I.

SULFAMIDE ANTIDIABETICE

Farmacocinetic

Sulfamidele antidiabetice se absorb bine din tubul digestiv. Se leag
de proteinele plasmatice n proporie mare (mai mult de 90%). Epurarea
se face predominant hepatic prin acetilare sau renal. Tl/2 este variabil,
fiind lung pentru clorpropamid (25-42 ore) i scurt pentru glipizid (2-4
ore).

Farmacodinamie

Mecanismele de aciune hipoglicemiante comune pentru toate
sulfamidele antidiabetice sunt:
Mecanism pancreatic: stimueaz secreia pancreatic de insulin,
avnd eficacitate mare n condiiile n care se pastreaz capacitatea
secretorie a celulelor beta pancrea- tice. Cresc nivelul insulinei, efect
avantajos la diabeticii non-insulinodependeni.
Mecanismul molecular de aciune const in fixarea sulfamidelor pe
receptorii membranari de la nivelul celulelor pancreatice i scderea
conductanei pentru potasiu. Se produce depo- larizarea celular, urmat
de deschiderea canalelor de calciu i creterea calciului intracelular.
Acesta se leag de calmodulin i activeaz proteinkinaze specifice care
produc excitoza celulelor de insulin. Ineficacitatea sulfamidelor
antidiabetice este datorat fenomenului de down reglare a receptorilor
pancreatici ca urmare a administrrii repetate.
Mecanisme extrapancreatice: la nivel hepatic cresc numrul
receptorilor insulinici crescnd reactivitatea acestor celule la
aciunea hormonului. Diminu glicogenoliza i gluconeogeneza,
crescnd glicogenul hepatic. Diminu lipoliza i cresc lipogeneza n
esutul adipos. Cresc utilizarea glucozei n muchi. In administrarea
cronic scad secreia de glucagon, probabil prin creterea secreiei
de insulin i somatostatin.
Sulfamidele antidiabetice au i alte aciuni:
cresc secreia i aciditatea sucului gastric;
diminu activitatea colinesterazei din stomac, intestin subire i
snge;
efect hipotiroidian;
efect fibrinolitic (tolbutamida, clorpropamida).

Farmacotoxicologie
Reaciile adverse produse de sulfamidele antidiabetice sunt:
Efecte secundare
Hipoglicemia apare n caz de supradozare sau n cazul insuficienei
renale sau hepatice. n insuficiena hepatic diminu capacitatea de
metabolizare (pentru substanele epurate predomi nant hepatic), iar n
insuficiena renal se produce cumularea datorit scderii ratei de
eliminare netransformate sau scderii metabolizrii n rinichi.
Efectul este mai intens la vrstnici (la care se utilizeaz dozele mai mici)
sau n cazul asocierii cu medicamente care pot crete nivelul plasmatc al
sulfamidelor prin diverse mecanisme.
Tulburri digestive manifestate prin grea, vom, diaree.
Efecte toxice sau alergice cutanate (apar frecvent n primele 2 luni de
tratament) i constau n prurit, erupii maculopapulare, eritem polimorf,
dermatit exfoliativ; discrazii sanguine de natur alergic,
agranulocitoz, pancitopenie, trombocitopenie.
Produc anomalii fetale dac sunt administrate n timpul sarcinii.

Interaciuni medicamentoase

Farmacocinetice: apar n etapa de transport n snge, metabolizare,
eliminare, astfel:
poteneaz efectul hipoglicemiant (prin creterea concentraiilor
plasmatice a sulfamidelor): anticogulante cumarinice, fenilbutazona,
cloramfenicol prin deplasare de pe proteinele plasmatice i/sau
inhibarea metabolizrii, acidul acetilsalicilic n doze mari
(deplasare de pe proteine), alcool etilic n ingestie acut (inhib
metabolizarea), probenecid (inhib eliminarea)
scad eficacitatea sulfamidelor inductorii enzimatici: barbiturice.
Farmacodinamice:
poteneaz efectul hipoglicemiant al sulfamidelor antidiabetice,
propranolol (prin blocarea receptorilor beta 1 mascheaz reaciile
vegetative, consecin a hipoglice- miei), acid nicotinic n doze mari,
biguanide antidiabetice, insulina (aciuni metabolice sinergice).
scad efectul sulfamidelor antidiabetice: diuretice tiazidice i
furosemid (inhib funcia celulelor beta pancreatice), simpatomimetice,
glucocorticostcroizi, cstrogeni (efect metabolic hiperglicemiant).
efect de tip disulfiram n cazul ingestiei de buturi alcoolice.


TOLBUTAMIDA
Fcin:
Absorbie rapid i complet din tubul digestiv. Tl/2 mediu, este
aproximativ, 6 ore. Legare de proteinele plasmatice mare (97%).
Metabolizare hepatic, cu formarea de metabolii inactivi.
Fgraf:
Oral, naintea meselor comprimate de 0,5 g, administrate n 2-3
prize zilnice.
Tolbutamida sodic se administrez iv pentru proba hipoglicemiei
provocate (pentru explorarea tulburrilor metabolismului glucidic).
Este preferabil administrarea la vrstnici, deoarece efectul este
uor controlabil.
Se evit administrarea n insuficiena hepatic

CLORPROPAMID
Fcin:
Absorbie bun din tubul digestiv. T1/2 mediu este 35 ore, de aceea
are efect de lung durat (efectul se menine 20-60 ore). Metabolizare
hepatic lent, cu formare de metabolii activi (apar variaii
interindividuale mari). Eliminare renal ca atare i ca metabolii activi.
T1/2 n anurie, ajunge la 200 ore.
Fdin:
Efectul hipoglicemiant este mai intens comparativ cu tolbutamida.
Are efect antidiuretic n diabet insipid prin stimularea secreiei de
vasopresin i prin sensibilizarea rinichiului Ia aciunea acesteia.
Ftox:
Produce hipoglicemie prelungit frecvent la btrni, n cazul
administrrii n insuficiena renal sau hepatic. La doze mai mari de 500
mg/zi poate apare icter.
La nivel sanguin produce leucopenie trectoare, trombocitopenie (prin
mecanism toxic).
Fgraf:
Oral, o priz zilnic, n diabet zaharat 250 mg, dimineaa. n diabet
insipid se administreaz 125-500 mg/zi.

GLIBENCLAMID
Fcin:
Absorbie medie din tubul digestiv, cu diferene de
biodisponibilitate ntre diverse preparate i diferene interindividuale mari
(40-93%). Tl/2 este 4,5-7 ore. Legare n proporie mare de proteinele
plasmatice (97%). Este metabolizat i inactivat n ficat i se elimin prin
urin i bil ca metabolii.

Fdin:
Efectul hipoglicemiant are poten mare, dozele echiactive fiind: 5
mg glibenclamid, 1000 mg tolbutamid, 250 mg clorpropamid.
Fgraf:
Oral, iniial 2,5-5 mg/zi n una sau 2 prize (cu 1-2 ore nainte de
mas).

GLIPIZID
Fcin:
Absorbie rapid din tubul digestiv, diminuat n prezena
alimentelor. Tl/2 este 2-4 ore. Biotransformare hepatic n proporie de
5%. Eliminare renal (65% n 24 ore) i prin fecale.
Fdin:
Are efect hipoglicemiant cu durat scurt de aciune, 6-12 ore, de
aceea riscul reaciilor adverse hipoglicemice este mic.
Fgraf:
Se administreaz oral, cu 15-20 minute nainte de mas. Iniial 2,5-5
mg i apoi se poate crete cu 2,5-5 mg pn la doza optim. Dac apar
semne de hipoglicemie, doza zilnic se mparte n 2 prize, dimineaa i
seara.


Denumirea R1 R2
Generaia 1
Tolbutamid H
3
C C
4
H
9

Clorpropamid Cl C
3
H
7

Generaia 2
Glibenclamid


Gliclazid H
3
C

Glipizid



Gliquidon



Glimepirid




Fig. Structurile chimice ale unor antidiabetice orale, derivai de
sulfoniluree

GLICLAZID
Fdin:
Hipoglicemiant cu proprieti asemntoare gliclazidei, dar cu
poten mai mic. Durata efectului este 10-16 ore. Apare efect favorabil
asupra microangiopatiei diabetice. Scade agregarea plachetar i crete
fibrinoliza.
Fgraf:
Oral, iniial 40-80 mg/zi. Se poate crete la 160 mg/zi n 1-2 prize.

GLIQUIDON
Fcin:
Absorbie rapid din tubul digestiv. Metabolizare hepatic intens
cu formare de metabolii inactivi. Se elimin predominant biliar. Tl/2 este
1,5 ore.
Fdin:
Hipoglicemiant cu durat scurt de aciune, aproximativ 3 ore.
Fgraf:
Se administreaz oral, 30-60 mg de 1-2 ori/zi.


II. SULFAMIDE ANTIMICROBIENE

BAZE FARMACOLOGICE
Structur chimic
Sunt substane de sintez derivai de sulfanilamid, cu formula general:
R
2
H- N - C
6
H
4
- SO
2
- N- R
1
H
Derivaii substituii n diverse poziii, se clasific n:
a) N
1
derivai - substituii la gruparea amidic. Se denumesc astfel: prefixul
sulfa- numele radicalului R
1
(exemplu: sulfatiazol, sulfafenazol);
b) N
4
derivai - substituii la gruparea aminic. Se denumesc prin radicalul
legat la N
4
, urmat de sulfamid;
c) N
1
si N
4
derivai substituii la gruparea aminic si amidic. Se denumesc
astfel: radicalul legat la N
4
+sulfa+ radicalul legat la N
1
(exemplu:
ftalilsulfatiazol).


Fig. Structurile chimice ale unor sulfamide i a trimetoprimului

Farmacocinetic

Din punct de vedere al proprietilor farmacocinetice, sulfamidele
antibacteriene se deosebesc, astfel:
a.)Sulfamidele sistemice cu durat de aciune scurt.
Au absorbie digestiv bun, legarea de proteinele plasmatice medie si
difuziune bun in esuturi. Realizeaz concentraii mai mari cu 10-40% in ficat
si rinichi, comparativ cu concentraiile plasmatice. n lichidul cefalorahidian
realizeaz 30-80% din concentraia plasmatic. Au difuziune redus n focare
supurative ncapsulate. Trec prin placent, in circulaia fetal.
Biotransformarea se face n ficat prin acetilare-N
4
, cu formarea unor
derivai acetilai lipsii de activitate microbian, dar cu toxicitate ridicat.
Metabolizarea este dependent de substan, de doza administrat, de
reactivitatea individual (acetilatori leni i rapizi). Metaboliii acetilai sunt greu
solubili n ap i se elimin renal, producnd cristalurie. O parte din metabolii
se elimin biliar.
b.) Sulfamidele sistemice semiretard (sulfametoxazol).
Au biodisponibilitate oral bun. Se leag de proteinele plasmatice n
procent mai mare (peste70%). Tl/2 este aproximativ 10 ore. Este acetilat n ficat
n proporii mari.
c.) Sulfamide sistemice retard.
Au absorbie crescut i rapid din tubul digestiv i legare mare de
proteinele plasmatice (peste 95 %).
Se acetileaz in proporie mic (aproximativ 10%), metabolizarea
facndu-se i prin N
1
glucuronoconjugare (metaboliii glucuronoconjugai sunt
solubili i se elimin mai uor). Tl/2 este lung, depind 24 ore.
d.) Sulfamide intestinale.
Au absorbie redus din tubul digestiv. Nu realizeaz concentraii
sanguine eficace n administrare pe aceast cale. Se elimin predominant prin
fecale.

Clasificare

Dup modul de utilizare i proprietile farmacocinetice, sulfamidele
bacteriene se clasific astfel:
a) Sulfamide sistemice:
- cu durat scurt: sulfafurazol, sulfatiazol, sulfadimidina, sulfamerazina,
sulfapiridina;
- cu durat medie: sulfafenazol, sulfametoxazol;
- cu durat lung: sulfametoxidiazina, sulfadimetoxina,
sulfametoxipiridazina;
b) Sulfamide intestinale: ftalilsulfatiazol, salazosulfapiridina;
c) Sulfamide locale: sulfacetamida, mafenid.

Farmacodinamie

Spectrul antimicrobian al sulfamidelor este larg i cuprinde:
- coci gram pozitiv: streptococ, pneumococ;
- coci gram negativ: gonococ, meningococ;
- bacili gram pozitiv: Clostridium tetani;
- bacili gram negativ: Brucella, E. coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella,
Proteus, Salmonella, Shigella;
- chlamidii;
- micoplasme;
- actinomicete;
- nocardia;
- protozoare: toxoplasme, plasmodii, Pneumocystis.
n prezent au rmas sensibile: nocardia, micoplasmele, chlamidiile,
toxoplasmele i plasmodiile. O mare parte din tulpinile bacililor gram negativ
(Serratia, Pseudomonas), coci gram pozitiv si coci gram negativ (gonococi) au
devenit rezisteni.
Mecanismul de aciune la concentraii obinuite este bacteriostatic, iar la
concentraii mari este bactericid. Sulfamidele interfer cu procesul de sintez al
acidului folie, deoarece molecula lor prezint asemnri structurale cu acidul
paraaminobenzoic, pe care l antagonizeaz competitiv.
Blocheaz dihidropteroatsintetaza, enzim care catalizeaz ncorporarea
acidului paraaminobenzoic n acid dihidropteroic, precursor al acidului folie.
De asemenea, prin substituirea acidului p-aminobenzoic de ctre
sulfamide n procesul de biosintez se formeaz un analog nefuncional al
acidului folie. Deficitul de acid folie mpiedic formarea nucleotizilor purinici i
pirimidinici i n final a acidului dezoxiribonucleic.
Aciunea bacteriostatic a sulfamidelor este mpiedicat de acidul p-
aminobenzoic, purin si timin, de prezena puroiului i a esuturilor necrozate
(care conin cantiti mari de nucleotizi purinici i pirimidinici).
Rezistena bacterian la sulfamide se instaleaz prin:
prezena unei dihidropteroatsintetaze (mediat plasmidic) rezistent
la sulfamide;
sinteza bacterian a unor cantiti mari de acid p-aminobenzoic si
dihidropteroatsintetaz;
substituirea cii metabolice a acidului folie (germenii utilizeaz
aportul exogen de timin si metionin);
scderea permeabilitii nveliului microbian pentru sulfamide;
modificarea enzimei bacteriene obinuite (determinat
cromozomial), care devine insensibil.

Farmacotoxicologie

Reaciile adverse produse de sulfamidele antibacteriene sunt relativ
frecvente (njur de 5%) i sunt favorizate de folosirea dozelor mari n
administrarea prelungit:
SNC: astenie, cefalee, ameeli, nevrite;
Aparat digestiv: intoleran gastric: grea, vom;
Aparat excretor: sulfamidele cu durat de aciune scurt, puin solubile n
ap produc cristalurie, hematurie, colici i obstrucie renal. Aceste fenomene
pot fi evitate prin ingerarea unor cantiti mari de ap (volumul de urin trebuie
meninut la 1,2 l n 24 ore) i prin alcalinizarea urinii (crete solubilitatea n
mediu alcalin). Mai rar pot produce necroz tubular i angeit necrozant (prin
mecanism toxic sau alergic). Sulfamidele cu durat lung nu prezint acest tip de
efect advers;
Snge: cianoz prin met- si sulfhemoglobinemie i tulburri de coagulare
prin hipovita- minoza K (acest efect este consecina disbacteriemiei). La bolnavi
cu deficit n glucozo-6-fosfatdehidrogenaz produc anemie hemolitic. Anemia
hemolitic poate fi de natur imun sau idiosincrazic. Alte reacii adverse sunt:
agranulocitoza, trombocitopenie (alergic sau toxic), anemic aplastic (prin
mielosupresie).
Reacii adverse alergice (i alergii ncruciate ntre diverse sulfamide)
manifestate prin: febr, erupii cutanate i mai rar edem angioneurotic,
fotosensibilizare, vasculite alergice asemntoare eritemului nodos. Rar, pot
produce sindrom Stevens Johnson, sindrom Lyell, mai ales sulfamidele cu
durat lung de aciune. La nou-nscut (mai ales la prematuri) pot crete nivelul
bilirubinei cu apariia icterului nuclear. Fenomenul apare pe de o parte datorit
imaturitii sistemelor enzimatice (sulfamidele i bilirubina intr n competiie
pentru sistemele de conjugare), iar pe de alt parte datorit deplasrii
moleculelor de bilirubin de pe albumina plasmatic.

Farmacoepidemiologie

Contraindicaii absolute:
alergia la sulfamide (acest fenomen este indicat de prezena n antecedente
a unor reacii adverse de tip leucopenie, agranulocitoz, anemie hemolitic,
febr, icter, dermatit);
insuficiena renal si hepatic;
nou-nscui (n prima sptmn).
Precauii: Tratamentul prelungit necesit control hematologic.

Interaciuni medicamentoase

Sulfamidele antibacteriene cresc efectul i respectiv toxicitatea
pentru: anticoagulantele orale, sulfamide antidiabetice, metotrexat, datorit
deplasrii acestora de pe proteinele plasma- tice i inhibiiei metabolizrii.
Antagonizeaz aciunea antibacterian a sulfamidelor: acidul folie, acidul
p-aminobenzoic, procaina (elibereaz prin hidroliz acidul p-aminobenzoic).
Cresc toxicitatea renal a sulfamidelor prin favorizarea precipitrii
lor, substanele care acidifiaz urina (exemplu: clorura de amoniu).




Farmacoterapie

Utilizarea sulfamidelor antimicrobiene, este n prezent restrns datorit
reaciilor adverse toxice i alergice relativ frecvente i datorit introducerii unor
grupe noi de chimioterapice cu activitate antibacteriana superioar.
Sunt utilizate n tratamentul infeciilor urinare (mai ales asocierea
trimetoprim-sulfameto- xazol); n nocardioz reprezint medicaia de elecie; ca
medicaie de alternativ n infeciile cu Chlamidia trachomatis, infecii biliare,
respiratorii.
Salazosulfapiridina este indicat n rectocolita ulcerohemoragic cronic.
Sulfamidele locale sunt utilizate n conjunctivite i infecii oculare
superficiale cu germeni sensibili (sulfacetamida) i pentru profilaxia infeciei
plgilor (sulfadiazina argentic).

SULFAMIDE UTILIZATE SISTEMIC

SULFAFURAZOL
Fcin:
Are absorbie bun din tubul digestiv, cu atingerea concentraiilor
plasmatice maxime dup 1-2 ore. Are difuziune bun n esuturi, mai redus n
LCR (realizeaz 1/3 din concentraia plasmatic). Se biotransform prin
acetilare n procent de 28-35%, metaboliii acetilai fiind solubili n urin
(prezint risc mic de cristalurie). Eliminarea se face predominant renal.
Fter:
Este indicat n pielita si pielonefrita acut far suferine obstructive i n
cistita acut produs de E. coli.
Este medicament de elecie n nocardioz.
Fepid:
Este containdicat la nou-nscut (prima sptmn de via), gravide, cu o
sptmn nainte de termen, insuficien renal i hepatic grav.
Fgraf:
Oral, aduli 2-4 g la 4-6 ore iniial, apoi 0,5-1 g la 4-6 ore. Copii, 150
mg/kg/24 ore, divizat in 4-6 prize.

SULFAMETOXAZOL
Fcin:
Se absoarbe bine oral. Circul n snge legat de proteinele plasmatice n
proporie de 60- 70%. T1/2 este aproximativ 10 ore (este o sulfamid
semiretard) la persoane cu funcie renal normal i poate atinge 20-50 ore n
insuficiena renal avansat. Se metabolizeaz prin acetilare, prezentnd risc
mare de cristalurie. Are difuziune bun n esuturi, atingnd concentraii active
n LCR. Trece prin placent. Eliminarea se face predominant renal.


Fdin:
Spectrul antimicrobian este specific sulfamidelor, iar n terapie se
folosete frecvent asociat cu trimetoprim.
Fgraf:
Aduli, oral 2 g la 12 ore iniial, apoi 1 g la 12 ore.
Copii, iniial 40 mg/kg la 12 ore, apoi 20 mg/kg la 12 ore.
Se menine diureza la 1-2 litri /24 ore i eventual se alcalinizeaz urina
dac tratamentul dureaz mai mult timp.

SULFAMETOXIDIAZINA
Fcin:
Are absorbie bun din tubul digestiv cu pic plasmatic dup aprox. 4 ore.
Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 98%. Tl/2 este 40 ore.
Difuziune bun n esuturi, mai redus n LCR. Biotransformarea se face prin
acetilare, n proporie mic (10%) i prin glucuronoconjugare. Eliminarea se
face renal (concentraiile urinare sunt mici), 50% excretat ca atare 20% ca
metabolit acetilat i restul glucuronoconjugat.
Fter:
Este indicat n infecii cu germeni sensibili la nivelul aparatului excretor,
biliar, respirator, infecii n sfera ORL.
Fgraf:
Aduli, oral 1 g iniial, apoi 500 mg o dat/zi.

SULFAMIDE INTESTINALE

FTALILSULFATIAZOL
Fcin:
Are absorbie redus din tubul digestiv, nerealiznd concentraii
plasmatice active dup administrarea oral. Eliminarea se face predominant prin
fecale.
Fter:
Este indicat in infecii digestive acute, inclusiv n dizenteria bacilar.
La purttorii cronici de bacili dizenteriei pentru eradicarea germenilor
intestinali.
Pentru sterilizarea tubului digestiv, preoperator si postoperator.
Fgraf:
Aduli, oral 1 g la 4-6 ore; copii 0,5 g la 4-6 ore.


SULFAMIDE UTILIZATE LOCAL

SULFACETAMIDA
Fter. i Fgraf.:
Este indicat n conjunctivite i infecii oculare superficiale cu germeni
sensibili. Se folosete ca sare sodic, soluie 10-30% (instilaii conjunctivale: 1-2
picturi la 2-3 ore). Nu este iritant.
Fgraf.:
Este contraindicat administrarea la persoanele alergice (produce
sensibilizare).

SULFADIAZINA ARGENTIC

Este utilizat sub form de crem 1% pentru profilaxia si tratamentul
infeciei plgilor. Acioneaz att prin sulfamid ct si prin argintul eliberat.

MAFENID

Este un omolog al sulfanilamidei, cu spectru antimicrobian asemntor
sulfamidelor, dar cu unele avantaje: este mai activ fa de anaerobi i pe unele
tulpini sulfamidorezistente, iar aciunea antimicrobian nu este antagonizat de
acidul p-aminobenzoic.
Este condiionat ca soluie oftalmic 5% sau crem 10%.
Se utilizeaz pentru profilaxia infectrii arsurilor.
Poate produce reacii alergice i acidoz sistemic (dac este aplicat pe
suprafee ntinse), ca urmare a inhibrii anhidrazei carbonice.

TRIMETOPRIM
Fcin:
Are absorbie digestiv bun si rapid (biodisponibilitatea dup
administrare oral este aproape complet). Se leag n proporie de 35-40% de
proteinele plasmatice. Tl/2 este aproximativ 10 ore. Are difuziune bun n
esuturi, realiznd concentraii plasmatice tisulare superioare celor plasmatice n
lichidul pleural, umoarea apoas, secreia prostatic, vaginal, bil, expectoraie.
Trece prin placent i n laptele matern. Se elimin renal prin filtrare
glomerular i secreie tubular, 63% n form activ.
Concentraia urinar este de 100 de ori mai mare dect cea plasmatic. n
insuficiena renal prezint tendina de acumulare.
Fdin:
Timetoprim are un spectru antimicrobian asemntor sulfamidelor.
La doze terapeutice acioneaz bacteriostatic prin inhibarea
dihidrofolatreductazei, cu mpiedicarea transformrii acidului dihidrofolic n
acid tetrahidrofolic activ.
Afinitatea pentru dihidrofolatreductaza bacterian este de aproximativ
50.000 de ori mai mare dect pentru cea uman, aceasta implicnd toxicitatea
electiv fa de microorganism.
Rezistena se instaleaz prin apariia unei dihidrofolatreductaze cu
sensibilitate de 20.000 mai mic fa de chimioterapie (fenomenul este mediat
plasmidic). Bacilii gram negativ i stafilococul auriu scurtcircuiteaz blocada
folatului prin utilizarea timinei.
Ftox:
Produce greuri, vrsturi, diaree, stomatit, erupii cutanate. Poate crete
creatinemia independent de efectul nefrotoxic.
Fter:
n mod frecvent se folosete asociat cu o sulfamid. Asociaia
trimetoprim-sulfamid acioneaz sinergie, raportul optim ntre concentraii
fiind 1:5. Avanajul asocierii este aciunea bactericid i spectrul antimicrobian
mai larg. Efectul bactericid se explic prin blocarea celor dou etape de formare
a folatului activ: ncorporarea acidului p-aminobenzoic n acidul dihidrofolic i
transformarea acidului dihidrofolic n acid terahidrofolic activ.
Asocierea este avantajoas i din punct de vedere farmacocinetic, deoarece:
doza de 80 mg trimetoprim + 400 mg sulfametoxazol realizeaz
concentraii plasmatice de 1 mcg/ml trimetoprim si 20 mcg/ml sulfametoxazol.;
Tl/2 al celor dou componente este asemntor, 10-11 ore;
in urin, raportul concentraiilor trimetoprim/sulfametoxazol este 1/5-1/1
(deoarece sulfametoxazol este inactivat n proporie mai mare); acest raport
permite obinerea unui efect sinergie dar nu este optim.
Un raport optimal urinar se obine n cazul asocierii trimetoprim-
sulfadiazina (deoarece acesta se metabolizeaz n proporie mai mic).
Asocierile sunt indicate n:
infecii urinare cu germeni sensibili: E. coli, Klebsiella, Enterobacter, P.
mirabilis, P. morgani (mai ales n infecii cronice si recidivante) i mai ales
pentru pofilaxia infeciilor recurente la femei cu /2 comprimat seara/la 2 zile;
dizenterie bacilar (cu Shigella) constituie medicaie de prima alegere la
copii (este util n cazul instalrii rezistenei la tetraciclin, eritromicin);
salmoneloze (alternativ a ampicilinei asociat cu rifampicina i a
cloramfenicolului);
nocardioz (ca alternativ la sulfamide cnd nu sunt eficace singure);
otite cu H. influenzae (rezistent la ampicilin sau la bolnavi alergici la
penicilin);
de prim alegere n pneumonia cu P. carinii (doze mari, corespunznd la
20 mg/kg/zi de trimetoprim), la bolnavi imunodeprimai se face tratament
profilactic cu 2 comprimate de 2 ori/zi;
infecii gonococice.



Fgraf:
Asociaii:
Sulfametoxazol- trimetoprim = cotrimoxazol, biseptol ( asociere n raport
5/1)
cp. 400 mg 80 mg
800 mg 160 mg
sirop 200 mg 40 mg/5ml

Sulfamerazin + trimetoprim = berlocombin
susp. 40-60 /5 ml
Sulfametrol + trimetoprim = linarprim
cp. 100 mg 20 mg
400 mg 80 mg
800 mg 160 mg
susp. 200 mg 40 mg/5ml
sol. perf. 3,2 mg/0,64 mg/ml flacon 250 ml


III. SULFAMIDE DIURETICE

Sulfonamide benzotiadiazinice


Denumirea R
1
R
2

Hidroclorotiazida H H
Ciclopentiazida H

Ciclotiazida H

Meticlotiazida CH
3

CH2Cl

Politiazida CH
3
CH
2
SCH
2
CF
3


Sulfonamide nrudite

Fig.Structurile chimice ale unor diuretice de ans terminal: tiazide
i sulfonamide nrudite

HIDROCLOROTIAZIDA
Fcin.:
p.o., absorbie rapid, dar incomplet, cu Bd sub 75% (cca 71%);
legare pe proteinele plasmatice, medie (aprox. 58%);
eliminare nemetabolizat, renal, prin filtrare glomerular i
secreie tubular;
Tl/2 scurt (aprox. 2 1/2 h).
Fdin.:
efect diuretic (la dozele terapeutice curente, inhib reabsorbia de
Na
+
, n segmentul terminal cortical, de diluie, al ansei Henle);
reabsorbia Na
+
se face mpreun cu un echivalent ionic de CI i un
echivalent osmotic de H
2
0. Latena = 1 - Wz h, durata este medie-lung
(8-12 h) ;
antihipertensiv;
efect antidiuretic, n diabet insipid hipofizar i nefrogen.
Mecanismul efectului antidiuretic:
inhibarea fosfodiesterazei, cu creterea concentraiei de AMPc,
mediator de care depinde permeabilitatea pentru ap a tubilor distali i
colectori.
Ftox.:
Efecte secundare:
dezechilibre electrolitice i acido-bazice (hipokaliemie, alcaloz
hipocloremic)\
dezechilibre metabolice (hiperglicemie; hiperlipemie cu creterea
LDL, VLDL i scderea HDL; hiperuricemie; hiperazotemie,
hipocalciurie cu hiperparatiroidism);
hTA postural;
Efecte toxice: sanguine (leucopenie, agranulocitoz, trombocitopenie),
inclusiv la nou- nscut; digestive (vom, gastralgii, anorexie, pancreatit);
Efecte alergice cutanate, rare (erupii, fotosensibilizare).
Fepid.:
CI: sarcin; alptare; hipokaliemie; alcaloz.
Precauii: diabet, hiperlipemie, hiperuricemie, gut.
Fter.:
Indicaii n:
toate tipurile de edeme, singur sau asociat cu alte diuretice;
HTA;
diabet insipid nefrogen (de elecie);
hipercalciurie idiopatic;
litiaza urinar oxalic (adjuvant).
Fgraf. (p.o.):
adult, iniial 50-100 mg/zi (max. 100 mg/zi); ntreinere 25 mg x 3 /
zi; preferabil o priz dimineaa; schema de ntreinere: 3 zile/sptmn,
cu 3 zile pauz.
copii 3-14 ani, iniial 2 mg/kg/zi n 2 prize, apoi 25-50 mg/zi.
Interaciuni:
Antagonizeaz efectul antidiabeticelor (precauie la diabetici);
Crete toxicitatea cardiotonicelor i srurilor de li tiu (prin
hipokaliemie).
Influenarea testelor de laborator:
Snge: scade nr. leucocitelor i trombocitelor;
Plasm: crete amoniacul;
Ser: crete acidul uric, glucoza, colesterolul; scade sodiul, potasiul,
magneziul, clorul;
Urin: crete sodiul, clorul, potasiul, magneziul, glucoza.

CLOPAMID

Profil farmacologic i indicaii (ca diuretic i antihipertensiv) similare cu
hidroclorotiazida. Avantaj: durata lung (cca 24 h).

CLORTALIDON

Profil farmacologic i indicaii (ca diuretic, antihipertensiv i n diabet
insipid) similare cu hidroclorotiazida.
Avantaj: durata lung (24 - 48 h).
Fcin.:
p.o. absorbie incomplet; Bd aprox. 65%;
eliminare predominant urinar, n cteva zile;
Tl/2 lung (aprox. 45 h)
Fdin.:
efect diuretic cu L cca 2 h i durat lung (peste 24 h).
Fter. i Fgraf. (p.o.):
Adult:
ca antihipertensiv, 50-100 mg/zi;
ca diuretic, iniial 50-200 mg odat, dimineaa; ntreinere 50-200
mg/zi la 2 zile;
n diabet insipid, iniial 100 mg, repetat de 2 ori pe zi; ntreinere 50
mg/zi.
Copii, n HTA, 50 mg/zi i 2 mg/kg de 3 ori pe sptmn.

POLITIAZIDA

Profil farmacologic similar cu hidroclorotiazida.
Avantaje: Bd. aprox. 100%
Potena de 25 de ori mai mare; durata lung (Tl/2 aprox. 25 h).


XIPAMID

Profil farmacologic i indicaii (ca diuretic i antihipertensiv) similare cu
hidroclorotiazida, cu urmtoarele particulariti.
Fcin.:
p.o., Bd sub. 75% (cca 73%);
legare de proteinele plasmatice nalt (99%).
Mecanism de aciune
a) - inhib reabsorbia de Na
+
i CI' la nivelul tubului contort distal
(similar cu hidroclorotiazida);
- stimuleaz secreia de K
+
la nivelul tubului contort distal i
tubului colector, producnd hipopotasemie (similar cu hidroclorotiazida);
b) la doze mari, xipamidul intervine i la nivelul tubului contort proximal,
prin inhibarea anhidrazei carbonice i crete eliminarea urinar de
bicarbonat de sodiu, cu alcalinizarea urinii (similar acetazolamidei).
Fdin.:
efect diuretic, cu urin cu densitate crescut (bogat n electrolii);
L=l-2 h i durata cca 12 h;
efect antihipertensiv.
Avantaj: efectul diuretic se menine i n insuficiena renal avansat.
Ftox. i. Fepid.:
Profil farmacotoxicologic i farmacoepidemiologic similar
hidroclorotiazidei.
RA mai frecvent ntlnite sunt:
hipopotasemia, uneori sever, cu simptomatologia corespunztoare
(modificri de ECG, aritmii, fibrilaii, grea, vom);
alte dezechilibre hidroelectrolitice (hiponatremie,
hipomagneziemie) i dezechilibre acido- bazice (alcaloz hipocloremic);
hTA n special la asocierea cu antihipertensive (IEC, etc).
RA ocazionale, de remarcat, Ia doze mari:
tromboze i embolii vasculare, cu predilecie n caz de afeciuni
vasculare.
CI :
hipopotasemie refractar la tratament;
hipersensibilitate la sulfonamide; atenie! sensibilitate ncruciat;
* sarcin i alptare.
Pruden i precauii: n gut, hiperuricemie, hiperazotemie (uree,
creatinin), diabet, hiperlipemie.
Monitorizare. n tratamentul de lung durat se monitorizeaz frecvent:
potasemia (n special n caz de tratament asociat cu glicozide
cardiotonice, cnd hipopotasemia poteneaz toxicitatea cardiotonicelor
sau asociat cu corticoizi sau laxative, care poteneaz hipopotasemia);
substanele azotate (creatinina), acidul uric, lipidele, glucoza (cu
atenie special la diabetici).
Tratamentul hipopotesemiei: KC1 p.o. sau asociere cu diuretice
antialdosteronice, care economisesc potasiul.
Supradozarea: poate provoca o intoxicaie acut, manifestat prin hTA
acut.
Interaciuni: similare hidroclorotiazidei. p
Fter. i Fgraf.:
ca diuretic, n edeme, 40-80 mg/zi; n funcie de efect, se reduce
doza la 10-20 mg/zi;
n HTA, 20 mg/zi, ntr-o priz, dimineaa, dup micul dejun.
Mod de administrare:
cu aport corespunztor de lichide;
cu alimente bogate n potasiu (legume, banane, nuci).

INDAPAMID

Profil farmacologic i indicaii (ca antihipertensiv) asemntoare cu
hidroclorotiazida, cu urmtoarele particulariti i avantaje.
Avantaje:
durat lung (24-36 h);
aciune vasodilatatoare proprie (absent la ceilali reprezentani ai
grupei), ce contribuie la eficacitatea antihipertensiv superioar i
grbete apariia efectului maxim (t ef. max =
24 h);
absena RA n metabolismul glucidic i lipidic.

Fcin.:
p.o. Bd nalt (aprox. 93%);
epurare prin biotransformare;
Tl/2 lung (14 h).
Fdin.:
Aciuni farmacodinamice:
diuretic;
vasodilatatoare, cu reducerea rezistenei vasculare arteriolare i
vasculare totale;
antihipertensiv; L=l-2 h i durata lung (24-36 h); t ef. max = 24 h
(datorit aciunii vasodilatatoare).
Relaia gradat doz-efect funcioneaz semnificativ, peste doza de 2,5
mg/zi, exclusiv pentru efectul diuretic (nu i pentru efectul
antihipertensiv).
Efectul diuretic se menine i n insuficiena renal.
Nu are aciunile hiperglicemiant i hiperlipidemiant, caracteristice
grupei.
Ftox, i Fepid.:
Profil farmacotoxicologic i farmacoepidemiologic asemntor cu
hidroclorotiazida, cu urmtoarele avantaje:
absena hiperglicemiei i hiperlipidemiei i a contraindicaiei n caz
de diabet sau dislipi- demii;
hiperuricemie slab, ftr rsunet la pacienii far gut.
RA: hipopotasemie, hTA ortostatic.
CI : accidente vasculare cerebrale recente (sunt CI vasodilatatoarele);
hipopotasemie refractar la tratament; hipersensibilitate la sulfonamide;
sarcin i alptare.
Pruden i precauii: n gut.
Monitorizare: nivelul potasemiei (n special n hiperaldosteronism i la
asociere cu digitalice, corticosteroizi, laxative).
Supradozarea: Ia doze pn la 40 mg (de 16 ori doza terapeutic) nu se
observ nici o toxicitate aparte a indapamidului. Se manifest o aciune
diuretic puternic, cu hipopotasemie pronunat. hTA nu se intensific
acut, proporional cu doza crescut.
Interaciuni: asemtoare hidroclorotiazidei. n plus, datorit aciunii
vasodilatatoare proprii, poteneaz puternic alte vasodilatatoare sau
antihipertensive.
Fter. i Fgraf.:
n HTA esenial 2,5 mg/zi; n edeme 2,5-5 mg/zi.