Mecanismo de ao dos Frmacos DOSE RESPOSTA

Farmacodinmica

Frmacos interagem com sistemas biolgicos Tm efeito direto/indireto sobre o sistema. Modulam efeito de outras frmacos.

Aumentam ou diminuem funes fisiolgicas

Farmacodinmica
Conceito Fisiologia/bioqumica dos Frmacos - Mecanismo de ao

Farmacodinmica

Conseqncia dos estudos

1. Uso teraputico racional 2. Desenho de novas molculas
Regulao bioqumica e fisiolgica

Objetivos da Farmacodinmica
rgo

clula

droga

Aspectos qumicos e fsicos de frmacos

Farmacodinmica
Rudimentos da existncia dos receptores
1685 Robert Boyle rgos tm textura diferentes portanto devem ligar substncias diferentes

Droga

Receptor

Farmacodinmica

Droga

Receptor
John N. Langley (1874-1878) There is a substance or substances in the nerve endings or gland cells with which both atropine and pilocarpine are capable of forming compounds.

Farmacodinmica

Protenas que normalmente atuam como receptores de ligantes reguladores endgenos...

Receptores para Hormnios Fatores de crescimento Neurotransmissores

Farmacodinmica Drogas......
.....alteram a taxa em que se Processam as atividades do organismo .....drogas no criam funes ...modulam funes fisiolgicas intrnsecas

Farmacodinmica
Paul Ehrlich ( 1878) Colorao em peas histolgicas so decorrentes de interao qumica de dois compostos.

A. J. Clark (1926) Gaddum (1926, 1937)

A intensidade do efeito farmacolgico diretamente proporcional ao nmero de receptores ocupados.

Farmacodinmica

Certos frmacos no geram resposta mxima por mais que se eleve a concentrao
Teoria de Clark no se aplica sempre

Farmacodinmica 1 fase 2 fase

D+R

D~R

Efeito

Ariens (1954) Afinidade e atividade intrinseca Stephenson ( 1956) Eficcia

Farmacodinmica 1 fase 2 fase

D+R

D~R

Efeito

Atividade intrinseca ou eficcia Medida da capacidade do complexo D~R em produzir o efeito.

EFEITO DR
Afinidade
Atividade intrnseca ou eficcia

D+R

* DR

Farmacodinmica

DR estvel deveria bloquear o efeito farmacolgico!!!

Farmacodinmica

Teoria da Velocidade de Paton (1966, 1968)

Um frmaco eficiente apenas no momento do encontro com seu receptor
(Croxatto & Huidobro, 1956)

Farmacodinmica

Belleau (1964) Perturbao Macromolecular

Ri Ra

A.Ri

A.Ra

Farmacodinmica
Droga

Efeito

Componentes macromoleculares

Alterao Funcional

Farmacodinmica Droga
agonista pleno agonista parcial antagonista

Componentes macromoleculares

Alterao Funcional

agonista inverso

Farmacodinmica
Ri Ra Ri Ra

A.Ri

A.Ra

A.Ri

A.Ra

Agonista pleno Ri Ra

Antagonista

A.Ri

A.Ra

Agonista inverso

Farmacodinmica
Droga
Inica Ponte de hidrognio Hidrofbicas Van deer Waal Covalente

Componentes macromoleculares

Alterao Funcional

Frmaco

???
Resposta Farmacolgica

Corpora Non Agunt Nisi Fixata

P. P. Ehrlich Ehrlich

....... que estejam ligados !!!

Alvos Moleculares Super Famlia- 4 receptores

Canais inicos regulados por ligantes Regulados pela protena G Receptores ligados quinases
Receptores nucleares

Receptor ligado a canais inicos

Repouso

Aberto

Degradao de Fosfolipdios de Membrana

Protena G Alvos

Dcada de 40

SRS

Charles H. Kellaway

Slow Reacting Substance

Dcada de 40

SRS

Charles H. Kellaway

Slow Reacting Substance

20

16

GRAMAS DE TENSO

12

10-9

10-8

10-7

10-6

10-5

10-4

10-3

10-2

Ach [ M ]

Representao Geral da Curva dose Resposta

20

16

100% 75 %

GRAMAS DE TENSO

12

25 %
0

0% -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2

Log [ M ] Ach

20

Curva Concentrao-Efeito logaritmada

Resposta mxima

16

GRAMAS DE TENSO

12

50 % CE50 = Concentrao que produz um efeito que 50 % do efeito mximo

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

Log [ M ] Ach

Agonista pleno Agonista Parcial

20

AGONISTA COM MAIOR EFICCIA (AGONISTA TOTAL OU PLENO)

TRAQUIA ISOLADA DE RATO

16

- GRAMAS DE TENSO

12

CCE para o efeito relaxante da traquia isolada de rato usando como agonista a ADRENALINA

AGONISTA COM MENOR EFICCIA (AGONISTA PARCIAL)

CCE para o efeito relaxante da traquia isolada de rato usando como agonista o SALBUTAMOL

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

Log [ M ] AGONISTA

20

CANAL DEFERENTE ISOLADO DE RATO

16

GRAMAS DE TENSO

12

CONTROLE
8

COM ATROPINA
0

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

Log [ M ] Ach

ANTAGONISTA COMPETITIVO POR EQUILBRIO (REVERSVEL)

20

CANAL DEFERENTE ISOLADO DE RATO

16

GRAMAS DE TENSO

12

CONTROLE

COM FENOXIBENZAMINA
0

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

Log [ M ] NA

ANTAGONISTA COMPETITIVO POR NO EQUILBRIO (IRREVERSVEL)

20

AGONISTA COM MAIOR AFINIDADE PELO RECEPTOR (MAIS POTENTE)

CANAL DEFERENTE ISOLADO DE RATO

16

GRAMAS DE TENSO

12

CCE para o efeito contrctil do canal deferente de rato usando como agonista NORADRENALINA

AGONISTA COM MENOR AFINIDADE PELO RECEPTOR (MENOS POTENTE)

CCE para o efeito contrctil do canal deferente de rato usando como agonista DOPAMINA

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

Log [ M ] AGONISTA

Agonista Inverso
Antagonistas que no somente bloqueiam o efeito dos agonistas mas tambm reduzem a atividade basal do receptor mesmo na ausncia do agonista (Milligan et al. 1995) Ao invs de aumentar a afinidade pelo receptor o agonista inverso a reduz ( Braestrup, 1982)

20

NMERO DE CAMUNDONGOS

16

IT =

DL50 DE50

12

Curva para o efeito hipntico

Curva para o efeito letal

DL50
0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Dose de pentobarbital (mg/Kg)