Vrus da Imunodeficincia Humana (HIV)

e
AIDS
Sndrome da imunodeficincia adquirida,
doena infecciosa crnica, progressiva e fatal
que leva a destruio do sistema imunolgico.
Caracterizada por alta carga viral e diminuio
do nmero de linfcitos T CD4
+
O que SIDA (AIDS)
O vrus da imunodeficincia humana (HIV)
O que causa SIDA (AIDS)
Histrico
Possvel entrada nos EUA na dcada de 1970
1981 - Primeira descrio de AIDS como nova doena
Homossexuais Infeces oportunistas Nova doena
Junho: Surto de 5 casos de P. carinii, 8 casos de Sarcoma de Kaposi
1983 - Isolamento de um novo Retrovrus
Montagnier - (LAV vrus associado a linfoadenopatia)
Gallo - (HTLV-III vrus linfotrpico de clula T humana III)
1986 - Comit de Taxonomia (ICTV) - HIV-1
1986 - Isolamento do HIV-2
A epidemia de AIDS, especialmente na frica, comparvel as
grandes pragas da histria. A peste na idade mdia matou 20 milhes
de pessoas na Europa (1/4 da populao). A gripe espanhola
(Influenza) em 1918-1919 matou 20-100 milhes de pessoas
Quando surgiu?
O primeiro caso homem que morreu em 1959 na atual Repblica
Democrata do Congo.
De onde surgiu?
ZOONOSE - o HIV veio do SIV atravs dos chimpanzs
Evidncias: organizao genmica; relao filogentica;
prevalncia no hospedeiro natural; coincidncia geogrfica; vias
de transmisso possveis
Histrico
Classificao
Famlia: Retroviridae
Gnero: Lentivirus
Tipos: HIV-1 e HIV-2 (reao antgeno - anticorpo)
Homologia entre HIV-1 e HIV-2: 40 a 50%
Homologia entre HIV-2 e SIV: 75 a 80%
HIV-2 menos patognico que HIV-1
Grupos: seqenciamento do genoma
HIV-1
M - principal (11 subtipos A - K)
N (nem M, nem O)
O outlier
HIV-2
+ de 30 anos para adoecer
Transmisso menor de me para filho
Menos virulento
5 subtipos (A - E)
HIV - Caractersticas Gerais
Garber,DA. 2004. Lancet infect Dis., 4: 397413
Diversidade Gentica do HIV-1
HIV - Estrutura
Tamanho: 100 nm
Envelope glicoproteolipdico esfrico
Core cilndrico
Genoma: RNA (+) diplide fita simples 9 Kb
Susceptvel a agentes fsicos e qumicos
IN (integrase)
Envelope
NC (nucleocapsdeo
protena p9)
RT (transcriptase
reversa)
RNA viral
MA (matriz, p17)
SU (glicoprotena de
superfcie, gp120)
TM (glicoprotena
transmembrana, gp41)
PR (protease)
DNA-pol-RNA-dependente
Replicao por DNA
intermedirio
Integra ao acaso no hospedeiro
HIV-1
HIV-2
LTR
LTR
gag
gag
pol
pol
env
env
nef
nef
LTR
LTR
vif
vif
vpr
vpr
vpu
vpx
tat
rev
tat
rev
HIV-1 e HIV-2 Organizao Genmica
Santos NOS, Romanos MTV, Wigg MD. 2009. Introduo Virologia Humana. Ed. Guanabara Koogan, 2
a
Ed., Rio de Janeiro, Brasil.
Biossntese Viral
Etapas:
adsoro a clula hospedeira
fuso
liberao do genoma viral no citoplasma (desnudamento)
transcrio reversa - TR
integrao - ITG
expresso gnica (transcrio) - dependente da ativao celular
empacotamento (traduo) - Ptase
maturao e brotamento
Biossntese Viral
Grande variabilidade gentica: quasispecies
Alta taxa de turn over viral, alta capacidade
mutagnica
Alto tropismo por clulas com receptores CD
4
+
Alteraes quantitativas e funcionais em diversas
clulas do sistema imune
HIV - Caractersticas Gerais
Sexual
- Homossexual ou heterossexual (smen ou secrees vaginais)
- Nmero de parceiros sexuais
Sangunea
- Receptores de sangue ou hemoderivados
- Usurios de drogas injetveis
Vertical
-Transplacentria (5 a 10%); perinatal / ps-natal (20%)
Ocupacional
-Profissional de sade: acidente per-cutneo (risco de ~ 0,3%)
Transplante de rgos
Formas de Transmisso
No existem relatos de transmisso atravs de saliva, contato
casual, picada de insetos, aerossis, objetos contaminados
Clulas alvo do HIV
Tropismo celular
Clulas dendrticas
Linfcitos B
Clulas precursoras
Microglia
Megacaricitos
Outros alvos
Linfcitos T CD4
+
Macrfagos CD4
Megacaricitos
Eosinfilos
Natural Killer
Estroma de timo e MO
Astrcitos
Clulas epiteliais
Parnquima de vrios rgos
Reservatrio, distribuio, disfuno, destruio
Linfcitos T auxiliares CXCR4
Macrfagos, Moncitos, Clulas Dendrticas CCR5
Tropismo celular
Patognese do HIV
Entrada
Localizao em tecido
linfide
Ativao do Sistema Imune
Eliminao parcial do
HIV (Resp Imune)
Amplificao do nmero de partculas
virais
Perda progressiva da resposta
imune
Destruio do tecido
linfide
AIDS
Tecido linfide
reservatrio
Cl dendrtica
APC/VPC
Etapas Iniciais da Infeco -
Importncia das Clulas Dendrticas
Clulas Dendrticas
Captura na porta de entrada
Carreamento para rgos linfides
Transmisso e ativao de T CD4
+
Hiperplasia
de linfonodo
Involuo
de linfonodo
Dissoluo da
rede de FDC
Estgio da infeco Agudo Inicial Intermedirio Tardio
Viremia
Linfonodo (10 x)
Linfonodo (100 x)
Disseminao Viral -
Alterao da Arquitetura de rgos Linfides
Patogenia Dinmica da Infeco
Relao entre replicao viral e linfcitos T CD4
+
Manifestaes Clnicas da Infeco pelo HIV
Perodo de incubao 2 a 4 semanas
Infeco aguda (assintomtica ~70%)
- Sintomatologia de gripe a de mononucleose-like
- Febre, fadiga, exantema, cefalia, faringite, mialgia/artralgia,
hepatoesplenomegalia, perda de peso, nusea, vmito, diarria
- Durao 2 a 3 semanas
Manifestaes Clnicas da Infeco pelo HIV
Infeco Persistente Crnica (transmisso viral)
Fase Assintomtica ou Latncia Clnica ~10 anos
- Linfadenopatia generalizada aparece em algum momento desse perodo
Fase Sintomtica (intermediria e tardia)
- sudorese noturno, cefalia, mal-estar, fadiga
- febre diria (at 38C)
- perda de peso
- diarria por longos perodos, sinusite, bronquite
- linfadenopatia nas axilas, pescoo e virilha at o bito
Infeces oportunistas
Neoplasias (sarcoma de Kaposi, linfoma no Hodgkin)
Debilitao / Caquexia
Demncia relacionada AIDS
Manifestaes Clnicas da Infeco pelo HIV
Foto: TOM STODDARTIPG/MATRIX
Caquexia
Alopcia total
Debilidade
Fathing et al., Atlas Colorido de AIDS e da Doena do HIV.
Infeces Oportunistas
Protozorios: Toxoplasmose, Criptosporidose, Isosporase
Fungos: Pneumocystis carinii, Candidase, Criptococose,
Histoplasmose, Coccidiodomicose
Bactrias: Mycobacterium avium, Micobacteria tuberculosis
Septicemia por Salmonela, infeco mltipla ou recorrente por
bactria piognica
Vrus: Citomegalovirose, Herpes Simplex, Herpes Zoster,
Sarcoma de Kaposi (HHV-8): + frequente (observado
em20% dos pacientes comAIDS)
Linfomas no-Hodgkin
Neoplasias Intraepiteliais cervicais
Tumores Oportunistas
Algumas manifestaes que no so explicadas por infeces ou tumores
Encefalopatia: desordemneurolgica mais frequente, observada em 2/3 dos casos.
Outras Manifestaes
Infeces oportunistas
Gengivite
Manifestaes Clnicas da Infeco pelo HIV
Retinite por CMV
Sarcoma de Kaposi
Vasculite por CMV
Linfoma
Zoster
Fathing et al., Atlas Colorido de AIDS e da Doena do HIV.
Esofagite por Candida
CD4 < 500/mL
Herpes Simplex + freqnte e + severo
Tuberculose
Herpes zoster
Linfoma no-Hodgkin
CD4 < 200/mL
Pneumonia por Pneumocystis carinii
Meningite por Cryptococcus
Demncia AIDS disfuno mental causada pelo HIV
Encefalite por Toxoplasma
Extrema perda de peso e anorexia
Mycobacterium avium
Citomegalovirus
Condies que definem AIDS (CDC 1992)
HIV - Diagnstico
4 - 6 semanas at deteco de anticorpos J ANELA IMUNOLGICA
O diagnstico pode ser feito mais cedo, pela deteco de antgeno
viral, pro-DNA, e RNA. Mas, poucas situaes justificam o
diagnstico precoce (diagnstico de recm nascidos de mes
infectadas.
Consideraes
Objetivos
Investigao clnica
Triagem de doador
Hemoderivados
rgos
Programas de vigilncia sorolgica
Triagem: 100% sensibilidade
ELISA deteco de anticorpos-anti
gp120
Deteco de Anticorpo / Sorologia + comum
HIV - Diagnstico
Confirmatrios: alta especificidade
Imunofluorescncia Indireta usa Ag de superfcie
para deteco de anticorpos
Western blot (padro ouro) cada Ag viral usado
para deteco dos diferentes Acs anti-HIV
Cultivo celular (laboratrio nvel de segurana 3)
Diagnstico em crianas e pacientes em janela imunolgica
Padro ouro
Sensibilidade 48%
Especificidade 100%
Fenotipagem
Deteco do Antgeno p24
Mtodo ELISA
Pacientes em janela imunolgica: Banco de sangue
Sensibilidade ~ 11 a 18%
Especificidade 100%
HIV - Diagnstico
Deteco de cido Nuclico
Qualitativo
Reao em cadeia da polimerase (PCR)
Pacientes em janela imunolgica e crianas < 15 meses
Deteco de HIV-2
Sensibilidade:
No disponvel amplamente,
Especificidade: 98,6%
Quantitativo carga viral
PCR- Real Time
NASBA PCR com medida colorimtrica
bDNA hibridizao em ramificao
Contagem de CD4
+
HIV - Diagnstico
Acompanhamento teraputico
Uma vez que haja diagnstico de infeco por HIV, o paciente deve ser
monitorado regularmente para sinais de progresso da doena e
resposta ao tratamento anti-viral (quando for o caso)
Contagem de CD4
+
Carga viral / Testes para deteco de antgeno
ELISA p24
RNA viral bom valor prognstico
HIV - Diagnstico
Primeiro Ano
593 casos de sarcoma de Kaposi (15-60 anos, mdia 36 anos)
75% homossexuais ou bissexuais
38 milhes
35 milhes de adultos
3 milhes de crianas
70% - frica sub-sahariana
Cerca de 14 mil novas infeces / dia
Mais de 95% em pases sub-desenvolvidos ou em desenvolvimento
50% mulheres
50% 15-24 anos
Atualmente
Extenso da Infeco por HIV
1989 - 100.000 AIDS (59.000 bitos)
1993 -14 milhes, infectados
2000 - 24 milhes, infectados
1980 - 1986 1987 - 1993
1994 - 2000
Distribuio espacial dos municpios com pelo menos
um caso de AIDS registrado no Brasil
Preveno & Controle
Campanhas educacionais
Evitar promiscuidade sexual
Uso de preservativo
Tratamento de outras DST
No compartilhar seringas e agulhas
Uso de seringas descartveis
Triagem de sangue e hemoderivados
Esterilizao de instrumentos perfuro-cortantes (alicates de
unha, instrumentao mdica e odontolgica, etc.)
Aconselhamento/Tratamento s mes HIV +
Orientao aos profissionais quanto s normas de
biossegurana para manipulao de lquidos biolgicos
Consideraes na Teraputica Anti-retroviral HIV
Objetivos clnicos
Melhorar a sobrevida
Reduzir o impacto da doena pelo HIV
Melhorar a qualidade de vida
Aumentar o peso corporal
Objetivos laboratoriais
Reduzir a carga viral (RNA viral, antgeno p24) X TRANSMISSO
Melhorar a funo imunolgica (nmero de clulas CD4)
Alvos da Terapia Anti-retroviral
1- Inibidores da transcriptase reversa
2- Inibidores da protease
3- Inibidores da fuso
4- Inibidores de integrase
1.1- Nucleosdicos
1.2- No nucleosdicos
DROGAS ANTI-HIV APROVADAS PELO FDA
(Setembro/2005)
A escolha do tratamento
Como feita a escolha do tratamento?
Existem 20 drogas aprovadas pelo FDA
A recomendao atual fazer uso de combinao de pelo menos 3 drogas, num regime
denominado Terapia Antiretroviral Altamente Ativa (HAART highly active antiretroviral
therapy)
NO existe um regime de terapia NICO ou MELHOR, a
escolha individual, entre mdico e paciente
Quando iniciar a terapia?
Depende do estado de sade, da carga viral e do sistema imune
Acompanhar a progresso da infeco
Contagem de CD4
Avaliao da carga viral
Contagem de clulas sanguineas totais; padres bioqumicos; teste de outras DST;
testes de outras infeces (hepatite, tuberculose,toxoplasmose)
A carga viral deve ser avaliada a cada 3-4 meses e CD4, a cada 3-6 meses
Parmetros
Sintomas da doena diagnstico de AIDS
Carga viral - > 1000 cpias/ml
Contagem de CD4 - < 200 cls/mm
3
(ou entre 200-350)
Pacientes sintomticos sempre
Pacientes assintomticos complexo
CARGA VIRAL deve ser reduzida a nveis indetectveis
Testar carga viral 2-8 semanas aps incio do tratamento e, ento, a cada 3-4 meses
NMERO DE CLULAS CD4
+
- deve aumentar ou, pelo menos parar de diminuir
Contagem de CD4 a cada 3-6 meses
FALHA (Virolgica, Imunolgica, Clnica): desenvolvimento de resistncia
Teste de resistncia
Acompanhamento da Terapia
Efeitos colaterais:
Diabete
Lipodistrofia
Colesterol
Sangramento em pacientes com hemofilia
Diminuio da densidade ssea
Rash cutneo
Pancreatite
Falhas do Tratamento com Anti-retrovirais
Resistncia s drogas: mutao, presso seletiva, fitness
10
8
virus/dia: 10
-4
como tx de mutao 10kb aprox - 1 mutao/fita/dia
Reservatrios Celulares:
Atualmente, est claro que mesmo os pacientes com nveis clinicamente
indetectveis de vrus na periferia, um pequeno nvel de produo e replicao
viral continua.
Uma vez que baixos nveis de viremia podem permitir a evoluo viral e o
desenvolvimento de resistncia, estratgias mais potentes so necessrias.
Imunidade Esterelizante
Proteo completa contra a infeco
Ausncia de HIV
Ausncia de transmisso
Controle Prolongado da Infeco
Carga viral indetectvel ou extremamente baixa por toda a vida
Sem queda de CD4
Sem AIDS
Soroconverso ?
Preveno ou grande diminuio de transmisso
Desenvolvimento de Vacinas
Objetivos
Consideraes ticas
Para um trial chegar a uma concluso, as pessoas tem que
ser infectadas
Vacinas anti-HIV Complicaes
Desenvolvimento de Vacinas
Estratgias tradicionais
Vrus atenuado
Delees de genes no estruturais de SIV: inicialmente protegidos,
mas desenvolvimento tardio de doena
Segurana (?)
Vrus inativado (ou VLP)
Diversidade restrita
Curta durao de proteo
Ausncia de resposta celular
Pode ser combinada com outra estratgia
Protenas recombinantes
Diversidade restrita
Curta durao de proteo
Ausncia de resposta celular
Possibilidade de combinao com outra estratgia