Invasin Neoplsica

La neoplasia es una proliferacin celular de carcter autnomo que no responde a las seales stop y/o go de crecimiento
que envan las clulas vecinas, por lo general son consideradas como parsitos, ya que requieren muchos nutrientes que
posee el tejido para su supervivencia. Habitualmente neoplasia se considera sinnimo de cncer, sin embargo esto no es as
debido a que el cncer es un tipo de neoplasia.
La proliferacin posterior a los procesos inflamatorios tiene como objetivo la reparacin del tejido, en el cual todas las clulas
que estn participando se sincronizan y comunican para lograr un objetivo comn: reparar el dao, en cambio las clulas
tumorales crecen en ausencia de un objetivo.

Desarrollo histrico de la teora celular de la invasin del cncer
La primera teora sobre la invasin cancergena fue propuesta por Hipcrates, donde se propona la existencia de una bilis
negra que se concentraba en la zona peritumoral promoviendo la invasin y la metstasis. En la actualidad se ha demostrado
que esta teora no estaba tan errada debido a la existencia de un microambiente tumoral que coordina la progresin del tumor
y condiciona la respuesta a los tratamientos antineoplsicos destinados a mejorar la tasa de sobrevida, pero sin poder revertir el
proceso tumoral debido a la imposibilidad de una terapia gnica en estos das.
Teoras posteriores:
Galen: Propuso que la bilis negra se concentrara en la zona del tumor, ya que no presentaban bilis negra en la zona donde
el tumor no estaba presente.
Paracelsus: proceso de invasin tumoral es causado por difusin de sales minerales
Mller (1828): establece que el origen celular del cncer es debido a una alteracin a nivel de la clula.
Recamier (1829): Propuso que la invasin y metstasis se debe a la translocacin celular, es decir, que una clula era capaz
de migrar y provocar este fenmeno
Virchow: Teora celular-humoral en la cual la clula sufre una alteracin, cuyo desarrollo era influenciado por algunos
componentes plasmticos del suero. Esto explicara por qu no todos los pacientes tenan una misma respuesta frente a un
mismo tipo de tumor.
Thiersch: Demostr que la invasin es un proceso celular que alcanza los ndulos linfticos.
Tyzzer: Propuso el primer modelo de metstasis
60-70: Movilidad de la clula tumoral podra ser por dos teoris
El tejido es el que condiciona que la clula tumoral se asiente en un determinado foco metastsico.
La clula tumoral es la que viene de alguna manera genticamente dirigida para migrar a un determinado tejido.
En la actualidad se ha demostrado que ambas teoras son correctas, ya que se sabe que la clula tumoral expresa receptores
especficos en sus superficie que permiten slo anclarse en tejidos en los cuales est el ligando. Por ejemplo una clula del
cncer de prstata puede pasar por diferentes tejidos, sin embargo har metstasis en el tejido seo porque ah se expresa el
ligando de su receptor.
En lo que se ha avanzado en los ltimos aos es en determinar las vas de sealizacin intracelular, los blancos moleculares y
los receptores-ligando de las clulas tumorales para desarrollar un tratamiento farmacolgico para los distintos tipos de cncer.
Alguna de las vas utilizadas son:
Va de la KT que controla la tasa de crecimiento y sobrevivencia de las clulas
Va de las MAP-Kinasas considerada dentro de la cascada de los protooncogenes
Va de HIF (factor inducible por hipoxia)
Va de VEGF (factor endotelial de crecimiento vascular) que controla la angiognesis.
Se estima que alrededor del 10%-15 de los cnceres tendran un componente hereditario y el 85-90% restante son provocados
por nuestros hbitos o conductas, de los cuales muchas veces somos conscientes como por ej fumar, no usar protector solar,
relaciones sexuales sin preservativo.
La clula siempre tratar defenderse frente a cualquier noxa (todo aquello que al ingresar al organismo genera perjuicio) a
travs de mecanismos adaptativos en el cual estn los procesos de detoxificacin que permitir que los compuestos
carcinognicos sean eliminados (orina o heces), si esto no ocurre y estos compuestos logran una alteracin al DNA, existen
enzimas de reparacin capaces de volver a la clula a su estado normal. Sin embargo si estas alteraciones persisten, se poseen
guardianes del DNA como la p53 o la protena de retinoblastoma que son capaces de detener a la clula de su ciclo celular e
inducir a la apoptosis.

Por otro lado si la alteracin persiste y no ocurren estos mecanismos ocurre la formacin de una neoplasia maligna que consta
de tres fases:
Inicio: La exposicin a la noxa carcinognica produce alteraciones al DNA que no se reparan
Promocin: Se activan los oncogenes
Progresin: clula un fenotipo maligno que consta de cuatro etapas
Transformacin
Crecimiento y proliferacin
Invasin local
Metstasis a distancia

Cronologa de la neoplasia
1. Transformacin
Este proceso de transformacin neoplsica es monoclonal, osea comienza con una nica clula que sufre la transformacin
neoplsica, lo que se contrapone con la creencia pasada de que su origen era policlonal (muchas clulas se afectaban). Esta
nica clula debe recibir al menos dos mutaciones para iniciar este proceso, esto es lo que se denomina teora de los 2 hit.

Los grupos de genes que deben ser afectados para esto son:
Protooncogenes: Mutacin puede estar en el receptor o en cualquier molcula de la va de sealizacin
Genes supresores de tumores: Mutacin de p53 o el guardin del genoma
Genes Apoptticos: La mutacin favorece la sobreexpresin de protenas anti-apoptticas
Genes de reparacin del DNA: Altera las enzimas reparadoras para incrementar su nmero de mutaciones y as su
agresividad

Esta teora comenz estudindose en los cncer de tipo hereditario como el retinoblastoma, en el cual las personas nacan con
ambos alelos del gen mutados por herencia de sus padres u obtenan un alelo mutado y la segunda mutacin por factores
externos generando as la enfermedad.

2. Crecimiento y proliferacin
Posteriormente la clula tumoral comienza a proliferar aumentando el nmero de clulas y su tamao, este incremento del
tumor produce en centros hipoxicos. Esta hipoxia es detectada por las clulas que rodean la zona hipoxica y responden con la
produccin de HIF, el cual es sumamente importante debido a que controla la transcripcin
del 90% de los genes para la progresin del tumor. Esta expresin produce un switch
angiogenico por lo que el tumor comienza a irrigarse y a recibir ms nutrientes por lo que su
tamao crece considerablemente.

Cuando se descubri este mecanismo se pens como blanco teraputico para controlar el tamao de la masa tumoral, usando
inhibidores de los factores proliferacin, sin embargo fracasaron debido a que el tumor puede controlar su tasa de angiognesis
y esto lo hace para mantener su centro hipoxico y por ende su produccin de HIF. Otro aspecto que limito el uso de este tipo
tratamiento fue el hecho que el tumor funciona en condiciones de normoxia y de hipoxia simultneamente, por lo que la
llegada del frmaco es diferente en ambos tipos de clulas, siendo las clulas en hipoxia ms resistentes.

HIF en condiciones normales
permite la reparacin de los
tejidos daados
Un cuidado que hay que tener con las terapias antineoplsicas es considerar que la reduccin del tamao tumoral debe ser
progresiva. Si se destruye el tumor de forma brusca, no se logra una buena remocin de las clulas muertas por el sistema
macrofgico y por lo tanto las pocas clulas tumorales que sobrevivieron estaran en un medio altamente hipoxico y lleno de
factores de crecimiento lo que producir un nuevo tumor ms agresivo con mltiples metstasis.
Las clulas tumorales tienen la capacidad de reclutar otro tipo de clulas para su beneficio
Neutrfilos: Producirn VEGF y metaloproteasas
Macrfagos: Producirn proteasas, factores de crecimiento, intermediarios metablicos e inhibidores de la apoptosis.
Tambin se les denomina macrfagos asociados a tumor
Fibroblastos: o Fibroblastos asociados a cncer (CAF) le entregan metabolitos de las vas glicolticas por lo que las clulas
tumorales no gastan energa en autoalimentarse
Una clula se altera genticamente o puede venir un estmulo externo que produzca una adaptacin como la hiperplasia que es
un cambio reversible cuando se elimina la noxa, sin embargo si se mantiene el estmulo puede pasar a una displasia que es una
alteracin irreversible que si bien no se considera cncer, se acepta que tal vez se produzca porque la clula ha recibido un
hit. Al modificarse la clula genticamente por este hit, altera las caractersticas de las clulas vecinas y el tejido se ve con
hiperproliferacin y desordenado. Este concepto es importante porque es la base de algunos exmenes diagnsticos como el
PAP, donde se determina si el tejido est sano o en al menos en una displasia, para producir cambios de conductas en el
paciente y de esta forma evitar que se llegue a un cncer.
3. Invasin
En un comienzo las neoplsicas va creciendo de manera in situ debido a que conserva su membrana basal intacta, cuando la
invasin logra romper esta membrana se produce la metstasis, que puede ser por via sangunea, linftica o transcelomica
(migra de una cavidad a otra).

Caractersticas de las clulas tumorales malignas
Poseen un citoesqueleto menos desarrollado y ms desorganizado
Expresa protenas nuevas en superficie
Son menos adherentes, lo que favorece las metstasis
Poseen un cariotipo anmalo
Al cultivar una clula normal de cualquier tejido en una placa Petri, est proliferar y hasta formar una monocapa que cubre
completamente la superficie, esto es lo que se llama inhibicin por contacto que se produce por comunicacin intercelular, un
ejemplo de esto se observa en la ruptura de un vaso sanguneo donde las clulas endoteliales de un extremo proliferan hasta
contactar con las clulas endoteliales del otro extremo y este contacto detiene las divisiones. Sin embargo la clula tumoral no
responde a las seales stop de las clulas vecinas por lo que crecen de manera anormal, en forma piramidal.

Otra diferencia se encuentra en la cantidad de divisiones que puede realizar una clula. La teora de los telmeros explica que
cada vez que una clula se divide se acortan estas estructuras, en una clula normal, luego de 70 divisiones app, se llega a un
punto crtico donde s se acorta ms el genoma producir una alteracin en la celular y por lo tanto antes de que esto ocurra se
induce la apoptosis. La clula tumoral en cambio aumenta la expresin de la enzima telomerasa.

Las clulas que expresan telomerasa normalmente son:
Stem cell, clulas de la Lnea germinal y Hematopoyeticas
Estudios moleculares sobre el cncer
Estn orientados hacia:
Balance entre sobrevivencia y apoptosis: determina el ndice de proliferacin de un tumor, Cuando la clula tumoral evade
la apoptosis aumenta su sobrevida y por lo tanto permite tambin su proliferacin.
Comunicacin intercelular y con la matriz extracelular: el tumor prepara su matriz extracelular, con ayuda de los
fibroblastos, para favorecer su invasin y su diseminacin.
Induccin de neovascularizacin: Por medio de la angiognesis, pero tambin se ha visto que puede reclutar clulas stem
de la medula sea y generar vasculogenesis.
Migracin, invasin y diseminacin metastasica

Habilidades de la clula tumoral
Un tumor es detectable desde el punto de vista clnico cuando ha alcanzado el tamao de un grano. Recordar que el tumor
tiene un origen monoclonal sin embargo cuando las clulas se dividen son expuestas a los distintos agentes del microambiente
y adquieren mutaciones nuevas que hace que el tumor sea altamente heterogneo, teniendo algunas clulas que aun requieren
factores de crecimiento, otras con capacidad invasiva, otras con capacidad metastsica, etc. Esta heterogeneidad es lo que hace
que los tumores sean difciles de tratar.

Se habla que las clulas tumorales poseen 6 poderes diabolicos
1. Autosuficiencia: No necesita seales de crecimientos debido a que puede sintetizarlos o a que posee un receptor que est
activado constantemente, pero tambin se puede dar que sea un componente de la va de sealizacin el que este activado
como RAS o RAF.
2. Insensibilidad a las seales anti-crecimiento: no responde a las seales stop
3. Secrecin de metaloproteasa: para la degradacin de la membrana basal
4. Inmortalidad: permitido por la reexpresin o sobreexpresin de la telomerasa
5. Angiognesis sostenida: cuyo objetivo es tener una va de diseminacin y mantener una tasa mnima de nutrientes
6. Evadir la apoptosis
En la actualidad se habla de que son 10 poderes a los cuales se agregan:
7. Desregular las fuentes energticas
8. Evitar la destruccin por el sistema inmune
9. Promover la inflamacin: inflamacin tendra un efecto protumoral por el reclutamiento de los neutrfilos y macrfagos
10. Inestabilidad genmica

Datos anexos
Luego de un tratamiento antineoplsico, si no se le da un ambiente propicio a las clulas sobrevivientes, quedaran en estado
de latencia y no activarse nuevamente. Para que esto suceda la persona debe realizar un cambio de switch personal en cuanto
a sus hbitos
En Europa el tratamiento del cncer est dado por un equipo multidisciplinario
Mdico cirujano: Toma la biopsia
Patlogo: Observa el comportamiento, el grado de anaplasia y el estadio en el que se encuentra
Bilogo molecular: Determina los genes estn activados, cuales genes silenciados y protenas expresadas
Onclogo: Observa los resultados y analiza las opciones del paciente
Qumico farmacutico: Elige la mejor quimioterapia para el paciente
Tecnlogo mdico: Trabaja en los tratamientos con radiacin
Enfermero/a:
Kinesilogo: Programa ejercicios para reducir las condiciones de hipoxia y el estrs oxidativo y por consiguiente mejora la
respuesta a la terapia
Psiclogo: Ayuda en la adhesin al tratamiento y aliviar los problemas mentales que genera el tratamiento
Nutricionista: Genera una dieta balanceada de acuerdo a los requerimientos del paciente y de la terapia