Introduccion a la patologa

La patologa es el estudio (logos) de la enfermedad (pathos). De forma mas especifica, esta disiplina se
encarga del estudio de los cambios estructurales, bioqumicos y funcionales que subyacen a la
enfermedad en la clulas, tejidos y rganos. La patologa utiliza herramientas moleculares,
microbiolgicas, inmunolgicas y tcnicas morfolgicas para tratar de explicar los motivos y las
consequncias de los signos y los sntomas que presenta los pacientes, al tiempo que aporta una base
racional para la asistencia clnica y el tratamiento. Por tanto sirve como un puente entre las ciencias
bsicas y la medicina clnica, y es la base cientfica de toda la medicina.
Tradicionalmente, el estudio de la patologa se divide en patologa general y patologa sistmica. La
primera se ocupa de la reacciones de la clulas y tejidos frente a estimulos anormales y defectos
hereditarios, que son las causas fundamentales de las enfermedades. La segunda analiza las alteraciones
de rgano y tejidos especializados, responsables de los trastornos que sufren estos rganos. En este
libro analizamos, en primer lugar, los principios de la patologa general y, a continuacin, se aborda
procesos patolgicos especficos que afectan a determinados rganos y sistemas. Los cuatro aspectos de
un proceso patolgico que forman el nucleo de la patologa son su causa (etiologa), los mecanismo de
aparicin (patogenia), las alteraciones bioqumicas y estructurales que provocan en las clulas y rganos
del cuerpo ( cambios mofrologicos y moleculares) y las consequencias funcionales de estos cambios
(manifestacin clnica).
Etiologa o Causa
El concepto de que determinado sntomas anormales o enfermedades son causados procede de los
primeros historiadores reconocidos. Los arcadios (2000 AC) consideraba que la enfermedad era
responsabilidad del propio paciente (por sus pecados) o los efectos de agentes externo, como malo
olores, frio, espiritus malignos o dioses. Ahora se sabe que existe dos grandes grupos de factores
etiolgicos: genticos, (es decir, mutuaciones hereditarias y variantes de genes relacionadas con la
enfermedad o polimorfismo) o adquiridos (es decir infecciosos, nutricionales, qumicos, fsicos). La idea
que un agente etiolgico es el responsable de la enfermedad, que surgi a partir del estudio de las
infeciones y de los trastornos monogenicos, no se puede aplicar a la mayor parte de las enfermedades.
De hecho, los trastornos mas frecuentes, como la aterosclerosis o el cncer, son multifactoriales y se
produce por efecto de diversos estmulos externos, que actan sobre un individuo susceptible a nivel
gentico. La contribucin relativa de la susceptibilidad heredada y los factores externos vara segn el
cuadro.
Patogenia
La patogenia es la secuencia de acontecimientos que constituye la repuesta de la clulas o tejidos ante
un agente etiolgico, desde el estimulo inicial al expresin final de la enfermedad. El estudio de la
patogenia sigue siendo uno de los campos mas importante de la patologa. Incluso cuando se conoce la
causa inicial (por ejemplo infeccin o mutacin), suele estar muy alejada de la expresin del
enfermedad. Por ejemplo, para comprender la fibrosis qustica no solo se debe conocer el gene
defectuoso y su producto, sino tambin los acontecimientos morfolgicos y bioqumicos que culmina en
la aparicin de los quistes y la fibrosis en las pulmones, pncreas y otros rganos. De hecho, a lo largo de
esta obra veremos que la revolucin molecular ha permitido identificar los genes mutantes responsables
de un gran numero de enfermedades y que se ha mapeado todo genoma humano. Sin embargo, la
funciones de las protenas que codifican y la forma de introducir enfermedad de la mutacin (es decir, la
patogenia) no es tan todava aclarada. Los avances tecnolgicos que estn permitiendo cada vez mas
vincular las alteraciones moleculares especificas con las manifestaciones de las enfermedades y emplear
estos conocimientos para el diseo de nueva aproximaciones teraputicas. Por este motivo, el estudio
de la patogenia nunca sido tan excitante a nivel cientfico ni tan importante para la medicina.
Cambios moleculares y morfolgicos
Los cambios morfolgicos son las alteraciones estructurales de tejido o clulas que caracterizan a un
enfermedad o permite diagnosticar un proceso etiolgico. La practica de la patologa diagnostica se basa
en identificar la naturaleza y la progresin de las enfermedades mediante el estudio de los cambios
morfolgicos y las alteraciones qumicas en los pacientes. De un modo mas reciente, se han evidenciado
cada vez mas la limitaciones de la morfologa para el diagnostico de las enfermedades y campo de la
patologa diagnostica ha incorporado aspectos de la biologa molecular y la inmunologa para el anlisis
de los procesos patolgicos. Este cambio resulta especialmente espectacular en el campo de los
tumores; los canceres de mama que parecen idnticos a nivel morfolgico evoluciona de forma muy
distintas y tiene unas repuestas teraputicas y un pronstico totalmente distincto. El anlisis molecular
mediante algunas tcnicas, como la micro matrices de ADN, ha empezado mostrar diferencias genticas,
que permite predecir el comportamiento de estos tumores y su capacidad de repuesta a distintos
tratamientos. Este tipo de tcnicas se estn empleando cada vez mas para ampliar e incluso sustituir a
los anlisis morfolgicos tradicionales.
Alteraciones funcionales y manifestaciones clnicas
El resultado final de las alteraciones genticas, bioqumicas y estructurales de las clulas y tejidos son
alteraciones funcionales, que son responsables de las manifestaciones clnicas (signos y sntomas) de la
enfermedad y tambin condiciona su evolucin (comportamiento clnico y evolucin). Toda las formas
de enfermedad empiezan con alteraciones moleculares o estructurales en las clulas, concepto que fue
introducido por Rudolph Virschow, el padre de la patologa moderna, durante el siglo XIX. Por tanto
empezaremos a plantear la patologa como el estudio de las causas, mecanismos y las correlaciones
morfolgicas y bioqumicas de la lesin celular. Las lesiones de la celula y de la matriz extracelular son
responsable de la lesiones de tejidos y rganos, que determina los patrones morfolgicos y clnicos de
las enfermedades
Introduccin: respuestas celulares frente al estrs y los estumulos nocivos
La clula normal solo puede disponer de un rango limitado de funciones y estructura segn su situacin
metabolica, diferenciacin y especializacin; segn las limitaciones impuestas por las clulas vecinas; y
por la disponibilidad de sustratos metablicos. A pesar de ellos, se puede adaptar a las necesidades
fisiolgicas, manteniendo un estado de equilibrio llamado homeostasis. Las adaptaciones son
respuestas funcionales y estructurales reversible ante situaciones de estrs fisiolgicos mas graves y
ante algunos estimulos patolgicos, durante los cuales se deben conseguir nuevos estadios de equilibrio,
modificados, que permitan a la celula sobrevivir y seguir funcionando. La respuesta adaptativa puede ser
un aumento del tamao de las clulas (hipertrofia) y de su actividad funcional; un umento del numero
de clulas (hiperplasia); una reducion del tamao y la actividad metabolica de las clulas (atrofia); o un
cambio del fenotipo de las clulas (metaplasia). Cuando se elimina el estrs, las clulas podrn recuperar
su estado inicial sin sufrir ninguna secuela perniciosa.
Si se superan los limites de las respuestas adaptaticas o las clulas se exponen a agentes lesivos o estrs,
quedan privadas de nutricientes esenciales o se comprometen por mutaciones que afectan a elementos
esenciales de las mismas, se produce una serie de acontecimientos que se denomina lesin celular. La
lesin celular es reversible hasta un cierto punto, aunque si persiste el estimulo o tiene suficiente
intensidad desde el comienzo, las clulas acaban sufriendo una lesin irreversible y al final se produce la
muerte celular. La adaptacin, las lesiones reversibles y la muerte celular pueden ser estadios de
alteracin progresiva tras distintos tipos de agresin. Por ejemplo, cuando aumentan las cargas
hemodinmicas, el musculo cardiaco aumenta de tamao, una forma de adaptacin, e incluso puede
sufrir lesiones. Si el aporte de sangre al miocardio queda comprometido o resulta un adecuado, el
musculo experimenta, en primer lugar, una lesin reversible, que se traduce en determinados cambios
citoplasmticos. Al final, las clulas experimentan lesiones irreversibles y mueren.
La muerte celular, que es la consecuencia fina de una lesin celular progresiva, es uno de los
acontecimientos mas importantes en la evolucin de la enfermedad en cualquier tejido u rgano. Se
debe a diversas causas, incluida la isquemia, las infecciones y las toxinas. La muerte celular es =un
proceso fundamental y normal durante la embriogenia, el desarrollo de los rganos y el mantenimiento
de la homeostasis. Se describen dos vas fundamentales para la muerte celular, la necrosis y la
apoptosis. La privacin de nutrientes actica una respuesta celular adaptativa, llamada autofagia, que
puede culminar tambin con la muerte celular. Se comentaran de forma detallada estas formas de
muerte celular en este mismo captulo.
El estrs de distintos tipos puede provocar cambios en las clulas y tejidos distintos de las adaptaciones
tpicas, la lesin celular y la muerte. Las alteraciones metabolicas de la clulas y las lesiones crnicas
sub-letales pueden asociarse a la acumulacin intracelular de una serie de sustancias, como protenas,
lpidos e hidratos de carbono. Se suele depositar calcio en los focos de muerte celular, con la
consiguiente calcificacin patolgica. Por ultimo, el proceso normal del envejecimiento se asocia a
cambios caractersticos en las clulas nivel morfolgico y funcional.
En este capitulo se analiza la adaptacin a las situaciones de estrs de las clulas y luego las causas,
mecanismos y consecuencias de las distintas formas de dao celular agudo, incluidas las lesiones
celulares reversibles y la muerte celular. Al final se comentaran tres procesos mas que afectan a las
clulas y tejidos; las acumulaciones intracelulares, la calcificacin patolgica y el envejecimiento celular.
Adaptaciones del crecimiento y la diferenciacin celulares
Las adaptaciones son cambios reversible en el numero, tamao, fenotipo, actividad metabolica o las
funciones de las clulas en respuesta a los cambios de su entorno. Estas adaptaciones pueden adoptar
diversas formas.
Hipertrofia
Hipertrofia es el aumento del tamao de las clulas, que determina un aumento del tamao del rgano.
Los rganos hipertrofiados no tienen celular nuevas, sino mas grandes. El incrimento del tamao de las
clulas se debe a la sntesis de mas componentes estructurales de las mismas. Las clulas que son
capaces de dividirse se pueden responder ante el estrs con la hiperplasia e hipertrofia, mientras que las
clulas incapaces de dividirse solo pueden aumentar su masa tisular mediante hipertrofia. En muchos
rganos la hiperplasia y la hipertrofia pueden coexistir y contribuir ambas al aumento del tamao.
La hipertrofia puede ser fisiolgica o patolgica y se debe a un aumento de las exigencias funcionales o
la estimulacin de hormonas o factores de crecimiento. Las clulas musculares estriadas del corazn de
y los msculos esquelticos tienen una capacidad de divisin limitada y responde al aumento de las
exigencias metablicas principalmente con la hipertrofia. El estimulo mas habitual para la hipertrofia
muscular es el aumento del esfuerzo
Por ejemplo los prominentes msculos de los fsicos culturistas que se dedican a levantar pesas se
deben al aumento de tamao de la fibra muscular individuales en respuesta al aumento de las
demandas. En el corazn el estimulo responsable de la hipertrofia suele ser una sobrecarga
hemodinmica crnica que se puede deber a la hipertensin o una enfermedad valvular. En ambos tipos
tisulares las clulas musculares sintetizan ms protenas y aumentan el nmero de filamentos
musculare. Esto incrementa la fuerza de cada miocito puede generar y desde este modo incrementar la
potencia y capacidad de trabajo del musculo en su conjunto.
El crecimiento masivo del tero de forma fisiolgica durante el embarazo es un buen ejemplo del
aumento del tamao de un rgano inducido por las hormonas y que se debe fundamentalmente a la
hipertrofia de las fibras musculares. Este aumento del tamao celular se estimula por la accin de las
hormonas estrognicas sobre los rectores de estrgenos sobre las clulas musculares lisas lo que
determina un aumento de la sntesis de protenas en la misma y un incremento del tamao celular.
Aunque la idea tradicional es que el musculo cardiaco y esqueltico de todos los adultos no pueden
proliferar protenas y que su aumento de tamao se debe en forma exclusiva a la hipertrofia, cada vez
que se est reuniendo pruebas de que incluso estos tipos celulares pueden realizar ciertas proliferacin
y repoblarse a partir de precursores, adems de sufrir hipertrofia.
MECANISMO DE LA HIPERTROFIA
La hipertrofia es una consecuencia del aumento de la produccin de protenas celulares. Gran parte de
nuestro conocimiento de hipertrofia depende de los estudio del corazn. La hipertrofia puede inducir
por las acciones coordinadas de los sensores mecnicos, los factores de crecimiento (TGF-beta) (UGF-1)
y los agentes vaso activos. De hecho los propios sensores mecnicos inducen a la produccin de los
factores de crecimiento y agonistas. Estos estmulos actan de forma coordinada para aumentar la
sntesis de protenas musculares responsables de la hipertrofia. Las dos vas bioquimicas mas
importantes en la hipertrofia muscular parecen la fosfoinositol 3-cinasa/Akt (quese considera la mas
importante en condiciones fisiolgicas, como la hipertrofia por ejercicio) y las seales distales de los
receptores acoplados a la protena G (que se inducen por mucho factores de crecimiento y agentes
vasoactivos, que se consideran mas importantes en la hipertrofia patolgica). La hipertrofia se puede
asociar tambin a un cambio de las protenas contrctiles de una forma adulta a otras fetales o
neonatales. Por ejemplo, en la hipertrofia muscular, la isoforma alfa de la cadena pesada de la miosina
se sustituye por la isoforma beta, que realiza una contraccin mas lenta y mas econmica desde un
punto de vista energtico. Adems, algunos genes se expresan solo durante el desarrollo precoz, pero se
vuelven a expresar en las clulas hipertrficas y los productos de estos genes participan en la respuesta
celular al estrs. Por ejemplo, el gen del factor natriuretico auricular (ANF) se expresa en la auricula y el
ventrculo en el corazn embrionario,pero se regula a la baja tras el nacimiento. Sin embargo, la
reinduccion de la expresin del gen para ANF se asocia a una hipertrofia cardiaca. El ANF es una
hormona peptidica que induce la secrecin renal de sal, reduce la volemia y la presin y permite reducir
de este modo la carga hemodinmica.
Sea cual sea la causa exacta y el mecanismo de la hipertrofia cardiaca, al final se llega a un limite por
encima del cual la hipertrofia de la masa muscular no consigue compensar el aumento de la carga. En
este momento se producen varios cambios regresivos en las fibras del miocardio, entre los cuales
destacan la lisis y perdida de los elementos contrctiles de las miofibrillas. En los casos extremos se
produce la muerte de los miocitos mediante apoptosis o necrosis. El resultado neto de estos cambios e
la insuficiencia cardiaca, una secuencia de acontecimientos que ilustra como una adaptacin al estrs
puede progresar a una lesin celular con repercusin funcional si no se elimina el estrs.
Aunque el termino hipertrofia se suele a referir a un aumento del tamao de las clulas o tejidos, en
algunos casos se produce una hipertrofia selectiva de un orgnulo subcelular. Por ejemplo, los pacientes
que reciben tratamiento con algunos frmacos, como los barbitricos, sufren una hipertrofia del retculo
endoplasmatico liso de los hepatocitos, que es una respuesta adaptatica para aumentar la cantidad de
enzimas capaces de dextoxificar estos compuestos. Con el tiempo, estas adaptaciones determina auna
menor respuesta a los frmacos. La adaptacin a un frmaco puede traducirse enuna mejor capacidad
de metabolizar otros. Por ejemplo, el consumo de alcohol determina una hipertrofia del retculo
endoplasmatico liso y puede captar en cada momento. Aunque se considera que las modificaciones
mediadas por p-450 son detoxificaciones, muchos compuestos se hacen mas lesivos mediante este
proceso. Adems los productos que se generan en este metabolismo oxidativo incluyen especies
reactivas del oxigeno, que pueden causar lesiones en la celula. Las variaciones genticas normales
(polimorfismos) pueden influir sobre la actividad de p-450 y, por tanto, sobre la sensibilidad de los
distintos individuos ante los diversos frmacos.