MISOPROSTOL

Informe de la Comisin de Farmacia

HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFA

1.- Identificacin del frmaco: Nombre Comercial: Misofar Presentaciones: Comprimidos vaginales 25 y 200mcg. Uso Hospitalario. Laboratorio: Uriach Precio adquisicin: PVL+IVA: 520 (E/5 viales) Grupo Teraputico: 2.- Solicitud: Dr. De la Torre. S Ginecologa Peticin a ttulo: Individual

Informe preliminar del Servicio de Farmacia

Fecha solicitud: 10/03/2010 Consenso Servicio Consenso + Jefe de Servicio

3.-Resumen de la justificacin de la solicitud y del informe de evaluacin 3.1. Justificacin de la solicitud En las indicaciones de la presentacin de 25mcg, la alternativa de la dinoprostona, que es el frmaco autorizado, tiene resultados de eficacia y seguridad similares, pero es un tratamiento ms caro que misoprostol y que requiere conservacin en nevera. Para la presentacin de 200mcg no hay alternativas salvo la solicitud de uso compasivo del propio comprimido oral de misoprostol. 3.2. Resumen del informe Misoprostol en la nueva presentacin comercializada de 25mcg ha demostrado una eficacia similar a dinoprostona en su indicacin registrada, la induccin del parto. Los ensayos clnicos que lo sustentan no incluyen muchos pacientes, pero existen revisiones sistemticas que apoyan los resultados. La seguridad es aceptable, y supone una opcin ms eficiente al tener un coste inferior a dinoprostona. Su inclusin sustituira parcialmente a dinoprostona, aportando un ahorro por eficiencia que el SFarmacia estima en unos 36.000 euros anuales La presentacin de 200mcg registrada con la indicacin ha demostrado frente a placebo lograr una mayor dilatacin del crvix. La alternativa empleada era el uso fuera de indicacin de la presentacin del propio misoprostol que estaba registrada como antiulceroso y gastroprotector. En este caso su inclusin supondra un incremento anual del coste de unos 6.000 euros. 4.- Farmacologa Indicaciones -AEMyPS: Misoprostol 25mcg comprimidos vaginales est indicado en la maduracin cervical e induccin del parto a trmino, especialmente en casos de cuello uterino inmaduro, siempre que no existan contraindicaciones fetales o maternales. Misoprostol 200mcg comprimidos vaginales est indicado para la dilatacin del crvix de tero no grvido previa a una histeroscopia u otros procedimientos ginecolgicos que requieran acceder a la cavidad uterina. Estas son las indicaciones solicitadas para su inclusin en nuestro hospital. Mecanismo de accin: En las indicaciones solicitadas, el mecanismo de accin de misoprostol se basa en que, al igual que otras prostaglandinas produce maduracin cervical, dilatacin y reblandecimiento del cuello uterino disminuyendo la cantidad de fibras de colgeno y permitiendo que se intercale entre ellas una mayor cantidad de agua. Por otro lado, y de forma consecutiva, el misoprostol aumenta la frecuencia y la intensidad de las contracciones del msculo liso uterino de forma que las fibras se orientan en el sentido de la tensin ejercida sobre ellas, facilitando as la expulsin del contenido uterino. Estas propiedades del misoprostol permiten su utilizacin en la maduracin cervical, en la induccin del parto, en la prevencin o tratamiento de la hemorragia posparto. Posologa: La forma de administracin es la va vaginal. La dosis debe ser adaptada a la respuesta de la paciente y deber mantenerse siempre a los niveles ms bajos que produzcan una respuesta uterina satisfactoria. 1

La dosis recomendada para la presentacin de 25mcg es de 25 mcg de misoprostol a intervalos no menores de 4-6 horas. La dosis recomendada para la presentacin de 200 mcg es de 400 mcg de 2 a 8 horas antes, en teros sin historial de cesrea previa o cicatrices uterinas y de 2 a 4 horas antes en teros con historial de cesrea previa o cicatrices uterinas. Farmacocintica: La biodisponibilidad del misoprostol por va vaginal, es tres veces mayor que por va oral. Despus de la administracin vaginal, la concentracin plasmtica del misoprostol se eleva gradualmente, alcanzando el pico mximo entre 60 y 120 minutos, y declina lentamente llegando hasta el 61% del nivel mximo a los 240 minutos despus de la administracin. Una vez es absorbido, el misoprostol sufre un metabolismo heptico intenso y casi completo, dando lugar a metabolitos como su derivado desacetilado, que es el responsable de su actividad. Dicho metabolito cido sufre un metabolismo adicional mediado por los sistemas oxidativos de los cidos grasos y una posterior reduccin del grupo cetona genera compuestos carentes de actividad. El misoprostol no induce ni inhibe el sistema enzimtico oxidativo del citocromo P450, por lo que no produce interacciones con medicamentos como teofilina, warfarina, benzodiazepinas y otros medicamentos que utilizan esta misma va de metabolismo. El misoprostol se elimina fundamentalmente por metabolismo, y posterior excrecin en orina (73%) apareciendo en sta en menos del 1% en forma inalterada. Se han encontrado pequeas cantidades en heces (15%), probablemente por eliminacin biliar. Pacientes con hepatopatas o insuficiencia renal de moderada a grave, deben ajustar las dosis de misoprostol ya que los valores de Cmax y AUC pueden llegar a ser casi el doble que en pacientes sanos. 5.- Evaluacin de la eficacia 5.1.-Ensayos clnicos en la induccin del parto (Misoprostol 25mcg) Gregson S, Watersone M, Norman I, Murrells T. A randomised trial comparing dose vaginal misoprostol and dinoprostone vaginal gel for inducing labour at term. BJOG 2005; 112:438-444 Diseo: 268 pacientes a trmino que requeran induccin del parto sin contraindicaciones a prostaglandinas. Randomizacin simple ciego a Misoprostol 25mcg cada 4h hasta un mximo de 6 dosis o dinoprostona gel 1-2mg/6h hasta un mximo de 3mg en 24h. Variable: Tiempo hasta la induccin del parto vaginal. Como secundarias, necesidad de oxitocina, tipo de parto (vaginal/cesrea), parto vaginal en 24h, incidencia de anormalidad en la contraccin uterina, y en los registros cardiogrficos entre otras. Resultados: Sin diferencias estadsticamente significativas en ninguna de las variables. Conclusiones: Ambas opciones son similares en eficacia y seguridad. El bajo coste de misoprostol lo hara la opcin ms eficiente de tener la indicacin en esta situacin clnica. Ferguson JE, Head BH, Frank FH, Frank ML. Misoprostol versus low-dose oxytocin for cervical ripening: A prospective, randomized, double-masked trial. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 273280 Diseo: 104 pacientes a trmino que requeran induccin del parto sin contraindicaciones a prostaglandinas. Randomizacin doble ciego a Misoprostol 50mcg dosis inicial y despus 25mcgcada 4h hasta un mximo de 6 dosis u oxitocina 1-4mU/min Variable: Tiempo hasta la induccin del parto vaginal. Como secundarias, necesidad de oxitocina, tipo de parto (vaginal/cesrea), parto vaginal en 24h, incidencia de anormalidad en la contraccin uterina, y en los registros cardiogrficos entre otras. Resultados: -El tiempo hasta el parto fue inferior con misoprostol (22.92.5h vs 27.12.6h, p<0.05). Sin embargo esta diferencia desaparece cuando se considera slo el parto vaginal -Sin diferencias estadsticamente significativas en el % de parto vaginal o por cesrea. -Hubo ms anormalidades de parto con oxitocina y mas intoleracia fetala parto con misoprostol. -La necesidad de oxitocina adicional fue superior para el grupo de oxitocina: 161 mU/min vs 92 mU/min, 94% de los pacientes de oxitocina vs 65% del grupo de misoprostol, p<0.05. -Taquisistolia apareci casi exclusivamente con misoprostol (22% vs 2%), as como mayor hiperestimulacin (37% vs 13%)

 Revisones sistemticas en la induccin del parto Elati A, Weeks AD. The use of misoprostol in obstetrics and gynaecology. BJOG 2009; 116 (Suppl.1): 61-69. Esta revisin, en la indicacin de induccin del parto con feto vivo, incluye 70 ensayos clnicos con 10.000 mujeres. Su resultado es que encuentra que misoprostol es ms eficaz que dinoprostona y oxitocina y que oxitocina sola en la induccin del parto, y tambin a mayor hiperestimulacin y mayor porcentaje de lquido amnitico teido de meconio a la dosis de 25 mcg, sin poder determinar si esto ltimo ess secundario a la hiperestimulacin uterina o a efectos sobre el intestino del fetal. Misoprostol oral es tambin altamente eficaz con el beneficio de la va de administracin, como se ha visto en 56 ensayos clnicos, con tambin mayores tasas de hiperestimulacin, que parece asociado a dosis altas orales, ya que a menores dosis no se ha observado. La presentacin de 100 y 200mcg dificulta la precisin en la dosificacin, que puede corregirse empleando una solucin de misoprostol Crane JMG, Butler B, Young DC, Hannah ME. Misoprostol compared with prostaglanid E2 for labour induction in women at term with intact membranes and unfavourable cervix: a sistematic rview. BJOG 2006; 113: 1366-1376 El objetivo de la revisin es evaluar misoprostol vs Prostaglandina E2 en la induccin del parto en mujeres a trmino con un crvix desfavorable y membrana intacta. Se incluyeron 611 artculos, cuto objetivo principal era el parto por cesrea y como secundarios, la taquisistolia y la hiperestimulacin. Tambin hicieron un anlisis considerando las distintas formas de administracin de misoprosotol. No hubo diferencias en el % de partos por cesrea y s mayor porcentaje de taquisistolia e hiperestimulacin con misoprostol. Misoprostol logr mayores de tasas de parto vaginal en 24h, menor consumo de oxitocina y mayor tincin de meconio. Cuando se analizan por separado misoprostol oral y vaginal, no hay diferencia frente a prostaglandina E2 en el parto por cesrea, pero misoprostol vaginal se asoci a mayor hiperestimulacin que prostaglandina E2. Misoprostol vaginal se asoci a menor tiempo hasta parto vaginal y consumo de oxitocina. Hofmeyr GJ, Glmezoglu AM. Misoprostol vaginal para la maduracin cervical y la induccin del trabajo de parto (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, nmero 3, 2008. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, Issue . Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). El objetivo de esta revisin fue determinar los efectos del misoprostol vaginal para la maduracin cervical o la induccin del trabajo de parto durante el tercer trimestre de gestacin.Se incluyeron 62 estudios clnicos. -Comparado con el uso de placebo, el misoprostol se asoci con un incremento en la maduracin cervical (el riesgo relativo de cuello uterino desfavorable o sin modificaciones despus de 12 a 24 horas de misoprostol es de 0,09; el intervalo de confianza del 95%: 0,03 a 0,24). Tambin se asoci con una reduccin en el fallo para lograr un parto vaginal en 24 horas (riesgo relativo [RR] 0,36; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,19 a 0,68). La hiperestimulacin uterina, con o sin modificaciones de la frecuencia cardaca fetal, fue mayor (RR 11,7; IC 95%: 2,78 a 49). -Comparado con el uso de la prostaglandina E2 vaginal, la prostaglandina E2 intracervical y la oxitocina, el uso del misoprostol vaginal para la induccin del trabajo de parto se asoci con un menor uso de analgesia epidural, con mayores posibilidades de lograr un parto vaginal en un lapso de las 24 horas y con un aumento en la hiperestimulacin uterina. En comparacin con la prostaglandina E2 vaginal o intracervical, la estimulacin con oxitocina fue menos frecuente, y lquido amnitico teido de meconio con misoprostol. En comparacin con la prostaglandina E2 intracervical, el cuello uterino desfavorable o sin modificaciones despus de 12 a 24 horas fue menos frecuente con el uso de misoprostol. El misoprostol en dosis ms bajas comparado con dosis ms altas se asoci con una mayor necesidad de estimulacin oxitcica, menor hiperestimulacin uterina, con o sin cambios en la frecuencia cardaca fetal, y una tendencia no significativa hacia un menor nmero de ingresos a la unidad de cuidados intensivos neonatales. El uso de una preparacin en gel de misoprostol versus comprimido se asoci con una menor hiperestimulacin y con un aumento en el uso de oxitocina y analgesia epidural. Es notoria la ausencia de informacin sobre las opiniones de las mujeres. 3

Conclusiones. El misoprostol vaginal parece ser ms efectivo que los mtodos convencionales de maduracin cervical y de induccin del trabajo de parto. El aumento aparente de la hiperestimulacin uterina es motivo de preocupacin. Las dosis que no excedan los 25 mcg a intervalos de cuatro horas tenan aparentemente una efectividad y un riesgo de hiperestimulacin uterina similares a los mtodos convencionales de induccin del trabajo de parto. Los estudios revisados no incluan un nmero suficiente de participantes como para excluir la posibilidad de eventos adversos poco frecuentes aunque graves, en especial la rotura uterina, que se ha informado anecdticamente a posteriori. 5.2.- Ensayos clnicos en dilatacin del tero no grvido (Misoprostol 200mcg) Thomas JA, Leyland N, Durand N, Windrim RC. The use of oral misoprostol as a cervical ripening agent in operative hysteroscopy: A double-blind, placebo controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2002, 186:876-879. Diseo: Ensayo doble ciego controlado con placebo con 204 pacientes sometidas a una histeroscopia. Se randomizaron a recibir misoprostol 400mcg o placebo 12-24h antes de la dilatacin La objetivo y variable principal fue la facilidad para dilatacin, medida por el mayor dilatador Hegar que poda ser insertado en el crvix sin resistencia Tambin se midi la facilidad subjetiva de dilatacin a travs de una escala Likert Resultados: El grupo de misoprostol consigui una mayor facilidad de dilatacin (OR=2.6, IC=1.28-5.29, p=0.008). Este mismo efecto se demostr en el subgrupo de pacientes menopusicas o que haban sido tratadas con anlogos de hormonas liberadoras de gonadotropinas y en el subgrupo de premenopusicas. No se encontraron diferencias entre los dos grupos en cuanto al tiempo requerido para la diltacin o la facilidad para la dilatacin subjetiva. Se encontraron ms efectos adversos en el brazo de pacientes con misoprostol: diarrea: 28% vs 4%, p<0.001, calambres:27% vs 1%, p<0.0001 y sangrado: 26% vs 1.3%, p<0.001. La mayora de los pacientes toleraron los efectos adversos. Hubo 6 abandonos en el grupo de misoprostol y 1 en placebo. Barcaite E, Bartusevicius A, Railaite DR, Nadisauskiene R. Vaginal misoprostol for cervical priming before hysteroscopy in perimenopausal and postmenopausal women. Int J Gynaecol Obstet 2005; 91 (2): 141-5. Ensayo randomizado controlado con placebo con 105 pacientes sometidas a una histeroscopia. Se randomizaron a recibir misoprostol 400mcg (n=51) o placebo (n=54) al menos 12h antes de la dilatacin. La objetivo y variable principal fue el nmero de mujeres que requeran dilatacin adicional. Como secundarios se evalu la amplitud de la dilatacin cervical, medida por el mayor dilatador Hegar que poda ser insertado en el crvix sin resistencia, complicaciones y efectos adversos. Resultados: En el grupo de misoprostol, 27 mujeres (52.9%) requirieron dilatacin cervical vs 53 (98.1%) p<0.0001 La dilatacin cervical conseguida fue 7.61.4mm en misoprostol vs 5.01.1mm en el grupo control, p<0.0001. Este mismo efecto se demostr en el subgrupo de pacientes postmenopusicas 2 pacientes (3.9%) de las pacientes experiment dolor abdominal con misoprostol, frente a ningn caso con placebo. 6. Evaluacin de la seguridad Reacciones adversas Efectos sobre la madre Los efectos adversos son, en general, una prolongacin de la accin farmacolgica. Las reacciones adversas ms frecuentes son: Trastornos gastrointestinales: nuseas, vmitos, diarrea y dolor abdominal. Algunos de los siguientes efectos adversos han sido descritos de forma ocasional: -Trastornos cardiovasculares: hipertensin, hipotensin, arritmia, flebitis, edema, dolor pectoral. -Trastornos del sistema nervioso/psiquitrico: mareo, confusin, somnolencia, sncope, cefalea, temblores, ansiedad, neurosis. -Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos: tos, disnea, bronquitis, neumona. 4

-Trastornos musculoesquelticos: artralgia, mialgia, calambres y agarrotamientos musculares, dolor de espalda. - Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales: contractilidad uterina anormal (aumento de la frecuencia, tono o duracin) con o sin bradicardia fetal, ruptura uterina, ruptura prematura de membranas, desprendimiento prematuro de placenta, amnionitis, embolismo pulmonar por lquido amnitico, hemorragia vaginal. - Trastornos del aparato reproductor: dilatacin cervical rpida. - Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin: hipertermia transitoria, escalofros. - Trastornos del sistema inmunolgico: reacciones de hipersensibilidad. - Trastornos de la piel: rash. Efectos sobre el feto: - Alteracin del ritmo cardiaco fetal, acidosis fetal (pH de la arteria umbilical por debajo de 7,15, sepsis fetal intrauterina, sufrimiento fetal, sndrome de aspiracin de meconio, sufrimiento neonatal Contraindicaciones La administracin de Misofar 25 est contraindicada en las siguientes situaciones: 1. Pacientes en las que los frmacos oxitcicos estn generalmente contraindicados o en las que las contracciones prolongadas del tero se consideren inapropiada 2. Pacientes que presenten alguna de las siguientes caractersticas: Historial de cesrea o ciruga mayor uterina. Desproporcin cefaloplvica. Sospecha o evidencia clnica de sufrimiento fetal preexistente. Historial de parto difcil y/o parto traumtico. Multparas con seis o ms embarazos anteriores a trmino. Situaciones del feto transversas. En emergencias obsttricas cuando la relacin beneficio-riesgo tanto para el feto como para la madre aconseje una intervencin quirrgica. Embarazo mltiple. Secrecin vaginal inexplicable y/o hemorragia uterina irregular durante el embarazo actual. 3. Antecedentes de hipersensibilidad al misoprostol o a alguno de los excipientes de los comprimidos. 4. Pacientes en las que no est indicado el parto por va vaginal tales como pacientes con placenta previa o herpes genital activo. 5. Administracin simultnea de oxitocina y otros estimulantes de las contracciones uterinas. 6. No se deber administrar en pacientes con factores de riesgo de presentar embolismo de lquido amnitico, preeclampsia grave o eclampsia. En ausencia de estudios especficos, no se recomienda el uso de Misofar 25 y 200 en pacientes con: insuficiencia renal, insuficiencia heptica o desnutricin. Deber ser administrado con precaucin en pacientes con: -Epilepsia o antecedentes de epilepsia. -Enfermedad renal y/o heptica. -Enfermedad cardiovascular. -Hipotensin. El misoprostol podra inducir la aparicin de hipotensin arterial por el efecto vasodilatador perifrico de las prostaglandinas. -Debe tenerse precaucin al administrar misoprostol comprimidos vaginales a pacientes con ruptura de membranas corioamniticas. -Debe administrarse con precaucin en los casos de corioamnionitis (infeccin de las membranas placentarias y del lquido amnitico), mola hidatiforme y muerte fetal intrauterina.

7. Evaluacin Econmica 7.1 Coste tratamiento PVL+IVA Coste unitario Coste medio parto Diferencia Misofar 25 E/8 26 3.25 6.5-9.75 -34.85 a -38.1 Propess E/5 223 44.6 44.6

Misofar 200 E/4 Misoprostol 200mcg* E/40 PVL+IVA 15.6 6.98 Coste unitario 3.9 0.17 Coste medio parto 7.8 0.34 Diferencia +7.46 *Misoprosotol comp 200mg (Cytotec) est siendo como fuera de indicacin. 7.2 Impacto econmico N anual pacientes indicado Aprox 1.000 250 N real aproximado* 1000 800 Coste incremental Aprox. -36 7.46 Impacto anual -36.000 +6.000 -30.000

Induccin al parto Exploraciones ginecolgicas Total *Segn nuestros datos de consumo, en el ao 2009 el S Ginecologa ha consumido: -1428 dispositivos de Dinoprostona vaginal 10mg. No sabemos en qu porcentaje sern sustituidos por misoprostol, ya que el nuevo frmaco lo reemplazara de forma parcial, no total. -1596 comprimidos de Misoprostol 200mg, lo que respondera a unas 800 exploraciones ginecolgicas Otros costes sanitarios que se han identificados en el informe y constatados en los ensayos y estudios llevados a cabo son un menor consumo de oxitocina y de anestesia epidural. 8.- Area de Conclusiones Misoprostol 25mcg y 200mcg han demostrado su eficacia y seguridad en la induccin del parto y en las exploraciones ginecolgicas. Para la induccin del parto, las alternativas empleadas actualmente son similares en eficacia y seguridad y de mayor coste. En las exploraciones ginecolgicas, la alternativa empleada es el propio misoprostol (Cytotec), que se ha venido utilizando hasta ahora como fuera de indicacin. La CFT acuerda incluirlo como E 9.- Bibliografa
Ficha Tcnica Misofar 25. Disponible en:

https://sinaem4.agemed.es/consaem/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=69682&for mato=pdf&formulario=FICHAS
Ficha Tcnica Misofar 200.. Disponible en:

https://sinaem4.agemed.es/consaem/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=69683&for mato=pdf&formulario=FICHAS
Gregson S, Watersone M, Norman I, Murrells T. A randomised trial comparing dose vaginal misoprostol and dinoprostone vaginal gel for inducing labour at term. BJOG 2005; 112:438-444 Ferguson JE, Head BH, Frank FH, Frank ML. Misoprostol versus low-dose oxytocin for cervical ripening: A prospective, randomized, double-masked trial. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 273-280 Elati A, Weeks AD. The use of misoprostol in obstetrics and gynaecology. BJOG 2009; 116 (Suppl.1): 61-69. Crane JMG, Butler B, Young DC, Hannah ME. Misoprostol compared with prostaglanid E2 for labour induction in women at term with intact membranes and unfavourable cervix: a sistematic rview. BJOG 2006; 113: 1366-1376 Hofmeyr GJ, Glmezoglu AM. Misoprostol vaginal para la maduracin cervical y la induccin del trabajo de parto (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, nmero 3, 2008. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, Issue . Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Thomas JA, Leyland N, Durand N, Windrim RC. The use of oral misoprostol as a cervical ripening agent in operative hysteroscopy: A double-blind, placebo controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2002, 186:876-879. Barcaite E, Bartusevicius A, Railaite DR, Nadisauskiene R. Vaginal misoprostol for cervical priming before hysteroscopy in perimenopausal and postmenopausal women. Int J Gynaecol Obstet 2005; 91 (2): 141-5.