Sunteți pe pagina 1din 71

10/10/2013 o alta perspectiva 1

ESTE ACEASTA O COLAGENOZ ?


O VEDERE DIN BALON ASUPRA BOLILOR AUTOIMUNE
SISTEMICE
Cunotiine necesare
Baze de imunologie
Mecanismele rspunsului imun
Obiectivele nvrii: la sfritul discuiilor vei fi capabili s:
Recunoatei cazuri de colagenoze;
nelegei mecanismele patogenetice fundamentale ale bolilor ;
S tii cnd s ndrumai cazul pentru consult i terapie la medicul
specialist reumatolog;
Definii spectrul bolilor si sa identificai tipurile de prezentare
clinic ;
Solicitai si interpretati testele paraclinice potrivite ;
Sa stiti cum se formuleaza un plan terapeutic adecvat ;
Evaluai activitatea bolii sau complicaiile acesteia ;
Colagenoze
(connective tissue disease)
Definirea - mare provocare
Criterii clinice sugestive specificitate & sensibilitate inalt
Intentia standardizarii populatiilor pentru studii clinice si
incadrari populationale si nu pentru diagnosticul unui pacient
individual
Limite ale criteriilor
Diagnostic foarte dificil in fazele precoce;
>50% nu indeplinesc conditiile de incadrare intr-o colagenoza
(la primele vizite);
Uneori este nevoie si de 10 20 ani pt intrunirea tuturor
conditiilor;
Limite legate de experien i frecven
Banks MB: Is there a common denominator in
scleroderma, dermatomyositis, disseminate lupus
erythematosus, the Libman Sacks syndrome and
periarteritis nodosa ?
N Engl J Med, 1941, 225, 433
Klemperer P, Pollack AD, Bauer G: Diffuse collagen disease:
acute disseminated lupus erythematosus and diffuse
scleroderma
JAMA, 1942,119,331
Sistemul imun ataca si distruge structuri proprii
> 80 boli diferite
Nu recunoaste self de non-self
Foloseste toate mijloacele de lupta impotriva propriilor structuri
manifestari generale
sindrom inflamator VSH, CRP, HLG
diversi autoanticorpi : AAN, anti
Unele asocieri genetice (HLA)
Asocierea cu alte boli autoimune
Raspuns la imunosupresie
the bodys battle against itself
Blood to blood, self against self
W Shakespeare, Richard al III-lea
Lupus eritematos
sistemic - LES
Poliartrita reumatoida -
PAR
Sclerodermie sistemica -
ScS
Dermato/ polimiozita -
DM/PM
Sindom Sjogren - SSj
Policondrita recidivanta
Boala mixta de tesut
conjunctiv - BMTC
SNC si
periferic
Tiroida
Ochi
Urechi
Plaman
Ficat
Stomac
Sange
Colagenoza nediferentiata (Undifferentiated
connective tissue disease):
au elemente de colagenoza, dar nu indeplinesc criteriile
specifice, diagnostic de trimitere sau de ateptare ex sdr
lupus-like,
Overlap syndrome
indeplinesc criteriile pentru 2 sau mai multe boli (ex.
Rhupus RA LES)
Boala mixta de tesut conjunctiv (Mixed connective
tissue disease):
PAR+ LES + Sc+ atc anti U1RNP
NUCLEU MANIFESTRI CLINICE COMUNE
Artralgii/artrite
Fenomen Raynaud
Mialgii
Eruptii cutanate / rash
Sindromsicca
Serozite
Manifestari generale: febra, oboseala, astenie
Sindrominflamator
Sindrom disimunitar (AAN)
Nespecifice
Variate
Examen clinic/paraclinic BMTC LES ScS PM/ DM PAR
Fenomen Raynaud ++++ + ++++ + +
Hipomotilitate esofagian +++ rar ++++ rar -
Boala pulmonar +++ + ++ + +
Miozita +++ + + ++++ +
Sinovita +++ ++ + + ++++
Sclerodactilie +++ + ++++ + +
AAN +++ +++ ++ + +
Anti-U1-RNP ++++ + - - -
Anti-ds-DNA - ++++ - - -
Anti-Sm - +++ - - -
Pacienta in varsta de 42 de ani, femeie de afaceri,
divortata recent, are dureri peste tot si se
simte obosita. Are AAN + 1/80 si crede ca are lupus
sau ceva autoimun. Urmatoarele afirmatii despre
AAN sunt adevarate ?
1. Are lupus
2. Trebuie urmarita sa nu dezvolte lupus
3. Are nevoie de mai multe teste pentru AAN (antiRo,
antiLa, antiADNds, antiADNss, antiRNP, etc)
4. Acest test nu trebuia solicitat
5. Anamneza consumului de medicamente este
semnificativa
Anticorpii antinucleari
Care este semnificaia clinic a pozitivitii AAN ?
Depinde de contextul clinic
Prezena izolat a AAN nu stabilete un diagnostic
de colagenoza
Nu se utilizeaz ca screening sau pentru pescuit n ape
tulburi
Negativitatea AAN nu exclude absolut o boal
autoimun i nici mcar un LES
AAN sunt markeri de sensibilitate pentru LES
...95-98% din LES au AAN +
dar specificitatea lor este sczut...
Am J Med. 2013 Feb 7.doi: 10.1016/j.amjmed.2012.09.014
The Clinical Utility of
a Positive Antinuclear Antibody Test Result.
Abeles AM, Abeles M.
Utilitatea clinica a unui test pozitiv ANA solicitat in afara sectiei
reumatologie
2 ani 232 ANA pozitivi
valoarea predictiva pozitiva a ANA +
2.1% pt lupus si 9.1% pt alta boala reumatica ANA pozitiva
Nici o boala ANA pozitiva la titru sub ANA<1:160.
Motivul: dureri generalizate, astenie (54/232,23.2%).
> 90% din pacientii trimisi pentru ANA + - fara boala asociata
The poor predictive value of a positiveANA in this cohort was largely
attributable to unnecessary testing in patients with low pretest
probabilities for ANA-associated rheumatic disease
Anticorpii antinucleari
Care este semnificaia diferitelor tipare ale AAN
n IF ?
1. Periferic (inelar)
antiADNds nativ ! LES
2. Difuz (omogen)
Antihistone ! LES, Lupus
medicamentos, alte boli
3. Nucleolar (ptat
cu max 6 pete)
antiARN polimeraz,
anti ARN ribosomal !
SD
4.Ptat
Antiantigene nucleare
solubile Sm, U-RNP,
SS-A/Ro, SS-B/La ! LES,
BMTC, SSj, SD, PAR, alte
boli etc
Asocieri clinice boli
subtipuri AAN
AAN subtip Boala cu care se asociaza
Anti ADNds LES, nefrita lupica
Anti Sm LES
Anti Ro Sdr Sjogren, LES- fotosensibilitate,
lupus neonatal
Anti La Sdr Sjogren, LES-fotosensibilitate
Anti topoizomeraza (SCL 70) Sclerodermie sistemica difuza
Anti centromer Sclerodermie sistemica limitata
Anti U1 RNP Boala mixta de tesut conjunctiv
Anti Jo1 Dermatomiozita
Anti histone LES, lupus medicamentos
Ce tim despre LES ?
Boal inflamatorie sistemic care afecteaz multiple organe
Cea mai cunoscut/ frecvent ntre bolile de esut conjunctiv
Prototipul de boala autoimuna
model clinicopatogenetic pt. grupul colagenozelor
Asociat cu producerea de anticorpi antinucleari i distrucia tisular
mediat imun
Spectrul clinic al LES este larg
variaz ntre forme foarte uoare i benigne & forme severe i
amenintoare de via
Evoluia bolii este caracterizat de perioade de recderi i remisiuni
Exist terapii imunodepresoare care sunt utilizate cu succes
General
Febra - sdr febril
prelungit
Astenie
Stare generala
alterata
Scadere ponderala
sdr impregnare
Musculoscheletal
Artrite/ artralgii
Artropatia cronic
noneroziv (artrita
Jaccoud)
Osteonecroz
avascular
Mialgii / miozit /
miopatie
medicamentoas
Fibromialgie
Cutanat
Leziuni lupus-specifice
Acut
- Rash malar
-Fotosensibilitate
Leziuni buloase
Subacut
Cronic
Lupus discoid localizat
Lupus discoid
generalizat
Lupus profundus
Leziuni orale
Alopecie noncicatricial,
generalizat sau circumscris
Leziuni non-lupus
specifice
Paniculit
Urticarie
Vasculit
Livedo reticularis
Cardiovascular
Pericardita
Miocardita
Endocardita Libman-
Sachs
Coronarita
Ateroscleroza
coronarian
Cardiomiopatia
hipertensiv
Pulmonar
Pleurita/pleurezia
Pneumonita acut lupic
Hemoragia intraalveolar
Boala interstiial pulmonar
cronic
HT pulmonar
Embolia Pulmonar - SAPL
Shrinking lung syndrome
Infecii pulmonare secundare
Sistem nervos
Cefalee refractar
Convulsii generalizate
Meningit aseptic
Stri confuzionale acute sau sindromcerebral organic
Disfuncii cognitive
Modificri de dispoziie i afectivitate depresie, anxietate
Hemoragie subarahnoidian
Hemoragie intracranian
Psihoz delirant sau halucinatorie
Alterarea strii de contien
Com
AVCsau AIT
Convulsii focale
Tromboza sinusurilor venoase
Tulburri motorii ex. Coree
Mielopatie: mielit transvers sau afectare sfincterian
Plexopatie: brahial, sau lombosacrat
Polineuropatie: acut/cronic, senzitiv/ motorie/
vegetativ
Mononeuropatie: izolat sau multiplex
Sindromde tip Guillain-Barre
Pseudoscleroz multipl
Renal
glomerulonefrita
lupica
VI clase
Hematologic
leucopenie
anemie (hemolitica)
trombocitopenie
Care este pacientul tipic cu
LES ?
Femeie, ntre 15 i 45 de ani, rasa afroamericana
Orice varst, crete mult la varsta sexual activ
F: B = 8: 1 (varste extreme 2:1)
La B apare mai tarziu
de 3-4 ori mai frecvent la rasa neagr ! Forme mai severe
Prevalena:
afroamericane 1 la 250
caucasiene 1 la 4000
rolul hormonilor sexuali asupra autoimunitatii i
fenomenelor autoimune!!!!!
Etiologie
Factori genetici
HLA
Alte gene
Factori hormonali
Factori de mediu
UV
Medicamente
Virusuri
Etiologie
Factori genetici
Gemeni - concordana 25% (33%) gemeni monozigoi
DZ tip 1 (90%), PAR (15%)
AH
5 12% (10%) rudele apropiate ale pacienilor cu LES
dezvolt boala
Etnicitate
negri americani > negri afrocaraibieni > orientali >
caucasieni
Pn n 2007
Identificate 9 gene i regiuni genice susceptibilitate pt LES
Gene codificate in regiunea CMH
codifica HLA cls I, II, III, TNF alfa, proteinele C2 si C4 DR3, B8
cea mai puternica asociere cu LES pana in prezent deficitul de complement
C1q 87% (36 din 41 LES si 2 lupus discoid), C2 33%, C3 30%, infecii piogenice, rash,
glomerulonefrite, C4 75%, C5-C8 < 10%, C9 normal
Prima parte a cascadei complementului ofer protecie pentru dezvoltarea LES !!!
Alterarea cleareance-ul celulelor apoptotice i a complexelor imune care determin
expunerea resturilor nucleare rspunsului imun
Gene ce codifica regiunea Fc gamma-receptor, gena PDCD1
Mutatii modifica afinitatea subclaselor IgG
Din 2007
studii extinse de genomica (GWAS in SLE: genome-
wide association studies)
5 studii pe populatii europene
2 studii pe populatii asiatice
detectia unor gene noi cu locusuri specifice si
variatii genice
numarul genelor implicate in patogenia LES a ajuns la 30
Model of SLE-
associated genetic
variants in the
immune response
Deng, Y. & Tsao, B. P.
Nat Rev Rheumatol 2010; 6: 683692
HLA haplotypes
IRF5
IRF7
STAT4
TLR7
TLR9
PTPN22
FcR
X-linked genes
(e.g. CD40L)
HLA
Etnic
Caucasieni HLA B7/DR2, B8/DR3;
japonezi HLA DR2
Organul afectat
Nefrita alela DQB1 favorizeaz
nefrita, DR4 negativ asociat cu
nefrita
Subtipuri de autoAc
Anti SSA/Ro - HLA-DR3, DR2,
? IL-10
Gene asociate cu mecanismul
patogenetic, susceptibilitatea,
severitatea, tipul de
visceropatia si rspunsul la
terapie (eficienta, toxicitatea)
Etiologie
Factori hormonali
Predominana feminin - 8:1
Femeile inainte de pubertate si dupa menopauza - incidenta similara
cu barbatii
Femeile cu LES
16lpha hidroxilrii estronei (estrogen puternic)
testosteron
Brbaii cu LES concentartii crescute de metaboliti estrogenici
F & B niveluri prolactin
Estrogenii grbesc evoluia bolii experimentale la oarecii NZB/NZW
Testosteronul are efect protector
!!! Terapia hormonal, contraceptiv, sarcin
Etiologie
Factori de mediu
UV
Fotosensibilitatea exacerbeaz/declaneaz boala
Cresterea legrii Ac-antiRo/SS-A de celulele epidermice cu demetilarea
ADN-ului
Medicamente
Lupusul medicamentos
anticonvulsante (fenitoin), antihipertensive (hidralazina), antiarithmice (procain.amida),
izoniazida (INH), agenti biologici
contraceptive orale
Ac anti-histone
Virusuri
Argument: antiADNds reactioneaz ncruciat cu ADN bacterian, Atg
indus, virusuri stimulatoare nespecifice ale raspusului imun
Virusul Ebstein Barr
Virusul T-limfotrofic uman tip I
HIV
HCV
parvoviroze
Etiopatogeneza LES
Drner, T. (2011) Deciphering the role of NETs and networks in SLE
Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2011.200
Patogenez
Leziuni mediate prin CIC indirect
Depozitarea CIC activarea complementului
Producerea de mediatori solubili (C3, C4)
Eliberarea enzimelor hidrolitice
Secreia citokine
Leziuni produse de Ac direct ?
Ac anti celulari leucopenie, anemie hemolitic, trombocitopenie
Ac antiADNds nefrit lupic ! Modele animale
Ac anti-Ro/SS-A fotosensibilitate, lupus subacut, lupus neonatal BAV
Antifosfolipidici tromboze prin reacie cu endoteliul vascular
rspuns
inflamator prin
activarea PMN
i Mo/Mf
Morfopatologie
Leziuni cutanate
Lupus band test
Depozitarea Ig n joncunea
dermoepidermic (IgG, IgM,
IgA, fraciuni complement)
Imunofluorescen
Inclusiv pe arii de tegument
normale i neexpuse la soare
1982 ACR Criteria for
classification of SLE
Emphasize the multi-
systemic nature of the
disease
Cutaneous lupus - over-
rated
Other organs definitions
(CNS, lung) outdated
Serologic criterion
without complement
Historical and cumulative
time is often required to
accrues 4 criteria
> 30 years
Classification of the disease
W Osler
if you listen to the patient they will lead you to the
diagnosis
We know it when we see it !!!
Clinical judgment >> ACR classification criteria
2 criteria (ADNds + glomerulonephritis at renal biopsy) =
SLE
4 nonspecific criteria (arthritis, oral ulceration,
leucopoenia, AAN ) SLE
SLICC Revision of the ACR Classification
Criteria for SLE
Petri, Michelle, Systemic Lupus International Collaborating Clinic
(SLICC)
address the major deficiencies of the ACR; ongoing validation
1. Acute or subacute cutaneous lupus
2. Chronic cutaneous lupus
3. Oral/Nasal ulcers
4. Nonscarring alopecia
5. Inflammatory synovitis with physician-observed
swelling of two or more joints OR tender joints
with morning stiffness
6. Serositis
7. Renal: Urine protein/creatinine (or 24 hr urine
protein) representing at least 500 mg of
protein/24 hr or red blood cell casts
8. Neurologic: seizures, psychosis, mononeuritis
multiplex, myelitis, peripheral or cranial
neuropathy, cerebritis (acute confusional state)
9. Hemolytic anemia
10. Leukopenia (<4000/mm3 at least once)
OR
Lymphopenia (<1000/mm3 at least once)
11. Thrombocytopenia (<100,000/mm3) at least once
Immunologic Criteria
1. ANA - above laboratory reference range
2. Anti-dsDNA above laboratory reference
range (except ELISA: twice above laboratory
reference range)
3. Anti-Sm
4. Antiphospholipid antibody, lupus
anticoagulant, false-positive test for syphilis
anticardiolipinat least twice normal or
medium-high titer, anti-b2 glycoprotein 1
5. Low complement low C3, low C4, low CH50
6. Direct Coombs test in absence of hemolytic
anemia
Petri, Michelle, Systemic Lupus International Collaborating Clinic (SLICC), ; SLICC
Revision of the ACR Classification Criteria for SLE [abstract]. Arthritis Rheum
2009;60 Suppl 10 :895
DOI: 10.1002/art.25975
10
12
12
32
35
42
42
44
46
46
48
50
51
71
80
97
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Figure 2. Cumulative percentage incidence of 16 clinical and laboratory manifestations of SLE,
based on approximately 2000 patients evaluated in seven studies since 1975.
ARTHRITIS OR ARTHRALGIA OR MYALGIA
S KIN CHANGES
LOW COMP LEMENT
P OS ITIVE ANA
COGNITIVE DYS FUNCTION
FEVER
HIGH a nt i- ds DNA
LEUKOP ENIA
P LEURITIS
P ROTEINURIA
ANEMIA
ANTIP HOS P HOLIP ID ANTIB ODIES
HIGH GAMMA GLOB ULIN
P LEURAL OR P ERICARDIAL EFFUS ION
CENTRAL NERVOUS S YS TEM VAS CULITIS
LYMP HADENOP ATHY
Prezentare clinic
Manifestri musculoscheletale
Artrite/ artralgii
acute sau cronice, episodice sau
migratorii, simetrice sau nu, tip
reumatoid
Uneori asociere cu PAR - RHUPUS
Artropatia cronic noneroziv
(artrita Jaccoud)
Osteonecroz avascular cap
femural (frecv.), humeral,
mandibula
Mialgii / miozit / miopatie
medicamentoas
Fibromialgie
Manifestri musculoscheletale
Artropatia cronic noneroziv : artrita
Jaccoud
Care dintre urmatoarele
manifestari cutanate nu sunt
criterii de diagnostic pentru LES?
1. Rash malar
2. Rash discoid
3. Fotosensibilitate
4. Lupus pernio
5. Lupus profundus
Manifestri cutanate I
Leziuni lupus-specifice
Acut
Rash malar n fluture
Eritem generalizat arii expuse la soare, fotosensibilitate
Leziuni buloase
Subacut
Anular, policiclic, papuloscuamos psoriaziform, recurente
Cronic
Rash discoid
Leziuni non-lupus specifice sau nespecifice
Manifestri cutanate II
Leziuni lupus-specifice
Cronic
Lupus discoid localizat
Lupus discoid generalizat
Lupus profundus
Leziuni orale - ulceratii orale
Alopecie noncicatricial, generalizat sau circumscris
Leziuni non-lupus specifice sau nespecifice
Paniculit
Urticarie
Vasculit
Livedo reticularis
Care este cea mai frecventa
manifestare cardiovasculara in
LES?
1. Miocardita
2. Endocardita Libman Sacks
3. Pericardita
4. HT pulmonara
5. Coronarita
Manifestri cardiovasculare
Pericardita
Cea mai frecvent
manifestare, adesea
asimptomatic, rar
tamponad !
Miocardita
Rar, tablou nespecific
Colectie pericardica ecocardiografica si modificari
ECG de pericardita acuta
Manifestri cardiovasculare
Endocardita Libman-Sachs
valvulopatia
Mai ales mitral
sufluri, vegetaii adesea
multivalvulare,
asociata cu SAPL
Coronarita
Ateroscleroza coronarian
Boala coronarian precoce, mai
frecvent, mai sever
Cardiomiopatia hipertensiv
Endocardita aseptica (Libman-Sacks) a valvei
mitrale la pacienta cu LES si SAPL : aspect
ecocardiografic
Manifestri pleuropulmonare
Pleurita/pleurezia
frecvent 30-60%, adesea asimptomatic, asociat pericarditei
Pneumonita acut lupic
! Pneumonie infecioas
Hemoragia intraalveolar
Foarte grav
Boala interstiial pulmonar cronic
HT pulmonar
Embolia Pulmonar - SAPL
Shrinking lung syndrome
Infecii pulmonare secundare
Pleurezie stanga - asimptomatic,
asociat pericarditei
Hemoragia intraalveolar plaman alb
Afectarea renal
Cea mai serioas dintre afectri !!!
Multe asimptomatice cu evoluie insidioas
Leziuni histologice renale de grade diferite 100% din
pacienii cu LES
Trebuie cautata activ !
Examen urin
Nicturia anun instalarea disfunciei glomerulare
Urina spumoas asociat cu proteinurie nsemnat
Hematurie microscopic, proteinurie, cilindrii
Insuficiena renal
Cronic rezultatul leziunilor cumulative, caracter progresiv
Acut - excepional
Rapid progresiv - % mic de cazuri !
Afectarea renal II
Puncia biopsie renal
Cnd ?
Factori de prognostic infaust
Vrst tnr
Sex masculin
Nivel crescut al creatininei
Index cronicitate > 3
Rasa neagr
Teste serologice de urmrire
Anti-ADNds +
Complement redus C3, C4, CH50
Lupus diffuse proliferative glomerulonephritis (classe IV WHO)
Lupus membranous glomerulonephritis (classe V WHO )
Different types of lupus nephritis
II IV
III V
Afectarea neuropshihiatric
Difuz
Cefalee refractar
Convulsii generalizate
Meningit aseptic
Stri confuzionale acute sau sindrom cerebral organic
Disfuncii cognitive
Modificri de dispoziie i afectivitate depresie, anxietate
Hemoragie subarahnoidian
Hemoragie intracranian
Psihoz delirant sau halucinatorie
Alterarea strii de contien
Com
Afectarea neuropshihiatric
Focal
AVC sau AIT
Convulsii focale
Tromboza sinusurilor venoase
Tulburri motorii ex. Coree
Mielopatie: mielit transvers sau afectare sfincterian
Plexopatie: brahial, sau lombosacrat
Polineuropatie: acut/cronic, senzitiv/ motorie/
vegetativ
Mononeuropatie: izolat sau multiplex
Sindrom de tip Guillain-Barre
Pseudoscleroz multipl
Afectarea neuropshihiatric
Evaluare laborator si imagistic
Anticorpi antifosfolipidici
Mai ales manifestri focale
Anticorpi antineuronali din LCR
Manifestri centrale difuze
Anticorpi antiproteina P ribosomal (anti-P)
Tulburri psihiatrice (depresie, psihoz, etc.)
RMN nu exist leziuni specifice, dar exista tot felul de leziuni
puncia lombar imunologie
EEG
Evaluare psihologica seriata
Afectarea neuropshihiatric
Neurolupus : MRI (T2)
numerous hypersignals
in the white matter
Left parietal infarct in a
patient with systemic
lupus and
antiphospholipid
syndrome
Teste de laborator
Anomalii hematologice
Anemia
1/3 din cazuri, boal inflamatorie cronic, AH cu Ac antieritrocitari (test Coombs),
insuficiena renal, medicamente, etc.
Leucopenia
Ac antileucocitari, mai rar medicamentoas !
Trombocitopenia
Ac antitrombocitari , asociere cu SAPL
Reactanii de faz acut
VSH
Crescut adesea, dar nu reflect activitatea bolii
CRP
De obicei normal - ! Infecii, serozit
Teste de laborator II
Imunglobulinele
Gammapatie policlonal general discreta expresia activrii policlonale a
LB
Complementul
C3, C4
consumarea n procesele imune diagnostic + urmrire
se asociaz frecvent cu boala renal activ
!!! Deficitele congenitale de complement
Autoanticorpii
Citotoxici: antieritrociatri, plachetari, leucocitari, etc.
Anticorpii antinucleari AAN IF 95% din cazuri
Anticorpii antinucleari
AAN apar i n alte boli decat in LES nu sunt specifici
Poliartrit reumatoid (PAR) - 50-75%
Boal mixt de esut conjunctiv (BMTC) - 95-100%
Sclerodermie sistemic (ScS)
40-75%
Polimiozit (PM) - 80%
Sindrom Sjogren (SSj) - 75-90%
Sindrom Felty - 100%
Artrit cronic juvenil 16%
Poliartrit reumatoid 25-50%
Ciroz (indiferent de cauz)
- 15%
Boli hepatice autoimune - 60-90%
(hepatit autoimun, ciroz biliar primitiv)
Anticorpii antinucleari
Poate avea AAN pozitivi o persoan normal ?
Da
5 % din populaia normal poate avea AAN +;
procente mai mari (pan la 15%) pot apare la femei, vrstnici i rude ale pacienilor cu boli autoimune
Titruri mici < 1/320
Aspect ptat sau omogen
Poate fi un pacient cu LES cu AAN negativi ?
Da
2-5 % din pacienii cu LES activ netratat sunt seronegativi pentru AAN n IF
au anti-Ro/SS-A, dar substratul conine prea puin antigen
Exist AAN specifici pentru LES ?
ADN ds - sensibilitate 70%, specificitate 75-100%
Anti-Sm - 25%
anti-ribosomal - P0, P1, P2 15%
Antigen nuclear proliferativ PCNA 3%
Anticorpii antinucleari
Exist asocieri ntre AAN i manifestarea de LES ?
ADN ds - nefrita
Anti-RNP (U1 RNP) miozita, fenomenul Raynaud i LES mai puin sever
Anti-Sm - neurolupus SNC, nefrita
anti-Ro /SS-A - limfopenia, fotosensibilitatea, lupusul neonatal,
deficiena congenital de C2, sindrom Sjogren sicca
Anti-La/ SS-B - lupus neonatal, S Sjogren
Anti-ribosomal P proteina psihoza
Anti-RA 33 - artrita eroziv
Anti SCL 70 - sclerodermia sistemica
Pot fi utilizai AAN n urmrirea evoluiei bolii ?
NU !
Eventual pattern-ul !
Anti ADNds titru
Complement titru
Quiz
Care dintre urmtoarele face parte dintre
criteriile de clasificare a lupusului eritematos
sistemic (LES) ? (un singur raspuns corect)
a) Fenomen Raynaud
b) Nivel redus de complement
c) Ulceratii orale
d) Alopecie
e) Endocardita Libman Sacks
Quiz
Femeie in varsta de 33 ani admisa pentru precizare de
diagnostic. Este slbit n ultimele sptmni cu artralgii
inflamatorii, durere toracic cu carater de junghi, tuse,
subfebrilitate.
Examenul obiectiv evideniaz zgomote cardiace diminuate,
frectur la baza stng i tumefieri ale articulaiilor mici.
Laboratorul evideniaz L-2000/mm3.
Care este cel mai bun test pentru confirmarea diagnosticului ?
a) C3
b) Anti-Scl-70
c) Anti ADN ss (single stranded, simplu catenar)
d) Anti ADNds (double stranded dublu catenar)
e) Anti-SSA (anti Ro)
Quiz
Dac o femeie cu LES doreste s aib o
sarcin care sunt anticorpii care ar trebui
testati inainte (risc de avort, lupus neonatal
cu BAV, etc) ?
a) AAN
b) Anti-Sm
c) Anti-Ro
d) Anti ADNds
e) Anti fosfolipidici
Evoluie - prognostic
Spectrul clinic larg de la forme uoare i benigne la manifestri amenitoare de via
Recderi/remisiuni
Prognostic
Rata supravieuire la 10 ani 90 %
Rata supravieuire la 20 ani 70 %
Deces
Infecii ! Imunodeprimai
Evenimente vasculare acute
Rar boal activ, vasculit SNC, hemoragie intraalveolara, insuficiene terminale de organ rinichi
ATS precoce !!!
Elemente prognostic infaust
Ras neagr
Factori socioeconomici - standard social
Organe afectate SNC, rinichi
Tratament
Recomandri generale
Fotoprotecia
Evitarea expunerii la soare !
Evitarea medicamentelor cu potenial de fotosensibilizare (ex antibiotice)
Creme cu factori de protecie > 15SPF
Controlul infeciilor
Protecie antibiotic n cursul procedurilor stomatologice i endoscopice
Vaccinarea antigripal, antipneumococic ! NU Virusuri vii atenuate
Factorul hormonal
Evitarea anticoncepionalelor
Sarcina nuanare !
Protecia cardiovascular
Evitarea factorilor de risc cardiovasculari
Protecie cardiovascular Aspirin 125mg/zi, statine
Tratament medicamentos
dupa 50 de ani primul medicament aprobat pentru LES !
Benlysta (belimumab) aprilie 2011
Aspirina - 1949
Hidroxiclorochina - 1955
Prednison - 1955
Tratament medicamentos
antimalarice i steroizi
Antimalarice (Hidroxiclorochin i
clorochin)
Manifestri cutanate,
musculoscheletale i constituionale
Efect fotoprotector
Efecte imunomodulatoare i
protectoare vasculare si
antineoplazice
Sarcina, nefropatia, etc
Toti lupicii ar trebui sa urmeze
tratament cu HQ/Q !!! in apa de
baut a lupicilor
Efecte secundare rare
Digestive, erupii cutanate
Leziuni retiniene ! Control oftalmologic
Tratament medicamentos antimalarice i
steroizi
Corticosteroizii
Au schimbat istoria naturala a lupuslui au crescut
supravietuirea
Preparate prednison, metilprednisolon !
Doze, cale de administrare
Pulse terapia
Variante de economisire
Pulse sau imunodepresor saudoza altern
Efecte secundare
Infeciile
Osteoporoz terapia antiosteoporotic
Ateroscleroz
GI ulcer, pancreatit, HDS
SNC
Dermatologice, oftalmologice, etc
Tratament medicamentos imunodepresoare
Ciclofosfamid (Endoxan)
Pentru afectarea organ severa: Nefropatie ! , Neurolupus, Vasculit,
Hematologice refractare, boal pulmonar sever alveolit, hemoragie
intraalveolar, etc.
Oral 1-3 mg/kgc
Perfuzie IV 10mg/kgc 4 -6 spt
!!! Perioade ct mai scurte 6 12 luni
Micofenolat mofetil (Cellcept)
Alternativa la CF pt scheme inductie si la AZA pt intretinere
Azathioprin (Imuran)
Nefrit nu formele proliferative, forme mai puin severe de afectare SNC,
hematologic sau pulmonar
Terapie de intretinere, sparing de cortizon
Afectare de organ mai putin severa
1-3mg/kgc/24 h
Efecte adverse GI, medulare
Tratament medicamentos imunodepresoare
Methotrexat
Articular, cutanat, manifestri generale
7,5 20mg/sptmn
Efecte adverse GI, hepatice, medulare
Ciclosporina A (Sandimun)
Preparat de rezerv
Forme rezistente de mbolnvire
Efecte secundare HTA, creatinin, parestezii
Alte terapii medicamentoase : Terapii biologice
Belimumab (Benlista) locul acesteia in terapie !
Rituximab forme rezistente de nefrita lupica,
Epratuzumab, lupuzor, tocilizumab, anti IFN , etc
New Targeted Therapies Coming up
Glnat E: Serre (1986)
CTLA4-Ig
(Abatacept)
Anti-IFN
(Sifalimumab)
Anti-LFA-1
(Efalizumab)
Anti-CD20
(Rituximab)
Anti-CD22
(Epratuzumab)
Anti-BLyS
(Belimumbab)
Principii de terapie medicamentoasa
Tratament precoce evitarea daca este posibila a
steroizilor pe termen lung
Daca doze mari de steroizi sunt necesare se adauga
agenti economizatori de cortizon (steroid sparing) si
reduceti cat de repede este posibil
Steroizii nu vor fi niciodata singura terapie pentru LES
Tratamentul se adapteaza organului afectat si severitatii
bolii
Orice medicament necesita evaluare periodica pentru
aprecierea riscului de toxicitate la medicamente
Tratament medicamentos alte terapii
Imunglobuline iv
?
Indicaie ferm LES cu PTT sau trombocitopenii severe
Neurolupus, copii, sarcin, imunodeprimai sever
Hormoni sexuali:
Dehidroepiandrosteronul (DHEA)
Reduce activitatea n forme uoare de LES
Dapsona, Thalidomida, Retinoizii
Lupusul cutanat, mai ales cronic, refractar
Efecte adverse teratogene, hiperlipemie, neurotoxicitate, hepatit,
etc
Alte terapii nemedicamentoase
Chimioterapie mieloablativ
Transplant autolog de celule stem
Plasmaferez rebound , asociat cu terapie citotoxic !
Quiz
Femeie n vrst de 45 de ani este diagnosticat cu
LES de aproximativ 5 ani. Are intermittent rash
facial, fotosensibilitate , poliartrit i anomalii
hematologice (leucopenii minore) tranzitorii (fara a
fi prezente in momentul examinarii). Ce terapie ar
fi cea mai potrivit pentru acest caz ?
a) Nici una
b) Micofenolat mofeti l
c) Ciclofosfamida
d) Hidroxiclorochina
e) Prednisone
Quiz
Femeie n vrst de 33 de ani este diagnosticat
cu LES cu glomerulonefrita lupica clasa IV
(proliferativa) cu proteinurie semnificativa
(2,5g/24h). Mai are artralgii si subfebrilitati. Ce
terapie ar fi cea mai potrivit pentru acest caz ?
a) Nici unul
b) Metotrexat
c) Ciclofosfamida
d) Azatioprina
e) Plasmafereza