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O documento descreve a descoberta do sistema endocanabinoide no cérebro humano. Investigações financiadas pelo Instituto Nacional para o Abuso de Drogas dos EUA, apesar de terem como objetivo desacreditar a maconha, levaram a importantes descobertas sobre o funcionamento do cérebro. Estas incluem a identificação de recetores canabinoides no cérebro e a descoberta de endocanabinoides naturais que se ligam a esses recetores, revelando um novo sistema fisiológico.
O documento descreve a descoberta do sistema endocanabinoide no cérebro humano. Investigações financiadas pelo Instituto Nacional para o Abuso de Drogas dos EUA, apesar de terem como objetivo desacreditar a maconha, levaram a importantes descobertas sobre o funcionamento do cérebro. Estas incluem a identificação de recetores canabinoides no cérebro e a descoberta de endocanabinoides naturais que se ligam a esses recetores, revelando um novo sistema fisiológico.
O documento descreve a descoberta do sistema endocanabinoide no cérebro humano. Investigações financiadas pelo Instituto Nacional para o Abuso de Drogas dos EUA, apesar de terem como objetivo desacreditar a maconha, levaram a importantes descobertas sobre o funcionamento do cérebro. Estas incluem a identificação de recetores canabinoides no cérebro e a descoberta de endocanabinoides naturais que se ligam a esses recetores, revelando um novo sistema fisiológico.
O Instituto Nacional dos EUA para o Abuso de Drogas
contribuiu inadvertidamente para uma srie de importantes descobertas relativas ao funcionamento do crebro humano. Por Martin A. Lee
At ao final da dcada de 1980, a investigao sobre o canbis continuava a ser um campo bastante esotrico, envolvendo um pequeno nmero de cien- tistas nos Estados Unidos e no estran- geiro. Os seus esforos eram limitados pela agenda politizada do Instituto Naci- onal para o Abuso de Drogas (NIDA), que subsidiava estudos destinados a comprovar os efeitos perniciosos do ca- nbis, ao mesmo tempo que bloqueava todo o tipo de investigao sobre os seus potenciais benefcios. Em vez de desacreditar o canbis, o NIDA contribuiu inadvertidamente para uma srie de importantes descobertas relativas ao funcionamento do crebro humano. Estas descobertas que se contam entre os desenvolvimentos mais empolgantes dos tempos modernos em termos da qumica do crebro pro- duziram uma revoluo na cincia mdi- ca e uma profunda compreenso da sa- de e do processo de cura. Ao usarmos uma planta que j existe h milhares de anos, descobrimos um no- vo sistema fisiolgico de enorme impor- tncia, refere Raphael Mechoulam, o decano da comunidade transnacional de investigao do canbis. No teramos conseguido chegar l se no tivssemos analisado essa planta.
No foi surpresa nenhuma quando se descobriu que esto concentrados em re- gies responsveis pelos processos men- tais e fisiolgicos: o hipocampo (mem- ria), o crtex cerebral (cognio mais avanada), o cerebelo (coordenao mo- tora), os gnglios basais (movimento), o hipotlamo (apetite), a amgdala (emo- es) e ainda outros locais. No dia 18 de julho de 1990, num en- contro do Instituto Nacional de Medicina da Academia Nacional de Cincia, Lisa Matsuda anunciou que ela e os seus cole- gas do Instituto Nacional de Sade Men- tal (NIMH) tinham alcanado um grande progresso: tinham determinado com exa- tido a sequncia de ADN que codifica um recetor sensvel ao THC no crebro dos ratos. Os recetores canabinoides fun- cionam como subtis dispositivos sen- sores, minsculos scanners vibrat- rios, perpetuamente preparados para captarem sinais bioqumicos que circulam atravs dos fluidos que cir- cundam cada clula.
Todos ns, humanos, possumos o mesmo recetor, que consiste em 472 aminocidos entrelaados numa cadeia amarfanhada que se contorce sete vezes
Os CANABINOIDES atuam ao unir as protenas dos recetores espalhadas pela superfcie membranosa das clulas e que so codificadas pelos genes recetores CB1 ou CB2. A ativao dos recetores CB altera a funo celular, nomeadamente a expresso gentica e a excitabilidade eltrica das membranas das clulas, pois desen- cadeiam intricadas cascatas de molculas de sinalizao intracelular. A estrutura qumica do delta 9-THC, o canabinoide clssico e prototpico da planta do canbis, tem sido modificada para criar drogas sintticas anlogas, como a HU-210, que um agonista (ativador qumico) muitssimo mais potente do CB1. Estas drogas to potentes tm sido teis a nvel experimental porque ativam o recetor com maior intensidade do que o THC ou os endocanabinoides. Embora esta propriedade (o facto de ser um agonistas pleno, de alta eficcia) possa criar re- sultados mais facilmente observveis em comparao com um agonista parcial como o THC, tais experincias so frequente e incorretamente publicitadas como reve- lando um efeito especfico da marijuana. A anandamida e o 2-AG so recetores CB agonistas que evoluram no mundo natural muitos milhes de anos antes da prpria planta do canbis; e so reguladores qumicos inatos, possivelmente em todos os ani- mais e na maior parte dos tecidos do corpo humano (mesmo nos insetos desprovidos dos recetores CB, o 2-AG encontra-se presente e age perante diferentes alvos). As es- truturas qumicas dos endocanabinoides so bastante diferentes das dos fitoca- nabinoides, embora haja provas de que possam dobrar-se de uma forma similar do THC num espao tridimensional. Nas duas dcadas subsequentes iden- tificao e sntese do THC por Me- choulam e pelo seu colega Y. Gaoni em Israel, em 1964, os cientistas aprenderam imenso acerca da farmacologia, bioqu- mica e efeitos clnicos do canbis. Mas ningum sabia realmente como o THC funcionava aquilo que fazia de verda- de no interior do crebro ao nvel mole- cular para alterar a conscincia, estimular o apetite, reduzir a nusea e o enjoo, de- belar convulses e aliviar a dor. Nin- gum compreendia por que razo a mari- juana fumada conseguia pr fim a um ataque de asma numa questo de segun- dos e no de minutos. Ningum sabia por que razo o canbis animava o estado de esprito de quem a usava. Quando, em 1973, investigadores americanos da Universidade Johns Hop- kins identificaram recetores no crebro capazes de se unirem com opioides (co- mo a morfina e a herona), alguns ci- entistas contavam que em breve se se- guisse a descoberta dos recetores para a marijuana. Mas decorreriam quinze anos at que um estudo realizado na Facul- dade de Medicina da Universidade de St. Louis, financiado pelo governo america- no, determinasse que o crebro dos ma- mferos possui recetores molculas de protena especializadas, incorporadas nas membranas das clulas que ao nvel farmacolgico reagiam aos compostos presentes na resina da marijuana. Inicialmente identificados por Allyn Howlett e William Devane, viria a des- cobrir-se que os recetores canabinoides so bastante mais abundantes no crebro do que qualquer outro tipo de recetores neurotransmissores. Um potente anlogo do THC sinteti- zado pela empresa farmacutica Pfizer (CP55,940) permitiu aos investigadores usar marcadores radiativos para come- arem a mapear os locais precisos dos re- cetores canabinoides no crebro. Adaptado de um captulo do prximo livro de Martin Lee sobre a histria social da marijuana, Mellow Mayhem, que ele est a escrever para a Scribner. Lee o autor de Acid Dreams e editor-adjunto da Shaughnessy. As ilustraes so retiradas do artigo Endocannabinoids and the molecular physiology of cannabis, de G. L. Gerdeman e J. B. Schechter, in The Pot Book: A Complete Guide to the Risks and Benefits of Cannabis (Inner Traditions). Legendas por Gregory Gerdeman, professor assistente de Biologia na Faculdade Eckerd (Flrida).
para trs e para a frente ao longo da membrana da clula. Os recetores cana- binoides funcionam como subtis dispo- sitivos sensores, minsculos scanners vi- bratrios, perpetuamente preparados pa- ra captarem sinais bioqumicos que cir- culam atravs dos fluidos que circundam cada clula. Matsuda tambm divulgou que tinha conseguido clonar com xito o recetor da marijuana. Esta notcia eletrizante foi o precursor da Dcada do Crebro, co- mo foi proclamado durante o encontro da Academia Nacional de Cincia. Du- rante a dcada de 1990, assistiu-se a mais avanos na neurocincia do que no conjunto de todos os anos prvios. A clonagem do recetor do canbis foi crucial, pois permitiu aos cientistas es- culpir molculas que se encaixam nes- tes recetores como chaves numa fecha- dura. Algumas chaves agonistas ativavam o recetor, e outras antago- nistas desligavam-no. Os cientistas tambm desenvolveram ratos knockout (com um gene especfico desativado) geneticamente manipulados aos quais faltava este recetor. Quando o THC era administrado a estes ratos knockout, no tinha particamente ne- nhum efeito: o THC no dispunha de nenhum local para se unir e, por conse- guinte, no conseguia desencadear ne- nhuma atividade. Era mais uma prova adicional de que o THC funciona ao ativar os recetores canabinoides no crebro e no sistema nervoso central. Finalmente, aps cin- quenta sculos de uso medicinal, a base cientfica do uso teraputico do canbis comeava a ser compreendida. Os investigadores no tardaram a identificar um segundo tipo de recetor canabinoide, denominado CB2, que predomina no conjunto do sistema imu- nitrio e no sistema nervoso perifrico. Os recetores CB2 tambm esto pre- sentes nos intestinos, no bao, no fgado, no corao, nos rins, nos ossos, nos va- sos sanguneos, nas clulas linfticas, nas glndulas endcrinas e nos rgos reprodutivos. O recetor CB1 serve de mediador da psicoatividade. O CB2 regula a resposta imunitria. A marijuana faz o mesmo e um medicamento to verstil pelo facto de agir em todo o corpo e no s no crebro. Assim como o estudo do pio re- sultou na descoberta das endorfinas a prpria substncia do crebro, similar morfina , tambm a investigao da marijuana conduziu descoberta de um composto natural e interno, similar ao THC, o nosso canbis interno, por as- sim dizer. Em 1992, Raphael Me- choulam, em colaborao com os seus colegas de investigao William Devane e o Dr. Lumir Hanus, no NIMH, des- cobriram um novo neurotransmissor, um endocanabinoide de ocorrncia natu- ral, que se une aos mesmos recetores no crebro dos mamferos como acontece ao THC. Decidiram chamar-lhe ananda- mida, um termo derivado da palavra em snscrito para designar felicidade. 6
Em 1995, a equipa de Mechoulam descobriu um segundo endocanabinoide importante 2-araquidonoilglicerol, ou 2-AG que se une tanto aos rece- tores CB1 como CB2. Ao rastrearem as vias metablicas do THC, os cientistas depararam com um sistema de sinalizao molecular nico e ento desconhecido, que envolvia uma vasta gama de funes biolgicas. Os ci- entistas chamaram-lhe o sistema endo- canabinoide, segundo a planta que con- duziu sua deteo. O nome sugere que a planta surgiu primeiro, mas, de facto, como o Dr. John McPartland explicou, este antigo sistema de sinalizao interno comeou a evoluir h mais de 600 mi- lhes de anos (muito antes de o canbis surgir), quando as formas de vida mais complexas eram as esponjas. 1
Os endocanabinoides e os respetivos recetores esto presentes nos peixes, nos rpteis, nas minhocas, nas sanguessugas, nos anfbios, nas aves e nos mamferos em todos os animais, exceo dos insetos. Tendo em conta a sua longa his- tria evolutiva, os cientistas conjetu- raram que o sistema endocanabinoide de- ve servir uma funo bsica e importante na fisiologia animal. Os efeitos do canbis atraram a aten- o dos cientistas para a saga ainda em curso relativa ao sistema endocanabi- noide, que s recentemente comeou a revelar os seus profundos mistrios. Os endocanabinoides e respetivos recetores impuseram-se como um tema quente en- tre os cientistas que partilhavam as suas descobertas em revistas tcnicas alta- mente especializadas (sujeitas a exame por pares) e em conclaves anuais organi- zados pela Sociedade Internacional de Investigao de Canabinoides (ICRS). Formada em 1992, a sociedade e o seu grande nmero de membros (sobretudo cientistas ligados a universidades) rece- beram o apoio do governo americano sob a forma de bolsas de investigao. Os conclaves da ICRS despertaram o interesse das grandes companhias farma- cuticas. Os investigadores das farma- cuticas comearam a prestar muita aten- o aos avanos pioneiros na cincia dos canabinoides, da qual poucas pessoas fo- ra da comunidade cientifica estavam a par. Os progressos no campo florescente dos estudos dos canabinoides iriam abrir o caminho para novas estratgias de tra- tamento de vrias condies patolgicas: cancro, diabetes, dor neuroptica, artrite, osteoporose, obesidade, Alzheimer, es- clerose mltipla, depresso e muitas ou- tras doenas que pareciam estar para l do alcance das curas convencionais. Os recetores CB1 e CB2 reconhecem e reagem a trs tipos de canabinoides agonistas (chaves de ativao): canabi- noides de cidos gordos endgenos; fito- canabinoides concentrados na resina ole- osa dos rebentos e das folhas da planta da marijuana; e canabinoides sintticos, produzidos em laboratrios universit- rios e farmacuticos. Por exemplo, foi criado um modelo animal da osteoporose em ratos nor- mais e em ratos geneticamente manipu- lados aos quais faltavam os recetores CB. Quando uma droga canabinoide sin- ttica foi administrada a ambos os gru- pos de ratos osteoporticos, os danos nos ossos eram mitigados nos ratos normais mas no tinham efeito nos roedores des- providos de recetores CB: isso significa que os recetores CB so fulcrais para a regulao da densidade ssea. Uma equipa de investigao alem provaria mais tarde que a ativao do re- cetor CB2 restringe a formao de clulas de reabsoro ssea, conhecidas como os- teoclastos, ao diminuir os precursores de
O Sistema Endocanabinoide
osteoclastos, fazendo pender assim a ba- lana a favor dos osteoblastos, clulas que promovem a formao ssea. Outras experincias iriam determinar que a sinalizao dos recetores CB modu- lam a dor e a analgia, a inflamao, o ape- tite, a motilidade gastrointestinal e os ciclos de sono, bem como o fluxo e refluxo das clulas imunitrias, das hormonas e de ou- tros neurotransmissores que alteram o hu- mor, como a serotonina, a dopamina e o glutamato. O metabolismo da glucose em todas as clulas do corpo humano regulado pelo sistema endocanabinoide. Formados a pe- dido dos precursores dos cidos gordos em reas de necessidade, a anandamida e o 2-AG tm impacto no organismo de formas que so predominantemente locais e es- pecficas, refere Mechoulam. As suas aes so ubquas. Esto envolvidos na maior parte dos sistemas fisiolgicos que tm sido investigados. 2
A sinalizao retrgrada funciona co- mo um mecanismo de feedback ini- bitrio, dizendo aos outros neurotrans- missores para se acalmarem quando es- to a ativar-se demasiado rapidamente.
Quando excitados pelo THC ou pelos seus primos endgenos, os recetores endo- canabinoides desencadeiam uma srie de mudanas bioqumicas ao nvel celular que pe travo atividade fisiolgica exces- siva. Os endocanabinoides so os nicos neurotransmissores que participam numa sinalizao retrgrada, uma forma de co- municao intracelular que inibe a resposta imunitria, reduz a inflamao, relaxa a musculatura, baixa a tenso arterial, dilata as passagens bronquiais e normaliza os ner- vos sobrexcitados. A sinalizao retrgra- da serve de mecanismo de feedback ini- bitrio, dizendo aos outros neurotransmis- sores para se acalmarem quando esto a ativar-se demasiado rapidamente. (Ver ilus- trao direita.) Os endocanabinoides so interveni- entes fulcrais nesse ato de equilbrio bio- qumico multidimensional da vida, co- nhecido como homeostasia, refere o bi- logo Robert Melamede, que descreve o sistema endocanabinoide como o Super- regulador, o mestre modulador, que est constantemente envolvido em multitarefas, ajustando e reajustando a complexa rede de termostatos moleculares que controlam o nosso ritmo fisiolgico. O sistema imunitrio humano, uma assombrosa maravilha fisiolgica, ativa-se como uma fornalha quando necessrio que uma febre frite um vrus ou um in- vasor bacteriano. E quando essa tarefa est terminada, a sinalizao endocanabinoide desliga a chama, esfria a febre e restaura a homeostasia. (Os canabinoides quer sejam endgenos, derivados de plantas ou sintticos so anti-inflamatrios: arrefe- cem literalmente o corpo.) Mas se o circuito de reao estiver des- controlado, se a chama-piloto arder dema- siado, se o sistema imunitrio reagir ex- cessivamente ao stresse crnico ou con- fundir o nosso prprio corpo com um ob- jeto estranho, ento poder desenvolver-se uma doena autoimune ou uma desordem inflamatria. Antes da descoberta do sistema endo- canabinoide, sabia-se que a sinalizao re- trgrada s ocorria durante o desenvolvi- mento embrionrio do crebro e do sistema nervoso. 3 Os endocanabinoides coreogra- fam uma vasta gama de processos de desenvolvimento no crebro embrionrio, como declarou McPartland, nomeadamen- te a proliferao e a diferenciao de c- lulas estaminais neurais, um processo ori- entado pelos sinais extracelulares veicula- dos por via dos recetores CB. 4
No final da Dcada do Crebro, os cientistas ficariam a saber que a sinalizao dos recetores CB tambm regula a neuro- gnese nos adultos (crescimento de clulas cerebrais) e a migrao das clulas estami- nais.
Os AVC e outros problemas neurol- gicos so desencadeados por altos nveis de endocanabinoides no crebro o que comprova as propriedades neuroprotetoras do sistema endocanabinoide, que pode ser encarado como fazendo parte da rede de proteo geral do corpo, trabalhando em conjuno com o sistema imunitrio e v- rios outros sistemas fisiolgicos, como refere Mechoulam. 5 As suas descobertas, dignas de nobelizao, colocaram um de- safio direto ortodoxia cientfica ao re- velarem que o crebro dispe de um kit de reparao natural, um mecanismo incor- porado de proteo e regenerao, que consegue reparar nervos e clulas cerebrais danificados. A descoberta do sistema endoca- nabinoide tem implicaes impressio- nantes para quase todas as reas da me- dicina, nomeadamente para a biologia re- produtiva. Mauro Maccarrone, da Uni- versidade de Teramo, em Itlia, descreve o sistema endocanabinoide como o anjo da guarda ou o vigilante da reproduo nos mamferos. A sinalizao endocanabinoide inter- vm de forma decisiva ao longo de todo o processo reprodutivo: desde a esperma- tognese at fertilizao, transporte ovi- ductal do zigoto, implantao do embrio e desenvolvimento fetal. Os recetores CB proliferam na placenta e facilitam a in- tercomunicao neuroqumica entre o em- brio e a me. Uma ativao deficiente do sistema endocanabinoide pode resultar em pro- blemas graves, nomeadamente gravidez ectpica e aborto. (A deficincia de anandamida, a molcula da felicidade, pode causar abortos espontneos nos ma- mferos.) Nveis elevados de endoca- nabinoides no leite materno so de im- portncia crtica para desencadear o re- flexo de mamar nos recm-nascidos. As clicas infantis tm sido atribudas a uma escassez de endocanabinoides. O neurocientista israelita Ester Fride observou que os ratos geneticamente ma- nipulados e desprovidos de recetores CB se assemelham aos bebs que sofrem da sndroma do fracasso do desenvolvi- mento ps-desmame. (Desprovidos dos recetores CB, os ratos atrofiam e morrem prematuramente.) Esta uma das muitas condies enigmticas que podem surgir devido a um sistema endocanabinoide disfuncional. Uma deficincia canabinoide endge- na poderia resultar numa escassez de re- cetores canabinoides, ou numa presena insuficiente de anandamida e/ou 2-AG. Cada indivduo possui diferentes nveis congnitos de endocanabinoides e dife- rentes sensibilidades. Seja em resultado de uma dieta pobre, falta de exerccio, abuso de drogas, toxinas ambientais ou fatores genticos, os dfices de endocanabinoides esto associados a uma capacidade reduzida ou incapacidade de adaptao ao stresse crnico. A pro- longada exposio ao stresse diminui o vigor endocanabinoide e isto, por seu turno, tem um impacto adverso numa srie de processos fisiolgicos. O neurologista Ethan Russo, da Universidade de Washington, postula que a deficincia clnica de endocanabinoides est na base de enxaquecas, fibromialgia, sndroma do intestino irritvel e todo um conjunto de outras condies degenerativas que talvez possam responder de forma favorvel s terapias com canabinoides. 6 Ironicamente, a interminvel investi- gao do governo americano sobre as pro- priedades nocivas da marijuana permitiu alcanar espantosos conhecimentos cien- tficos que validam a utilidade teraputica dessa planta. Ao estimular a sinalizao dos recetores CB1 e CB2, a marijuana funciona como um mensageiro retr- grado substituto que imita a forma como o nosso corpo tenta preservar o equilbrio. O canbis um medicamento nico e na- tural que acede forma como funci- onamos biologicamente a um nvel muito
profundo. Graas a esta planta, os cientistas conseguiram decifrar a linguagem pri- mordial que os nervos e as clulas cerebrais usam para comunicar. Desde o tero at morte, ao longo de inmeras geraes, o sistema endocanabinoide orienta e protege. Mas existia um enorme fosso entre o mundo da cincia e o pblico geral durante a Dcada do Crebro. exceo de certos segmentos da comunidade cientfica, poucas pessoas conheciam o sistema endocanabinoide. Mdicos, jornalistas, agentes pblicos quase ningum estava minimamente a par das mais recentes investigaes cient- ficas que contriburam imenso para explicar por que razo a marijuana um remdio to verstil e por que razo , de longe, a substncia ilcita mais popular do mundo.
Referncias 1 McPartland, M, Guy G. The evolution of Cannabis and coevolution with the cannabinoid receptor - a hypothesis, in Guy, et al, eds., The Medicinal Uses of Cannabinoids; e McPartland J. M. et al. Evolutionary origins of the endocannabinoid system, Gene. 2006; 370:64-74. 2 Conversation with Raphael Mechoulam, Addiction, 102.887-893 (2007). 3 Roger A. Nicoll e Bradley E. Alger, The Brains Own Marijuana, Scientific American, Dezembro 2004. 4 John M. McPartland, 'The Endocannabinoid System: An Osteopathic Perspective, JOAO, Outubro 2008. 5 C. Pope, R. Mechoulam, L. Parsons, Endocannabinoid Signaling in Neurotoxicity e Neuroprotection, in Neurotoxicology, 4 Dezembro, 2009. 6. Ethan B. Russo, Clinical Endocannabinoid Deficiency, Neuroendocrinology Letters Nos. Fev.-Abr., Vol. 25, 2004.
Como Funcionam os Endocanabinoides (feedback negativo)
Os ENDOCANABINOIDES so molculas de sinalizao de curta durao que funcionam como mensageiros sinpticos nas sinapses do crebro. A) Imagine trs reas diferentes do crebro: uma comunica com a seguinte atravs de muitos neurnios (clulas cerebrais), os quais enviam longos processos (axnios) para formar ligaes (sinapses) com a superfcie das clulas-alvo na seguinte rea cerebral. B) Nas sinapses, os neurotransmissores convencionais so libertados das extremidades dos axnios e unem-se aos recetores nas clulas-alvo, causando quer uma excitao, quer uma inibio dessa clula no mbito do seu circuito cerebral. Os endocanabinoides agem de forma oposta, unindo-se aos recetores CB1 nos terminais dos axnios e desativando o nvel de libertao dos neurotransmissores. O resultado deste sinal ou seja, o efeito que o recetor canabinoide exerce nas atividades cerebrais e nas funes superiores como a emoo e a memria muito complexo e tem inspirado novas ideias sobre a forma como o crebro pro- cessa a informao e mantm o equilbrio interno, ou homeostasia. C) Por exemplo, quando os canabinoides inibem a libertao de neurnios ex- citatrios (indicados pelo sinal +), o resultado claro uma diminuio da ati- vidade da clula-alvo e a sua proteo face excitotoxicidade: um termo que des- creve a sobrexcitao fatal dos neurnios em muitas condies patolgicas como AVC e epilepsia. Trata-se de uma descoberta fundamental, demonstrada por vrios laboratrios dedicados ao estudo das vrias reas cerebrais, e revela que os endocanabinoides so um mecanismo de defesa inato do crebro. Tambm ajuda a explicar porque que os canabinoides poderiam contribuir para mitigar os efeitos prejudiciais de AVC, ataques epilticos e talvez outros traumatismos ce- rebrais. D) Quando os endocanabinoides visam certos neurnios inibitrios (-), es- trategicamente localizados, o resultado claro um aumento de atividade nas clulas-alvo. Isto pode ter efeitos complexos, como alterar a sincronia com outros neurnios na rede. provvel que esta regulao to transitria da frequncia da ativao neuronal por parte dos endocanabinoides seja importante para muitas atividades cerebrais, desde a regulao da temperatura corporal e do stresse, at perceo da dor, do medo, do espao e do tempo. E) Embora os recetores CB2 existam sobretudo nas clulas imunitrias e no tanto nos neurnios, a ativao pelos canabinoides produz resultados celulares relacionados. A libertao dos mediadores inflamatrios reduzida e a migrao de clulas inibida, o que pode reduzir os sintomas dolorosos, e por vezes des- trutivos, de uma resposta imunitria. Trata-se de uma descrio simplificada daquilo que se tornou uma forte fundamentao lgica para a investigao dos canabinoides como terapias para doenas autoimunes, AVC e toda uma srie de graves doenas neurodegenerativas (que frequentemente envolvem anos de in- flamao cerebral crnica). Gregory Gerdeman