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Introduccin
La hepatitis B es una enfermedad fcilmente
transmisible, por va parenteral o sexual, o por
la simple convivencia estrecha con un porta-
d o r. Los portadores crnicos o los afectos de
hepatitis aguda son capaces de transmitir la
infeccin a partir de cualquier secrecin cor-
poral y sangre. El virus resiste al menos una
semana en superficies o tiles contaminados.
La entrada del virus tiene lugar por abrasiones
de piel o de mucosas. En el caso de los nios,
existe adems la posibilidad de infeccin peri-
natal si la madre es portadora. Estas caracters-
ticas hacen que la hepatitis B sea una enfer-
medad extendida por todo el mundo.
En nuestro medio, el 1-2% de la poblacin
general es portadora de VHB. Espaa, junto
con otros pases mediterrneos, se considera
un rea de prevalencia intermedia. La forma
de transmisin predominante es horizontal.
Alrededor de la mitad de los casos se adquie-
ren en la infancia por convivencia con
un portador o, ms raro, por transmisin ver-
tical.
Con esos datos, los pases con capacidad eco-
nmica han adoptado medidas de prevencin
con vacuna universal en la infancia, y a gru-
pos adultos de riesgo (trabajadores sanitarios,
afectos de enfermedades que hacen necesario
transfusiones o hemodilisis, convivientes
con portadores, etc.). En la actualidad, todas
las Comunidades Autnomas en Espaa
incluyen esta vacuna en el calendario, gene-
ralmente inicindola en el periodo neonatal y
vacunando a los 11-13 aos a los nios que
no la recibieron antes.
Infeccin por VHB. Diagnstico
El virus est constituido por un genoma
DNA, la enzima necesaria para su replicacin
(DNA-polimerasa), una cubierta (core) for-
mada por partculas de AgHBc, y una envol-
tura exterior formada por partculas de
HBsAg, PreS1 y PreS2. Tras su entrada en el
organismo, el virus se replica en el hgado.
Junto a la generacin de viriones, existe una
produccin excesiva de HBsAg y tambin de
un derivado de protena del core (HBeAg).
Pasan a la sangre el virus completo, HBsAg y
HBeAg.
El virus no causa lesin directa al hepatocito,
pero habr al cabo de un tiempo de incuba-
cin (entre 45 das y 6 meses) una respuesta
inmune celular y humoral frente a algunas
protenas virales procesadas que son presenta-
das en la membrana hepatocitaria y reconoci-
das por los linfocitos T en asociacin con el
complejo HLA. ste es el mecanismo de
lesin heptica: la respuesta inmune del indi-
viduo. Si se produce de una manera adecuada,
la lisis de hepatocitos infectados acaba con la
infeccin (hepatitis aguda). Si es inadecuada,
no consigue eliminar la infeccin, y adems
causa un dao heptico continuado (hepatitis
crnica).
El diagnstico es fcil si se utilizan tcnicas
serolgicas. Son muy fiables y sensibles. Per-
miten detectar partculas virales HBsAg y
Conducta ante la hepatitis crnica B
Loreto Hierro Llanillo
3
HBeAg, y algunos marcadores de respuesta
humoral: anti-HBc, anti-HBe y anti-HBs.
Adems es posible por otras tcnicas (DNA-
VHB, por hibridacin) la confirmacin de
que existen viriones completos y medir su
concentracin en suero. En la figura 1 se deta-
llan los hallazgos propios en diversos contex-
tos: fase tarda de incubacin, hepatitis en
curso inicial, hepatitis en resolucin, hepati-
tis curada y hepatitis padecida en el pasado.
Un paciente con curso autolimitado de la
infeccin rara vez mantiene HBsAg detecta-
ble ms de 6 meses. La positividad de HBsAg
ms de 6 meses es el parmetro que se utiliza
para definir que la infeccin no ha sido con-
trolada adecuadamente y sigue una evolucin
crnica. A lo largo del seguimiento de la
infeccin crnica existen situaciones que,
aunque varan mucho segn los individuos,
siempre se ajustan al siguiente esquema: hay
una fase con replicacin viral muy elevada
("fase replicativa", caracterizada por HBeAg+
y niveles de DNA-VHB elevados), seguida de
una fase de "eliminacin" de la replicacin
(HBeAg+con niveles en descenso del DNA-
VHB), y posteriormente llegan a una fase de
baja replicacin ("fase no replicativa",
HBeAg negativo, DNA-VHB indetectable
por hibridacin).
La duracin de cada fase, la lesin heptica
asociada y la lesin heptica permanente son
extremadamente variables entre sujetos con
infeccin crnica. Se considera que dependen
de la calidad de respuesta inmune del indivi-
duo, que a su vez se modifica con el tiempo.
Esquemticamente: a menor respuesta inmu-
ne, habr ms viremia y menos disfuncin
heptica. La activacin inmunolgica condu-
ce a una reduccin de la viremia, pero con
mayor disfuncin heptica. La reduccin sos-
214
Protocolos diagnsticos y teraputicos en pediatra
Figura 1. Evolucin de los marcadores diagnsticos en el curso de la hepatitis aguda B.
FINAL INCUBACIN HEPATITIS AGUDA RESOLUCIN LARGO PLAZO
Inicio Evolucin
HBsAg + + +
HBeAg + +
Anti-HBc IgC + + + +
Anti-HBe + +
Anti-HBs + +
HBsAg
Normalidad
Curacin
Anti-HBc IgM
Anti-HBc IgC
Anti-HBe
Anti-HBs
Incubacin Enfermedad
ALT
VHB-DNA
HBsAg
HBeAg
tenida de la replicacin viral conllevar poca
expresin de antgenos virales en la membra-
na hepatocitaria, y se reducir la lisis hepato-
citaria inmuno-mediada hasta el punto de que
la funcin heptica sea normal. En la figura 2
se expone la evolucin de los marcadores
serolgicos y la funcin heptica tpicos de la
hepatitis crnica B.
Infeccin crnica por VHB
Es desconocido el motivo que subyace en la
evolucin crnica de la infeccin. Sin embar-
go, se conoce bien el mayor riesgo de los varo-
nes, de los sujetos inmunodeprimidos y de los
nios.
La infeccin adquirida en el periodo perinatal
tiene un riesgo de cronicidad del 90% cuando
la madre es HBeAg+. Durante la gestacin no
es posible el paso transplacentario de HBsAg,
pero s pasa HBeAg y los anticuerpos presen-
tes en la madre. Es posible que la exposicin
en la vida fetal a HBeAg modifique la res-
puesta inmune del recin nacido si resulta
infectado, explicando la habitual evolucin a
cronicidad que presentan. A favor de esa
hiptesis est el hecho de que las infecciones
perinatales a partir de madres HBeAg negati-
vas tienen predominantemente un curso
agudo o fulminante en el nio.
Los nios infectados antes de los 3-5 aos
continan mostrando un riesgo alto de evolu-
cin crnica, estimado en un 30%. En nios
de edad superior y en adultos, ocurre infec-
cin crnica en menos de un 10% de los
infectados.
215
Hepatologa
Figura 2. Marcadores serolgicos en la hepatitis crnica B.
HBsAg + + + + +
HBeAg + +
DNA-VHB +alto +descenso
Anti-HBc + + + + +
Anti-HBe + + +
Anti-HBs
Fase no replicativa
Fase de
eliminacin
Fase
replicativa
HBeAg+ Anti-HBe+
HC
leve
HC
mod
HC leve
o normal
DNA-VHB
ALT
Biopsia
+++ ++ +
40
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Aos
Riesgos de la infeccin crnica
De una manera general se considera que al
menos un 15% de los portadores crnicos de
HBV padecern a lo largo de su vida compli-
caciones (cirrosis y/o hepatocarcinoma).
stos son datos deducidos de la frecuencia de
portadores en una poblacin y de la tasa
observada de esas complicaciones. En el
paciente individual es improbable poder defi-
nir su riesgo de complicaciones con antela-
cin, dado que la hepatitis crnica modifica
sus caractersticas a lo largo del tiempo.
En un paciente tpico se observar: a) en la
fase replicativa HbeAg+, disfuncin heptica
consistente nicamente en elevacin de
transaminasas, la biopsia heptica mostrar
infiltrado de linfocitos en los espacios porta,
con o sin hepatitis periportal (anteriormente
denominada necrosis erosiva), focos de citoli-
sis en el parnquima y leve fibrosis portal; b)
en la fase de eliminacin, aumento transitorio
(frecuentemente inferior a 6 meses) de cifras
de AST/ALT respecto a sus valores anterio-
res; en caso de que una biopsia se practique en
esta fase, los parmetros de inflamacin sern
ms acusados; c) en la fase "no replicativa",
las transaminasas sern normales de forma
persistente; la biopsia, sin embargo, suele
seguir mostrando leve inflamacin portal y
fibrosis leve. El pronstico de estos pacientes
es excelente, con un riesgo posible de hepato-
carcinoma, ya que el virus integra parte de su
genoma en el genoma hepatocitario y puede,
a lo largo de la vida, inducir neoplasia.
Otros pacientes tienen un curso relacionado
con cirrosis. Se trata de sujetos en los que se
presentan alguna de estas situaciones: a) una
fase replicativa con disfuncin muy prolonga-
da, lo que acumula dao inflamatorio y fibro-
sis; b) una fase de eliminacin larga, con la
consiguiente intensificacin de la lesin por
un perodo mayor del habitual; c) una fase de
eliminacin con cifras de AST/ALT muy ele-
vadas, semejando las encontradas en la hepa-
titis aguda; d) una fase "no replicativa" en la
que a pesar de desaparicin de HBeAg y apa-
ricin de anti-HBe, las transaminasas persis-
ten elevadas ms de 1-2 aos despus, gene-
ralmente porque se ha seleccionado un
mutante del VHB (mutante precore) que no
es capaz de producir HBeAg pero replica a
ms nivel que el virus "salvaje" , pudiendo
incluso ser detectable el DNA-VHB en suero
con tcnicas de hibridacin.
El riesgo de hepatocarcinoma es elevado en
pacientes con cirrosis. Adems, la infeccin
de larga duracin, por ejemplo la adquirida en
la edad infantil, se acompaa de mayor riesgo
aun en ausencia de cirrosis; la edad de apari-
cin ms frecuente del hepatocarcinoma es
entre los 40 y 60 aos.
Control recomendado en pacientes
con hepatitis crnica B
Para vigilar la funcin heptica (AST, ALT,
coagulacin), hemograma y evolucin de los
marcadores serolgicos, deben realizarse
determinaciones analticas cada 3 meses hasta
que ocurra la seroconversin anti-HBe,
pasando luego a controles cada 6 meses si el
paciente ha normalizado la funcin heptica.
La vigilancia del hepatocarcinoma es impor-
tante. En la edad infantil, puede aparecer,
pero se ha descrito de manera excepcional. La
determinacin de alfafetoprotena cada 6
meses y la realizacin de ecografa anual per-
mitir la deteccin del tumor, con el objetivo
de que sea nico y de tamao pequeo (<5
cm) para poder abordarlo con reseccin o
embolizacin. Sin embargo, de esta forma
solamente podrn detectarse la mitad de los
casos; puede haber tumor con niveles de alfa-
216
Protocolos diagnsticos y teraputicos en pediatra
fetoprotena normales y el crecimiento ser
rpido entre los controles pautados de ecogra-
fa.
La realizacin de una biopsia heptica es
siempre de gran ayuda. Sin embargo, la biop-
sia solamente expresa el estado del hgado en
el momento en que se realiza. Las lesiones
aumentarn o disminuirn a lo largo de la
evolucin, dependiendo del progreso de la
infeccin a lo largo de la fase replicativa y no
replicativa. El momento recomendado para
realizar una biopsia es, en la fase replicativa,
antes de administrar un tratamiento, como
ayuda para estimar la inflamacin, porque
tiene valor predictivo en la respuesta y porque
en caso de observar fibrosis significativa es un
argumento a favor del tratamiento. Una vez
llegada la fase no replicativa con funcin nor-
mal del hgado, la biopsia informa de la fibro-
sis resultante de todo el proceso.
Actitud teraputica
Prevencin en pacientes con
hepatitis crnica B y en su entorno
Para evitar lesiones ulteriores en el hgado se
recomienda la vacunacin frente a hepatitis
A y la evitacin de frmacos potencialmente
hepatotxicos (antifngicos, tetraciclina,
etc.) y en general de frmacos no imprescin-
dibles. Es preferible evitar la administracin
de cido acetilsaliclico y tambin el uso pro-
longado de paracetamol. Es prioritaria la edu-
cacin en la abstinencia del alcohol y de
comportamientos de riesgo (tatuajes, piercing,
drogas i.v.) asociados con otras infecciones,
como hepatitis C y hepatitis Delta, que empe-
oran el curso de la hepatitis B. Los adolescen-
tes deben ser informados del riesgo de trans-
misin sexual, favorecido si existen infeccio-
nes venreas, y de su evitacin con preserva-
tivo o vacunacin de la pareja.
Cada caso descubierto en un nio indica la
bsqueda de la fuente de infeccin, que pro-
bablemente es un conviviente. Debe buscarse
en los familiares HBsAg y anti-HBs. Los con-
vivientes HBsAg () que no tengan anti-
HBs+ deben ser vacunados (3 dosis, con
intervalo 0, 1 mes y 6 mes) y despus deben
ser analizados para comprobar la eficacia
(anti-HBs +>10 mUI/ml).
Tratamiento de la hepatitis
crnica B
Los tratamientos disponibles en la actualidad
no consiguen la curacin, pero pueden modi-
ficar favorablemente el curso de la infeccin
crnica en algunos casos. El uso de los frma-
cos disponibles (interfern alfa, lamivudina)
debe indicarlo el especialista. Todos los trata-
mientos, referidos a continuacin, tienen su
indicacin exclusivamente en pacientes en
fase replicativa (DNA-VHB+).
Tratamiento con interfern alfa
Mltiples estudios en adultos y nios demos-
traron que la administracin subcutnea o
intramuscular de interfern alfa a dosis de 5
M U / m
2
tres veces por semana durante 4-6
meses se acompaa de "respuesta" en un
nmero significativamente superior de
pacientes tratados que en individuos no tra-
tados. La respuesta se define como la conse-
cucin de eliminacin de HBeAg, negativiza-
cin de DNA, aparicin de anti-HBe y nor-
malizacin de transaminasas ocurrida en un
plazo de 1 ao desde el comienzo de la tera-
pia (figura 3). Los nios o adultos que antes
del tratamiento presentan ALT mayor de dos
veces lo normal consiguen respuesta en el
217
Hepatologa
40% de los casos (frente a la evolucin sin
tratamiento, en la que se observa seroconver-
sin en un 10-15% anual). Sin embargo, los
pacientes con ALT poco alterada o normal
tienen muy baja probabilidad de respuesta,
muy poco superior a la evolucin natural
(seroconversin 3-5% anual), por lo que en
ellos no estara indicado.
En conjunto se considera que el tratamiento
con interfern es eficaz porque para el pacien-
te que responde supone un acortamiento en el
tiempo de inflamacin heptica y aumenta su
probabilidad de eliminar completamente la
infeccin (el 14% negativizan el HBsAg).
Para el paciente que no responde no se descri-
ben efectos deletreos en la funcin heptica.
El tratamiento con interfern alfa logra la
seroconversin a travs de un proceso seme-
jante al "natural", y en quienes responden
suele apreciarse un incremento transitorio en
la cifra de ALT. Ello tambin puede ocurrir en
pacientes que no responden. Son frecuentes
los efectos adversos como fiebre (80%), prdi-
da de peso, fatiga y neutropenia. Son raros
otros efectos, como alopecia, trombopenia o
desencadenamiento de una enfermedad
autoinmune.
Tratamiento con lamivudina
Este frmaco es un anlogo de nuclesido.
Cuando es incorporado, en el proceso de
transcripcin de DNA-VHB a partir de RNA
pregenmico (funcin realizada por el DNA
polimerasa viral), no puede proseguir la trans-
cripcin y por tanto queda bloqueada la for-
macin de la hebra de DNA-VHB. Su admi-
nistracin es oral, a dosis de 3 mg/kg/da
(mximo 100 mg), una vez al da.
La experiencia en adultos y nios demuestra
que en prcticamente todos los sujetos desde
la 4 semana de tratamiento no es detectable
DNA-VHB srico, y a partir del 4 mes los
218
Protocolos diagnsticos y teraputicos en pediatra
Figura 3. Evolucin tpica de la respuesta al tratamiento.
HbeAg(-)
Anti-HBe+
Funcin normal
Mejora histolgica
HbeAg(-)
Anti-HBe+
Funcin normal
Mejora histolgica
1 ao
1 ao 0 1 mes 4 meses
0 4 meses
ALT
DNA+
ALT
DNA+
Interfern
Lamivudina
pacientes tienen transaminasas normales. Al
cabo de un ao de tratamiento, la biopsia
muestra (en un 50-75% de casos) mejora en
las lesiones inflamatorias. El tratamiento con
lamivudina se asocia a una tasa de seroconver-
sin anti-HBe al cabo de un ao superior a lo
observado en pacientes no tratados, del tod o
similar a la observada con interfern alfa a
igualdad de caractersticas basales. En pacien-
tes con ALT > 2 veces lo normal se desarrolla
anti-HBe en un 30%, mientras que en pacien-
tes con ALT >5 veces lo normal lo hace en un
50%. El tratamiento es suspendido 3 a 6 meses
despus de ocurrida la seroconversin anti-
HBe. La comodidad de administracin, la
ausencia de efectos secundarios y el coste
menor hacen que esta medicacin sea general-
mente preferible al uso de interfern alfa.
En pacientes que tras un ao de tratamiento
no muestran seroconversin anti-HBe, suele
haberse logrado que la funcin heptica sea
normal, y el DNA-VHB, negativo. Ello supo-
ne un tiempo con menor inflamacin hepti-
ca que la que ocurrira en la evolucin natu-
ral, y por tanto, se considera beneficioso.
La actitud pasado un ao se encuentra an en
estudio. Prolongando el tratamiento a 2 3
aos, se ha observado en adultos que aumenta
la tasa de seroconversin anti-HBe, pero tam-
bin que otros pacientes desarrollan variantes
del VHB refractarias a lamivudina. Si en la
prolongacin del tratamiento, pasado el pri-
mer ao, el sujeto vuelve a mostrar DNA-
VHB positivo, ello es indicador fidedigno del
desarrollo de resistencia. Se detectan mutan-
tes resistentes (denominados mutantes
YMDD) en un 18% de pacientes al ao, en un
40% a los 2 aos y en un 45% a los 3 aos. Es
ms frecuente en los pacientes que antes de ser
tratados tenan niveles elevados de viremia y
transaminasas normales o poco alteradas. En
los meses siguientes a la aparicin de mutantes
YMDD, las transaminasas suelen elevarse.
Actualmente se indica la retirada del frmaco
en ese contexto, vigilando los 3 meses siguien-
tes una posible agudizacin de la inflamacin
heptica relacionada con la retirada del fr-
maco y, por tanto, con el restablecimiento de
la replicacin del virus salvaje.
En las tablas I y II se resume la comparacin
entre frmacos y actitud teraputica posible
en el momento actual, segn las caractersti-
cas del paciente.
219
Hepatologa
TABLA I. Frmacos para la hepatitis crnica B
Interfern alfa Lamivudina
Accin Inmunomodulador Antiviral
Duracin tratamiento Limitada Incierta
Resistencias No Mutante YMDD
Va Subcutnea Oral
Eliminacin del HBsAg Posible No
Exacerbacin de ALT S Infrecuente
Efectos adversos S No
Coste 307 USD, 6 meses 599 USD, 12 meses
Tratamiento de la hepatitis B en
situaciones especiales
Hepatopata avanzada
Los nios o adultos con cirrosis tienen riesgo
de que la terapia con interfern alfa pueda
asociarse a un empeoramiento transitorio con
o sin seroconversin posterior. Existe riesgo
de descompensacin de la hepatopata. Por
ello, en esta situacin se indica siempre trata-
miento con lamivudina. En adultos con hepa-
topata grave, en espera de trasplante hepti-
co, se consigue que un 70% de casos pasen a
una situacin clnica estable y tengan viremia
negativa. Puede entonces desestimarse el tras-
plante, y en los pacientes en que sigue indica-
do, el riesgo de reinfeccin del injerto dismi-
nuye notablemente.
Hepatitis crnica por mutante
precore
La hepatitis crnica caracterizada por altera-
cin funcional persistente a pesar de la pre-
sencia de anti-HBe suele ser refractaria al
interfern, o sensible solamente durante su
administracin. Hay mejores resultados y
tolerancia al tratamiento administrando lami-
vudina. Al ao de tratamiento, la ALT es
normal en el 70% y a los 2 aos, en un 76%,
con un porcentaje de pacientes DNA-VHB
negativos de 95% y 88%, respectivamente. La
aparicin de mutantes YMDD conduce a
menos tasa de eficacia pasados 2 aos.
Hepatitis crnica por virus B
y Delta
Esta condicin es refractaria a todos los trata-
mientos disponibles.
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of chronic hepatitis B in childhood: a consensus
220
Protocolos diagnsticos y teraputicos en pediatra
TABLA II. Eleccin de tratamiento en pacientes con hepatitis crnica B
Caractersticas del caso Actitud Resultados
ALT normal
DNA-VHB elevado Expectante Cambio en la evaluacin a situacin
Biopsia: mnima lesin susceptible de tratamiento
ALT >2 x valor normal IFN: 30-40% anti-HBe a 1 ao
DNA-VHB+ IFN o lamivudina LAM: ALT normal y DNA-VHB-bajo LAM
Biopsia: lesiones inflamatorias 20-40% anti-HBe a 1 ao
Hepatopata grave
DNA-VHB + Lamivudina Compensacin de la enfermedad en un 70%
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Hepatologa
NOTAS
aaaaaaaaaaaaaaaa
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