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Tratamiento antimictico tpico y sistmico para el
tratamiento sintomtico de la rinosinusitis crnica
Peta-Lee Sacks, Richard J Harvey, Janet Rimmer, Richard M Gallagher, Raymond Sacks
Cmo citar la revisin:
Sacks P, Harvey R, Rimmer J, Gallagher R, Sacks R.
Tratamiento antimictico tpico y sistmico para el tratamiento sintomtico de la
rinosinusitis crnica (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic
Reviews 2011 Issue 8. Art. No.: CD008263. DOI: 10.1002/14651858.CD008263
Tratamiento antimictico tpico y sistmico para el tratamiento sintomtico de la rinosinusitis crnica
Traduccin realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.
Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
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Resumen
Antecedentes
La rinosinusitis crnica (RSC) es un trastorno inflamatorio de
la nariz y los senos paranasales. Desde que se postul, a fi-
nes de los aos noventa, que los hongos podran ser una causa
de RSC, aument la polmica acerca del uso de agentes anti-
micticos, tanto tpicos como sistmicos, en su tratamiento.
Aunque se ha demostrado la interaccin entre el sistema in-
munolgico y los hongos en la RSC, este hecho no necesaria-
mente implica que los hongos sean la causa de la RSC o que
los antimicticos sean efectivos para su tratamiento.
Objetivos
Evaluar la efectividad del tratamiento antimictico tpico o
sistmico para la rinosinusitis crnica.
Estrategia de bsqueda
Se hicieron bsquedas en el Registro de Ensayos del Grupo
Cochrane de Enfermedades de Odo, Nariz y Garganta (Coch-
rane Ear, Nose and Throat Disorders Group); Registro Cochra-
ne Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Regis-
ter of Controlled Trials, CENTRAL); PubMed; EMBASE; CI-
NAHL; Web of Science; BIOSIS Previews; Cambridge Scien-
tific Abstracts; ICTRP y fuentes adicionales de ensayos publi-
cados y no publicados. La fecha de la bsqueda ms reciente
fue el 8 de marzo 2011.
Criterios de seleccin
Todos los ensayos aleatorios, controlados con placebo, que
consideran el uso de antimicticos tpicos o sistmicos en el
tratamiento de la RSC y la sinusitis mictica alrgica (SMA).
La RSC se defini de acuerdo con los criterios del European
Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps (EPOS) o
la American Academy of Otolaryngology - Head and Neck
Surgery (AAO-HNS).
Obtencin y anlisis de los datos
Se revisaron los ttulos y los resmenes de todos los estudios
obtenidos a partir de las bsquedas y se seleccionaron los ensa-
yos que cumplan con los criterios de inclusin. Se extrajeron
los datos utilizando un formulario de extraccin de datos pre-
determinado. Se hall significativa heterogeneidad en la no-
tificacin de los datos de resultado, con informes que conte-
nan representaciones de los datos tanto paramtricas como no
paramtricas para los mismos resultados. Varios ensayos no
proporcionaron las medias y las desviaciones estndar para los
datos de cambio. Debido a las limitaciones de los datos infor-
mados, se estableci contacto con los autores y se utilizaron
datos originales para el anlisis.
Resultados principales
Se incluyeron seis estudios (380 participantes). Cinco estudios
investigaron antimicticos tpicos y un estudio investig anti-
micticos sistmicos. El riesgo de sesgo en todos los estudios
incluidos fue bajo; todos los ensayos eran doble ciego y alea-
torios. El metanlisis agrupado no arroj un beneficio estads-
ticamente significativo de los antimicticos tpicos o sistmi-
cos, en comparacin con el placebo, en ningn resultado. De
hecho, las puntuaciones de los sntomas favorecieron estads-
ticamente el grupo placebo. El informe de los eventos adver-
sos fue estadstica y significativamente mayor en el grupo de
antimicticos.
Conclusiones de los autores
Sobre la base de este metanlisis, no existen pruebas para apo-
yar el uso de antimicticos tpicos o sistmicos en el trata-
miento de la RSC.
Resumen en trminos sencillos
Tratamiento antimictico para la rinosinusitis
crnica.
La rinosinusitis crnica (RSC) es una enfermedad sumamente
frecuente. Dado que se ha relacionado la presencia de hongos
con la aparicin de la RSC, se ha propuesto que los antimi-
cticos pueden ser beneficiosos en su tratamiento. Como los
antimicticos pueden ser costosos y se asocian con efectos se-
cundarios, es imperativo que los beneficios de este tratamien-
to sean bien documentados antes de respaldar ampliamente su
uso. Esta revisin resume las pruebas sobre la eficacia de los
antimicticos tanto tpicos como sistmicos en el tratamiento
de los sntomas de la RSC. Se incluyeron seis estudios con un
total de 380 pacientes en la revisin. No existen pruebas de que
los tratamientos antimicticos tpicos o sistmicos sean ms
beneficiosos que el placebo para el tratamiento sintomtico de
la RSC y, por lo tanto, no existen pruebas para apoyar su uso.
Antecedentes
Descripcin de la condicin
La rinosinusitis crnica (RSC) es un trastorno inflamatorio de
la nariz y los senos paranasales que se define clnicamente por
la persistencia de los sntomas de bloqueo nasal o secreciones
durante al menos 12 semanas, combinados con anomalas en-
doscpicas (plipos, secreciones mucopurulentas, edema de la
mucosa) o una tomografa computarizada (TC) anormal de los
senos paranasales. Otros sntomas pueden incluir dolor facial
o disminucin del sentido del olfato (Fokkens 2007a). Si bien
la alergia y las infecciones bacterianas cumplen un papel en
la etiologa de esta enfermedad, se la considera ms como un
trastorno inflamatorio crnico multifactorial. Se distingue de
la rinitis alrgica por el compromiso tanto de la nariz como
de los senos paranasales. Las vas respiratorias bajas con fre-
cuencia tambin se ven afectadas, lo cual apoya el concepto de
una enfermedad de las vas respiratorias tanto altas como bajas
(Rimmer 2006). La RSC afecta a una proporcin creciente de
la poblacin adulta hasta el sexto decenio de la vida y luego
desciende (Chen 2003).
Se cree que la RSC afecta entre el 5% y 15% de la pobla-
cin (Melen 1994). El diagnstico de rinosinusitis lo realiza
una amplia gama de profesionales, que incluye a los mdi-
cos de atencin primaria, otorrinolaringlogos, inmunlogos,
alergistas y especialistas en enfermedades respiratorias. Es el
principal diagnstico en casi el 2% de todas las consultas de
pacientes de la atencin primaria en los EE.UU. (Schappert
1992). El tratamiento mdico ha sido la base de la atencin de
la RSC. Para el tratamiento de la RSC se han utilizado anti-
biticos a corto y largo plazo, esteroides tpicos y sistmicos,
descongestivos tpicos y orales, antihistamnicos orales, esta-
bilizadores de los mastocitos, agentes antileucotrienos, muco-
lticos, antibiticos tpicos, antimicticos tpicos y sistmi-
cos, inhibidores de la bomba de protones, lisados bacterianos,
inmunoterapia, fitoterapia y proteccin contra los factores am-
bientales (Fokkens 2007a).
Las enfermedades sinusales relacionadas con los hongos no
son poco frecuentes (Sasama 2005). Las micosis pueden afec-
tar tanto a pacientes inmunodeprimidos como a pacientes in-
Tratamiento antimictico tpico y sistmico para el tratamiento sintomtico de la rinosinusitis crnica
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munocompetentes. En el grupo de los pacientes inmunodepri-
midos, el hongo es habitualmente invasivo y puede manifes-
tarse en una forma invasiva aguda o una forma invasiva ms
crnica. El tratamiento de estos pacientes est bien documen-
tado y consiste en una combinacin de tratamiento quirrgico
y mdico, que incluye el tratamiento antimictico sistmico.
La micosis invasiva es una entidad nica y representa la pro-
pagacin mictica angioinvasiva en el paciente inmunodepri-
mido. Esta no es la presentacin habitual de la RSC en la gran
mayora de los pacientes con sinusitis crnica. En los pacien-
tes inmunocompetentes, el hongo puede intervenir en varias
formas. El aspergiloma est bien documentado y antes se lo
denominaba micetoma. Se trata de una acumulacin mictica
que crece lentamente en un seno anormal. La evacuacin qui-
rrgica es el tratamiento definitivo para esta enfermedad.
Existe un gran nmero de pacientes con RSC en los cuales
se ha detectado la presencia de hongos (Lanza 2006; Ponikau
2002). La sinusitis mictica alrgica (SMA) es un subgrupo
bien reconocido de la RSC, en el cual una gran hipersensibi-
lidad a los elementos fngicos, en la que interviene la IgE,
impulsa el proceso inflamatorio. Lamentablemente, el siste-
ma de clasificacin actual para la rinosinusitis inflamatoria
crnica es muy rudimentario y slo incluye los plipos y la
inflamacin eosinoflica como los subgrupos principales. La
SMA, con su etiologa dominada por la IgE, es la nica cate-
gora adicional aceptada en la actualidad (Meltzer 2006). Po-
nikau y cols., de la Clnica Mayo, documentaron la presen-
cia de hongos como una posible causa de rinosinusitis crni-
ca y recomendaron el uso de antimicticos tpicos (Ponikau
1999). Desde entonces ha habido una creciente controversia y
documentos contrapuestos que recomiendan o refutan el uso
de agentes antimicticos tpicos y sistmicos en el tratamien-
to de estos pacientes (Ebbens 2007).
Descripcin de la intervencin
Los agentes antimicticos pueden usarse como frmacos sis-
tmicos o como preparados tpicos aplicados directamente en
los senos paranasales. Los antimicticos sistmicos se admi-
nistran por va oral o intravenosa. Los tratamientos tpicos
pueden administrarse mediante diferentes sistemas. El trata-
miento tpico puede administrarse por medio de una solucin,
nebulizacin, atomizacin, inhalacin, irrigacin, spray o in-
suflacin de polvo o gotas. Existe una diferencia significativa
en la distribucin de la medicacin en los senos paranasales
antes y despus de la ciruga sinusal (Harvey 2008).
Se evaluaron todos los antimicticos utilizados en el trata-
miento de la enfermedad inflamatoria de los senos paranasa-
les, tanto sistmicos como tpicos. Por ejemplo, anfotericina
B, gluconazol, itraconazol, voriconazol y ketoconazol. Estos
agentes pueden ser fungostticos o fungicidas segn la con-
centracin del frmaco y la sensibilidad del hongo.
De qu manera podra funcionar la intervencin
La presencia de hongos se ha asociado con algunos subtipos
especficos de RSC (Lanza 2006; Ponikau 2002). la SMA es
uno de dichos subtipos, y est bien establecido el mecanis-
mo de hipersensibilidad inmunolgica antgeno-especfica de
la IgE producida por los hongos. Sin embargo, la investiga-
cin reciente indica que un grupo mucho ms amplio de RSC,
con inflamacin eosinoflica, puede ser causada por elementos
fngicos y una sucesin posterior de efectos inmunolgicos a
travs de vas no convencionales (Sok 2007). Aunque existe
investigacin de buena calidad que demuestra la interaccin
entre el sistema inmunolgico y los hongos en la RSC (Poni-
kau 2007), este hecho no necesariamente implica que los an-
timicticos sean efectivos para controlar la enfermedad. Por
analoga, no es muy plausible el uso de agentes para combatir
los caros del polvo para el tratamiento de la rinitis alrgica
producida por los caros de polvo. Est bien establecido que
el alergeno de los caros del polvo puede estimular la misma
respuesta en estos pacientes. De manera similar en la RSC,
la activacin inmunolgica inapropiada puede ser el mecanis-
mo patolgico desencadenante y los elementos fngicos slo
el objetivo inocente del proceso. Los hongos estn presentes
tanto en el ambiente como en los senos paranasales (Lackner
2005)
Por qu es importante realizar esta revisin
La RSC tiene una repercusin significativa sobre la calidad de
vida y la carga para la salud en la poblacin adulta (Gliklich
1995). La repercusin de la enfermedad en la calidad de vida,
segn las puntuaciones 36-SF, es equivalente o peor que el de
otras enfermedades crnicas como la enfermedad pulmonar
obstructiva crnica, la insuficiencia cardaca congestiva y el
dolor lumbar (Metson 2000).
Los antimicticos sistmicos tienen efectos secundarios
significativos, en particular con respecto a la toxicidad hepti-
ca y renal. La anfotericina tpica es costosa y tambin se aso-
cia con potenciales eventos adversos (Ebbens 2006a). Dada la
posibilidad de que los hongos sean un factor interviniente ha-
bitual en la RSC, y una poblacin de pacientes de ms de 60
millones en los EE.UU. y la Unin Europea, es fundamental
que los efectos adversos de los antimicticos para la RSC sean
bien documentados antes de la introduccin generalizada de
esta forma de tratamiento (Meltzer 2004).
El objetivo de la revisin es evaluar la efectividad de los an-
timicticos, tanto tpicos como sistmicos, en el tratamiento
de la rinosinusitis crnica. Con ese propsito se revisaron to-
dos los documentos sobre el uso de agentes antimicticos sis-
tmicos y tpicos en el tratamiento de la rinosinusitis crnica
relacionada con los hongos, incluidas la rinosinusitis crnica
y la sinusitis mictica alrgica, ya que esta distincin es a me-
nudo ambigua en algunos ensayos. Se presenta una revisin
sistemtica de las pruebas disponibles en la bibliografa, a fin
de ayudar a los profesionales a tomar decisiones fundamenta-
das acerca del tratamiento de los pacientes con rinosinusitis
crnica.
Objetivos
Evaluar la efectividad de los agentes antimicticos a) tpicos o
b) sistmicos en el tratamiento sintomtico de la rinosinusitis
crnica y la sinusitis mictica alrgica.
Mtodos
Criterios para la inclusin de los estudios para esta
revisin
Tipos de estudios
Ensayos aleatorios, controlados con placebo, que cumplieron
con los criterios esbozados a continuacin.
Tipos de participantes
Adultos y nios con RSC, definida de acuerdo con los crite-
rios del European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal
Polyps (EPOS) (Fokkens 2007a; Fokkens 2007b) o los crite-
rios de la American Academy of Otolaryngology - Head and
Neck Surgery (AAO-HNS) (Benninger 2003; Meltzer 2004).
La presencia de hongos puede demostrarse en casi todos los
senos paranasales enfermos y normales (Lackner 2005), por
lo tanto, la presencia de hongos asociados confirmada o histo-
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lgicamente o en cultivo no se us como criterio de inclusin.
La funcin inmunolgica del hongo y el husped es todava un
rea de investigacin en curso. Para el anlisis de subgrupos,
se consideraron los pacientes con SMA clsica que satisfacan
los criterios de Bent-Kuhn (Morpeth 1996) para el diagnstico
de SMA.
Tipos de intervenciones
Tratamientos antimicticos sistmicos y tpicos. Los antimi-
cticos sistmicos pueden administrarse por va oral o intra-
venosa. El tratamiento tpico puede administrarse por medio
de una solucin, nebulizacin, atomizacin, inhalacin, irri-
gacin, spray o insuflacin de polvo o gotas.
Tipos de medida de resultado
Medidas de resultado principales
Mejora de los sntomas, definida segn:
las puntuaciones compiladas de los sntomas (esca-
las analgicas visuales o categoras de gravedad de
Likert);
cuestionarios validados sobre la calidad de vida, es-
pecficos de la enfermedad, tal como Rhinosinusitis
Outcome Measure (RSOM-31), Sino-Nasal Outco-
me Test (SNOT-20) (Piccirillo 2002), Rhinosinusi-
tis Disability Index (RSDI) o Chronic Sinusitis Sur-
vey (CSS).
Medidas de resultado secundarias
Eventos adversos asociados con el tratamiento.
Resultados indirectos:
puntuaciones endoscpicas;
puntuaciones radiogrficas (es decir, Lund-Mac-
kay).
Resultados y Discusin
Resumen de los resultados principales
No existen pruebas de beneficios de los antimicticos tpicos
a partir de los estudios incluidos. Slo uno de un total de cin-
co ensayos (Ponikau 2005a) inform efectos beneficiosos del
tratamiento antimictico tpico segn las puntuaciones radio-
grficas y endoscpicas, pero no segn las puntuaciones de los
sntomas. En uno de de los cinco ensayos (Weschta 2004), las
puntuaciones de los sntomas y las puntuaciones de la calidad
de vida especficas de la enfermedad favorecieron los grupos
control. Los resultados agrupados mostraron un resultado sig-
nificativo de los sntomas a favor del grupo placebo, con pun-
tuaciones peores de los sntomas en el grupo de tratamiento
antimictico tpico.
Los cinco estudios difirieron en cuanto a la metodologa. El
volumen administrado y el estado quirrgico son factores es-
tablecidos que influyen sobre la efectividad del tratamiento t-
pica de los senos paranasales (Beule 2009; Grobler 2008; Har-
vey 2008). Tres ensayos utilizaron irrigacin nasal (Ebbens
2006a; Liang 2008; Ponikau 2005a) en tanto que dos ensayos
emplearon sprays nasales (Gerlinger 2009; Weschta 2004) pa-
ra administrar el antimictico o el placebo. Se inform de mo-
do heterogneo si los pacientes haban tenido ciruga endosc-
pica de los senos (CES). Algunos ensayos tuvieron como re-
quisito que los pacientes hubieran tenido CES antes de la ad-
ministracin del antimictico o placebo (Ebbens 2006a; Ger-
linger 2009) mientras que otros incluyeron algunos pacientes
que no haban tenido CES anterior (Ponikau 2005a; Weschta
2004). En un ensayo, la CES anterior form parte de los cri-
terios de exclusin y, por lo tanto, ningn paciente tena CES
anterior (Liang 2008). Aunque el concepto tradicional de la
CES tiene como objetivo aliviar la obstruccin y mejorar la
respiracin, se ha demostrado que la CES permite el suminis-
tro eficaz de agentes tpicos a la mucosa de los senos en com-
paracin con el estado preoperatorio (Grobler 2008; Harvey
2008). La heterogeneidad del estado quirrgico y la tcnica
de administracin pueden haber influido sobre el resultado de
algunos estudios si no se produjo una distribucin eficaz en
los senos.
Las concentraciones de los antimicticos variaron entre los
estudios. Este hecho puede influir sobre la accin propuesta,
ya que el crecimiento fngico puede no impedirse a una con-
centracin de 100 g/ml in vitro, en comparacin con la inhi-
bicin efectiva a 200 y 300 g/mL (Shirazi 2007). Dos ensa-
yos utilizaron anfotericina B en concentraciones de 100 g/ml
(Ebbens 2006a; Gerlinger 2009).
El tratamiento antimictico sistmico no report beneficios,
en comparacin con el placebo, segn las puntuaciones de los
sntomas o las puntuaciones radiogrficas. Dado que hubo s-
lo un ensayo que reuni los criterios de inclusin para los an-
timicticos sistmicos, no hay heterogeneidad en el enfoque.
Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia
Aunque fue incompleto el informe de los datos en la bibliogra-
fa publicada de los estudios incluidos, los autores de cuatro de
los cinco ensayos controlados aleatorios (ECA) sobre antimi-
cticos tpicos proporcionaron datos originales que permitie-
ron realizar un metanlisis (Ebbens 2006a; Liang 2008; Poni-
kau 2005a; Weschta 2004). Para obtener la desviacin estn-
dar en la puntuacin de cambio, se realiz una imputacin y
transformacin, pero este clculo se limit a un solo estudio
(Gerlinger 2009). Se imputaron las desviaciones estndar de
los cambios medios de este estudio a partir de Ebbens 2006a,
Liang 2008 y Ponikau 2005a.
Calidad de la evidencia
La calidad general de los ECA fue excelente. Cuatro ensayos
( 66,7%) recibieron una puntuacin de Jadad de cinco (Ebbens
2006a; Gerlinger 2009; Liang 2008; Ponikau 2005a). Un ensa-
yo (16,7%) tuvo una puntuacin de Jadad de cuatro (Kennedy
2005) y un ensayo (16,7%) tuvo una puntuacin total de tres
(Weschta 2004). La evaluacin Cochrane del riesgo de ses-
go revel que todos los ensayos eran aleatorios y controlados
con placebo. Todos los ensayos excepto dos (Kennedy 2005;
Weschta 2004) presentaron informacin en cuanto sus mto-
dos de ocultacin de la asignacin. Todos los ensayos excepto
uno (Weschta 2004) presentaron informacin en cuanto a sus
mtodos de generacin de secuencias. En Kennedy 2005, no
se proporcion ninguna tabla de asignacin.
Sesgos potenciales en el proceso de revisin
La Mayo Foundation for Education and Research posee la pa-
tente 6555566 de los EE.UU. (Ponikau 2003) y el Dr. Ponikau
figura como inventor. Se ha firmado un convenio de licencia
con Accentia Pharmaceutical, Inc.
Aunque los autores suministraron los datos faltantes de tres
estudios (Liang 2008; Ponikau 2005a; Weschta 2004), en un
estudio (Gerlinger 2009) fue necesario imputar las desviacio-
nes estndar a partir de estudios similares. Esto se hizo se-
gn lo descrito en en captulo 16.1.3.2 del Manual Cochra-
ne de Revisiones Sistemticas de Intervenciones (Cochrane
Handbook for Systematic Reviews of Interventions) (Hand-
book 2011).
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Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o
revisiones
Los resultados de este metanlisis confirman la conclusin de
una revisin no sistemtica anterior, realizada por Lim y cols.,
que afirma que "no pueden establecerse conclusiones definiti-
vas con respecto al uso de los antimicticos" (Lim 2008). Lim
y cols. encontraron 14 estudios que cumplieron sus criterios de
inclusin, sin embargo, slo siete de ellos eran ensayos con-
trolados y slo cinco eran ensayos aleatorios y doble ciego.
Dos de sus ensayos controlados aleatorios fueron excluidos en
esta revisin porque no analizaban los antimicticos como in-
tervencin (Desrosiers 2001; Sykes 1986). Se incluyeron otros
tres ensayos en esta revisin (Gerlinger 2009; Kennedy 2005;
Liang 2008). En Lim y cols. no se realiz ningn metanlisis;
fue una revisin netamente cualitativa.
Isaacs 2010 present una revisin sistemtica y no hall
pruebas suficientes para recomendar el tratamiento antimic-
tico tpico. Dicha revisin incluy slo los estudios que in-
formaron resultados objetivos basados en TC y puntuaciones
de endoscopia nasal. Fue un estudio de revisin presentado en
el encuentro de la American Rhinologic Society en Boston,
Massachusetts, el 24 de setiembre de 2010.
Conclusiones de los autores
Implicaciones para la prctica
Sobre la base de este metanlisis, no existen pruebas para apo-
yar el uso de tratamiento antimictico tpico o sistmico en el
tratamiento habitual de la rinosinusitis crnica (RSC).
Implicaciones para la investigacin
Aunque parece haber considerables pruebas contra el uso de
los antimicticos tpicos y sistmicos en el tratamiento de la
RSC, la diversidad clnica en cuanto al estado quirrgico de los
pacientes, el volumen de administracin y las concentraciones
de los antimicticos en los estudios incluidos pueden dar lugar
a una heterogeneidad del efecto del tratamiento y son factores
que deben considerarse en cualquier ensayo sobre tratamiento
tpico de la RSC.