BIOTRANSFORMACIN DE LAS DIOXINAS Y FURANOS

2,3,7,8-Tetraclorodibenzo-p-dioxina 2,3,7,8-Tetraclorodibenzofurano




Las dioxinas son absorbidas principalmente a travs de la ingesta de grasa, ya
que es donde se acumulan en los animales y los seres humanos. En los seres
humanos, las dioxinas altamente cloradas se almacenan en los tejidos grasos y no
se metabolizan ni eliminan fcilmente. La eliminacin de vida media estimada de
dioxinas altamente cloradas en los humanos vara desde 4,9 hasta 13,1 aos.
Esta persistencia se cree que es una consecuencia de su estructura. Las dioxinas
sin cloros laterales, que por lo tanto contienen tomos de hidrgeno en los pares
adyacentes de tomos de carbono, pueden ms fcilmente ser oxidados por el
citocromo P450. Las dioxinas oxidadas pueden entonces ser ms fcilmente
excretadas en lugar de almacenarse durante un largo tiempo.
El metabolismo de las dioxinas y furanos en animales no ha sido estudiado de
manera extensiva. Sin embargo, se pueden hacer algunas generalizaciones
basadas en la informacin disponible. Generalmente se acepta que la
biotransformacin de las dioxinas y furanos se da primariamente en el hgado. Las
principales reacciones metablicas consisten en la hidroxilacin con o sin
descloracin o la migracin de sustituyentes del sitio de la hidroxilacin hacia la
molcula de carbono adyacente seguida de la glucoronidacin. Se ha
observado que las isoenzimas citocromo P-450 catalizan las reacciones
metablicas.
Diversos estudios han mostrado que las dioxinas y furanos tetra sustituidos
presentan una mayor velocidad de conversin metablica generando derivados
dihidroxilados y tetrahidroxilados.
Como conclusiones sobre la transformacin metablica de dioxinas y furanos se
tiene que los sustituyentes clorados, en las posiciones cuatro y seis adems de las
posiciones laterales, inhiben el metabolismo en mayor grado que el cloro en las
posiciones uno y nueve y que la velocidad de metabolizacin de estas se reduce
al incrementar el nmero de tomos de carbono.

Mecanismo de carcinognesis de las dioxinas
Experimentos realizados en los ltimos 15 aos han establecido que los efectos
ms txicos de las dioxinas y furanos son mediatizados por el receptor Ah
(hidrocarburo aromtico). Si estas sustancias qumicas se unen al receptor Ah, otra
protena llamada transferasa nuclear del receptor hidrocarburo arlico, tambin
acta recprocamente con este receptor para formar un complejo que pueda
unirse al ADN y activar, de este modo, la expresin de genes especficos. Por
ejemplo, puede activar un gen codificador del complejo enzimtico citocromo
p450 (constituido por enzimas involucradas en la activacin y detoxificacin de
sustancias qumicas en el organismo), y tambin existen evidencias de que
pueden mediatizar la expresin de otros genes, incluyendo aquellos que regulan
la diferenciacin y crecimiento de las clulas. As pues, las dioxinas pueden
causar un amplio espectro de efectos sobre el organismo. Diferentes cogneres
de dioxinas se unen al receptor Ah con diferente potencia, dando como
resultado distintos grados de toxicidad. Aunque existen pruebas de que el
mecanismo del receptor Ah est involucrado en muchos de los diferentes efectos
causados por las dioxinas, pueden existir efectos de la TCDD que no sean
mediatizados por el receptor Ah.


Ah .- Receptor aril hidrocarburo hidroxilasa
hsp 90 .- proteina shock por calor
ARNT .- Transferasa nuclear aril hidrocarburo El complejo entra al ncleo, se une
especficamente al DNA y comienza la transcripcin de genes, del P450 1A1, en
este caso.
Las dioxinas
inducen la
sntesis de
enzimas Cit P450

















La toxicidad del 2,3,7,8-TCDD est asociada al propio compuesto ms que a sus
metabolitos, ya que prcticamente no sufre bioactivacin. El metabolismo y
excrecin de los PCDDs representan la detoxificacin, y la velocidad de estos
procesos es importante en la determinacin de su poder txico. As, la toxicidad
de un congenere de dioxina depende al menos de tres factores: su propio
potencial, su velocidad de eliminacin y la presencia y cantidad de otros
agonistas o antagonistas.
Los PCDDs y compuestos relacionados presentan un amplio espectro de
toxicidad y respuestas bioqumicas. El efecto ms comnmente observado en
humanos es el cloracn, aunque se han asociado niveles en suero de 2,3,7,8-
TCDD.
TOXICIDAD ESPECFICA DE TEJIDO EFECTOS BIOLGICOS
Inmunotoxicidad
Toxicidad dermal
Promotor de tumores
Hepatotoxicidad
Teratogenicidad
Anomalas reproductivas y del desarrollo
Alteracin de rutas metablicas
(diabetes)
Induccin de la expresin de genes:
Cytocromo P450 (1A1/2; 1B1)
Glutation S-transferasa Ya
Quinona reductasa
UDP glucuronil transferasa
Aldehido deshidrogenasa 3
Disrupcin endocrina



EL RECEPTOR Ah
Experimentos realizados con TCDD demostraron que la exposicin al mismo
produca una potencia txica inusual, sugiriendo la posible existencia de un
receptor para dioxina. Esta protena (el receptor) se encontr en la fraccin
soluble del citosol de clulas de hgado de ratn y tena las caractersticas propias
de un receptor: unin a dioxinas saturable (aprox. 105 sitios de unin por clula),
reversible y de alta afinidad (en el rango nanomolar). El ligando de mayor
afinidad era planar y contena tomos de cloro en al menos 3 de las 4 posiciones;
de esta forma la unin al ligando exhiba estereoespecificidad. A esta protena se
la llam receptor de hidrocarburos aromticos (AhR) porque tambin une y
media los efectos txicos de otros hidrocarburos aromticos (PCBs e hidrocarburos
aromticos policclicos). La unin de estos compuestos al AhR activa una serie de
genes, incluyendo los del Cyt P450 CYP1A1, CYP1A2 y CYP1B1.
El AhR se expresa en la mayora de los rganos y clulas del organismo. Aunque
los datos existentes sugieren que los tejidos humanos son menos sensibles a los
efectos txicos del TCDD que los de rata o ratn, parece ser que el AhR en
humanos puede existir en ms de una forma, lo que apoyara las diferencias
encontradas.



MECANISMO DE ACCIN A TRAVES DEL RECEPTOR Ah

El ligando (por ejemplo el TCDD), debido a su estructura lipoflica, entra en la
clula por difusin pasiva a travs de la membrana celular, y se une en el citosol
al receptor Ah. La afinidad en la unin depende de las caractersticas del
receptor, del huesped y de las propiedades del ligando. En ratones, por ejemplo,
se puede saber si una especie es resistente o sensible al TCDD mediante las
diferencias en la afinidad del receptor Ah por el TCDD.
La unin del ligando implica la disociacin del oligmero, desplazndose las
molculas de hsp90, tras lo cual se pueden seguir dos rutas txicas:
1. Aumento rpido de la actividad tirosinquinasa. Esta actividad est mediada
por el receptor Ah y no se debe a la accin directa de las TCDD sobre las
proteinquinasas.
2. Translocacin del complejo ligando-receptor al ncleo donde forma un
heterodmero con ARNT. Esta dimerizacin es necesaria para su unin,
corriente arriba, a elementos del DNA de genes diana (DRE). Este complejo L-
AhR-ARNT se une entonces a DREs (regiones de DNA con una secuencia
especfica de reconocimiento GCCTG-3 en la regin lateral 5 de genes de
respuesta) y media el aumento en la velocidad de transcripcin de genes
especficos. La activacin de la transcripcin por este complejo est mediada
por co-activadores (CBP/p300, media la unin entre el complejo AhR-ARNT y
factores asociados a la caja TATA), que atraen a la RNA polimerasa II. Para la
asociacin del complejo con DREs, parece ser que se requiere la fosforilacin,
ya que in vitro, la desfosforilacin de extractos nucleares de clulas tratadas
con TCDD elimina dicha capacidad de asociacin.
Las diferentes respuestas de especies y tejidos se cree que se deben a la
diferente activacin de la expresin de genes, lo que lleva a la transcripcin de
diferentes mRNAs y subsiguiente sntesis de protenas. Sin embargo el nico
camino realmente establecido es la caracterstica induccin de las isoenzimas del
citocromo P-450 CYP 1A1 y 1A2.
Descubrimientos de 1996 indican que las dioxinas afectan tambin a la expresin
del virus de la inmunodeficiencia humano (HIV-1), con activacin de un factor de
transcripcin celular, NF-kappa B.
Varios compuestos relacionados con las dioxinas han mostrado ser aditivos,
sinrgicos o antagnicos con respuestas txicas y bioqumicas. El sinergismo o
antagonismo de mezclas de congneres de desigual potencia, podra depender
del grado de ocupacin del receptor Ah.























Esquema generalizado de las vas para la biotransformacin de CDD basada en
informacin procedente de los estudios in vivo con mamferos
























Biodegradacin de las dioxinas y furanos por la Sphingomona sp

La ruta comienza con el ataque del oxgeno molecular a la posicin angular de
la molcula, catalizada por una dioxigenasa.
El paso dos esta catalizada por una dioxigenasa que rompe en meta el anillo
ms oxidado para dar un intermediario que es sustrato de la hidrolasa (paso 3). En
ambos casos se genera un metabolito de 5 o 6 carbonos que es fcilmente
asimilado por la bacteria. En el caso de la dioxina la hidrlisis rinde adems
catecol, mientras que en el caso del dibenzofurano se forma salicilato. Este ltimo
se puede degradar tanto va gentisato como a travs de catecol. Aunque no se
indican las reacciones en el esquema por motivos de simplicidad, las reacciones
necesitan oxigeno molecular y en las dos se forma un derivado de dihidroxilado
susceptible a seguir oxidndose.