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DIAGNSTICO POR LABORATORIO Caso clnico 1 Paciente varn de 56 aos de edad, acude al servicio de emergencia por presentar dolor torcico. Paciente refiere que 3 horas antes del ingreso, presenta inici de los sntomas, que lo despierta del sueo con un dolor intenso, tipo opresivo en regin retroesternal. Niega episodios similares previos. Dentro de los antecedentes presenta hipercolesterolemia y tabaquismo, 40 paquetes/ao. Al examen fsico: Paciente con fascie dolorosa, diaforesis. FC: 116 x ` FR: 22 x PA: 166/102mmHg SatO2: 96% Presin venosa yugular impresiona normal. A la auscultacin: RCR, no soplos, se ausculta cuarto ruido cardiaco (galope). Auscultacin pulmonar: Murmullo vesicular pasa bien en ambos hemitrax, no estertores. Exmenes auxiliares: Radiografa de trax: Silueta cardiaca normal. ECG:

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Cul es su diagnstico diferencial? Fundamente. Explique la fisiopatologa de la ateroesclerosis. Explique la fisiopatologa probable del caso. Qu es una prueba Gold Standard? Cules exmenes de laboratorio deben realizar al ingreso de este caso? Describa el plan de trabajo.

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1. Cul es su diagnstico diferencial? Fundamente. ECG que muestra una NSTEMI: (no elevacin del segmento ST infarto de miocardio). Depresin marcada del segmento ST en las derivaciones precordiales laterales (V5, V6) que indicaran una lesin subendocrdica. 2. Explique la fisiopatologa de la ateroesclerosis Evolucin anatomopatolgica de la placa de ateroma El proceso aterognico puede empezar desde edades muy tempranas. El depsito y salida de lipoprotenas del espacio subendotelial es un proceso fisiolgico normal. Su permanencia en este espacio viene condicionada por el flujo de entrada de estas lipoprotenas y de su resistencia a las modificaciones oxidativas que suponen un cambio en su comportamiento biolgico. Las LDL modificadas, sobre todo las oxidadas, son citotxicas y lesivas para el endotelio, quimiotcticas para los monocitos e inhibidoras de la migracin de los macrfagos. Las LDL oxidadas inducen la expresin del factor de necrosis tumoral (TNF -) o la interleucina 1 (IL1), las cuales favorecen la expresin endotelial de molculas de adhesin endotelial. Los monocitos fagocitan estas LDL modificadas, cargndose de lpidos y transformndose en clulas espumosas. Si el nivel circulante de lipoprotenas supera a la capacidad fagoctica de los monocitos, los macrfagos ejercen una funcin quimiotctica sobre ms monocitos y clulas musculares lisas de la pared arterial que se transforman en macrfagos, que van cargndose de lpidos transformndose en clulas espumosas. Estas clulas cargadas de lpidos terminan lisndose liberndose al espacio celular los cristales de colesterol y las enzimas catalticas contenidas en los restos celulares, desencadenando un proceso inflamatorio local. Inicialmente el depsito lipdico extracelular es escaso. En esta primera fase la lesin se conoce como estra lipdica o adiposa, presente desde la primera infancia y visible macroscpicamente. Aunque puede considerarse como precursora de la placa ateromatosa, en ocasiones puede involucionar. La placa de ateroma puede aparecer al final de la pubertad. Presenta mayor contenido lipdico y celular que la estra lipdica, debido a la perpetuacin del mecanismo patognico anteriormente esbozado. Se forma un ncleo o core lipdico entorno a cual se organiza el componente celular. La fase final es la placa fibrosa o fibroateroma que se caracteriza por la gran reaccin conectiva con depsito de colgeno y fibrosis, que constituye un mecanismo defensivo de la pared endotelial ante la placa de ateroma que gracias a su consistencia blanda es especialmente deformable. La reaccin fibrtica estabiliza la placa. Etiopatogenia de la aterosclerosis Clsicamente se han considerado dos teoras para intentar explicar la formacin de la placa de ateroma. La primera, iniciada por Rokitansy en 1852 postulaba que el mecanismo inicial era la reaccin fibrtica que produca un engrosamiento de la ntima que de forma secundaria se cargaba de lpidos. Sin embargo, para Virchow (1856), el depsito lipdico es el que determinara la formacin de la placa.. En ambas teoras, la incrustativa de Rokitansky o la infiltrativa de Virchow, el endotelio es un agente pasivo que sufre un proceso fibrtico o de depsito. Ms de un siglo ms tarde, Ross, integr ambas teoras al considerar la aterosclerosis como un proceso de respuesta inflamatoria a una agresin endotelial. Segn esta teora una diversidad de estmulos: mecnicos, qumicos, biolgicos o inmunolgicos pueden ser capaces de provocar una lesin del endotelio vascular. Esta lesin puede ser mecnica pero tambin funcional, generndose el concepto de disfuncin endotelial. El endotelio tiene funciones endocrinas que regulan las actividades antinflamatorias, mitgenas y de contractilidad de los vasos de la pared, as como del proceso hemosttico. La lesin endotelial desencadenara una respuesta de infiltracin monocitaria, alterara la capacidad antitrombtica endotelial, su capacidad fibrinoltica, e incluso la respuesta vasomotriz.

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Si esta lesin progresa, puede producirse la rotura de la barrera endotelial favoreciendo el paso hacia la pared de lipoprotenas y fibringeno, y alterando an ms la funcin reguladora endotelial. Otra consecuencia del dao endotelial es la generacin de procesos de coagulacin, producidos por la prdida de la capacidad antitrombognica endotelial y el favorecimiento de la adhesin y agregacin plaquetaria sobre el endotelio lesionado. La respuesta inflamatoria a la lesin endotelial difiere de la que se produce en otros tejidos en dos aspectos: en que el origen del tejido conectivo es la clula muscular lisa y en la cronicidad y difcil reversibilidad del proceso. Para el grupo de investigacin de Fuster el dao endotelial se puede clasificar en tres estadios: Estadio I: Dao funcional pero no morfolgico. Pueden ser debidas a pequeas alteraciones del flujo intraluminal (zonas de flexin, hipertensin arterial, ramificaciones arteriales) o del interior de la propia pared (isquemia de los vasa vasorum). Cuando las lesiones de este estadio se mantienen se van desarrollando de forma crnica lesiones ateromatosas, que se ver favorecido por circunstancias como la hiperlipemia, irritantes qumicos del tabaco, inmunocomplejos circulantes y eventuales infecciones. Con el depsito de macrfagos en el espacio subintimal, se produce la liberacin de sustancias txicas como enzimas proteolticas, radicales libres, etc y que conduce al estadio II. Estadio II: Denudacin del endotelio con dao intimal, pero la lmina elstica interna se mantiene intacta. Esta fase la agregacin plaquetaria y el depsito de fibrina, secundario a la activacin de la cascada de la coagulacin puede dar lugar a trombosis. Estadio III: Afectacin de las capas ntima y media. Con predisposicin a la trombognesis. Inflamacin en aterosclerosis: Los procesos inflamatorios dirigen muchos aspectos de la biologa de las placas de ateroma que determinan su evolucin clnica. La inflamacin es considerada como la llave reguladora del proceso que vincula mltiples factores de riesgo de la aterosclerosis y sus complicaciones como la alteracin de la biologa arterial. La respuesta inflamatoria en la aterosclerosis implica elementos tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa.

Inmunidad Innata: Existe una implicacin temprana tanto de los monocitos como macrfagos durante la aterognesis. Los monocitos dan lugar a los macrfagos, que en la ntima arterial se transforman en clulas espumosas, clulas distintivas de la estra lipdica. Monocitos: Los trabajos recientes se han centrado en la heterogeneidad de los fagocitos mononucleares. Actualmente se un distingue un subconjunto proinflamatorio de otra poblacin de monocitos menos inflamatorios. El subconjunto inflamatorio expresas altos niveles del marcador de superficie celular Ly6C/GR-1 (conocido tambin como GR-1) en el ratn. Estos monocitos inflamatorios expresan altos niveles de receptores toll-like (TLR), de TNF, IL-1 y otras citoquinas. El subconjunto menos inflamatorio expresa niveles altos de factor de crecimiento transformador beta (transforming growth factor o TGF-), receptores basura CD36 y SR-A, de mediadores angiognicos incluidos el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Clulas dendrticas Las clulas dendrticas presentan antgenos a los linfocitos T, vinculando as la inmunidad innata con la adaptativa. Expresan molculas HLA, CD 80/86 y CD40. Mastocitos: Producen diversos mediadores como la histamina, los leucotrienos, la quimasa, trytasa, la interleucina 6 (IL-6) y el interfern gamma (IFN-). Los estudios recientes sostienen un papel causal a los mastocitos en la aterosclerosis en ratones.

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Plaquetas: Tambin intervienen en la inmunidad adaptativa. Cuando estn activadas exteriorizan el ligando CD40 y liberan mediadores incluidos: RANTES (regulated and cel T expressed secreted), protena mieloide MRP-8/14, y factor de crecimiento plaquetario (PDGF) y TGF-. Inmunidad adaptativa Las sucesivas evidencias atribuyen un papel regulador clave de la inflamacin a la inmunidad adaptativa en la aterosclerosis y sus complicaciones. Los linfocitos T organizan su respuesta inmune al encontrarse con los antgenos presentados por las clulas dendrticas. Los posibles antgenos que estimulan las clulas T incluyen algunas protenas de choque trmico, algunos componentes de las lipoprotenas plasmticas, y potencialmente estructuras microbianas. El clon celular que reconoce estos antgenos proliferan para amplificar la respuesta inmune. Previamente a una nueva exposicin a estos antgenos especficos, las clulas T producen citoquinas y desencadenan la inflamacin. Como caracteriza a la inmunidad adaptativa esta respuesta inflamatoria es ms lenta y estructurada que la respuesta innata. Las clulas implicadas son: Linfocitos T helpers: Las clulas T helpers encabezan el reconocimiento antignico, y se clasifican en 2 subgrupos funcionales conocidos como Th1 y Th 2. La respuesta de los Th1 generalmente amplifica la va inflamatoria a travs de la secrecin de citoquinas como el interfern gamma. Esta respuesta parece agravar la aterosclerosis. Un subgrupo recientemente reconocido, las clulas Th17, ejercen unas acciones particularmente proinflamatorias. Las Th2 elaboran citoquinas que pueden modular la inflamacin, como la IL-4 que puede promover inmunidad humoral, por lo que el papel de la Th2 en la aterosclerosis es controvertido. Linfocitos T reguladores (Treg) Los linfocitos T reguladores pueden reducir la respuesta inflamatoria.Por lo tanto, los T reguladores y los Th2 pueden contrarrestar el efecto proinflamatorio de los Th1 y los Th17. Los Thelper y los Treg expresan CD4 en sus superficie, sin embargo un tercio de las clulas T son de un tipo diferente que porta marcadores CD8 y reconoce antgenos unidos a molculas HLA de muchos tipos celulares, tpicamente agentes virales de clulas infectadas. Cuando estn activadas, las clulas T CD8 matan clulas vecinas. Diversos mediadores producidos en las lesiones pueden reclutar CD8 capaces de matar clulas musculares lisas y macrfagos, procesos vinculados con el crecimiento y complicacin de las lesiones. Los CD4 y CD8 comparten la capacidad de reconocer protenas antignicas unidas a molculas HLA en las superficies celulares. Por el contrario, las clulasT natural killer (NKT) responde ante los antgenos lipdicos presentados por las molculas CD1. Una vez activadas, las NTK producen citoquinas proinflamatorias que promueven la aterosclerosis. Inmunidad humoral Los linfocitos B secretan anticuerpos que como las clulas T pueden reconocer millones de diversas estructuras. Varias lneas de investigacin sugieren que la inmunidad humoral puede atenuar ms que promover la aterosclerosis. Por ejemplo, la esplenectoma agrava la aterosclerosis. En estudios con ratones se ha observado que en los hipercolesterolmicos se desarrolla una fuerte respuesta humoral dirigida contra eptopos caractersticos de LDL oxidada. Tambin se ha visto que la inmunizacin de conejos o ratones con LDL oxidadas atena la aterosclerosis. Estos hallazgos subrayan la visin de las defensas del husped frente a agentes infecciosos se puede solapar con la va inflamatoria implicada en la aterosclerosis. Esta observacin de que la inmunidad humoral contra las LDL oxidadas puede proteger contra la aterosclerosis ha inspirado exploraciones teraputica sobre vacunas contra las LDL oxidadas para mitigar la enfermedad.

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Bajo condiciones normales el endotelio de la pared vascular resiste la adhesin y agregacin plaquetaria y promueve la fibrinolisis. Cuando el endotelio es activado por estmulos como la hipertensin, el tabaco, una dieta no saludable, la obesidad, la insulina resistencia o la inflamacin, las clulas endoteliales expresan una serie de molculas de adhesin (como la VCAM-1) que selectivamente reclutan varios tipos de leucocitos. Los monocitos se adhieren al endotelio disfuncional unindose a las molculas de adhesin leucocitarias, no expresadas en el endotelio normal, pero inducidas por mediadores asociados con los factores de riesgo, como las citoquinas proinflamatorias, la angiotensina II y las lipoprotenas oxidadas. Una vez que los monocitos se adhieren al endotelio activado, las protenas proinflamatorias y las citoquinas generan un estmulo quimiotctico que les induce a entrar en la ntima. Dentro de la ntima, lo monocitos maduran a macrfagos, los cuales expresan receptores basura (o scavengers) que les permiten fagocitar lipoprotenas, transformndose en clulas espumosas, cargadas de lpidos. Los macrfagos proliferan dentro de la ntima manteniendo y ampliando el proceso inflamatorio a travs de la liberacin de factores de crecimiento y citoquinas, incluso enzimas que destruyen la matriz extracelular, como son la metaloproteinasas (MMPs) y el factor procoagulante tisular (TF).Segn algunas estudios en ratones, el reclutamiento de los monocitos no slo se produce en las etapas iniciales de formacin de la placa de ateroma, sino que continua en las lesiones ya establecidas. 3. Explique la fisiopatologa probable del caso. Generalmente se produce mediante el desarrollo de una oclusin parcial de una arteria coronaria principal o una oclusin completa de una arteria coronaria menor previamente afectado por la aterosclerosis. La causa ms comn es la ruptura o erosin de una placa aterosclertica que desencadena la agregacin plaquetaria, que conducen a la formacin de un trombo en una arteria coronaria en el sitio de la placa aterosclertica. Este trombo arterial causa la interrupcin del suministro de sangre a una parte del miocardio, profundos cambios se producen en el miocardio que conducen a cambios irreversibles y la muerte de las clulas del miocardio, y como resultado se desarrolla NSTEMI. 4. Qu es una prueba Gold Standard? Test de referencia (Gold Standard): Es el procedimiento o estudio que se utiliza para definir el verdadero estado del paciente. Test universalmente aceptado para diagnosticar la enfermedad en cuestin y con el cual se comparan nuevos tests para diagnosticar la misma enfermedad (en general menos invasivos, menos costosos o ms fciles de realizar). Ejemplo: el "gold standard" para la deteccin de infeccin por Helicobacter Pilori es el "Urea Breath Test" 5. Cules exmenes de laboratorio deben realizar al ingreso de este caso? Marcadores cardiacos: cardioespecficos isoenzima CK-MB (banda miocrdica creatina quinasa), y protenas cardioespecficos como la troponina T y troponina I son subidas de NSTEMI. CK-MB comienza a subir a las 4-6 horas y se cae a la normalidad dentro de las 48-72 horas. La troponina T y troponina I comienzan a elevarse a las 4-6 horas y permanecer elevado durante hasta dos semanas. Hemograma completo: La elevacin del recuento leucocitario es habitual. Velocidad de sedimentacin globular (VSG) y la protena C-reactiva (PCR) pueden elevar. Rayos X Pecho: Evaluar los signos de edema pulmonar. Ecocardiografa: Se realiza para evaluar la funcin ventricular y para detectar complicaciones importantes.

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6. Describa el plan de trabajo. Los pacientes deben ser ingresados de inmediato al hospital, de preferencia a una unidad de cuidados intensivos, porque hay un riesgo significativo de muerte. (1) En reposo, en cama, con monitorizacin continua de ECG. (2) Terapia de oxgeno inhalado. (3) Alivio del dolor por analgsicos opiceos: morfina intravenosa de 10 mg o 5 mg diamorfina se utiliza normalmente y puede tener que repetirse para aliviar el dolor severo. (4) El tratamiento antiplaquetario: medicamentos antiplaquetarios previenen la agregacin plaquetaria en las arterias coronarias. Una tableta de 300 mg de aspirina debe administrarse por va oral lo antes posible luego 75 mg diarios se deben continuar de forma indefinida si no hay efectos secundarios que puedan ocurrir. La aspirina reduce la tasa de mortalidad de NSTEMI en aproximadamente un 25%. En combinacin de aspirina, clopidogrel 600 mg debe ser administrada por va oral lo antes posible, seguido de 150 mg al da durante 7 das y 75 mg al da, a partir de entonces, le da una mayor reduccin de la mortalidad. Ticagrelor 150 mg, seguida de 90 mg dos veces al da es ms eficaz que clopidegrol. Los pacientes de alto riesgo, especialmente los pacientes con diabetes mellitus o los pacientes que se someten a una intervencin coronaria percutnea (PCI), tambin deben ser considerados para la ingesta de bloqueador del receptor de la glucoprotena IIb / IIIa (bloquear la va final comn de la agregacin plaquetaria), tales como tirofibn, abciximab, o eptifibatida. (5) La terapia anticoagulante: Los frmacos anticoagulantes evitan reinfarto, y reduce el riesgo de complicaciones tromboemblicas. La anticoagulacin se puede lograr mediante el uso de la heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular o heparina fraccionada (enoxaparina, dalteparina), o un pentasacrido (fondaparinux). Heparina de bajo peso molecular es comparativamente ms segura y eficaz que la heparina no fraccionada. Los regmenes de dosis son: La enoxaparina: 1 mg / kg de peso corporal dos veces al da, por lo general durante 8 das por inyeccin subcutnea. La dalteparina: 120 unidades / kg de peso corporal dos veces al da, por lo general durante 8 das por inyeccin subcutnea. El fondaparinux: 2,5 mg al da por lo general durante 8 das por inyeccin subcutnea. (6) Los bloqueadores beta: beta-bloqueadores reducen las arritmias, la frecuencia cardaca, la presin arterial y la demanda de oxgeno del miocardio, y revivir el dolor. Oral betabloqueante atenolol 25-50 mg dos veces al da, metoprolol 25-50 mg dos veces al da, o bisoprolol 5 mg una vez al da son generalmente suficientes. Los pacientes con frecuencia cardaca mayor de 90 latidos / minuto o en pacientes con hipertensin (presin arterial sistlica mayor de 150 mmHg o diastlica superior a 90 mmHg), bloqueadores beta intravenosos (atenolol 5-10 mg o metoprolol 5-15 mg durante 5 minutos) se puede dar. Los beta-bloqueadores deben evitarse si existe insuficiencia cardiaca, bloqueo cardiaco, hipotensin o bradicardia. (7) Nitratos: Los nitratos actan como un vasodilatador y alivio del dolor. Nitratos primero se debe dar por va bucal o por va sublingual (bajo la lengua) spray. Si el paciente experimenta dolor torcico persistente despus de 3 dosis administradas cada 5 minutos, y luego por va intravenosa gliceril trinitrato de 0,6 a 1,2 mg / hora o isosorbide dinitrato de 1-2 mg / hora se puede dar hasta que el dolor aliviado o la presin arterial sistlica cae a menos de 100 mgHg. Nitratos orales o sublinguales se pueden utilizar una vez que el dolor se haya resuelto. (8) Las estatinas: Independientemente del nivel de colesterol srico, todos los pacientes deben recibir estatinas, como atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina o despus NSTEMI. (9) de la ECA (enzima convertidora de angiotensina), los inhibidores o BRA (Bloqueadores de los receptores de la angiotensina): Un inhibidor de la ECA, como ramipril, enalapril, captopril, lisinopril se inicia de 1 o 2 das despus de NSTEMI. Tratamiento con IECA reduce el remodelado ventricular, prevencin de la aparicin de la insuficiencia cardiaca. BRA (valsartn,

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candesartn, losartn, olmesartn, etc) son alternativas adecuadas en los pacientes con SCASEST intolerante de los inhibidores de la ECA. (10) La angiografa coronaria y revascularizacin: A los pacientes de alto riesgo con SCASEST deben ser considerados para la angiografa coronaria precoz y la revascularizacin, ya sea por el PCI (intervencin coronaria percutnea) o CABG (ciruga de revascularizacin coronaria). Tratamiento mdico precoz es apropiada en pacientes de bajo riesgo, y la angiografa coronaria y revascularizacin estn reservados para aquellos que no pueden resolver con tratamiento mdico. (Los pacientes de bajo, medio y alto riesgo se clasifican en NSTEMI por GRACE).

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