%esumen Los casos crecientes de disfunciones del aparato reproductivo, tales como disminucin del recuento y la funcionalidad espermtica, pubertad precoz en nios y nias, aumento en la aparicin de cncer de mamas, prstata y testculos y de malformaciones asociadas con problemas hormonales genera cierta inquietud generalizada. Concomitantemente, se observan casos de alteraciones en la funcin reproductiva de una creciente cantidad de especies animales, por eposicin a sustancias qumicas persistentes, como pesticidas, detergentes, dioinas y furanos. Como respuesta, en las !ltimas d"cadas se ha promovido una intensa actividad de investigacin para caracterizar a estos compuestos en funcin de su capacidad de alteracin de la homeostasis del sistema endocrino# reproductivo, asignndoles el nombre de disruptores endocrinos. $ntre los compuestos disruptores reconocidos, se pueden citar fitoestrgenos, pesticidas organoclorados, alquifenoles#polietoilados, clorofenoles bifenilos policlorados, ftalatos, estrgenos artificiales, dioinas, furanos y algunos hidrocarburos policclicos aromticos, es decir, compuestos que se encuentran presentes en la vida cotidiana. $sta situacin comporta un replanteo de los sistemas de regulacin y control para las aproimadamente %&.&&& nuevas sustancias qumicas, muchas de ellas con la capacidad potencial de disrupcin. $sto incluye nuevos tests toicolgicos y nuevos ob'etivos de investigacin, replantear la metodologa de evaluacin de los compuestos qumicos y la re#evaluacin de los eistentes, utilizando como criterio central la estimacin de riesgo. ( tal efecto, se plantean como e'es centrales) la articulacin de una red internacional, con su consecuente base de datos global, el desarrollo y validacin de nuevos ensayos biolgicos para la deteccin de compuestos disruptores, y aunar criterios para la caracterizacin de riesgo y peligro asociado, sobre la base de estudios epidemiolgicos. INT%OD&CCI'N La descripcin de alteraciones en la funcin reproductiva de una cantidad creciente de especies animales, 'unto a la demostracin de la eposicin humana y animal a sustancias qumicas con actividad hormonal, principalmente estrog"nica, dio lugar hace dos d"cadas a lo que se conoce hoy da con el nombre de *disrupcin endocrina*. $ste fenmeno suele ir acompaado de disfunciones del aparato reproductor, neoplasias, malformaciones, algunas formas de neurotoicidad o una disminucin de la respuesta inmune. La evidencia de esta asociacin, demostrada en la vida salva'e, ha dado lugar a la interpretacin general de un fenmeno de interferencia de estos compuestos con la homeostasis hormonal +,#-.. ( nivel de la salud p!blica, en las !ltimas cuatro d"cadas se han observado fenmenos relacionados con problemas en el sistema endocrino#reproductivo, tales como disminucin del recuento y la funcionalidad espermtica y aumento en la aparicin de cncer de mamas, prstata y testculos +/abla 0.. $n particular, en nios, pueden citarse alteraciones de ciertas funciones comportamentales y cognitivas, ba'o peso al nacer y pubertad precoz. 1in embargo, mientras que se cuenta con abundante informacin de eposicin de individuos o poblaciones a compuestos con propiedades disruptoras, por e'emplo la mayora de los ciudadanos europeos tienen niveles detectables de alg!n compuesto disruptor endocrino +C2$. en el organismo, las evidencias de una asociacin entre eposicin y enfermedad todava son controvertidas +3.+4#,5.. Ta!a I +6odificada de 01/(1 3&&3 y 7lea et al. 3&&3. 8osibles efectos sobre la salud humana de los disruptores endocrinos. Los C2$ +compuestos disruptores endocrinos. son sustancias qumicas, naturales o artificiales, egenas al organismo que tienen la capacidad de alterar la homeostasis del sistema endocrino#reproductivo. 2ebido a que los valores de hormonas circulantes varan en funcin de la edad, seo o momento de la medicin, cualquier intento de estimacin precisa de las consecuencias de eposicin a los C2$ debe tener presente el patrn hormonal de cada especie. $ntre las razones que hacen difcil establecer una relacin de causalidad eposicin#manifestacin se pueden citar la universalidad de la eposicin, la comple'idad de los mecanismos de accin de los C2$ sobre los distintos rganos blanco, la separacin temporal entre la eposicin y la manifestacin patolgica y el desconocimiento del efecto combinado de estas sustancias qumicas +3.+%#9. +,&.+,9.. $n la actualidad se conocen unos :% compuestos con propiedades disruptoras confirmadas, y unos 5&& considerados potenciales disruptores endocrinos, los cuales han sido introducidos en los circuitos dambientales y estn presentes en la vida cotidiana +/abla 00. +/abla 000.. $n general, se trata de sustancias lipoflicas, persistentes y bioconcentrables. Como tales, suelen encontrarse en alimentos ricos en grasas, en particular aquellos elaborados a partir de grasas animales recicladas. $ntre los C2$ naturales ms importantes se pueden mencionar las feromonas y los fitoestrgenos, como, por e'emplo, isoflavonas y lignanos, presentes en la so'a y otras legumbres. $ntre los C2$ artificiales se encuentran insecticidas, muchos de ellos de uso dom"stico, como el diclorodifeniltricloroetano +22/. y sus metabolitos, el aldrin y el paratin; funguicidas +mancozeb, zineb., moluscocidas +tributilestao. y herbicidas +atrazina, trifluoralin.. (dems, pertenecen a este grupo sustancias de uso cotidiano en el hogar o la industria como alquilfenoles +tensoactivos neutros en artculos de limpieza y en ciertos alimentos elaborados., bifenilos policlorados +8C<s. +lubricantes y aisladores en transformadores., ftalatos +componentes de plsticos blandos en 'uguetes infantiles., bisfenol#( +policarbonatos y resinas epoi, en mamaderas transparentes y envases de alimentos, respectivamente., estrgenos artificiales como el dietilestilbestrol +2$1. +anticonceptivo., componentes de los filtros => en cremas +?#benzofenona. y contaminantes ambientales como las dioinas, los furanos y ciertos hidrocarburos aromticos policclicos +@(8s.. 6uchos de estos C2$ artificiales forman parte de los denominados *Contaminantes orgnicos persistentes* sobre los cuales, a partir la Convencin de $stocolmo, eiste el compromiso internacional de restringirlos o erradicarlos +3. +,3#,:.+,9#3,.. Ta!a II +modificada de 01/(1 3&&3 y 7lea 3&&3. Compuestos plaguicidas listados en el censo $uropeo de 2isruptores $ndocrinos. Ta!a III. Compuestos 0ndustriales listados en el censo $uropeo de 2isruptores $ndocrinos. 1e trata de un problema emergente de salud ambiental que cuestiona los fundamentos del control y la regulacin del uso de compuestos qumicos. 6s a!n, cuando hay entre 5&.&&& y ,&&.&&& sustancias a ser testeadas, y el n!mero sigue creciendo +Aig. ,.. $n tal sentido, se hace necesario replantear la estrategia utilizada para la evaluacin de efectos biolgicos en sustancias qumicas, incorporando la evaluacin de la capacidad disruptora, de manera de adoptar medidas de proteccin del medio ambiente y la salud p!blica. (i)ura *. Botificacin de sustancias nuevas en la =nin $uropea +$=. y $$== +=1. perodo ,44:# 3&&& +modificado de <lundell 3&&?.. Evaluacin de la respuesta biolgica $n primer lugar, deben realizarse estudios en condiciones controladas de laboratorio, de manera de establecer el accionar de las sustancias sospechadas como C2$, sobre diversos organismos. 1eguido esto, debe estudiarse el funcionamiento de los compuestos sospechados en condiciones naturales. Ceneralmente, combinando las mediciones de la concentracin del compuesto en el organismo +te'idos, sangre, orina., las mediciones en el medio +agua, sedimentos, suelos. y la recopilacin de informacin referida a biomarcadores +3. +%#4.+33.+3?.. 1e han propuesto tres tipos de biomarcadores, los biomarcadores de eposicin, que hacen referencia a la cuantificacin de C2$ y a la interaccin de cualquiera de ellos con c"lulas o mol"culas blanco, que puedan ser identificados y cuantificados en un compartimiento corporal determinado. 8or otra parte, los biomarcadores de susceptibilidad son los que definen la capacidad del organismo, inherente o adquirida, para adaptarse a la eposicin a C2$. D por !ltimo, los biomarcadores de efecto, se definen en t"rminos de la alteracin hormonal, bioqumica o fisiolgica cuantificable, con respecto a los niveles naturales, y que, seg!n su magnitud, produzcan un efecto adverso o un signo de enfermedad +%#4. +33.. $ntre los puntos finales bioqumicos +biomarcadores. que se aplican en estudios de disrupcin endocrina, se pueden citar) E 2eterminaciones de los niveles hormonales propios de cada especie) gonadotrofinas +CnF@., folculo estimulante +A1@., luteinizante +L@., ,9 # estradiol +$3., testosterona +/., entre otros +:.+33#3:.. E Biveles de protenas asociadas con compuestos estrog"nicos, como por e'emplo, la glicofosfolipoprotena >/C que se epresa en vertebrados no vivparos +3:#3-.. E 1istemas que asocian la respuesta especfica a estrgenos con sistemas sealadores, como el sistema de epresin de luciferasa +$F$GCal:., el ensayo de crecimiento de levaduras estrgeno inducibles, el ensayo de estrogenicidad $# 1creen para la medida de la carga estrog"nica total efectiva +/$H<., que asigna un valor de estrogenicidad a las muestras biolgicas +te'ido adiposo, sangre, leche materna, placenta, etc.. como biomarcador de eposicin y de efecto +3.+%.+5.+,4.. Complementariamente, y en particular desde la perspectiva de la salud p!blica, eiste otro grupo de ensayos que originalmente fueron diseados y estandarizados para estudios toicolgicos de tipo clsico, que pueden dar cuenta de algunos efectos adversos relacionados, por e'emplo los bioensayos de toicidad aguda, subcrnica y crnica, ensayos de teratogenicidad y de funcionalidad reproductiva y de mutagenicidad, complementados con estudios histopatolgicos. $n la actualidad se plantea incorporar puntos adicionales como citologa vaginal, desarrollo y funcionalidad espermtica, monitoreo hormonal, desarrollo fsico, modificaciones en el comportamiento, estudios detallados de rganos seuales accesorios y estudios en lneas celulares especficas, de animales o humanas. /odos estos ensayos, su complementacin y su significancia, se encuentran en franco estado de desarrollo y validacin +,,#,:. +34.. La eistencia de correlacin entre los datos recolectados permite determinar si la eposicin a un determinado compuesto presenta un riesgo no admisible que ponga en peligro la supervivencia de la especie. (!n conociendo todo aquello relacionado con los efectos biolgicos de los C2$ sobre humanos y animales, es necesario conocer detalladamente las distintas vas de eposicin ambientales de manera de evaluar riesgos asociados y adoptar medidas de prevencin +3. +%#4. +,4.+33#3:.. $l estudio de los efectos derivados de la eposicin a C2$ presenta varios desafos) E $n primer lugar hay una gran variedad de compuestos qumicos +heterogeneidad. que act!an como C2$. E Las distintas vas involucradas entre fuente y eposicin son muchas y comple'as. (s, por e'emplo, si bien los pesticidas organoclorados no se usan ms en $$.==., siguen circulando en el ambiente +aire, aguas, suelos. y por e'emplo siguen generando efectos adversos en los grandes lagos +3.+-.+,4.. E 6uchos de los C2$ son persistentes y se bioacumulan en los te'idos. (dems, suelen presentar un largo perodo de latencia entre la eposicin y la epresin del efecto biolgico, as, por e'emplo, la eposicin fetal durante el embarazo, aun en repetidos perodos cortos a C2$, puede manifestar sus efectos reci"n en la pubertad +%#4.+,:#,5.. E 1itios fuertemente contaminados act!an como reservorios y fuentes de redistribucin de C2$ +%#4.+,5.+,9.. Disrupcin Endcrina en animales silvestres La $ndocrinologa ha tomado en los !ltimos tiempos un fuerte impulso como ciencia aplicada a los estudios ecofisiolgicos, dada una creciente evidencia de que muchos compuestos qumicos naturales o no, pueden producir una disfuncin reproductiva, alterando el funcionamiento normal del sistema endocrino en las poblaciones naturales. =na de las bases fundamentales para el estudio de C2$ en diversos organismos silvestres, se basa en que los sistemas hormonales son similares en todos los vertebrados, si bien eisten diferencias entre los organismos tetrpodos y los peces. La primera de ellas radica en que estos !ltimos no poseen un sistema porta sanguneo a nivel hipotlamo#hipofisal. 7tra importante diferencia consiste en la presencia de ,,#ceto#testosterona en peces como principal andrgeno, homologable a la dihidroi#testosterona en tetrpodos y humanos +3-. +?&.+?,.. Las posibles alteraciones reproductivas pueden evidenciarse por una potencializacin de los caracteres seuales propios +aumento de testosterona en machos, o bien ,9# estradiol en hembras., procesos de feminizacin en machos o masculinizacin en hembras, u organismos seualmente indiferenciados o com!nmente llamados interseo. 2iferentes contaminantes pueden tener efectos de tipo androg"nico o estrog"nico sobre los organismos. $stas alteraciones no slo son producidas a nivel gonadal, sino que pueden afectar en los distintos niveles del e'e hipotlamo#hipfisis#gnada, de acuerdo al mecanismo de accin del C2$ considerado +3?.+3%.+3-.. $ntre los biomarcadores que han sido tomados en cuenta para estudios de disrupcin endocrina en organismos silvestres, se pueden destacar) alteraciones en la aromatasa citocromo 8#:%&, alteracin de los rganos reproductores +ovario# testculo., as como malformaciones e inviabilidad de las gametas +vulos# espermatozoides.. $iste un m"todo muy particular utilizado slo para organismos ovulparos u ovparos, para la determinacin cuantitativa de la vitelogenina +>/C., que es una fosfolipo#glico protena s"rica +?&&& I2a nativa. precursora de la formacin de la yema del huevo. Como se esquematiza en la Aigura 3, la sntesis de >/C se produce por la estimulacin de receptores estrog"nicos hepticos, por la accin de la hormona ,9# estradiol +$3., o bien por compuestos enoestrgenos. /anto machos como hembras, e incluso 'uveniles inmaduros, poseen dichos receptores, pero en condiciones normales slo las hembras son capaces de producirla. La sntesis de >/C en machos o 'uveniles, o incluso en hembras no#vitelog"nicas, provee un bioindicador de eposicin a disruptores ambientales +33.+39.+3-.. (i)ura +. Aormacin y acumulacin de vitelogenina. Las hormonas CnF@ estimulan la sntesis de $3 a nivel del ovario; "ste es liberado al torrente sanguneo estimulando las sntesis de >/C a nivel heptico. Sitios de accin 1e pueden distinguir cuatro vas de accin principales de un C2$ +,3#,:.+3!.) ,. =nin y activacin de receptores estrog"nicos#androg"nicos +enoestrgenos y enoandrgenos.. $iste una cantidad de receptores estrog"nicos en una amplia variedad de te'idos como gnadas, hgado, cerebro y rganos seuales accesorios. 6uchos C2$ pueden unirse y activar el receptor estrog"nico presentando incluso efectos aditivos yGo sin"rgicos con la consecuente accin ms prolongada +Aig. ?.; es el caso del butilbencilftalato y del di#n#butilftalato que aumentan el efecto estrog"nico natural. 7tros C2$ que utilizan esta va son 22/, dieldrn y endosulfn. 3. =nin sin activacin del receptor estrog"nico +act!an como antiestrgenos o antiandrgenos.. $s el caso de dioinas y 8C<s +Aig. :.. ?. 6odificacin del metabolismo hormonal. Los 8C<s y algunos pesticidas, como el Lindano y la (trazina, pueden actuar sobre la ruta metablica del estradiol, aumentando la concentracin plasmtica de dicho esteroide, impidiendo su sntesis, aumentando la velocidad de degradacin, etc. :. 6odificacin del n!mero de receptores hormonales en la c"lula. $l n!mero de receptores hormonales en las c"lulas es un mecanismo de control comple'o. =n C2$ puede reducir o incrementar el n!mero de receptores y, por lo tanto, afectar el estado de respuesta a las hormonas naturales o artificiales. 6s especficamente, se pueden distinguir dos modos de accin de los C2$, denominando a estos compuestos como enobiticos o enoestrgenos# enoandrgenos en base a su mecanismo de accin. $n la Aigura % se muestra la cascada hormonal producida a lo largo de un e'e imaginario trazado desde el hipotlamo hasta la gnada; en ella se puede observar el accionar de las hormonas CnF@ +factor liberador de gonadotrofinas. que desencadenan la liberacin de las hormonas secretadas por la glndula pituitaria +folculo estimulante y luteinizante. y "stas estimulan al ovario y testculo, produciendo la sntesis de $3 y /, los cuales actuarn sobre los te'idos y rganos blanco +?3. +??.. @asta aqu, todo compuesto que modifique este proceso natural, estimulando o inhibiendo cualquiera de sus distintas etapas, es considerado en endocrinologa toicolgica como un compuesto enobitico. (quellos compuestos que interfieran directamente sobre el accionar de los esteroides seuales como $3 y /, son denominados enoestrgenos o enoandrgenos. $n los organismos ovparos u ovulparos, aquellos compuestos que estimulen la sntesis y liberacin de $3, o bien, mimeticen su accionar +enoestrgeno. producirn alteraciones en las concentraciones normales de >/C +35#3-.. (i)ura ,. 6imetizar la accin de hormonas. 2istintas formas de accin de los disruptores endocrinos en la unin a los receptores blanco +6odificado de 01/(1 3&&3..
(i)ura -. 8untos de accin de compuestos enobiticos y enoestrgenos. 8lanteados a lo largo del e'e neuroendocrino regulador de la sntesis de vitelogenina +6odificado de Jime et al. ,444..
(i)ura .. $'emplo de aplicacin de un sistema de $valuacin de Fiesgo para %5: compuestos con actividad estrog"nica documentada +=nin $uropea. +6odificada de <lundell 3&&?.. Efectos sobre la salud humana Efectos en nios Los nios son muy vulnerables a los ticos. 2esde su concepcin presentan menor capacidad detoificante, ingieren ms agua y alimento, y consumen ms aire en relacin con su tamao que un adulto, encontrndose en un grado mayor de eposicin si estos estuvieran contaminados. Exposicin transplacentaria a CDE y efectos en el desarrollo neonatal. /anto las especies animales como los seres humanos estn epuestos a los disruptores endocrinos. $n el hombre, adems de la eposicin ocupacional, por e'emplo en las reas de agricultura intensiva donde se prodiga el uso de pesticidas que fcilmente acceden a los traba'adores y a los asentamientos humanos circundantes, se encuentra documentada la eposicin de grupos de edad muy particular y de una profunda preocupacin m"dico#social. 2entro de este conteto, la eposicin intrauterina y postnatal se ha denunciado frecuentemente, sobre todo, para aquellas sustancias que se sabe atraviesan la barrera placentaria o son incorporadas a trav"s de la leche materna. 1e ha sugerido que la mayor fuente de eposicin del individuo en desarrollo +en la etapa gestacional y en la lactancia. a C2$ bioacumulables es a trav"s del contacto materno, porque la madre actuara como reservorio de estos compuestos +,3#,:. +?:#?4.. La eposicin elevada a C2$ tambi"n se ha relacionado con una alteracin en el peso, la talla y el estado nutricional del reci"n nacido, tratndose en estos casos de compuestos disruptores de la accin de las hormonas especficas como la somatotropina, los factores de crecimiento asociados a insulina +0CAs. y hormonas tiroideas. /ambi"n se han descripto asociaciones entre la eposicin prenatal a C2$, efectos sobre el desarrollo del sistema nervioso y la eacerbacin de prostatitis. 7tras observaciones atribuibles a C2$, en particular los compuestos clorados persistentes, consisten en el incremento de anomalas seminales, cncer testicular, criptorquidias con'untamente con hipospadias, todos ellos defectos ligados probablemente a un origen com!n durante la embriog"nesis. $n particular, para la hipospadia, una malformacin cong"nita del meato urinario, se ha encontrado un aumento de hasta cinco veces en los pases desarrollados en los !ltimos 3% aos +,3#,:.+?:#?4.. 7tro tipo de efectos asociados con la eposicin temprana a ciertos C2$, como pesticidas organoclorados, 8C<s y dioinas, es la produccin de cambios profundos y permanentes en el desarrollo del sistema nervioso. $stos cambios pueden llevar al deterioro del rendimiento mental, con'untamente con alteraciones en el sistema endocrino reproductivo. La eposicin a un mismo agente puede resultar en efectos diferentes en el aprendiza'e y la conducta, dependiendo del periodo del desarrollo y del lugar del cerebro donde se est"n llevando adelante los procesos de neurodesarrollo en el momento de la eposicin +,3#,:.+?:#?4.. Otros efectos $n hi'as de mu'eres tratadas con 2$1 durante el embarazo, se han observado pubertad precoz, cncer de vagina +c"lulas claras. y c"rvi, y malformaciones de rganos reproductores +!tero y c"rvi.. /ambi"n presentan mayor riesgo de sufrir abortos espontneos y partos ectpicos que las mu'eres no epuestas. 2ebe destacarse que esta situacin se refiere a una ingesta planificada y controlada +ba'o supervisin m"dica. de sustancias con capacidad de disrupcin y no a la eposicin a sustancias liberadas al ambiente. Cabe aclarar que las ecretas de las pacientes que ingieren 2$1 s pueden considerarse como C2$ +,3#,:.+?4. +:&.. 1e ha descripto que mu'eres que padecen endometriosis +te'ido endometrial aberrante en diversos sitios de la cavidad p"lvica. tienen niveles ms elevados de 8C<s en la sangre que las mu'eres que no la padecen. Consecuentemente, entre el 5& y el 9& por ciento de los embarazos se malogran en la fase embrionaria inicial y otro ,& por ciento termina en las primeras semanas por un aborto espontneo. 1i bien no hay estudios definitivos que demuestren una relacin directa entre eposicin a 8C<s y riesgo de cncer de mama en humanos, estos C2$ seran un factor importante que favorece el desarrollo de este tipo de cncer, cuando se lo compara con otros como obesidad, alcoholismo, edad y lactancia +,3#,:.+?4.+:&.. CONCL&/IONE/ $videntemente, el desafo planteado por los C2$ impone la necesidad de incluir nuevos tests toicolgicos y nuevos ob'etivos de investigacin, con referencia especfica al desarrollo y crecimiento de las especies, en particular las etapas de mayor riesgo) embrionaria, infancia, embarazo, y a la homeostasis y funcionalidad de los sistemas hormonales, adems de una renovada metodologa de evaluacin de los nuevos compuestos qumicos y la re#evaluacin de los eistentes. /odo esto incide sobre la reglamentacin y el comercio internacional, con un diseo y aplicacin de sistemas de b!squeda de C2$, fundamentalmente en los pases desarrollados. $n "stos, asimismo, se implementan programas de investigacin con ob'eto de cualificar y cuantificar los efectos adversos sobre la salud humana y animal, generando herramientas de accin para establecer adecuadas medidas de prevencin +3.+%#4.+,9.. $l Comit" de $pertos para /oicologa, $cotoicologa y 6edioambiente de la =nin $uropea afirma que la disrupcin endocrina no es un efecto toicolgico per se, como puede ser el cncer o la alergia, sino una alteracin del equilibrio hormonal, que puede o no conducir a una alteracin patolgica, y consecuentemente, se plantea, para su anlisis, traba'ar dentro del paradigma clsico de la estimacin del riesgo. $n tal sentido, se utilizan como criterios prioritarios) el volumen de produccin del compuesto analizado, su persistencia en el ambiente, su biodisponibilidad, su efecto +comprobado o potencial. y su nivel de accin sobre personas o biota en relacin con el grado de eposicin y la susceptibilidad de los mismos +Aig. %.. $n tal sentido, en la recientemente celebrada Conferencia de (ronsborg +:,., se sealaron cuatro e'es principales) a. 2efinir las prioridades bsicas en el marco de efectos biolgicos derivados de la eposicin a C2$, incluyendo la salud humana. b. (rticular la tarea constituyendo una red internacional, y generando una base de datos global. c. Fevisar y desarrollar nuevos ensayos biolgicos para la deteccin de C2$ y m"todos de validacin. d. (rmonizar criterios para la caracterizacin de riesgo y peligro asociado a C2$, incorporando endocrinlogos clnicos y desarrollando estudios epidemiolgicos, dado que son escasos los estudios humanos sobre base poblacional. $n cumplimiento de estos ob'etivos, en la actualidad se encuentra en desarrollo el 8rograma C$2F0 +0nventario Clobal de 0nvestigaciones en 2isruptores $ndocrinos. liderado por los pases miembros de la 7rganizacin de Cooperacin y 2esarrollo $conmico +7C2$.. $n cumplimiento de alguno de estos ob'etivos, en la actualidad se encuentran en desarrollo unos -&& proyectos de investigacin y desarrollo +%#9.+,3#,:.+,9.. 6ientras se desarrollan dichos programas y se logra erradicar la incertidumbre e inquietud reinantes, el *principio de precaucin* debera ser el principio rector a partir del cual las autoridades ambientales y sanitarias de los distintos niveles, locales, nacionales e internacionales, adopten las diferentes regulaciones respectivas, teniendo siempre presente que eisten grupos para los cuales la eposicin es crtica, particularmente madres embarazadas y nios en los perodos prenatal y en la primera etapa de desarrollo, y que el bien que se preserva es muy valioso. 2e alguna manera, el desafo de los C2$ es seme'ante al planteado por el tabaco, donde luego de d"cadas de traba'o de cientficos y de la administracin, fue posible cuantificar la magnitud social del problema. (dems, etrapolando esto a los sistemas naturales, las consecuencias posibles son difciles de evaluar. 2ebe tenerse presente la eperiencia de los !ltimos %& aos, donde los niveles de inversin necesarios para remediar los sitios contaminados superan holgadamente las eventuales ganancias obtenidas en el uso y aplicacin de tecnologas de inocuidad no claramente demostrada.