38 CI NCI A HOJ E vol .

25 n 1 50
B I O Q U M I C A
At recentemente os
cientistas acreditavam que
as clulas s morriam
quando agredidas por
fatores externos, por um
processo chamado necrose.
Agora, sabe-se que existe
outra forma: o suicdio
celular programado,
necessrio para eliminar
clulas suprfluas
ou defeituosas.
Esse fenmeno biolgico,
batizado de apoptose,
tem papel importante
em diversos processos vitais
e em inmeras doenas,
e sua investigao pode
ajudar a desenvolver novas
terapias e medicamentos.
B I O Q U M I C A
Maria de Ftima Horta
Departamento de Bioqumica
e Imunologia,
Universidade Federal
de Minas Gerais
John Ding-E Young
Universidade Rockefeller
(Nova York, Estados Unidos)
APO
Quando a clula
programa a
prpria morte
APO
Quando a clula
programa a
prpria morte
38 CI NCI A HOJ E vol . 25 n 1 50
j unho de 1999 CI NCI A HOJ E 39
B I O Q U M I C A B I O Q U M I C A
OPTOSE
OPTOSE
j unho de 1999 CI NCI A HOJ E 39
IdoIas como moilo o aulodosliuIao sao somio sInIslias o ligIcas.
Somio So mudaimos o onlo do vIsla, voiomos quo nao, oIs na
naluioza laIs concoIlos odom muIlas vozos sIgnIIIcai a vIda. Poi
maIs ciuol quo aioa, o oxloimInIo dos IndIvIduos maIs Iiacos do
uma osocIo oi iodadoios ou a moilo osonlnoa daquolos quo
lm doIoIlos lolaIs ou soja, a sohiovIvncIa dos maIs alos
ajuda ossa osocIo a so oioluai Ioilo o sadIa. Lsso mocanIsmo
do soloao ocoiio lamhom om nIvoIs monos vIsIvoIs, como o das
colulas.
MuIlas colulas do um oiganIsmo moiiom aia quo o conjunlo
sohiovIva. AssIm como o iocIso goiai novas colulas aia manloi
iocossos vIlaIs, o ImioscIndIvol olImInai as suoiIluas ou do-
IoIluosas. No IndIvIduo adullo, so a mullIlIcaao das colulas
nao o comonsada do modo iocIso oi oidas, os locIdos o oigaos
cioscom som conliolo, o quo odo lovai ao cncoi. O quo osludos
ioconlos iovolaiam, oiom, o quo muIlas colulas caiiogam Insliu-
os Inloinas aia 'comoloi suIcIdIo' no momonlo om quo nao sao
maIs loIs ao oiganIsmo. TaIs Insliuos sao oxoculadas, como
um iogiama, quando coilos comandos sao acIonados.
Lssa moilo 'iogiamada' so aliaIu o Inloiosso dos cIonlIslas nos
llImos anos, mas sua comioonsao j avanou muIlo. A moilo do
colulas j oia conlocIda l muIlo lomo, mas aciodIlava-so quo
oia somio iojudIcIal ao oiganIsmo. Hojo, ao conliiIo, saho-
so quo soios luiIcolulaios so alIngom sua Ioima IInal oiquo
olImInam do modo sololIvo coilo nmoio do colulas. A ia o os
Insolos sao oxomlos hom IamIlIaios (IIguia 1]. A ia InIcIa
a vIda como gIiIno, Ioima adalada ao amhIonlo aqulIco.
DooIs, ganla oulias osliuluias aia vIvoi om loiia o ao
mosmo lomo oido nadadoIias, guolias o a cauda. Lssas
oidas docoiiom da moilo das colulas. Nos Insolos, a mu-
dana do laiva aia anImal adullo (do lagaila aia hoiho-
lola, oi oxomlo] oxIgo a moilo do mIllos do colulas.
Oulios oxomlos sao monos vIsIvoIs. Duianlo a Iaso
omhiIoniIa do lodos os voilohiados, coilos nouinIos
dovom onvIai iojoos longas o IInas (axnIos] alo um
msculo, quo Ii conliolai. So um nouinIo nao Iaz ossa
lIgaao ou a Iaz do modo Inadoquado, osl Iadado a moiioi.
A Ioimaao da mao lumana soguo iocosso somollanlo. No
InIcIo, o um andIco aiiodondado, som dodos doIInIdos.
Lslos sao Ioimados ola mullIlIcaao do algumas colulas, on-
quanlo as quo oslao nos osaos onlio olos iocohom o comando
aia moiioi. So Isso nao ocoiiosso, os dodos do nossas maos so-
iIam lIgados oi uma momhiana, como nos alos. "
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B I O Q U M I C A
NECROSE: A CLULA COMO VTIMA
Nos oxomlos dados, a moilo das colulas o um iocos-
so IIsIologIco noimal, lolalmonlo iogulado. Mas as
colulas lamhom moiiom do modo nao-IIsIologIco, o
quo causa a maIoiIa das doonas. A moilo o alologIca
ou 'acIdonlal' quando a colula o ImodIda do manloi
sous iocossos vIlaIs oi losos IIsIcas ou quImIcas
causadas oi Ialoios oxloinos, como lomoialuias
oxliomas, iadIaao, liaumas, iodulos loxIcos o Ialla
do oxIgnIo (como no InIailo do mIocidIo o na gan-
giona]. As losos odom loi aInda oiIgom hIologIca,
como nas InIocos oi hacloiIas ou vIius. Lsso lIo
do moilo colulai, o nIco conlocIdo olos cIonlIslas
maIs anlIgos, o clamado do nocioso.
A nocioso o claiamonlo vIsIvol oi mIcioscoIa
ololinIca (IIguia 2]: a colula Incla o as oiganolas do
cIlolasma, om ailIculai as mIlocndiIas, sao da-
nIIIcadas, mas o ncloo nao soIio alloiaos sIgnIII-
calIvas. TaIs losos Imodom o conliolo do oquIlIhiIo
Inloino: a gua o alguns Ions (om osocIal sodIo o cl-
cIo], noimalmonlo homhoados aia Ioia, Iluom lIvio-
monlo aia donlio da colula, quo Incla o so iomo.
A iuluia lIhoia no locIdo vIzInlo o conlodo
colulai, iIco om ioloasos (onzImas quo 'coilam' ou-
lias ioloInas] o oulias suhslncIas loxIcas. Alom da
loxIcIdado dIiola aia as colulas vIzInlas, o doiiamo
goia suhslncIas quo aliaom colulas do sIsloma Imu-
no, causando Inlonsa ioaao InIlamaloiIa: alguns lI-
os do glohulos hiancos (om osocIal noulioIIlos o
macioIagos] convoigom aia o locIdo om nocioso o
Ingoiom as colulas moilas. A InIlamaao, lIIca da no-
cioso, o Imoilanlo aia lImIlai InIocos o iomovoi
ioslos do colulas, mas a alIvIdado o as socioos dos
glohulos hiancos odom lamhom danIIIcai locIdos
noimaIs vIzInlos, s vozos do manoIia dovasladoia.
APOPTOSE: O SUICDIO SILENCIOSO
A moilo colulai IIsIologIca (IIguia 8] o lolalmonlo
dIslInla da nocioso. Lm iImoIio lugai, a colula nao
Incla. Ao conliiIo, oncollo-so, doslaca-so das colu-
las vIzInlas o comoa a aiosonlai hollas om sua
Figura 1.
O desenvolvi-
mento de seres
multicelulares
depende
da morte
programada
de certas
clulas
suoiIIcIo (iocosso clamado do zoIoso]. A momhia-
na o as oiganolas manlm sua osliuluia Inlacla o nao
l alloiaos ovIdonlos no cIlolasma. O ncloo,
oiom, soIio mudanas diamlIcas: noimalmonlo
dIsoisa, a ciomalIna (conjunlo dos ciomossomos,
quo conlm o maloiIal gonolIco] Ioima um ou maIs
aglomoiados nas hoidas Inloinas da momhiana nu-
cloai. Isso hasla aia lovai as colulas moilo. As quo
domoiam a moiioi odom soIioi oulias mudanas: o
ncloo ailo-so o a colula lamhom dIvIdo-so om
osliuluias ('coios aololIcos'] conlondo oios do
ncloo, lomando uma Ioima InconIundIvol ao mI-
cioscoIo ololinIco.
Lm 1u72, o auslialIano Joln Koii o os colahoiado-
ios oscocosos Andiov WyllIo o AlaslaIi CuiiIo dos-
ciovoiam os dIIoionlos asoclos das colulas na moilo
iogiamada o na alologIca. Paia dIslInguI-los, halI-
zaiam o iImoIio do 'aoloso', om oosIao nocioso.
Lm giogo aicaIco, a alavia aoloso sIgnIIIca 'o alo
do caIi', como caom as olalas das Iloios o as Iollas
das ivoios no oulono, o IoI oscollIda oiquo sugoio
oidas (a moilo colulai, no caso] honoIIcas, nocoss-
iIas ao hom IuncIonamonlo o sohiovIvncIa do
oiganIsmo.
Aos oulios osludos, os cIonlIslas sugoiIiam quo
a moilo colulai iogiamada ocoiio nao so duianlo o
dosonvolvImonlo, mas lamhom om oiganIsmos ma-
duios, ao longo da vIda. Tamhom sugoiIiam quo na
aoloso, ao conliiIo do quo aconloco na nocioso, a
colula ailIcIa da ioiIa dosliuIao, o quo odoiIa
lavoi lIgaao onlio a alIvaao 'Incoiiola' do suIcIdIo
colulai o doonas dogonoialIvas (como o mal do
AlzloImoi] o onlio sua InIhIao 'Incoiiola' o doonas
iolIcalIvas (como o cncoi].
Uma caiacloiIslIca maicanlo o quo a aoloso o
'sIloncIosa'. Nao l, como na nocioso, o 'alvoioo' da
InIlamaao. Lm goial, as colulas aololIcas sao
ioconlocIdas oi macioIagos (um lIo do glohulo
hianco iosonlo om lodos os locIdos] o IngoiIdas
anlos quo so dosInlogiom. Isso ovIla o doiiamo do con-
lodo colulai o, assIm, nao l InIlamaao o losao
Ao se transformar em r adulta,
o girino elimina as clulas da cauda,
das guelras e das nadadeiras
No embrio humano,
os dedos das mos
so formados pela morte
das clulas das membranas
interdigitais
Quase todas as clulas
da lagarta e da crislida
morrem quando ela se torna
borboleta
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B I O Q U M I C A
do locIdo, gaianlIndo o sou IuncIonamonlo noimal.
lalo Inloiossanlo o quo coilas colulas aololI-
cas nao sao iomovIdas logo, conlInuando no local s
vozos oi loda a vIda. L o caso dos quoialInocIlos, co-
lulas da camada oxloina da olo. Ao mIgiai do ca-
madas maIs ioIundas aia a suoiIIcIo, olos moi-
iom oi aoloso, mas no iocosso suhslIluom sou
conlodo ola ioloIna quoialIna o ganlam uma
'caa' Imoimovol. AssIm, a camada iololoia maIs
oxloina da olo o IoIla do colulas moilas, doscamadas
o liocadas oi oulias a cada 21 dIas, om modIa. O
ciIslalIno (a lonlo] dos ollos lamhom o Ioimado oi
colulas moilas, quo suhslIluIiam a maIoi ailo do sou
cIlolasma oi ioloInas donomInadas ciIslalInas.
As IdoIas Inovadoias goiadas olo giuo do Koii
no InIcIo dos anos 7u assaiam dosoicohIdas oi
maIs do uma docada, alo quo suas iovIsos comoa-
iam a soi conIIimadas. Hojo, Inmoios cIonlIslas
osquIsam a aoloso o, omhoia muIlas quoslos
conlInuom som iososla, viIos iIncIIos hsIcos j
Ioiam doscohoilos.
AS ARMAS USADAS PELAS CLULAS
Coilas ioloasos, ioconlomonlo clamadas do casa-
sos (nomo doiIvado do cIsloIna-ioloaso quo clIva
'coila' aos iosIduos do cIdo asilIco] lm aol
conlial na aoloso, om lodo lIo do colula o om lo-
do oiganIsmo mullIcolulai j osludado. A iImoIia
onzIma dossa IamIlIa dosciIla om mamIIoios IoI a
ICL (nlctlcukn-1l convctlng cnzymc], lojo casa-
so 1. O quo lovou IdonlIIIcaao da ICL IoI sua Iun-
ao do alIvai a InloiloucIna-1h, ioloIna Imoilan-
lo no sIsloma Imuno, mas dooIs ola aliaIu maIoi
alonao oi sou aol na aoloso.
Oulias onzImas, com caiacloiIslIcas somollan-
los, Ioiam IdonlIIIcadas dooIs: a IamIlIa j lom 14
Inlogianlos. Do InIcIo, aliIhuIu-so casaso 1 um
aol iImoidIal na aoloso, mas osludos ioconlos,
com camundongos 'nocaulos' aia ossa onzIma (quo
nao a ioduzom], mosliaiam quo viIas Ioimas do
aoloso ocoiiom na sua ausncIa. Lm alguns ca-
sos, no onlanlo, a casaso 1 o ioondoianlo. Uma
casaso odo clIvai oulias o osso 'coilo' aioco soi
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ossoncIal alIvaao dossas onzI-
mas. Ao soi alIvada, uma casaso
InIcIadoia clIva oulias, om soqun-
cIa, alo goiai uma casaso oxocu-
loia. Lsla doslioI ioloInas osson-
cIaIs colula, alIva ioloInas lo-
xIcas ou doslioI ioloInas quo io-
logom a colula da aoloso. Todos
os casos lovam moilo colulai.
ViIos oxoiImonlos om la-
hoialoiIo sugoiom uma lIoiai-
quIa na alIvaao das casasos,
mas ossa lIoiaiquIa o as casa-
sos onvolvIdas odom dIIoiIi,
doondondo do modo do Indu-
ao da aoloso. A casaso 8 ou
a casaso 1u, doondondo do lI-
o do oslImulo quo a colula io-
coho, sao Ioilos candIdalas a cas-
asos InIcIadoias, o l IndIcIos
do quo, om goial, a alIvaao da
casaso 8 o da casaso 7 ioco-
do a alIvaao da casaso 6 (cas-
asos oxoculoias].
DECIFRANDO O
PROGRAMA LETAL
Na giando maIoiIa das colulas om
aoloso ohsoiva-so a dosliuIao
do maloiIal gonolIco, o cIdo doso-
xIiiIhonucloIco (DNA]. Colulas
oucaiIolas (com DNA conlIdo om
ncloo lImIlado oi momhiana]
lm ciomossomos Ioimados oi
unIdados ioolIlIvas, os nucloos-
Figura 3. Na apoptose,
a clula encolhe, bolhas comeam
a se formar e a cromatina compactada,
formando massas concentradas nas bordas
internas do ncleo, que se parte,
levando formao dos corpos apoptticos
Figura 2. Na necrose, a clula e as
organelas citoplasmticas incham,
enquanto o ncleo mantm-se
relativamente intacto, e depois a
clula rompe-se, liberando o
contedo de seu citoplasma
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42 CI NCI A HOJ E vol . 25 n 1 50
B I O Q U M I C A
somas (IIguia 4]. Anlos da moilo da colula, o DNA o
coilado oi onzImas (ondonucloasos] om iogIos os-
ocIIIcas onlio os nucloossomas. Como cada unIdado
dossas lom coica do 2uu aios do hasos (nucloolI-
doos], os Iiagmonlos do DNA goiados lm osso n-
moio do aios do hasos ou mllIlos dolo.
AssIm, so o DNA do uma colula aololIca Ioi
analIsado oi ololioIoioso, locnIca quo soaia os
Iiagmonlos oi lamanlo, soi vIsla uma 'oscada' (IIgu-
ia ], na qual os 'dogiaus' IndIcam o lamanlo do Iiag-
monlo: 2uu aios do hasos, 4uu, 6uu olc. A iosona
dossa 'oscada' o usada como uma maica da aoloso,
omhoia aInda laja conliovoisIa sohio so lodas as
colulas om aoloso soIiom Iiagmonlaao do DNA.
ViIas ioloInas sao aonladas como 'alvos' das
casasos, mas aInda nao IoI oslaholocIda uma iola-
ao dIiola onlio o coilo dossas ioloInas o a moilo
colulai. O iImoIio vInculo onlio a aao do uma
casaso o o coilo do DNA IoI conslalado l ouco.
A casaso 8 coila uma ioloIna (ICAD, do nhllot
of cosposc-oclvolcJ Jnosc] noimalmonlo lIgada a
uma ondonucloaso (CAD] no cIlolasma, alIvando
ossa onzIma, quo onlia no ncloo o comoa a coilai
o DNA. Oulia iolaao dIiola j IdonlIIIcada o o coilo,
lamhom ola casaso 8, da golsolIna, ioloIna lIga-
da aos IIlamonlos do aclIna (ailo do cIloosquolo-
lo, quo manlom a osliuluia noimal da colula]. Lsso
coilo danIIIca os IIlamonlos o a colula oido sua
Ioima, o quo lova aoloso.
OS GATILHOS DO SUICDIO CELULAR
A aoloso odo soi acIonada oi viIos lIos do
galIllos. A ausncIa dos sInaIs quImIcos quo man-
lm a colula om alIvIdado o mullIlIcaao (os clama-
dos Ialoios do cioscImonlo] odo soi um dolos. No
caso da cauda do gIiIno, o galIllo aia o 'suIcIdIo' o
o aumonlo da conconliaao do loimnIo lIioxIna,
lIhoiado oi coilas colulas da ia. Colulas oxoslas
om lahoialoiIo a allas conconliaos do lIioxIna
moiiom mosmo quo o anImal nao lonla clogado
Iaso adulla. No onlanlo, so as conconliaos do lIioxI-
na sao manlIdas ahaIxo dos nIvoIs noimaIs a cauda
oisIslo, mosmo na ia adulla.
DoIs oxomlos Inloiossanlos do Induao do ao-
loso oslao no sIsloma Imuno. Um dolos o a moilo
iomaluia do lInIocIlos T caazos do alacai o io-
iIo oiganIsmo quo os goiou (IIguia 6]. OiIgInados
na modula ossoa, os lInIocIlos T 'amaduiocom' na
glndula lImo (daI o 'T'], onliam no sanguo o no sIs-
loma lInIlIco o assam a loi aol ciucIal na doIo-
sa conlia mIcioiganIsmos. Isso so d oi moIo do
moloculas iocoloias ioduzIdas om sua suoiIIcIo,
duianlo sua maluiaao, quo 'ioconlocom' suhsln-
cIas oslianlas o as comhalom. AInda no lImo, o-
iom, algumas dossas colulas ioduzom iocoloios
quo so lIgam a suhslncIas do ioiIo oiganIsmo, o
quo lovaiIa aulo-agiossao, so olas Iossom lIhoiadas.
Noimalmonlo, oiom, so saom do lImo lInIocIlos
quo so lIgam a comononlos oslianlos. Os domaIs,
'Inadoquados', sao solocIonados o lovados ao suIcI-
dIo, giaas aoloso.
O oulio oxomlo osl na aao dos lInIocIlos T
clamados do 'cIloloxIcos' conlia uma InIocao vI-
iolIca. Os vIius so sohiovIvom so oslIvoiom donlio
do uma colula. Llos usam a mquIna colulai aia
ioduzIi suas ioiIas ioloInas o goiai novos vI-
ius, quo Invadom oulias colulas sadIas. Colulas In-
Iocladas, oiom, oxom na suoiIIcIo (IIguia 7]
comononlos do vIius, ioconlocIdos olos lInIo-
cIlos T cIloloxIcos. Com Isso, o lInIocIlo lIga-so
colula-alvo o a homhaidoIa com olo monos doIs lI-
os do ioloInas quo, junlas, lovam moilo colulai
(oi nocioso ou aoloso], ovonlo dosciIlo om 1uu1
om osludo do qual um dos auloios (Young] ailIcIou.
Uma dossas ioloInas o a oiIuiIna, quo so Inso-
io na momhiana colulai o Ioima 'oios' ('Iuios'] quo
oxom o InloiIoi da colula, como domonsliado
olos auloios, junlo com oulios giuos. O dano
Figura 4.
O corte dos
nucleossomas,
formados pelo
enrolamento
do DNA em
protenas
nucleares
(histonas),
libera
fragmentos
de cerca
de 200 pares
de bases
ou mltiplos
desse nmero
momhiana o suII-
cIonlo aia lovai a
colula nocioso. Ou-
lios giuos iovolaiam
dooIs quo a sogun-
da ioloIna, a onzIma
gianzIma B, lIga-so
suoiIIcIo da colu-
la-alvo o onlia no cI-
lolasma. AlI, ossa
onzIma alIva a casca-
la das casasos, io-
vavolmonlo ao clIvai
a casaso 1u, Indu-
zIndo a aoloso.
Mas as colulas 'cI-
Figura 5.
Os fragmentos
de DNA de
uma clula
apopttica
separados por
eletroforese
(manchas
escuras) formam
uma escada,
na qual
os degraus
indicam
o nmero
de pares
de bases
(200, 400,
600 etc.)
de cada
fragmento
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loloxIcas' lamhom Induzom aoloso oi moIo da
ioloIna las, iosonlo na momhiana do viIas colu-
las. Lssa ioloIna manlom uma ailo donlio da colu-
la o oulia Ioia, o odo lIgai-so a oulia ioloIna, a las-
lIganlo (lasL], iosonlo na momhiana dos lInIocIlos
T cIloloxIcos. Quando o lInIocIlo lIga-so colula-al-
vo, a lasL uno-so las o alloia a Ioima da ailo ox-
loina dossa llIma. Lssa alloiaao Iaz com quo a ai-
lo Inloina alIvo a casaso 8, InIcIando a cascala do
casasos. Lm coilos casos, Ialoios acIdonlaIs odom
soi o 'galIllo' do iogiama do moilo.
OS GENES SO OS RESPONSVEIS
Colulas InsuhslIluIvoIs, como nouinIos o IIhias
musculaios osquololIcas, sao maIs iosIslonlos
aoloso oiquo sua oida soiIa dosasliosa aia o
oiganIsmo. J colulas suhslIluIdas com IacIlIdado,
como as do sanguo, sao maIs ioonsas a moiioi dos-
so modo. Mas o quo doloimIna quo soiao maIs sus-
colIvoIs ou maIs iosIslonlos
As iImoIias ovIdncIas do quo os mocanIsmos
do suIcIdIo colulai sao iogulados oi coilos gonos
vIoiam dos osludos IonoIios do Rohoil HoivIlz o
colahoiadoios (no Massaclusolls InslIlulo oI
Toclnology, nos Lslados UnIdos] com o Cocnotho-
lJls clcgons. Lsso oquono voimo do vIda lIvio
no solo o um modolo oxcolonlo aia osso lIo do
osludo oi loi aonas 1.uuu colulas somlIcas (j
dIIoioncIadas], das quaIs 181 moiiom duianlo sou
dosonvolvImonlo. InoIonsIvo ao lomom, o C. clc-
gons ioioduz-so iaIdamonlo om lahoialoiIo o o
liansaionlo: cada colula odo soi ohsoivada.
Oulia vanlagom o quo lodos os sous gonos sao
conlocIdos (osludo concluIdo om dozomhio do ano
assado]. Isso oimIlIu IdonlIIIcai, om voimos mu-
lanlos, os 14 gonos com algum aol na moilo io-
giamada das colulas, halIzados do ccJ (do ccll
Jcolh olnotmol]. Paia a dosliuIao das 181 colulas,
aonas doIs (ccJ-8 o ccJ-4] sao nocossiIos: mula-
os om um dolos hloquoIam a aoloso, o as colu-
las do C. clcgons quo moiioiIam conlInuam saud-
voIs. O ccJ-8 o somollanlo ao gono lumano quo
codIIIca a casaso 1, sugoiIndo quo doscondom do
um ancoslial comum.
Quo mocanIsmo Iaz com quo so as colulas su-
oiIluas do C. clcgons sojam olImInadas A iosos-
la aioco oslai om oulio gono, o ccJ-u, quo Imodo
a aao dos doIs gonos suIcIdas, ovIlando a aolo-
so. Lsso 'gono do sohiovIvncIa' aioco soi oxiosso
noimalmonlo om muIlas colulas quo nao dovom
moiioi, lalvoz aia iolog-las. Lm voimos mulan-
los, som um ccJ-u alIvo, muIlas colulas quo oslaiIam
no adullo moiiom oi aoloso. Ao conliiIo, om
mulanlos quo oxiossam om oxcosso osso gono coi-
las colulas suoiIluas sao ouadas da moilo.
Um gono dos mamIIoios muIlo aiocIdo com o
ccJ-u o o quo codIIIca a ioloIna Bcl-2 (do B-ccll
lymphomo], quo lamhom iologo as colulas da moi-
lo iogiamada. ViIos liahallos vm sugoiIndo quo
a Bcl-2 o oulias ioloInas da mosma IamIlIa iogulam,
om giando ailo, a suscolIhIlIdado colulai moilo
iogiamada. Lssa Iunao comoou a soi comioon-
dIda olo osludo do oiladoios do lInIoma do colu-
las B, lIo do loucomIa quo so aIola ossos lInIocIlos.
DoscohiIu-so quo nossas colulas lumoiaIs o gono
iosonsvol ola Bcl-2 lom alIvIdado oxcossIva, lo-
vando ioduao do giandos quanlIdados da io-
loIna. Lm goial, os oncogonos (gonos quo causam
cncoi so oxiossos om oxcosso] iomovom a dIvI-
sao colulai, mas a suoioxiossao da Bcl-2 nao lI-
nla osso oIoIlo, o quo InliIgou os cIonlIslas.
O mIsloiIo IoI dosIoIlo com a doscohoila do quo a
Bcl-2 Imodo a moilo colulai, o quo lamhom lova,
como a dIvIsao dosconliolada, ao acmulo do colu-
las anoimaIs o, com Isso, ao cncoi. Oulios osludos
mosliaiam quo o oIoIlo iololoi da Bcl-2 o goial,
ovIlando a aoloso om dIvoisos lIos do colulas,
lanlo do modo dIiolo (hloquoando comloxos do
Figura 6.
Seleo no timo
de linfcitos
teis: os que
se ligam
a componentes
prprios
(das clulas
apresentadoras
de antgenos)
recebem o sinal
para morrer,
e os demais
escapam da
morte e saem
do timo para
os rgos
linfides
perifricos
j unho de 1999 CI NCI A HOJ E 43
44 CI NCI A HOJ E vol . 25 n 1 50
B I O Q U M I C A
casasos] quanlo IndIiolo (ImodIndo a lIhoiaao
aia o cIlolasma do comononlos da mIlocndiIa,
caazos do alIvai a casaso 8]. O oxcosso do Bcl-2,
omhoia nao soja suIIcIonlo aia causai cncoi, Ia-
voioco a aao do oulios oncogonos.
Coilas colulas noimaIs ioduzom nIvoIs iolalIva-
monlo allos do Bcl-2. AciodIla-so quo Isso iosoiva
colulas cuja moilo soiIa dovasladoia aia o oiganIs-
mo. O oxcosso do ioloao, oiom, lom um ioo:
quando so loinam cancoiosas, olas coslumam goiai
lumoios maIs agiossIvos, j quo iosIslom maIs
moilo iogiamada. Isso aioco ocoiioi com os mo-
lanocIlos. TaIs colulas, ioduloias do Igmonlo mo-
lanIna, quo oscuioco a olo o ajuda a ovIlai a ahsoi-
ao do dosos lolaIs do luz solai, iocIsam soi iolo-
gIdas oiquo sua moilo iococo amoaaiIa oulias
colulas da olo. Mas oi causa dossa iosIslncIa
aoloso, os molanocIlos, so l algum dano nos go-
nos, goiam lumoios (molanomas] maIs agiossIvos o
quo so osallam iaIdamonlo.
Oulio gono onvolvIdo na aoloso lamhom IoI
doloclado om osludos do lumoios. O cncoi suigo
quando colulas iocom-Ioimadas aiosonlam mula-
os sImullnoas om gonos quo conliolam o cioscI-
monlo o a sohiovIvncIa. Lssos 'doIoIlos', so ouco
oxlonsos, odom soi 'coiiIgIdos' oi onzImas oso-
cIalIzadas. Lm goial, so a mulaao o Iiioaivol, ocoi-
io o suIcIdIo colulai (sogundo o iIncIIo 'molloi
moila quo oiiada']. O iocosso o comandado oi um
gono, iosonlo om colulas noimaIs, quo codIIIca a
ioloIna p8 (o nomo ioIoio-so massa da molocula:
8 quIlodllons]. Ao conliiIo do gono Bcl-2, o p8
dosoncadoIa a aoloso. Colulas mulanlos, som osso
gono, nao soIiom aoloso. Llas vIvom maIs lomo,
acumulam maIs mulaos o mullIlIcam-so som
conliolo, goiando lumoios. Poi
ImodIi Isso, iologondo o oiga-
nIsmo do cncoi, o p8 IoI clama-
do do gono suiossoi do lumoios.
Oulios osludos mosliaiam quo
o gono p8 osl alloiado com
maIoi IioquncIa nos oilado-
ios do cncoi do quo nas ossoas
sadIas. Lm maIs da molado do
lodos os lumoios solIdos (In-
cluIndo os do ulmao, InloslIno
giosso o mama] as duas coIas
dosso gono Ioiam olImInadas ou
alloiadas oilanlo, nao codIII-
cam a ioloIna p8 ou lovam a Ioi-
mas nao-IuncIonaIs da mosma.
O osludo da aoloso o do cn-
coi osl comoando a osclaiocoi
oi quo muIlos lumoios iosIslom
iadIoloiaIa o quImIoloiaIa.
Ponsava-so quo laIs loiaIas dos-
liuIam o lumoi oi nocioso, mas agoia saho-so quo
as colulas moiiom om goial oi aoloso. O quo
aioco ocoiioi o quo lanlo a iadIaao quanlo as dio-
gas danIIIcam o DNA das colulas cancoiosas, alIvan-
do o gono p8 o lovando ao suIcIdIo colulai. Mas
colulas cancoiosas som a p8 ou com allos nIvoIs do
Bcl-2 nao moiiom, loinando InloIs ossas loiaIas.
H oucos anos lamhom IoI conslalado quo algumas
dossas loiaIas alIvam ioloInas quo oslImulam a
liansciIao do 'gonos iololoios' (voi 'A Induao da
colula ao suIcIdIo na lula conlia o cncoi', om Ccn-
co Hojc n' 127].
Hojo, osl sondo oxloiada a ossIhIlIdado do usai
loiaIas gonolIcas aia ovIlai a iosIslncIa das colu-
las cancoiosas aoloso. Uma dossas loiaIas con-
sIslo om InlioduzIi o gono p8 om lumoios nos quaIs
olo nao oxIslo ou osl alloiado, aia ioslauiai a
ioduao dossa ioloIna na colula. Tamhom oslao
sondo InvoslIgadas manoIias do iovonIi quo gonos
Bcl-2 lIoialIvos ioduzam ossa oulia ioloIna.
A APOPTOSE E AS DOENAS
A moilo colulai iogiamada Iaz ailo do dIvoisos
iocossos vIlaIs, como o dosonvolvImonlo omhiIo-
niIo, o conliolo do lumoios o a iogulaao do ou-
laos do colulas do sIsloma Imuno. Alloiaos nos
gonos iosonsvoIs ola aulodosliuIao odom soi
dosasliosas. Poi soi IndIsonsvol vIda, a moilo da
colula dovo soguIi um lano molIculoso. Qualquoi
dIslihIo do sua iogulaao (lanlo o oxcosso quanlo a
InsuIIcIncIa] odo iovocai uma vaiIodado do
doonas (IIguia 8].
A aoloso oxcossIva odo causai doonas nou-
iodogonoialIvas (como o mal do AlzloImoi o o mal do
PailInson], losos socundiIas aos IsquomIa (hlo-
Figura 7.
Os linfcitos T
citotxicos
reconhecem
clulas
infectadas
por vrus
e ligam-se
a elas,
disparando
a perfurina
e a granzima B
e estimulando
a protena Fas
atravs da FasL
j unho de 1999 CI NCI A HOJ E 45
B I O Q U M I C A
Sugestes
para leitura
BARINAGA, M.
Death by
dozens of cuts,
Science, v. 280
(p. 32), 1998.
Nmero especial
sobre apoptose,
Science, v. 281,
1998.
SALVESEN, G.S. &
DIXIT, V.M.
Caspases:
intracellular
signaling by
proteolysis, Cell,
v. 91 (p. 443),
1997.
THOMPSON, C. B.
Apoptosis in the
pathogenesis
and tratment of
disease,
Science, v. 267
(p. 1456), 1995.
APOPTOSE INSUFICIENTE APOPTOSE EXCESSIVA
1. CNCER 1. AIDS
Linfomas foliculares
Carcinomas com mutaes de p53
Tumores dependentes de hormnios 2. DOENAS NEURODEGENERATIVAS
Cncer de mama Doena de Alzheimer
Cncer de prstata Doena de Parkinson
Cncer de ovrio Esclerose lateral amiotrpica
Retinite pigmentosa
2. DOENAS AUTO-IMUNES Degenerao cerebelar
Lpus eritematoso sistmico
Glomerulonefrite imune 3. SNDROMES MIELODISPLSICAS
Anemia aplstica
3. INFECES VIRTICAS
Herpesvrus 4. LESES ISQUMICAS
Poxvrus Infarto do miocrdio
Adenovrus Acidente vascular cerebral
5. DOENAS DO FGADO
INDUZIDAS POR TOXINAS
lcool
(mosmo nao londo a CD4] lamhom sao
lovados ao suIcIdIo, oIs doondom do
Ialoios do cioscImonlo doiIvados dos
auxIlIaios aia ovIlai o iocosso.
Lssa o uma oquona amoslia do
como uma Ialla mInIma no io-
giama do moilo quo loda colula
caiioga odo lovai a uma doona o,
s vozos, moilo do IndIvIduo. Mas
o suIIcIonlo aia juslIIIcai lodo o
osIoio ioalIzado aia quo cada
ailIcIanlo, cada olaa o cada aima
do mIsloiIoso suIcIdIo colulai so-
jam iovolados. Qualquoi doscohoi-
la o Imoilanlo aia a ciIaao do
novas loiaIas o molodos do io-
vonao, quo odoiao ovIlai ou lia-
lai com sucosso Inmoias doonas
lojo IncuivoIs. F
O
N
T
E
:
T
H
O
M
P
S
O
N
,
C
.
B
.
,
S
C
I
E
N
C
E
,
V
.
2
6
7
(
P
.
1
.
4
5
6
)
,
1
9
9
5
.
Figura 8.
Doenas
associadas
com a morte
celular por
apoptose
quoIo da cIiculaao do sanguo], iolInIlo Igmonlosa
(uma causa do coguoIia] o osloooioso (oida do mas-
sa ossoa]. Coilas InIocos lamhom odom lovai
aoloso oxcossIva: no mal do AlzloImoi, os noui-
nIos aiocom comoloi suIcIdIo iococomonlo, o quo
iosulla om domncIa iogiossIva o IiiovoisIvol, oi
oida da cognIao o da momoiIa.
Lm alaquos caidIacos oi IsquomIa, o hloquoIo
sanguInoo lova nocioso as colulas quo doondom
do vaso aIolado. Mas a dosliuIao nao loimIna aI:
colulas ioxImas da ioa aIolada lamhom moiiom,
maIs lonlamonlo, o sua aaincIa sugoio a ocoiin-
cIa do aoloso. Paioco quo o conlodo loxIco das
iImoIias colulas moilas, quando nao doslioI as co-
lulas vIzInlas oi nocioso, as lova ao suIcIdIo.
InIocos oi hacloiIas o iolozoiIos lamhom
odom iovocai a aoloso. BacloiIas como Sh-
gcllo flcxnct o osocIos do Solmoncllo, causadoias
do dIsonloiIas, Invadom as colulas o lIhoiam as io-
loInas IaB (S. flcxnct] o SIB (Solmoncllo], quo
alIvam a casaso 1 o lovam aulodosliuIao. O io-
lozoiIo Ttyponosomo ctuz, causadoi da doona
do Clagas, Induz aoloso om algumas das colulas
quo InIocla (nao lodas], omhoia nao so conloa o
iocosso om dolallos. Rosullados iolImInaios do
osludo ioconlo do giuo do um dos auloios (Hoila]
IndIcam quo macioIagos InIoclados om lahoialo-
iIo olo iolozoiIo Lcshmono omozoncnss, cau-
sadoi do um lIo do loIslmanIoso, mosliam dImI-
nuIao do conlodo, Iiagmonlaao 'om oscada' do
DNA o condonsaao do ciomalIna, ovonlos lIIcos da
aoloso.
J a ausncIa do aoloso, om quo a colula 'osquo-
co' do moiioi, odo lovai a doonas aulo-Imunos (om
quo o sIsloma Imuno alaca o ioiIo oiganIsmo],
InIocos vIiolIcas iolongadas ou lumoios (como
no cncoi]. As doonas aulo-Imunos odom soi goia-
das oi Iallas no iogiama do moilo (aInda no lI-
mo] do colulas T quo ioagom com suhslncIas do
ioiIo oiganIsmo, ou mosmo aos uma ioaao do
doIosa a coilos comononlos oxloinos muIlo somo-
llanlos aos Inloinos.
InIocos vIiolIcas lamhom odom so alongai
ola ausncIa do aoloso. As colulas InvadIdas
oi vIius com IioquncIa aiam ou ioduzom a sIn-
loso das ioiIas ioloInas aia IahiIcai as dos In-
vasoios. Lm goial, Isso haslaiIa aia lovai aolo-
so muIlas colulas, mas alguns vIius InIhom o io-
cosso. O vIius LsloIn-Baii, agonlo da mononucloo-
so o assocIado a cncoios lInIlIcos, ioduz ioloI-
nas aiocIdas com a Bcl-2 (InIhIdoia do aoloso] o
moloculas quo Induzom maIoi ioduao dossa
ioloIna na colula. Oulios InalIvam ou doslioom
a p8 (Induloia do aoloso], como o vIius do aIlo-
ma, iIncIal causa do cncoi do colo do loio. O
vIius da vaiIola hovIna ioduz uma ioloIna quo
Imodo a cascala do casasos. O conlocImonlo dos-
sas oslialogIas osl oimIlIndo a ciIaao do novas
diogas, quo hloquoIam a aao dos vIius.
Na AIds, a Induao do aoloso om colulas sadIas
conliIhuI aia a doIIcIncIa do sIsloma Imuno quo
caiacloiIza a doona. O vIius da AIds (HIV] InIocla
hasIcamonlo os lInIocIlos T 'auxIlIaios', usando como
oila do onliada a ioloIna do suoiIIcIo CD4. A 'cla-
vo' quo so oncaIxa no CD4 o ahio ossa oila o a io-
loIna vIiolIca gp120. Possoas com AIds oidom gian-
do aicola dossos lInIocIlos, mas a maIoiIa dos quo
moiiom nao aioco oslai InIoclada, o IoI iovado quo
muIlos moiiom oi aoloso. Lsludos ioconlos su-
goiom quo a gp120, lamhom iosonlo no sanguo dos
oiladoios do HIV, alIvaiIa o suIcIdIo do colulas nao-
InIocladas ao lIgai-so ao CD4. Inloiaos onlio as io-
loInas las o lasL, cuja ioduao aumonla duianlo a
InIocao, IaiIam o mosmo. Os lInIocIlos T cIloloxIcos