INMUNIDAD INNATA

Adalucy Alvarez Aldana. Bacteriloga, MSc, PhD(c)

INFLAMACIN
GENERALIDADES
Es el conjunto de mecanismos
de respuesta de los tejidos
vivos a una agresin fsica,
qumica, infecciosa o
autoinmune, que localizan,
aslan y destruyen el agente
agresor.

Participan clulas, citoquinas,
cininas, receptores y
componentes de la matriz
extracelular y de los sistemas
del complemento y la
coagulacin.
Se caracteriza por rubor, calor,
edema y dolor, como
consecuencia de la
vasodilatacin, del incremento
de la permeabilidad capilar y
de la activacin del sistema de
las cininas.

Como parte del mecanismo de
defensa inmune es normal y
benfico para el organismo.
GENERALIDADES
Bajo ciertas circunstancias se inicia sin
una causa clara o se prolonga en
forma innecesaria, produciendo dao
tisular o manifestaciones clnicas
importantes, incluso la muerte.

La inflamacin acta sinrgicamente
con los dems mecanismos de los
sistema inmune innato y adaptativo;
se desarrolla simultneamente con la
fagocitosis, activacin del sistema del
C y de las cininas.
GENERALIDADES
MECANISMO DE LA INFLAMACIN
Tiene un componente local y
otro sistmico.

En el local participan clulas
como Mas y PMN, el
endotelio vascular y los
sistemas del complemento,
coagulacin y kininas, as
como metaloproteinasas y
metabolitos del cido
araquidnico.
MECANISMO DE LA INFLAMACIN
Al actuar sinrgicamente producen vasodilatacin y permeabilidad
capilar para facilitar el paso a los tejidos de lquidos, clulas y
molculas.
El componente sistmico se
caracteriza por fiebre, leucocitosis y
produccin por el hgado de un
grupo de protenas conocidas como
de la fase aguda o reactantes de fase
aguda. Tambin se aumenta la
produccin de hormonas que
conducen a hiperglicemia e
incremento del catabolismo proteico.
MECANISMO DE LA INFLAMACIN
Reconocimiento de lo extrao y de las alteraciones de lo propio:
El reconocimiento de lo extrao, bien se de origen externo o
interno, genera seales de alarma. Las molculas de
reconocimiento, TLR, lectinas, pentraxinas o NLR inducen
mecanismos de inflamacin.
SECUENCIA DEL MECANISMO DE LA
INFLAMACIN
Degranulacin de los mastocitos:
Inicialmente, hay la activacin y
degranulacin de los Mas que liberan de
inmediato factores preformados como
histamina y heparina, y luego, en una
segunda etapa inician la sntesis de
factores de la coagulacin, leucotrienos y
prostaglandinas.
SECUENCIA DEL MECANISMO DE LA
INFLAMACIN
Activacin del
complemento:
Puede ser activado
por las distintas
vas, para
amplificar la
respuesta inicial de
defensa.
SECUENCIA DEL MECANISMO DE LA
INFLAMACIN
Produccin de citoquinas: La
liberacin de leucotrienos y de
factores del complemento induce la
produccin de citoquinas
proinflamatorias que actan sobre
otras clulas para producir otras
citoquinas encargadas de atraer y
activar PMN, Mo y generacin de Ls
Th1 y Th17, participando de esta
manera en la inmunidad innata y
adquirida.

SECUENCIA DEL MECANISMO DE LA
INFLAMACIN
FUNCION DE LAS CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS:
SECUENCIA DEL MECANISMO DE LA
INFLAMACIN
La IL-1b y 18 se encuentran en forma inactiva en el citoplasma de los
MS y de las CD. Su liberacin se logra por medio de estructuras
conocidas como INFLAMASOMAS, los cuales son complejos
multiproteicos conformados por NLR, protenas adaptadoras y
procaspasa-1, que promueven el procesamiento y la secrecin de las



SECUENCIA DEL MECANISMO DE LA
INFLAMACIN
citoquinas proinflamatorias.

Se activan cuando PAMP,
DAMP o cristales se unen a
sus receptores.


Se conocen cuatro diferentes inflamasomas, segn las
molculas que los integren y el estimulo que induzca su
formacin.



SECUENCIA DEL MECANISMO DE LA
INFLAMACIN
INFLAMASOMAS:

NLRP1: Se genera por el reconocimiento
de muramil dipptido, la toxina de
Bacillus anthracis y otros patgenos.

NLRP3: Se origina por el reconocimiento
de varias bacterias, hongos, virus, cido
rico (gota), slice y asbesto (importante
en silicosis y asbestosis en el pulmn),
aluminio (adyuvante en vacunas).






SECUENCIA DEL MECANISMO DE LA
INFLAMACIN
INFLAMASOMAS:

NLRC4: Se activa por el
reconocimiento de los PAMP
o de bacterias gramnegativas
y DAMP.

AIM2: Se genera tras el
reconocimiento de dsDNA o
de la protena flagilina.






SECUENCIA DEL MECANISMO DE LA
INFLAMACIN
Incremento en el paso de leucocitos a los tejidos: En las clulas del
endotelio vascular de los capilares prximos al sitio de la agresin, las
citoquinas proinflamatorias, las quimioquinas, leucotrienos e histamina
inducen la expresin de molculas de adherencia en los leucocitos y la
activacin del endotelio para dar paso hacia los tejidos.


SECUENCIA DEL MECANISMO DE LA
INFLAMACIN
Los PMN son los primeros en pasar,
lo hacen en minutos.
Posteriormente pasadas algunas
horas los hacen los MS y das ms
tarde los Ls.

Resolucin del proceso inflamatorio: Una vez
controlada la agresin mueren los PMN y se
desactivan los Mas y las clulas endoteliales.

Los macrfagos inician la remocin de los restos
celulares y M.O. Tambin activan a los fibroblastos
para iniciar la reparacin de los daos.

Si el agente infeccioso no es destruido se inicia una
fase de inflamacin crnica. Si este proceso de
prolonga los fibroblastos producen colgeno y se
genera una cicatrizacin con fibrosis.


SECUENCIA DEL MECANISMO DE LA
INFLAMACIN
CLULAS DE LA INFLAMACIN
MASTOCITOS (Ma): Tienen la
capacidad de comunicarse con otras
clulas del sistema inmune para
inducir alerta y activacin.

Se originan en la mdula sea a
partir de la clula progenitora de la
lnea mieloide, controlada por IL-9,
IL-3 e IL-4.






CLULAS DE LA INFLAMACIN
Se ubican alrededor de los vasos sanguneos y canales linfticos de la
piel y de las mucosas. Tambin estn en sitios ricos en tejido
conjuntivo (glndula mamaria, lengua y prstata).

MASTOCITOS (Ma): Conservan la
capacidad de multiplicarse en los
tejidos y de reconstituir un arsenal
de mediadores luego de la
degranulacin.

Duran meses o aos.

Se dividen notablemente en
procesos alrgicos e infecciosos.



CLULAS DE LA INFLAMACIN

Poseen 12 micrmetros de dimetro con un ncleo ovoide no
lobulado.

MASTOCITOS (Ma): En la membrana poseen
molculas como TLR (molculas que interactan
con los PAMP), lectinas (reconocen
lipopolisacridos), receptores Fc (reconocen Acs
IgG o IgM) y receptores para factores del
complemento.

Poseen grnulos en el citoplasma de heparina,
histamina y enzimas como histidina
descarboxilasa, proteasas, etc. La liberacin de
histamina genera vasodilatacin e incrementa la
permeabilidad capilar para facilitar la entrada a los
tejidos de clulas y molculas (inflamacin).


CLULAS DE LA INFLAMACIN
MASTOCITOS (Ma):
Sintetizan mediadores
secundarios como
prostaglandina,
leucotrienos, factores
quimiotcticos, IL-1, IL-12,
IFN, factor estimulador
de la angiognesis.


CLULAS DE LA INFLAMACIN
MASTOCITOS (Ma): La
estimulacin de los TLR4 y
TLR2 induce produccin
de TNF, IL-6 e IL-13.

La activacin de solo TLR4
genera IL-1.

La activacin de solo TLR2
produce IL-3, IL-4, L-5, IL-
11 y TNF.


CLULAS DE LA INFLAMACIN
MASTOCITOS (Ma): Mecanismo de degranulacin de los mastocitos.







A. La unin de un alergeno a la IgE que previamente se ha fijado a la
membrana del mastocito desencadena la activacin de varias
molculas. B. La entrada de Ca al citoplasma lleva a la degranulacin
externa.

CLULAS DE LA INFLAMACIN
MASTOCITOS (Ma):

CLULAS DE LA INFLAMACIN
BASOFILOS (Ba):

Se originan en la mdula sea a
partir de una clula progenitora
pluripotencial CD34+.

Son leucocitos polimorfonucleares
de 5 a 8 m de dimetro que se
encuentran en la sangre circulante.

Luego de madurar no proliferan
ms.


CLULAS DE LA INFLAMACIN
BASOFILOS (Ba):

Los Ba viven pocos das, no producen
mediadores (prostaglandinas, FAP,
elastasa) y no se reproducen en la
periferia como los Mas .

Poseen un ncleo lobulado y muchos
grnulos en su citoplasma, idnticos a
los Mas.

Los grnulos contienen proteoglicanos
(condroitina sulfato) y cristales.


CLULAS DE LA INFLAMACIN
BASOFILOS (Ba):

Cuando se degranulan liberan una
protena llamada basogranulina.

Expresan en la membrana IgD, receptor
para la IgE y receptores de baja afinidad
para la IgG.

Tambin expresan ICAM-1, IL-3, IL-5,
TLR2, TLR 5 y factores del
complemento.


CLULAS DE LA INFLAMACIN
BASOFILOS (Ba):

Participan en las respuestas
inmunes adaptativa e innata.

Estimula a los LB para producir Ac.

Incrementa el proceso inflamatorio,
cooperan en la reparacin tisular y
en la generacin de nuevos
capilares.

Participan en la respuesta alrgica
mediada por IgE.


CLULAS DE LA INFLAMACIN
EOSINOFILOS (Eo):

Son leucocitos polimorfonucleares, se
originan a partir de las clulas CD34+
de la mdula sea por accin de las IL-
3, IL-5 y GM-CSF.

Salen a la circulacin por efecto de la
IL-5 y de la eotaxina, la quimioquina
ms potente para atraer a los Eo.

La produce el endotelio respiratorio, el
msculo liso bronquial, los condrocitos
y fibroblastos bajo estmulos de
alrgenos y citoquinas.



CLULAS DE LA INFLAMACIN
EOSINOFILOS (Eo): Posee receptores para IgG4 ,IgE y factores del
complemento C1q, C3a y C3b.





CLULAS DE LA INFLAMACIN
PLAQUETAS: Se originan en la mdula sea a partir de los
megacariocitos.

Tienen tres tipos de grnulos:
Alfa (almacenamiento factor plaquetario 4 (PF4), quimiotctico de
PMN, Ls y Eo).
Densos (contienen calcio, serotonina, ATP).
Lisosomales (poseen enzimas que actan sobre el C5 para generar
C5a).





CLULAS DE LA INFLAMACIN
PLAQUETAS: El mediador ms importante producido por las plaquetas
es el factor activador de plaquetas (PAF) que incrementa la adherencia
de PMN al endotelio vascular.

En procesos de inflamacin expresan en la membrana citoadhesinas
que les permite adherirse al endotelio vascular (paso inicial en la
coagulacin).

Tambin secretan factores que incrementan la permeabilidad capilar y
activan el complemento.





CLULAS DE LA INFLAMACIN
FIBROBLASTOS: Sintetizan colgeno y otras molculas.

Hay un subtipo llamado fibrocito que es un leucocito circulante
CD34+, productor de colageno tipo I

Su proliferacin est controlado por citoquinas, como los factores de
crecimiento de fibroblastos, factor derivado de las plaquetas e IL-1, 4 y
6.





CLULAS DE LA INFLAMACIN
FIBROBLASTOS: Participa en la fase de resolucin de la inflamacin y
en la cicatrizacin.
Producen IL-6 que induce en el hgado la generacin de protenas de la
fase agua de la inflamacin.

Liberan citoquinas proinflamatorias (IL-11 y GM-CSF) e inducen
angiognesis.





CLULAS DE LA INFLAMACIN
Son muchos y con muy distintas
funciones, producidos por las
diferentes clulas del sistema
inmune y por activacin de
sistemas enzimticos. Los
mediadores primarios son pre-
sintetizados en las clulas y
rpidamente secretados cuando se
inicia un proceso inflamatorio;
mientras que los secundarios
requieren un proceso de
transcripcin y traduccin, que
tarda varias horas en desarrollarse.
MEDIADORES DE LA INFLAMACIN
Derivados de los PMN: Liberan
elastasa y colagenasa que
degradan la matriz extracelular, lo
que ocasiona dao tisular.
Captesina G y lactoferrina.

Derivados de mastocitos y
basfilos: pueden ser inducidos
por mecanismos inmunolgicos
(IgE) y por factores fsicos y
qumicos.
Histamina: es un mediador de
accin rpida y es rpidamente
degradado por la histaminasa.

MEDIADORES PRIMARIOS DE ORIGEN
CELULAR
Derivados de mastocitos y basfilos:
Histamina: Inicia el proceso inflamatorio y participa en la
embriognesis, hematopoyesis y cicatrizacin.

Es liberada por Ba, Mas, plaquetas y clulas parietales del estmago.

Es vasodilatador, aumenta la permeabilidad capilar e induce
broncoconstriccin (asma).

Proteoglucanos: protenas de alto peso molecular con una o ms
cadenas de glicosaminoglucn. Se destacan los sulfatos de heparn,
entre ellos la heparina. La heparina acta como antinflamatorio ya
que bloquea las selectinas L y P y adems estimula al hgado para
producir histaminasa.

MEDIADORES PRIMARIOS DE ORIGEN
CELULAR
Derivados de mastocitos y basfilos:
Quimioquinas:
Eotaxina (tetrapptido que atrae
eosinfilos hacia la inflamacin).
IL-8 (factor quimiotctico y activador
de neutrfilos).
MIP-1 y MIP-1 (atraen
macrfagos).
MCP y RANTES (atraen basfilos).

MEDIADORES PRIMARIOS DE ORIGEN
CELULAR
Derivados de M Y Ls:

Factor de necrosis tumoral (TNF): Sus niveles se incrementan a
los 90 minutos de una respuesta inflamatoria. Refuerza las
acciones de la IL-1 (pirgeno endgeno) .

Incrementa en el endotelio vascular la produccin de
quimioquinas y la expresin de molculas de adherencia.

Activa PMN y la produccin de IFN- .
MEDIADORES SECUNDARIOS DE ORIGEN
CELULAR
Derivados de M Y Ls:
Interleuquina 1 (IL-1): Pirgeno
endgeno. Acta sobre clulas del
centro regulador del hipotlamo
anterior. En el hgado coadyuva en la
sntesis de protenas de fase aguda y
en el msculo incrementa el
catabolismo para liberar
aminocidos requeridos en sntesis
de Ac.
MEDIADORES SECUNDARIOS DE ORIGEN
CELULAR
Derivados de M Y Ls:
Interleuquina 12 (IL-12): Potente activador de NK e inductora de la
formacin de Ls Th1. Estimula la sintesis de INF-g.

Factor activador de las plaquetas (PAF): Es una fosforilcolina
producida por macrfagos, Eos, PMN y clulas endoteliales. Es la
sustancia biolgica con mayor potencia vasoactiva, capaz de producir
edema, contraccin del msculo liso (1000 veces mas que la
histamina).

Incrementa la agregacin de las plaquetas y su degranulacin para
liberar factores de coagulacin
MEDIADORES SECUNDARIOS DE ORIGEN
CELULAR
Eicosanoides: Molculas que se generan de los lpidos de
membrana de varias clulas del sistema inmune por accin de
fosfolipasasas sobre el cido araquidnico presente en la
membrana.

MEDIADORES SECUNDARIOS DE ORIGEN
CELULAR
Prostglandinas
Prostaglandinas: Son una familia de
molculas secretadas de novo por casi
todas las clulas del organismo, por
estmulos dados por varias citoquinas.
Por accin de la tromboxano sintetasa
o de la prostaciclina sintetasa se
generan el tromboxano A (TXA2) y la
prostaciclina, molculas involucradas
en los procesos de trombosis; El TXA2
es vasoconstrictor y agregante
plaquetario y la prostaciclina lo
opuesto.

MEDIADORES SECUNDARIOS DE ORIGEN
CELULAR
Leucotrienos (Lct): Son
producidos por la 5-lipoxigenasa
de clulas proinflamatorias
como PMN, M y Mas a partir
de cido araquidnico.

LctB4 es un poderoso
quimiotctico para los PMN.


MEDIADORES SECUNDARIOS DE ORIGEN
CELULAR
Lipoxinas: Estas molculas tienen accin antinflamatoria,
producidas por las plaquetas. Su carencia o produccin
defectuosa es uno de los factores responsables de la fibrosis
qustica (afeccin pulmonar acompaada de un proceso
inflamatorio crnico, en respuesta a la infeccin por P.
aeruginosa). Lipoxina A4 (fagocitar restos celulares y reparacin
de daos por la inflamacin) y maresina 1 (reparacin tisular).

MEDIADORES SECUNDARIOS DE ORIGEN
CELULAR
Mediadores producidos por
fibroblastos: IL-6, que adems es
producida por Ls T y clulas
endoteliales. Induce junto con
IL-1 y TNF, la produccin de
protenas de fase aguda.
Mediadores producidos por el
endotelio vascular: Las clulas
endoteliales, M y fibroblastos
producen la quimioquina
denominada IL-8, que controla
la migracin de PMN.



MEDIADORES SECUNDARIOS DE ORIGEN
CELULAR
Protenas de fase aguda:
Mediadores producidos en
el hgado por la accin de IL-
6, IL-1 y TNF.
Protena C reactiva: Protena
C reactiva (protena
pentamrica que se
incrementa 10,000 cuando
hay una inflamacin aguda),
opsonina.
Fibringeno: Genera fibrina
que rodea y asla los Ag.



MEDIADORES SECUNDARIOS DE ORIGEN
CELULAR
Sistema del complemento: Su activacin da lugar a C4a, C3a y
C5a (anafilotoxinas), las cuales incrementan la permeabilidad
capilar y facilitan la degranulacin de Mas. Mxima actividad 10
min y desaparece a la hora.

.



MEDIADORES PRIMARIOS DE ORIGEN
HUMORAL
Sistema de las Kininas o Cininas: En el plasma hay unos
quininogenos, que en casos de inflamacin, son activados por la
calicrena para producir cininas, que aumentan la permeabilidad
vascular, inducen vasodilatacin y producen dolor.



MEDIADORES PRIMARIOS DE ORIGEN
HUMORAL
Metaloproteinasas (MPN): Familia de 25 endopeptidasas cuya
actividad requieren zinc. Indispensables para la remodelacin de
los tejidos. Se generan en los sitios de inflamacin por el influjo
de las citoquinas proinflamatorias.


MEDIADORES PRIMARIOS DE ORIGEN
HUMORAL
NEUROPPTIDOS E INFLAMACIN
El sistema nervioso perifrico y sus
mediadores participan en la
inflamacin.

Las fibras C que son fibras de
nervios perifricos son
vasodilatadoras. Esta accin es
posible gracias a la liberacin de
neuropptidos sintetizados en las
clulas nerviosas.


Sustancia P: es el principal
transmisor del estmulo de
vasodilatacin conducido por
las fibras C. Induce
degranulacin de Mas.

Neuroquinina A: vasodilatador
y estimulador de
degranulacin de los Mas.

NEUROPPTIDOS E INFLAMACIN
SNDROME FEBRIL
La fiebre es un proceso fisiolgico
que es desencadenado por
componentes microbianos
llamados pirgenos externos, que
inducen la generacin de los
pirgenos endgenos, los cuales
estimulan en las clulas
endoteliales de los vasos del
hipotlamo la produccin de
PGE2 receptores EP3
fiebre.


La fiebre en animales de sangre fra es un mecanismo de defensa,
en el humano su importancia como defensa es menor.
SEPSIS
Es una grave complicacin del proceso inflamatorio desencadenada
por infecciones bacterianas graves que puede desencadenar en
inmunodeficiencia y muerte.

INFLAMACIN CRNICA
Es la formacin de granulomas
dado que el agente agresor que
desencaden la inflamacin no
puede ser controlado.

La formacin de granulomas es la
neognesis de una estructura
similar aun ganglio linftico con
acumulacin de macrfagos y
linfocitos.

RESOLUCIN DEL PROCESO INFLAMATORIO
El proceso inflamatorio es por lo
general limitado, no diseminado y
termina por resolverse. Todo el
sistema est sometido a
desactivacin cuando su
participacin ya no es necesaria.

Molculas que participan:

Citoquina antagonista del
receptor para la IL-1: frena la
accin de IL-1.


RESOLUCIN DEL PROCESO INFLAMATORIO
Molculas que participan:


Los neuropptidos, sustancia P y
K: regulan produccin de TNF, IL-
1, IL-6.

IL-10 e IL-13: Antiinflamatorias,
frenan produccin de IL-12.



REPARACIN DE TEJIDOS
Cuando cesa la inflamacin, los
macrfagos eliminan los detritos y
restos celulares.

Hay angiognesis; los fibroblastos,
clulas endoteliales y epiteliales
comienzan a cubrir los espacios
que hayan sido desprovistos por
heridas o traumas.




RESOLUCIN DEL PROCESO INFLAMATORIO
FIBROSIS
El dao tisular por infeccin o trauma, es seguido por reparacin
que puede ser excesiva y traer consecuencias en morbilidad y
mortalidad, especialmente, cuando ocurre en pulmn e hgado.

Los mecanismos profibrticos estn regulados por citoquinas de
clulas del sistema innato y adquirido .




RESOLUCIN DEL PROCESO INFLAMATORIO
HIPOXIA E INFLAMACIN
La hipoxia induce inflamacin y se acompaa de un incremento
en los niveles sanguneos de citoquinas proinflamatorias y de
protena C reactiva, en donde se produce edema pulmonar y
cerebral (mal de altura).
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
LIBROS:

Abbas, A K, et al. Celular and Molecular Immunology. 7 ElSeiver Saunders, 545 pages.

Rojas, W et al. Inmunologa, 16. edicin, Ed. Corporacin para Investigaciones Biolgicas, 2012,

Kindt TJ. et al. Inmunologa de Kuby. 6 Ed. Interamericana- McGraw Hill. Espaa.2008. 665 Pags.