Andrgenos

La observacin de que la castracin da por resaltado un eunuco, que se atribuye de manera

apropiada al hombre primitivo, anunci el amanecer de la endocrinologa. El descubrimiento de
que los testculos son glndulas de secrecin interna se atribuye a Berthold, quien, en 1849,
mostr que el trasplante de gnadas a gallos castrados evitaba los signos caractersticos de
castracin. Esta fue la primera prueba experimental publicada del efecto de una glndula
endocrina (Berthold, 1849). Sin embargo, la testosterona fue una de las primeras hormonas
esteroides en aislarse en forma pura.
La testosterona se secreta en los testculos y es el principal andrgeno en el plasma de
varones. En mujeres, tanto los ovarios como las suprarrenales sintetizan pequeas cantidades
de testosterona. En muchos tejidos diana para andrgenos, la testosterona se reduce en la
posicin 5a dihidrotestosterona, que sirve como el mediador intracelular de casi todos los
efectos de la hormona. La dihidrotestosterona se une a la protena receptora de andrgenos
intracelular de manera ms estrecha que la testosterona, y el complejo de dihidrotestosterona-
receptor es ms estable que el de testosterona-receptor; de este modo se explica su mayor
potencia andrognica. Hay varios otros andrgenos dbiles, entre ellos el precursor de
testosterona androstenediona, el andrgeno suprarrenal deshidroepiandrosterona, y los
metabolitos de la dihidrotestosterona: 5-androstano-3a, 17b-diol y androsterona. Con todo, la
unin de esos esteroides al receptor de andrgenos es tan dbil, que es poco probable que
puedan actuar de manera directa como hormonas a concentraciones fisiolgicas y, en la
actualidad, se cree que son andrgenos nicamente al grado en que se convierten en
testosterona, y en dihidrotestosterona, o ambas, in vivo.
La testosterona (pero no la dihidrotestosterona) tambin se puede aromatizar hacia estradiol en
diversos tejidos extraglandulares, va que explica la mayor parte de la sntesis de estrgenos
en varones y posmenopusicas.
Sntesis y secrecin de testosterona
La concentracin plasmtica de esta hormona en varones es relativamente alta durante tres
periodos de la vida: la fase de desarrollo embrionario, durante la cual ocurre la diferenciacin
fenotpica masculina; el periodo neonatal, y durante toda la vida sexual adulta. La
concentracin empieza a aumentar en embriones masculinos alrededor de la octava semana
de desarrollo y declina antes del nacimiento. Se incrementa de nuevo en el transcurso del
periodo neonatal y despus disminuye hasta cifras prepuberales durante el primer ao de
edad. En el momento de la pubertad masculina, la hipfisis empieza a secretar cantidades
aumentadas de las gonadotropinas hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del
folculo (FSH). Las gonadotropinas se secretan inicialmente de una manera cclica y sincrnica
con el ciclo de sueo. Aun as, conforme progresa la pubertad, sobreviene secrecin pulstil de
gonadotropinas durante el sueo y periodos de vigilia (Boyar, 1978). El hipotlamo y la hipfisis
se hacen menos sensibles a la inhibicin por retroalimentacin por hormonas sexuales durante
la pubertad. Se desconoce el suceso que inicia esos fenmenos.

Figura 9: Diagrama esquemtico de las fases de la funcin sexual masculina, segn se indica
por la concentracin plasmtica media de testosterona (lnea continua) y la produccin de
espermatozoides (lnea punteada) durante diferentes fases de la vida. Tomado de Goodman y
Gilman.
Relaciones entre andrgenos y
gonadotropinas
Las gonadotropinas y la testosterona se secretan de una manera pulstil. En varones adultos,
las concentraciones plasmticas de hormona luteinizante, hormona estimulante del folculo y
testosterona fluctan en el transcurso del da, aunque los valores diarios integrados son
relativamente constantes.
Las hormonas luteinizante y estimulante del folculo juntas regulan el crecimiento testicular, la
espermatognesis y esteroidognesis. La hormona del crecimiento puede tener un efecto
sinrgico con la luteinizante sobre los testculos, en tanto es posible que los estrgenos
disminuyan los efectos de la hormona luteinizante sobre la secrecin de testosterona. Las
acciones de las gonadotropinas estn mediadas al menos en parte por el AMP cclico (AMPc)
(Cooke y col., 1992). La hormona luteinizante interacta con las clulas intersticiales (de
Leydig) de los testculos para incrementar la sntesis de AMPc, y posteriormente la conversin
de colesterol en andrgenos. El AMPc aumenta la actividad de varias enzimas de la va
esteroidognica, entre ellas la enzima de desdoblamiento de cadena lateral de colesterol, y eso
tambin puede influir sobre la disponibilidad de colesterol para servir como sustrato (Miller,
1988). El principal efecto de la hormona estimulante del folculo es favorecer la
espematognesis en los tbulos seminferos, y el de la hormona luteinizante, regular la sntesis
de testosterona por las clulas de Leydig. La hormona estimulante del folculo tambin puede
aumentar la actividad de la hormona luteinizante, as como la sntesis de testosterona (Lipsett,
1980). Adems, se requiere testosterona para la espermatognesis y la maduracin de los
espermatozoides. Con tcnicas inmunohistoqumicas, la hormona luteinizante se localiza
principalmente en las clulas de Leydig y peritubulares, y la hormona estimulante del folculo se
une a las clulas de Sertoli en el tbulo espermatognico (Castro y col., 1972; Ritzn y col.,
1989). Los andrgenos liberados a partir de las clulas de Leydig se difunden hacia los tbulos
espermatognicos para favorecer la espermatognesis, y entran en la circulacin para virilizar
al varn en el momento de la pubertad (Matsumoto, 1989). Tanto la hormona luteinizante como
la hormona estimulante del folculo tienen acciones que favorecen el crecimiento en los
testculos. En los testculos humanos, los efectos de la gonadotropina corinica humana
parecen ser idnticos a los de la hormona luteinizante.
Acciones fisiolgicas y farmacolgicas
Los andrgenos tienen diferentes funciones durante distintas etapas de la vida. En el
transcurso de la etapa embrionaria, estas hormonas virilizan las vas urogenitales del embrin
masculino; de este modo, su efecto es esencial en el desarrollo del fenotipo masculino. No se
ha definido la participacin de los andrgenos, si es que la tienen, durante el brote neonatal de
secrecin de los mismos pero puede comprender funciones vinculadas con el desarrollo dentro
del sistema nervioso central. En el momento de la pubertad, las hormonas actan para
transformar al nio en un varn. La secrecin mnima de andrgenos a partir de los testculos y
la corteza suprarrenal prepuberales suprime la secrecin de gonadotropinas hasta que, a una
edad variable, la secrecin de gonadotropinas se hace menos sensible a la inhibicin por
retroalimentacin, y los testculos empiezan a agrandarse (Franchimont, 1977; Boyar, 1978).
Poco despus, pene y escroto empiezan a crecer, y aparece vello pbico. Al principio de la
pubertad, las erecciones del pene, las eyaculaciones nocturnas y la masturbacin se hacen
frecuentes en la mayora de los nios. Casi al mismo tiempo, la propiedad favorecedora de
crecimiento de los andrgenos causa un incremento de la talla, as como el desarrollo de la
musculatura esqueltica, lo cual contribuye a un incremento rpido del peso corporal. A medida
que los msculos crecen, aumenta el vigor fsico. Los testculos alcanzan proporciones propias
del adulto antes de que se completen todos los cambios propios de la pubertad. Como
resultado de los efectos de los andrgenos, la piel se hace ms gruesa y tiende a ser grasosa
debido a proliferacin de glndulas sebceas; estas ltimas muestran propensin a
taponamiento e infeccin, lo cual predispone a generar acn. La grasa subcutnea se pierde y
las venas son notorias bajo la piel. El vello axilar crece, y en tronco y extremidades aparece
vello en un patrn caracterstico del varn. Al principio, el crecimiento de la laringe origina
dificultades para ajustar el tono de la voz y ms tarde desencadena profundizacin permanente
de la misma. El crecimiento del vello de la barba y el cuerpo surge al trmino de los otros
fenmenos propios de la pubertad y es el ltimo de los caracteres sexuales secundarios en
aparecer. Al mismo tiempo, las personas cuya herencia as lo dicta muestran los primeros
signos de calvicie con patrn masculino, con retroceso de la lnea del pelo en las sienes y
adelgazamiento del pelo en la corona. Casi al mismo tiempo, finaliza el crecimiento rpido
(estirn) a medida que las epfisis de los huesos largos ms grandes empiezan a cerrarse y, en
el transcurso de los aos siguientes, es habitual que el crecimiento adicional sea nicamente
de 1 a 2 centmetros.
Los andrgenos tambin pueden causar en parte la conducta agresiva y sexual de los varones
(Lunde y Hamburg, 1972; Wilson, 1982) y, en algunas especies, los efectos organizacionales
del cerebro durante la vida prenatal o posnatal temprana (Pardridge y col., 1982). En tanto ste
es un tema difcil de resolver, los patrones de conducta diferenciales de muchos animales
machos y hembras sugieren que las hormonas sexuales tienen importancia en la conducta.
Aun cuando la conducta psicoptica en varones no se relaciona con patrones alterados del
metabolismo de andrgenos, la administracin de dosis farmacolgicas de estos ltimos en
varones normales durante periodos breves puede suscitar varias acciones adversas sobre el
estado de nimo y la conducta (Su y col., 1993).
Cuando se administran andrgenos antes de la pubertad, o en un eunuco joven, se duplican
los fenmenos propios de la pubertad normal, y no se acorta mucho el tiempo necesario para
completar la virilizacin normal propia de la pubertad (dos aos o ms). Poco despus del inicio
del tratamiento, aparecen erecciones y pueden ser embarazosamente inapropiadas y
frecuentes, incluso al grado de generar molestias; con el tratamiento continuo con las mismas
dosis, esta reaccin disminuye. En el transcurso de algunas semanas, se nota incremento del
vigor fsico y sobreviene una sensacin general de bienestar. Puede notarse un cambio
distintivo de la voz; poco despus, el pene empieza a crecer, y el vello axilar y pbico se hacen
ms abundantes. La rapidez del crecimiento esqueltico es impresionante en nios tratados en
el momento de la pubertad normal o antes; la talla puede aumentar 10 cm o ms durante el
primer ao, y continuar a una velocidad disminuida durante dos o tres aos. Al continuar la
teraputica, el desarrollo sigue la evolucin de la pubertad normal, con crecimiento de barba y
vello corporal como expresin tarda del tratamiento.
Acciones sobre los testculos y
estructuras accesorias
Alrededor de la octava semana de vida fetal, empiezan a secretarse andrgenos testiculares y
expresan su importante funcin en la diferenciacin y desarrollo de las vas reproductoras
masculinas (Jost, 1971). La falta de andrgenos en el feto varn da por resultado el desarrollo
de un fenotipo externo femenino. Los testculos en desarrollo tambin producen una hormona
pptida (sustancia inhibidora de los conductos de Mller), que origina regresin de los
conductos de Mller fetales (Donahoe y col., 1987). Despus, bajo la influencia de la
testosterona, los conductos de Wolff se diferencian hacia epiddimo, conducto deferente y
vesculas seminales. La dihidrotestosterona causa fusin y alargamiento del pliegue
labioescrotal hasta originar el desarrollo de uretra, pene y escroto masculinos, as como
virilizacin del seno urogenital hasta formar la prstata. Durante la ltima parte de la gestacin,
las cifras plasmticas de andrgenos en el feto varn empiezan a declinar y, en el momento del
nacimiento, son en esencia indetectables (Rosenfield, 1972).
En el momento de la pubertad y a partir de entonces, los andrgenos ejercen un efecto directo
sobre los testculos. Se requieren andrgenos para la espermatognesis en los tbulos
seminferos, as como para la maduracin de los espermatozoides durante su paso a travs del
epiddimo y el conducto deferente. Esos procesos son ordenados y complejos, y se desconoce
la naturaleza de los efectos de la testosterona a este respecto. Los estudios acerca de tales
fenmenos se complican por el hecho de que se requieren 10 semanas para que se complete
la espermatognesis, y otras dos a tres semanas para que los espermatozoides pasen a travs
del conducto deferente y para la maduracin de los espermatozoides.
Durante la vida fetal, prepuberal y puberal, los efectos de la testosterona originan crecimiento
del cltoris o del pene. Los andrgenos tambin controlan el crecimiento de las vesculas
seminales y la prstata, y la funcin de las mismas.
Efectos anablicos
El efecto de los andrgenos que produce retencin de nitrgeno se demostr por vez primera
en perros castrados. Papanicolaou y Falk (1938) mostraron que algunos msculos esquelticos
de cobayos machos son ms grandes que los de las hembras, y que la diferencia se suprime
mediante extirpacin de los testculos. La administracin de testosterona a la hembra o al
macho castrado causa desarrollo masculino de los msculos; de ese modo, este ltimo es una
caracterstica fenotpica cuya aparicin depende de andrgenos. En seres humanos, la
principal diferencia del desarrollo muscular entre ambos sexos yace en los msculos de la
cintura escapular. Los efectos anablicos de los andrgenos estn mediados por la misma
protena receptora que media las acciones de la hormona en otros tejidos blancos.
Efectos sobre las glndulas sebceas
La aparicin de acn en el momento de la pubertad se relaciona con el crecimiento de las
glndulas sebceas y la secrecin de las mismas. La administracin de andrgenos exgenos
tambin puede causar acn, pero este efecto regularmente es menos pronunciado en varones
adultos (Ebling, 1970).
Mecanismos de accin
En muchos sitios de accin, la testosterona no es la forma activa de la hormona. En los
rganos diana se convierte por medio de esteroide 5a-reductasa en la dihidrotestosterona, ms
activa. En una forma de seudohermafroditismo masculino, los tejidos diana muestran
deficiencia de la esteroide 5a-reductasa. En este trastorno, el varn genotpico secreta
cantidades normales de testosterona desde los testculos, pero la hormona no se convierte en
dihidrotestosterona, y no hay desarrollo de los genitales externos masculinos. En la virilizacin
de los conductos de Wolff durante la embriognesis es normal en esos individuos; tambin se
cree que la testosterona en s es el principal mediador de la regulacin de la produccin de
hormona luteinizante por el sistema hipotalmico-hipofisario, y de la espermatognesis.
La testosterona o dihidrotestosterona se une a una protena receptora intracelular y el complejo
de hormona-receptor se halla fijo, en el ncleo, a elementos reguladores de hormona
especficos sobre los cromosomas, y acta para incrementar la sntesis de ARN y protenas
especficas.

Figura 10: Diagrama esquemtico del receptor de andrgenos humano que contiene 917
aminocidos. Tomado de Goodman y Gilman.
El receptor de andrgenos humano es un miembro caracterstico de la superfamilia de
receptores de hormonas esteroides y tiroideas. Est codificado por un gen sobre el cromosoma
X y contiene dominios de unin a andrgeno, de unin a DNA y funcionales. En la siguiente
figura, se iIustra de manera esquemtica el mecanismo general por el cual se cree que la
testosterona y la dihidrotestosterona actan para favorecer la virilizacin del varn. Las
mutaciones que alteran la funcin de la 5a-reductasa o el receptor de andrgenos deterioran la
virilizacin del embrin masculino y dan por resultado seudohermafroditismo masculino (Griffin
y col., 1994).

Figura 11: Diagrama esquemtico de los mecanismos por los cuales los andrgenos actan
sobre tejidos blancos para efectuar sus funciones principales. Tomado de Goodman y Gilman.
"Las bases farmacolgicas de la teraputica".



Testosterona.
La testosterona es el andrgeno circulante ms potente. Es producido por los testculos en el hombre, por los
ovarios en la mujer y por las glndulas suprarrenales. Los esteroides no conjugados se encuentran en sangre
en su mayora formando complejos con protenas transportadoras.
La testosterona total se compone de tres fracciones: testosterona libre (3%), testosterona unida a la globulina
transportadora de andrgenos y estrgenos (SHBG-GLAE, 30%) y testosterona unida a albmina.
Aunque el papel preciso de la SHBG y otras protenas transportadoras no es claro, muchas teoras proponen
que la funcin de las protenas es actuar como reservorio, modulando las fluctuaciones en la concentracin de
esteroides disponibles a la clula. Aproximadamente el 80% de la SHBG se encuentra no unida en las mujeres y
ms del 40% en los hombres. Los cambios en la concentracin de SHBG afectan la cantidad de esteroide
biodisponible al tejido.
En general podemos afirmar que un andrgeno se liga en mayor cantidad a la protena transportadora cuanto
mayor es su potencia biolgica. Sin embargo, los andrgenos no slo tienen capacidad de unirse a esta
protena. Una unin ms lbil, menos especfica y de menor cuanta se lleva a cabo con la albmina y la
transcortina. Si bien la unin con la albmina es de baja afinidad, debido a la gran concentracin de albmina
existente es de alta capacidad. De estas uniones resulta que slo una mnima cantidad de testosterona circula
libre.
Dado que SHBG-GLAE se modifica frente a ciertos medicamentos y enfermedades, la medicin de testosterona
libre refleja ms exactamente que la total, los niveles de testosterona bioactiva.
La medicin de testosterona total en ausencia del dosaje de SHBG dificulta la interpretacin. Niveles de SHBG
disminuidos con niveles normales o ligeramente elevados de testosterona total resultan en una amplia actividad
andrognica.
Slo la testosterona libre entra a la clula para ejercer su accin. En el citoplasma se reduce a
dihidrotetosterona (DHT) y sta se une al receptor de andrgenos.

Utilidad clnica:
Evaluacin del hiperandrogenismo.
Variables por enfermedad:
Aumentado:
Hirsutismo, acn, poliquistosis ovrica, tumores ovricos virilizantes, adrenocorticales, extra-gonadales
productores de gonadotrofinas; hiperplasia adrenal congnita, precocidad sexual idioptica en el varn,
enfermedad trofoblstica en el embarazo, luteoma virilizante, feminizacin testicular, acn. Por disminucin de la
proteina transportadora (SHBG): (anticonvulsivantes, carbamacepina, dexametasona, fenitona,
glucocorticoides, danazol, insulina, IGF-1, progestgenos artificiales, tratamiento con testosterona exgena).
Disminuido:
Hipogonadismo primario y secundario, cirrosis heptica, sndrome de Down, uremia, distrofia miotnica,
insuficiencia heptica, criptorquidia, hipopituitarismo, sndrome de Klinefelter, sepsis, acromegalia, Anorexia
nerviosa, cirrosis alcohlica de Laennec, ginecomastia, quemaduras. Por aumento de SHBG
(hiperestrogenismo, hipogonadismo primario masculino, hipertiroidismo, cirrosis heptica (en los hombres:
efecto de feminizacin e hiperestrogenismo), carcinoma de prstata, anorexia nerviosa.
Variables por drogas:
Aumentado:
Danazol, troleandromicina.
Disminuido:
Anticonvulsivantes, carbamacepina, ciproterona, ketoconazol, fenitona, anticonceptivos orales, primidona,
estanozolol, tetraciclina, cido valproico, dexametasona, dietilbestrol, marvelon, metformina, nafarelina,
nandrolona, fenitona, pravastatin, tamoxifeno.