FACULDADE CATLICA SALESIANA DO ESPRITO SANTO

COORDENAO DO CURSO DE FARMCIA

BRBARA MATHIAS FAHNING

ELYOMAR BRAMBATI LOBO








NANOTECNOLOGIA APLICADA A FRMACOS











VITRIA
2011

BRBARA MATHIAS FAHNING

ELYOMAR BRAMBATI LOBO












NANOTECNOLOGIA APLICADA A FRMACOS

Trabalho de Concluso de Curso
apresentado Faculdade Catlica Salesiana
do Esprito Santo, como requisito obrigatrio
para obteno do ttulo de Bacharel em
Farmcia.
Orientador: Prof Ms.c. Helber Barcellos da
Costa.






VITRIA
2011

BRBARA MATHIAS FAHNING

ELYOMAR BRAMBATI LOBO


NANOTECNOLOGIA APLICADA A FRMACOS

Trabalho de Concluso de Curso apresentado Coordenao do Curso de
Graduao em Farmcia da Faculdade Catlica Salesiana do Esprito Santo, como
requisito obrigatrio para obteno do ttulo de Bacharel em Farmcia.

Aprovado em ------ de ------------------------ de 2011.



COMISSO EXAMINADORA




Prof. Ms.c. Helber Barcellos da Costa
Orientador



Prof. Ms.c. Maurcio da Silva Mattar




Prof. Dr Robria Arruda

























Aos nossos familiares, nossos
incentivadores na busca pelo
sucesso profissional.



AGRADECIMENTOS

A Deus, amigo das horas difceis ou felizes. A ele devo toda a minha vitria.

A minha filha amada Victria, por quem busco alcanar os objetivos para um futuro
melhor. Desculpe pela ausncia nessa etapa da vida, mas com certeza, as
recompensas viro.

A minha me, pessoa que me incentiva desde criana a estudar, a ter gosto pelas
cincias, e a buscar um futuro melhor pelo caminho acadmico, me dando base
familiar.

Ao meu irmo Bernah, por me ajudar na maioria das vezes em que precisei.

Ao meu namorado Diego. Sua compreenso e dedicao neste momento foram
importantssimas e s fez aumentar meu amor por voc.

s minhas tias queridas, meu primo-irmo Vitor: minha torcida incondicional.

s minhas avs, minhas lindas, por cuidarem e acreditarem no meu potencial.

Ao meu pai, boadrasta, irms, queridos que guardo sempre em meu corao.

Ao orientador Helber pela pacincia e dedicao.

A professora Robria Arruda pela dica de tema de TCC. Sua ajuda foi fundamental!

Ao meu parceiro Elyomar: conseguimos! E a sensao de dever cumprido no tem
preo!

As minhas amigas J uliene e Munik por agentarem as lamentaes e reclamaes
de cansao e falta de tempo!

A todos aqueles que contriburam direta ou indiretamente para a elaborao deste
trabalho.

Este um momento de comemorao! Mais uma etapa da vida vencida!

Brindo a casa, brindo a vida, meus amores, minha famlia!



Brbara Mathias Fahning


AGRADECIMENTOS

Apesar de me sentir distante, ainda assim creio que tenha me ajudado at aqui,
ento agradeo a Deus em primeiro lugar, por me dar foras em muitas vezes.

A Minha famlia, minha irm pelas dicas, e em especial minha me por me dar
sempre o apoio necessrio em momentos de total exausto.

A Munike e J uliene, amigas das horas de aperto, sempre dando uma fora nos
demais trabalhos acadmicos ou simplesmente escutando nos momentos de
desespero.

Aos Amigos Rhuan e Felipe que sempre souberam o momento certo de me tirar de
casa para espairecer e no ficar louco com tanta presso.

A Robria pessoa especial que passou por nossas vidas acadmicas, que nos
instruiu por uma certa temporada, e sem a qual talvez nem tivssemos o tema do
presente trabalho.

Ao Professor Helber, orientador paciente, prestativo e compreensivo que nos ajudou
bastante e soube lidar com a nossa loucura.

A Minha companheira e amiga de todas as horas Brbara que apesar dos pesares,
apesar de nossas loucuras e diferenas, ainda assim, sempre nos entendemos no
final. Se no fosse esse nosso jeito doido, porem complacente de ser, no teramos
conseguido.

A Minha gerente Fabiana, que me deu apoio ate aqui. Em especial, a querida
supervisora, mais amiga que supervisora, Penha, sempre sendo compreensiva nas
minhas crises de presso e momentos de apertos, muitas vezes, dando foco pras
direes certas a seguir. Ambas, liberando do trabalho quando o tempo j estava
ficando cada vez mais escasso.

Por fim, a todos os possveis colaboradores que talvez possa ter esquecido no
momento, mas, que desde j, deixo gravado meus agradecimentos, me desculpando
por tal deslize.

E assim, com o apoio de muitos que passam por nossas vidas, que vezes ficam, que
vezes se vo, seguimos em direo a um alvo, a um objetivo, felizes por cada
progresso e meta alcanada. Torcendo tambm para o sucesso daqueles que esto
do nosso lado, para que tambm consigam. Pois, apesar de difcil em muitas vezes,
jamais se deve deixar de tentar ou parar de lutar. A final, esse no o fim, e sim o
inicio de mais uma longa jornada.






Elyomar Brambati Lobo

LISTA DE QUADROS

Quadro 1 - Cronologia da evoluo de modelos atmicos ...................................... 21
Quadro 2 - Investimentos (R$ milhes) em nanotecnologia do Ministrio de Cincia e
Tecnologia (MCT) via Financiadora de Estudos e Projetos (FINEP) ....................... 26
Quadro 3 - Lipdios e estabilizantes mais utilizados em preparao de NLS .......... 61





























LISTA DE TABELAS

Tabela 1- Comparao de tamanhos na escala nanomtrica .................................. 19
Tabela 2- Usos da nanotecnologia ........................................................................... 34
Tabela 3- Propriedades fsico-qumicas das CDs naturais ...................................... 54
Tabela 4- Propriedades de interesse industrial das CDs mais utilizadas ao nvel
farmacutico ............................................................................................................. 57
Tabela 5- Medicamentos atualmente disponveis no mercado mundial contendo CDs
................................................................................................................................... 59
Tabela 6- Vantagens das formas farmacuticas de liberao prolongada sobre as
formas convencionais ............................................................................................... 71
Tabela 7- Vantagens e Desvantagens das formas de liberao controlada e
convencional da Anfotericina B ................................................................................ 78
Tabela 8- Efeitos colaterais gastrointestinais dos AINEs ......................................... 82





















LISTA DE SIGLAS

ngstrm
A A - cido Araquidnico
ABDI - Agncia Brasileira de Desenvolvimento Industrial
AIDS - Acquired Immune Deficiency Syndrome (Sndrome da Imunodeficincia
Adquirida)
AINE - Antiinflamatrio No-Esteride
AAS cido Acetil Saliclico
BBC - British Broadcasting Corporation
CD Ciclodextrina
CFL - Conjugado Lipdio-Frmaco
CGTase - Ciclodextrina-glicosil-transferase
CLN - Carreador Lipdico Nanoestruturado
CM--CD - Carboximetil- beta-ciclodextrina
COX Cicloxigenase
CR Controlled Release (Liberao Controlada)
DNA - Deoxyribonucleic acid (cido Desoxirribonuclico)
EHL - Equilbrio hidro-lipfilo
EUA Estados Unidos da Amrica
FF - Forma Farmacutica Slida.
FFSO - Forma Farmacutica Slidas de Uso Oral
FINEP - Financiadora de Estudos e Projetos
FNDC - Fundo Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico
Glic--CD - Glicosil- beta-ciclodextrina
HP--CD - Hidroxipropil-beta-cilclodextrina
HPCD - Hidroxipropil-gama-ciclodextrins (Hodroxipropil-gama-ciclodextrinas)
IBM - International Business Machines
LEDs - Light-emitting diode (Emissores de luz)
LUV - Large Unilamellar Vesicles (Vesculas unilamelares grandes)
MCT - Ministrio de Cincia e Tecnologia
MLV - Multilamellar Large Vesicles (Vesculas multilamelares grande)
NLC - Nanoestruturas Lipdicas Carreadora

NLS Nanopartculas slidas lipdicas
nm nanmetros
NNI - National Nanotechnology Initiative (Iniciativa Nacional de Nanotecnologia)
PCL - Poli (e-caprolactona)
PEN Project on Emerging Nanotechnology (Projeto sobre Nanotecnologias
Emergentes)
PG Prostaglandina
PGE2 Prostaglandina E2
PGG2 - Prostaglandina G2
PGH2 - Prostraglandina H2
PGI2 Prostaglandina I2
PLA - Poli-(cido ltico)
PLGA - Poli-(cido lctico-cido gliclico)
PPA - Plano Plurianual
PVA - lcool Polivinlico
RETARD Liberao retardada
RMCD - Randomly methylated -cyclodextrins (Beta-ciclodextrina- aleatoriamente
metilada)
RNA - Ribonucleic acid (cido Ribonuclico)
SBE-CD - Sulfobutil ether -cyclodextrins (Sulfobutilterbeta-ciclodextrina)
SBPC - Sociedade Brasileira para o Progresso da Cincia
SR Liberao Sustentada
SRE - Sistema retculo-endotelial
SUV - Small Unilamellar Vesicles (Vesculas unilamelares pequenas)
TI ndice teraputico
XR Liberao estendida
CD Alfa ciclodextrina
CD Beta ciclodextrina.
CD Gama ciclodoxtrina






RESUMO
Introduo: A nanotecnologia a aplicao tecnolgica de objetos que tenham ao
menos uma de suas dimenses fsicas medindo entre 1 e 100 nanmetros. Richard
Feynman, em 1959, proferiu que um dia seria possvel ao homem manipular tomos
e molculas de modo a utiliz-los em seu benefcio. A partir da, com muito
desenvolvimento em pesquisas, vrios avanos nanotecnolgicos foram alcanados
em diversas reas. Na indstria farmacutica desenvolveram-se os Drug Delivery
Sistems, envolvendo vasto campo de estudo e reunindo esforos, atualmente, na
rea de nanopartculas.
Objetivo: A presente pesquisa tem por objetivo explorar a nanotecnologia aplicada
elaborao de frmacos de liberao modificada, as estratgias utilizadas em sua
elaborao e verificar as vantagens apresentadas no uso deste medicamento.
Metodologia: Levantamento Bibliogrfico de trabalhos cientficos publicados entre
os anos de 1999 e 2011.
Reviso Bibliogrfica: A nanotecnologia baseia-se na interdisciplinaridade entre a
fsica, qumica, biologia, engenharias, computao e medicina, o que permite sua
aplicao em vrios campos. Dentre os setores em maior evidncia a
nanotecnologia farmacutica tem seu destaque. a rea das cincias farmacuticas
envolvida no desenvolvimento, caracterizao e aplicao de sistemas teraputicos
em escala nanomtrica, utilizando a nanotecnologia e os nanomateriais para
desenvolver frmacos dentro de um sistema chamado de liberao modificada. Os
tipos de nanoestruturas utilizadas pela indstria farmacutica para a encapsulao
de ativos so: lipossomas, nanopartculas polimricas e lipdicas, ciclodextrinas,
dendrmeros, entre outros, que permitem maior eficincia de encapsulao e
liberao se comparadas aos sistemas de encapsulao convencionais, como por
exemplo; menor flutuao dos nveis plasmticos do frmaco, reduo dos efeitos
indesejveis, entre outros. Todos os produtos de liberao controlada compartilham
o objetivo comum de melhorar a terapia medicamentosa em relao s limitaes
potencias dos frmacos convencionais, proporcionando melhor adeso do paciente
ao tratamento, aumento da eficincia ao tratamento, economia de custos, aumento
de biodisponibilidade, entre outras vantagens. Entretanto, existem limitaes
relacionadas aos sistemas de liberao modificada que precisam ser eliminadas
para que se atinja a excelncia nesses sistemas. Vrios frmacos dessa categoria j
podem ser encontrados no mercado atual e seu uso j algo corriqueiro entre
pacientes.
Concluso: Os frmacos de liberao controlada passaram a fazer parte de um
nicho do mercado industrial farmacutico, aprimorando os frmacos convencionais,
que, em sua maioria, trazem somente melhoria e eficincia teraputica.

Palavras chave: Nanotecnologia, nanoestruturas, frmacos de liberao
modificada.





SUMRIO

1 INTRODUO ...................................................................................................... 14
2 OBJETIVO ............................................................................................................ 17
2.1 OBJ ETIVO GERAL ............................................................................................ 17
2.2 OBJ ETIVOS ESPECFICOS .............................................................................. 17
3 METODOLOGIA ................................................................................................... 18
4 REVISO BIBLIOGRFICA ................................................................................ 19
4.1 NANOTECNOLOGIA ......................................................................................... 19
4.1.1 HISTRICO .............................................................................................. 20
4.2 APLICAES .................................................................................................... 27
4.2.1 SETORES EM EVIDNCIA NO MBITO DA NANOTECNOLOGIA ........ 33
4.2.1.1 Indstria automotiva e aeronutica ........................................... 34
4.2.1.2 Indstria eletrnica e de comunicao ..................................... 34
4.2.1.3 Indstria qumica e de materiais ................................................ 35
4.2.1.4 Indstria farmacutica, biotecnologica e biomdi ca .............. 35
4.2.1.5 Setor de energi a ........................................................................... 35
4.2.1.6 Meio ambiente .............................................................................. 36
4.2.1.7 Defesa ........................................................................................... 36
4.2.1.9 Setor de agronegcio ................................................................. 36
4.2.1.10 Setor txtil ................................................................................. 37
4.2 NANOBIOTECNOLOGIA .......................................................................... 37
4.3 NANOTECNOLOGIA APLICADA A FRMACOS ............................................ 39
4.3.1 FRMACOS DE LIBERAO CONTROLADA ............................... 39
4.3.2 NANOTECNOLOGIA FARMACUTICA .......................................... 42
4.4 NANOESTRUTURAS UTIIZADAS NA APLICAO DA NANOTECNOLOGIA
.......................................................................................................................... 43
4.4.1 LIPOSSOMAS .................................................................................. 43
4.4.2 NANOPARTCULAS POLIMRICAS .............................................. 47
4.4.2.1 Emulsificao evaporao ........................................... 48
4.4.2.2 Nanoprecipitao ............................................................ 49
4.4.2.3 Salting-out ......................................................................... 49
4.4.2.4 Emulsificao difuso ................................................... 49
4.4.3. CICLODEXTRINAS ......................................................................... 51
4.4.4 NANOPARTCULAS LIPDICAS ..................................................... 60

4.4.5 DENDRMEROS .............................................................................. 65
4.5 FRMACOS DE LIBERAO MODIFICADA X FRMACOS CONVENCIONAIS
.................................................................................................................................. 69
4.5.1 VANTAGENS POTENCIAIS DAS FORMAS FARMACUTICAS DE
LIBERAO MODIFICADAS SOBRE AS FORMAS
CONVENCIONAIS .......................................................................... 71
4.5.1.1 Control e otimizado da manuteno da concentrao
plasmtica teraputica de frmacos
......................................................................................................... 71
4.5.1.2 Melhor adeso do paciente ao tratamento ..................... 73
4.5.1.3 Aumento da eficincia do tratamento ............................. 73
4.5.1.4 Economia de custos ......................................................... 74
4.5.2 LIMITAES POTENCAIS DAS FORMAS FARMACUTICAS DE
LIBERAO CONTROLADA ......................................................... 74
4.5.3 EXEMPLOS DE FRMACOS DE LIBERAO CONTROLADA
EXISTENTES NO MERCADO ATUAL............................................ 75
4.5.3.1Ambisome injetvel (anfotericina b liposomal liofilizada)
............................................................................................ 75
4.5.3.2 Daunoxome (daunorrubicina lipossomal) ................... 78
4.5.3.3 Cicladol (piroxi cam beta-cicl odextri na) ....................... 81
4.5.3.4 Mucosolvan 24h (ambroxol) .......................................... 83
5 CONCLUSO ...................................................................................................... 86
6 REFERNCIAS ..................................................................................................... 88













14
1 INTRODUO


A nanotecnologia a aplicao tecnolgica de objetos que tenham ao menos uma
de suas dimenses fsicas medindo entre 0,1 e 100 nanmetros, ou seja,
aproximadamente 10
-9
metros ou 1 bilionsimo de metro, algo menor que a
espessura de um fio de cabelo (INSTITUTO INOVAO, 2005).
O estudo em torno da nanotecnologia recente, tendo seu marco inicial em 1959
quando o fsico americano Richard Feynman afirmou que ao homem um dia seria
possvel manipular os tomos de forma a construir estruturas de dimenses
nanomtricas, desde que as leis naturais fossem mantidas, o que possibilitaria a
construo de materiais inexistentes na natureza (VELOSO, 2007).
Baseado nas idias de Feynman o objetivo maior da nanotecnologia seria criar
novos materiais e desenvolver novos produtos e processos baseados na crescente
capacidade de tecnologia moderna em ver e manipular tomos e molculas (SILVA,
2003).
Com o avano das tecnologias em microscopia eletrnica na dcada de 80, a
previso de Feynman pde tornar-se realidade. A chegada dos microscpios de
varredura por sonda, incluindo o microscpio de tunelamento e o microscpio de
fora atmica, possibilitou observar e movimentar tomos e molculas (MELO;
PIMENTA, 2004).
Mais tarde, em 1992, Eric Drexler, props no somente manipular tomos, mas a
construo de nanorrobs, que poderiam at mesmo identificar e destruir seres
vivos nocivos ao corpo humano, como vrus e bactrias (MARTINS, 2009).
Atualmente, a nanotecnologia um dos principais focos das atividades de pesquisa,
desenvolvimento e inovao em todos os pases industrializados do mundo. Os
locais que mais investem em nanotecnologia ainda so Europa, EUA (Estados
Unidos da Amrica) e J apo, cada regio investindo cerca de um bilho por ano,
concentrando juntos mais da metade dos investimentos no mundo. Pases como
Rssia, China, Brasil tem feito investimentos significativos no setor nos ltimos anos,
15
sendo que o governo brasileiro j investiu 140 milhes entre 2001 e 2006 em redes
de pesquisa e projetos na rea de nanotecnologia (ROSSI BERGMANN, 2008).
A maior das motivaes para o desenvolvimento de objetos nanomtricos reside na
possibilidade de produo de molculas inditas que possuam diferentes e
incomuns propriedades fsicas e qumicas. papel da nanotecnologia se aproveitar
destas novas propriedades que surgem para desenvolver produtos com diferentes
tipos de aplicaes tecnolgicas (ROSSI BERGMANN, 2008).
O desenvolvimento da nanotecnologia tem demonstrado um campo cientfico
multidisciplinar, encontrando aplicaes nas mais diversas reas, desde setores de
energia e eletrnica at indstrias farmacuticas (ROSSI BERGMANN, 2008).
Na indstria farmacutica, com o uso de nanomateriais desenvolveram-se os
frmacos de liberao controlada, frequentemente descritos como Drug Delivery
Systems, que oferecem inmeras vantagens quando comparados a outros de
dosagem convencional (PIMENTEL et al, 2007).
Entre as vantagens destacam-se: a proteo do frmaco no sistema teraputico
contra possveis instabilidades no organismo, promovendo manuteno de nveis
plasmticos em concentrao constante; o aumento da eficcia teraputica; a
liberao progressiva e controlada do frmaco pelo condicionamento a estmulos do
meio em que se encontram (sensveis a variao de pH ou de temperatura); a
diminuio expressiva da toxicidade pela reduo de picos plasmticos de
concentrao mxima; a diminuio da instabilidade e decomposio de frmacos
sensveis; a possibilidade de direcionamento a alvos especficos (stio-
especificidade); a possibilidade de incorporao tanto de substncias hidroflicas
quanto lipoflicas nos dispositivos; a diminuio da dose teraputica e do nmero de
administraes e aumento da aceitao da terapia pelo paciente (PIMENTEL, et al,
2007).
Embora estas vantagens sejam significativas, alguns inconvenientes plausveis no
podem ser ignorados, como por exemplo; possvel toxicidade, ausncia de
biocompatibilidade dos materiais utilizados e o elevado custo de obteno dos
nanossistemas comparados com as formulaes farmacuticas convencionais
(RAMOS; PASA, 2008).
16
Desde a dcada de 80, vrios sistemas de liberao de frmacos tem sido
desenvolvidos. A utilizao destes sistemas em liberao controlada envolve um
vasto campo de estudos e tem reunido muitos esforos, atualmente, na rea de
nanopartculas (RAMOS; PASA, 2008).
A presente pesquisa tem por objetivo explorar a nanotecnologia aplicada a
elaborao de frmacos de liberao modificada, as estratgias utilizadas em sua
elaborao e verificar as vantagens apresentadas no uso deste medicamento.

















17
2 OBJETIVO


2.1 OBJETIVO GERAL

Descrever a aplicao da nanotecnologia no desenvolvimento de frmacos de
liberao controlada.

2.2 OBJETIVOS ESPECFICOS

Abordar os aspectos, histria e aplicaes da nanotecnologia.
Explicar como se aplica a nanotecnologia na elaborao de frmacos de
liberao modificada.
Classificar os materiais utilizados na confeco de sistemas de carreamento e
liberao de drogas.
Identificar as vantagens e riscos que o uso de frmacos de liberao
modificada traz aos seus usurios.
Exemplificar alguns produtos j existentes no mercado comparando seus
efeitos adversos e/ou eficcia com os dos frmacos convencionais.






18
3 METODOLOGIA


Com o propsito de aprofundamento do tema, o objeto desta pesquisa, utilizou de
levantamento bibliogrfico e documental, que quanto aos objetivos caracterizou-se
como descritiva referencial terica. Quanto natureza denominou-se como pesquisa
qualitativa, tendo em vista a anlise da documentao coletada no decorrer do
estudo.

















19
4 REVISO BIBLIOGRFICA


4.1 NANOTECNOLOGIA

A palavra nano tem origem grega e significa ano, muito pequeno, sendo assim, um
indicador de medida. A nanotecnologia engloba todo tipo de materiais dentro da
escala nanomtrica, ou seja, materiais que meam entre 0,1 e 100 nanmetros
(INSTITUTO INOVAO, 2005).
Segundo Alves (2010), possvel medir um nanmetro se enfileirar 10 tomos de
hidrognio um ao lado do outro. Partculas consideradas to pequenas como vrus
ou clulas brancas, se tornam enormes na escala nanomtrica (Tabela 1).

Tabela 1 - Comparao de tamanhos na escala nanomtrica.
ELEMENTO TAMANHO (nm)
tomo (H) 0,1
DNA 2
Protenas 5-50
Vrus 75-100
Bactrias 1000-10000
Clulas brancas 10000
Fonte: ALVES, 2010.

O termo nanotecnologia se refere s tcnicas de manipulao de tomos, de modo
que se possa rearranj-los e modificar a natureza das interaes das foras nos
materiais (MARTINS, 2009).
Segundo Melo e Pimenta (2004):
[...], as nanotecnologias buscam se aproveitar das novas propriedades que
surgem nos materiais quando em escala nanomtrica para, atravs do
controle do tamanho e da forma dos nano-objetos, conseguir a preparao
de novos dispositivos tecnolgicos com finalidades especficas.

20
O objetivo da nanotecnologia criar novos materiais e desenvolver novos produtos
atravs de tcnicas que possibilitem ver e manipular tomos, ou seja, com a
construo de novas molculas pode-se conseguir materiais com caractersticas
precisas e individualizadas (BARBASTEFANO et al, 2005).

4.1.1 HISTRICO

Para se contar a histria da nanotecnologia preciso voltar ao Sculo V a. C., poca
em que pela primeira vez Leucipo de Mileto, considerado mestre de Demcrito, falou
em tomo, descrito pelo segundo como partcula minscula, indivisvel e invisvel a
olho nu que constitua todas as coisas (ALVES, 2010).
A idia de que o tomo seria indivisvel chegou ao sculo XIX, quando Dalton
(quadro 1) afirmou que tomos seriam como bolas de bilhar e que os elementos
eram constitudos por tomos do mesmo tipo. Difundia-se a idia de que as
molculas existiam e que cada material seria formado por molculas diferentes
(ALVES, 2010).
Embora mantido o nome de tomo, Rutherford, em 1908, trouxe a teoria em que o
tomo deixava de ser indivisvel e que sua forma seria similar ao do sistema solar,
no qual o ncleo atmico se encontrava no centro do tomo (ALVES, 2010).
Sete anos mais tarde, Bohr daria sua contribuio propondo um modelo em que o
ncleo era carregado positivamente e circundado por elementos de cargas
negativas, os eltrons, que circundavam esse ncleo em rbitas. Com a mecnica
quntica Bohr explicou que os eltrons mais externos eram responsveis pelas
ligaes qumicas abrindo portas para pesquisas na rea de qumica e fsica
(ALVES, 2010).





21
ANO CIENTISTA POSTULADO MODELO ATMICO
1808
J ohn Dalton
(1766 1844)


tomo Partcula
indivisvel e compacta;
Matria - Composta por
tomos.
Elementos qumicos -
formados por tomos
simples idnticos entre si,
em tamanho, forma,
massa e demais
propriedades.
Substncias compostas -
formadas por tomos
compostos (molculas).

Modelo Bola de Bilhar







1897
J oseph J ohn Thomson
(1856 1940)


tomo - No macio e
nem indivisvel; esfera de
matria com carga positiva
e em seu interior havia
elementos de carga
negativa.


Modelo Pudim de Passas

1908
Rutherford
(1871 -1937)



tomo - Similar ao
Sistema Solar, ncleo
atmico no centro do
tomo.


Modelo Sistema Solar


1915
Niels Bohr
(1885-1962)


tomo - Ncleo carregado
positivamente e
circundado por elementos
de cargas negativas, os
eltrons, que circundavam
esse ncleo em rbitas

Modelo Rutherford - Bohr





Quadro 1 Cronologia da evoluo de modelos atmicos. Fonte: Adaptado de ALVES, 2010.

O primeiro cientista a dar medidas s molculas foi Albert Einstein, em um dos seus
trabalhos intitulado Uma nova determinao das dimenses moleculares,
apresentado em 1905. Nesta tese, Einstein chegava concluso de que o raio de
uma molcula de sacarose media 0,62 nanmetros (SANDRE; SAULO, 2009).
22
Em 1959 surgiu a discusso a cerca da nanotecnologia no meio cientfico quando o
fsico norte-americano Richard Feynman proferiu uma conferncia na reunio da
Sociedade Americana de Fsica, a qual deu o ttulo de H muito espao l
embaixo. Nesta ocasio Feynman discutiu a possibilidade da manipulao de
tomos e de construo de objetos nanometricamente pequenos, com
caractersticas prprias e individuais. A ele s no foi possvel colocar suas idias
em prtica por no existirem possibilidades de se enxergar os tomos para que se
pudessem manipul-los (VELOSO, 2007).

Apesar de todas essas idias, a palavra nanotecnologia ainda no havia sido
proferida por Feynman. Entretanto, em 1974, um pesquisador da universidade de
Tquio chamado Norio Taneguchi utilizou o novo termo para descrever a fabricao
precisa de novos materiais com tolerncias nanomtricas (MARTINS, 2009).
Como ainda no havia meios para que se conseguisse ver e manipular tomos, foi
preciso que desenvolvessem aparelhos que possibilitassem esse trabalho. Nesse
sentido, a criao dos microscpios de tunelamento por Binning e Rohrer nos anos
80 foi um grande marco no desenvolvimento da nanotecnologia, j que possibilitou
no s enxergar como manipular na escala nanomtrica.
Melo e Pimenta (2004) descrevem de maneira sucinta o princpio da microscopia de
tunelamento:
De uma maneira geral, esses microscpios funcionam pelo mapeamento
dos objetos de dimenses atmicas por meio de uma agulha extremamente
afiada, contendo poucos tomos em sua ponta, que de maneira controlada
tateia a estrutura da amostra sob anlise. Atravs do deslocamento
extremamente preciso da ponta do microscpio em relao superfcie da
amostra que se quer investigar, possvel visualizar a natureza e
disposio espacial dos tomos que constituem um material, o que permite
construir imagens detalhadas de objetos com dimenses nanomtricas.

O termo nanotecnologia foi popularizado mais tarde, quando Erick Dexler, em 1986
publica o livro intitulado "Engines of Criation - The New Era of Nanotechnology",
considerado por Oliveira (2011) um tanto quanto ficcional. Em 1992, com a
publicao da tese de doutorado deste mesmo autor, cujo ttulo "Nanosystems:
Molecular Machinery, Manufacturing and Computation", a primeira organizao
criada para educar a sociedade sobre os riscos e os benefcios dos nanossistemas,
a nanotecnologia ganha novo impulso na comunidade cientfica (MARTINS, 2009).
23
Um grande feito para o desenvolvimento da nanotecnologia foi quando, em 1989, o
fsico norte americano Donald Eigler e seus colaboradores conseguiram construir um
logotipo da empresa de computadores IBM (International Business Machines) sobre
uma superfcie de nquel utilizando 35 tomos de xennio, a letra I da sigla era
formada por 9 tomos e media aproximadamente 5 nm. As imagens correram por
todo o mundo e a possibilidade de avanos em pesquisas nessa rea fica evidente
(Figura 1).


Figura 1 Logotipo da empresa IBM escrita em escala nanomtrica utilizando 35 tomos de xennio.
Fonte: EYRE, 2011.

Um outro marco no desenvolvimento da nanotecnologia a construo de
nanotubos de carbono, em 1991, por Sumio Lijima, com base nas descobertas feitas
por Ricahrd Smalley a cerca de uma nova forma de blocos de construo, os
chamados buckminsters ou buckyballs. Segundo Fonseca (2009) o nanotubo de
carbono basicamente uma folha de carbono enrolada de modo a conectar suas
extremidades formando um tubo. Esse autor relata ainda que esses nanotubos
(Figura 2) venham revolucionando a nanotecnologia por exibirem resistncia
mecnica extremamente alta e aplicaes singulares, como por exemplo, serem
utilizados como nanopinas no posicionamento de tomos e molculas.
24

Figura 2 Esquema mostrando Nanotubos de carbono. A) Nanotubo monofolhado. B) Nanotubo
multifolhado. Fonte: MUEHLMANN, 2011

Hoje a nanotecnologia no mais uma promessa para o futuro. Pases
desenvolvidos e alguns em desenvolvimento vem investindo com fora total em
pesquisa e desenvolvimento nesse campo. Para Silva (2003), o motivo desses
investimentos o enorme mercado potencial que est em jogo.
Silva (2003) destaca a importncia do desenvolvimento da nanotecnologia sobre a
economia mundial citando reduo de matrias-primas, do consumo energtico de
importantes processos industriais, menos agresso ao meio ambiente e maior
proteo sade do consumidor.
Segundo Motta (2009), entre os anos de 2000 e 2003 acreditava se que esta rea
era de oportunidades ilimitadas para maioria dos setores. Nos anos anteriores, foi
possvel verificar que havia um montante de aplicaes na rea de nanotecnologia
relativos a valores de 2 bilhes de dlares anuais (BERGMANN, 2010). J em 2008,
em termos globais, foram aplicados cerca de 8 bilhes de dlares para
investimentos pblicos em pesquisas, salientando que os pases lideres nesses
investimentos so: Europeus (Reino Unido, Frana, Alemanha, Finlndia, Sua,
Itlia, Sucia, Dinamarca , Pases Baixos), Estados Unidos e J apo (Figura 3).



25













Figura 3 Investimentos governamentais globais em nanotecnologia. Fonte: MOTTA, 2009.

No Brasil existem algumas iniciativas com o intuito de incentivar a pesquisa no ramo
da nanotecnologia. Uma primeira tentativa do governo foi a elaborao do Programa
Nacional de Nanotecnologia em 2000, que tem como foco conquistar uma fatia do
mercado global de materiais, produtos e processos baseados em nanotecnologia o
que implica em investimentos na formao de recursos humanos, pesquisa,
inovao, criao de novas empresas e ampliao das reas de atuao nas
indstrias nacionais.
Silva (2003) conclui:
Considerando-se o estgio atual do Brasil em Nanotecnologia, fixou-se,
inicialmente, como medida do sucesso do Programa, a meta de conquistar
1% do mercado mundial de materiais, produtos e processos baseados na
Nanotecnologia, ou seja, a meta de exportaes de cerca de US$ 10
bilhes de dlares, em um prazo de dez anos, para o setor brasileiro de
Nanotecnologia.

Diferente da viso global de investimentos em nanotecnologia, o Brasil anda em um
descompasso significativo, ou seja, no existem estratgias visando o mercado. Se
comparados aos investimentos globais, os do Brasil (Quadro 2 e Figura 4) podem
ser considerados mnimos, e investimentos privados so quase inexistentes
(MOTTA, 2009).


Investimentos Globais em Nanotecnologia
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Anos
U
$
$

(
M
i
l
h

e
s
)
26
Quadro 2 - Investimentos (R$ milhes) em nanotecnologia do Ministrio de Cincia e Tecnologia
(MCT) via Financiadora de Estudos e Projetos (FINEP). Fonte: MOTTA, 2009.



Figura 4 Investimentos em nanotecnologia no Brasil. Fonte: MOTTA, 2009

Motta (2009) afirma que atualmente a ABDI (Agncia Brasileira de Desenvolvimento
Industrial) listou em ordem de prioridade e de forma estratgica seis temas que
devem ser desenvolvido nessa rea de pesquisa no Brasil, a saber: Nanomateriais;
Nanoeletrnica, Nanofotnica; Nanobiotecnologia; Nanoenergia; Nanoambiente.
Mesmo com todas as tentativas, investimentos e desenvolvimento de pesquisas na
rea de nanotecnologia, o Brasil vivencia a fase inicial do desenvolvimento
observada nos pases lideres h uma dcada. (MOTTA, 2009).



Origem 2007 2008 2009 2010 Total
MCT/FNDCT 4,8 6,5 9,5 12,7 33,5
MCT/outras
aes PPA
10,29 8,74 8,59 8,87 36,49
Total 15,09 15,24 18,09 21,57 69,99
27
4.2 APLICAES

A nanotecnologia um conjunto de tcnicas usadas para manipular a matria na
escala de tomos e molculas. A chave para entender o poder e o potencial nicos
dessa tecnologia que, em nanoescala, as propriedades dos materiais podem
mudar drasticamente (GRUPO ETC, 2005).
Somente com a reduo do tamanho e sem mudar a substncia, os materiais podem
exibir novas propriedades, tais como: condutividade eltrica, elasticidade, maior
resistncia, cor diferente e maior reatividade, caractersticas essas que no seriam
apresentadas por essas mesmas substncias em escala micro ou macro (GRUPO
ETC, 2005).
A nanotecnologia se tornou um dos mais promissores campos de pesquisa da
atualidade e por no possuir uma tecnologia especfica e sim interdisciplinar
baseada na fsica, qumica, biologia, engenharias, computao e medicina, permite
que vrios campos faam seu uso (ALVES, 2004).
As Figuras 5 e 6 mostram as aplicaes em diferentes reas do conhecimento,
ilustram os parmetros que so aproveitados de cada disciplina e mostram ainda
que a unio desses parmetros tem como resultado a nanotecnologia.


Figura 5 - Nanotecnologia: agregado interdisciplinar de vrios campos das cincias naturais e exatas.
Fonte: ALVES, 2010.


28

Figura 6 - Inmeras aplicaes relacionadas com a Nanotecnologia. Fonte MOTTA, 2009.
Segundo Alves (2004), existem duas estratgias de fabricao atualmente utilizadas em
nanotecnologia (Figura 7), ou seja, duas sries de tcnicas disponveis para manipular a
matria na escala de tomos e molculas, a saber:
[...] a denominada top down, na qual estruturas nanomtricas so
produzidas por meio de quebra de materiais por moagem, nanolitografia ou
engenharia de preciso, e a denominada botton up, a qual permite que
nanoestruturas sejam formadas de tomos ou molculas individuais
capazes de se auto-arranjar ou organizar.





Figura 7 - Abordagens utilizadas para desenvolvimento de Nanoestruturas. Fonte: ALVES, 2010.
29
Em outras palavras, a tcnica de top down (de cima pra baixo) consiste em fabricar
um objeto pela eliminao de material existente em uma amostra maior do material.
Normalmente se vale das chamadas tcnicas de litografia, que correspondem a uma
srie de etapas de corroso qumica seletiva e extremamente precisa para a
preparao final do objeto nanomtrico a partir de um bloco macroscpico do
material (MELO; PIMENTA, 2004). Nesse caso h necessidade do uso de
maquinaria capaz de reproduzir os padres, como o caso da confeco de chips
(ALVES, 2010).
O procedimento bottom up (de baixo para cima), consiste em tentar construir o
material a partir de seus componentes bsicos, ou seja, seus tomos e molculas,
da mesma forma que uma criana monta uma estrutura ao conectar as peas de um
Lego (jogo de peas de montar) (MELO; PIMENTA, 2004). Parte-se do
entendimento e controle do comportamento quntico intramolecular, de molculas
especificamente desenhadas e sintetizadas. Usam-se superfcies para localiz-las e
estabiliz-las em um processo semelhante ao que a natureza j faz de uma forma
otimizada h milhes de anos em sistemas vivos e no meio ambiente. Embora se
sabendo que imitar processos biolgicos naturais no uma tarefa fcil, esta
segunda alternativa muito mais atrativa que a anterior, por requerer um menor
investimento financeiro e por incentivar fortemente o trabalho conjunto de fsicos,
qumicos, bilogos e engenheiros. Os sistemas so interconectados, partindo-se de
partes atmicas e/ou moleculares (ALVES, 2004, 2010).
Os tomos mais apropriados para aplicao na nanotecnologia so fsforo,
hidrognio, cloro, enxofre, silcio, flor, nitrognio, e oxignio possibilitando que, em
todo ramo da Cincia, a aplicao da tecnologia de composio de molculas
microscpicas e tomos possa vir a trazer inovaes tecnolgicas (VELOSO, 2007).
Muitas vezes, os tomos depositados se organizam espontaneamente, formando
estruturas bem definidas de tamanho nanomtrico, o chamado processo de auto-
organizao, ou auto-agrupamento. Tambm possvel construir objetos
nanomtricos a partir de reaes qumicas controladas (MELO; PIMENTA, 2004).
Mihail Roco da NNI (National Nanotechnology Initiative), EUA, descreveu quatro
geraes de desenvolvimento das aplicaes da nanotecnologia (Figura 8). Na
primeira gerao, de 2000 a 2005, trabalhou-se com nanoestrutura passiva,
materiais projetados para executar uma tarefa. A segunda fase, a partir de 2006,
30
introduz nanoestruturas ativas para multitarefa, por exemplo, elementos
nanoeletrnicos, atuadores, dispositivos de distribuio de drogas (drug delivery) e
sensores. A terceira gerao, iniciada por volta de 2010, conta com nanossistemas
com milhares de componentes que interagem entre si como a produo controlada
de montagens de nanossistemas, de novas arquiteturas e redes para eletrnica, de
desenvolvimento da robtica e de sistemas evolutivos. Na ltima fase, ao redor de
2015 - 2020, ser possvel controle molecular e projetar dispositivos a nanoescala
(OLIVEIRA, 2011; ALVES, 2010).


Figura 8 As quatro geraes de aplicaes da nanotecnologia. Fonte: OLIVEIRA, 2011.

Alves (2010) afirma que difcil saber ao exato quantos produtos obtidos a partir da
nanotecnologia so comercializados atualmente no mundo. Porm, existem
informaes vindas do projeto PEN (Project on Emerging Nanotechnology) da
Woodrow Wilson (EUA), atravs de dados cedidos voluntariamente pelos prprios
fabricantes, que apontam 54 produtos, em 2005. Cinco anos mais tarde, j eram
1015 produtos. Se essa tendncia continuar, no fim de 2011, 1500 produtos sero
fabricados e comercializados pelo mundo (Figura 9).

31


Figura 9 - Nmero total de produtos na lista, por data de atualizao do inventrio, com anlise de
regresso. Fonte: PEN, 2011.

Esses produtos foram agrupados em categorias (Figura 10) e a de maior
crescimento, em termos de nmero de produtos a categoria Sade e Fitness na
qual tem-se vesturio (182 produtos), cosmtico (143 produtos), filtros (43 produtos),
cuidados pessoais (267 produtos), artigos esportivos (119 produtos) e protetores
solares (33 produtos) (Figura 11) (PEN, 2011).


32

Figura 10 - Nmero de produtos, de acordo com a categoria. Fonte: Adaptado PEN, 2011.











Figura 11 - Nmero de produtos por subcategoria dentro da categoria Sade e Fitness. Fonte:
Adaptado PEN, 2011.




28
39
36
39
10
13
267
182
143
119
43
33
Cui dados Pessoai s
Vesturi o
Cosmti cos
Artigos Esporti vos
Fi l tros
Protetor Sol ar
N de produtos
S
u
b
c
a
t
e
g
o
r
i
a
s
Subcategorias Sade e Fitness
2011
2006
33
4.2.1 SETORES EM EVIDNCIA NO MBITO DA NANOTECNOLOGIA

Estudos de nanopartculas alavancam oportunidade desde o ltimo quarto do sculo
passado, de modo a criar o campo novo da nanocincia e nanotecnologia, com
fronteiras mais precisas e com necessidades mais amplas de associao de
diversos campos do conhecimento (TEMPERINI, 2009).
Alguns exemplos de como estudos nestes setores podem ser importantes so
citados por Temperine (2009) a seguir:
A alocao de grupos hidrofbicos, na superfcie das nanopartculas, iro
promover repelncia gua em tecidos ou tintas e complementos. Grupos
sinalizados podero promover aderncia a diversos substratos melhorando
propriedades como abraso, dureza, pega de sujeira no filme seco. A
melhora sensvel da penetrabilidade durante a aplicao pode promover
tanto um acabamento mais duradouro de uma madeira como melhorar a
qualidade de impresso em litografia pela maior absoro do corante pelo
substrato de impresso. A alocao de grupos reativos podem fazer das
nanopartculas catalizadores altamente eficientes na cura de polisteres e
alqudicas, melhorando a dureza e abraso dos revestimentos. Grupos
especficos podem promover interao com anti-corpos para oferecer um
rpido diagnstico in vitro.

De acordo com NNI (2011), a nanotecnologia est ajudando a melhorar
consideravelmente, ou at mesmo revolucionar, muitos setores industriais.
Dentre os setores em maior evidncia no mbito da nanotecnologia esto:
tecnologia da informao, energia, cincia ambiental, medicina, segurana interna, a
segurana alimentar e transporte, entre muitos outros.

Em abril de 2005, o site BBC News veiculou artigo denominado Nanotech Promise
for Global Poor, apresentando um painel (Tabela 2) realizado com 63 especialistas
mundiais, que identificaram as reas mais promissoras da nanotecnologia.





34
Tabela 2 Usos da nanotecnologia.
Os dez Mais Usos da Nanotecnol ogia
1. Armazenamento, produo e converso de energia
2. Incremento da produtividade da agricultura
3. Tratamento de gua e remediao ambiental
4. Diagnstico e screening de doenas
5. Sistema de entrega de drogas
6. Processamento e armazenamento de alimentos
7. Poluio do ar e remediao
8. Construo
9. Monitoramento da sade
10. Vetores, deteco e controle de pragas
Fonte: BBC News, 2005.

4.2.1.1 Indstria Automotiva e Aeronutica

Materiais mais leves, reforados por nanopartculas; pneus mais leves, que durem
muito mais tempo e que sejam reciclveis; tintas que no sofram os efeitos da
salinidade marinha, que proporcionam pinturas especiais que no riscam,
autolimpantes; plsticos no inflamveis e mais baratos, tecidos e materiais de
recobrimento com poder de autoreparao, catalisadores para conversores
catalticos para gases de escapamento, eletrnica embarcada, tecidos
antibacterianos (ALVES, 2004, 2010; NNI, 2011; ROCO, 1999).

4.2.1.2 Indstria Eletrnica e de Comunicao

Registro de dados por meioS que utilizem nanocamadas e pontos qunticos
(quantum-dots); telas planas; tecnologias sem-fio; novos aparelhos e processos
dentro de todos os aspectos das tecnologias de informao e comunicao;
aumento das velocidades de tratamento de dados e das capacidades de
armazenamento, que sejam ao mesmo tempo menos caras que as atuais (ALVES,
2004, 2010; NNI, 2011; ROCO, 1999).




35
4.2.1.3 Indstria Qumica e de Materiais

Catalisadores que aumentem a eficincia energtica das plantas de transformao
qumica e que aumentem a eficincia da combusto dos veculos motores
(diminuindo assim a poluio); ferramentas de corte extremamente duras e
resistentes, fluidos magnticos inteligentes para uso como lubrificantes;
nanocompsitos que combinam propriedades de materiais dspares, tais como,
polmeros e argilas; embalagens com propriedades de barreira (umidade, gases),
base de nanocompsitos; embalagens inteligentes, sensveis a gases de
decomposio de alimentos; recipientes bactericida para guardar alimentos
perecveis (ALVES, 2004, 2010; NNI, 2011; ROCO, 1999).

4.2.1.4 Setor de Instrumentao

Engenharia de preciso, visando produo de novas geraes de microscpios e
de instrumentao para medida, para novos processos e desenvolvimento de novas
ferramentas para manipular a matria em nvel atmico; incorporao de nanops,
com propriedades especiais em materiais a granel, tais como os sensores que
detectam e corrigem fraturas iminentes; automontagem de estruturas a partir de
molculas; materiais inspirados pela biologia, bioestruturas (ALVES, 2004, 2010;
NNI, 2011; ROCO, 1999).

4.2.1.5 Setor de Energi a

Novos tipos de baterias; fotossntese artificial que permita a produo de energia de
modo ecolgico; armazenagem segura de hidrognio para utilizao como
combustvel limpo; economia de energia, resultante da utilizao de materiais mais
leves e de circuitos cada vez menores; sistemas fotovoltaicos; clulas solares; grids
de energia; baterias; ps para geradores elicos; LEDs baseados em quantum dots
para iluminao pblica, domiciliar e automobilstica (ALVES, 2004, 2010; NNI,
2011; ROCO, 1999).

36
4.2.1.6 Meio ambiente

Membranas seletivas que possam filtrar contaminantes ou ainda eliminar o sal da
gua; dispositivos nanoestruturados, capazes de retirar os poluentes dos efluentes
industriais; caracterizao dos efeitos das nanoestruturas sobre o meio ambiente;
reduo significativa na utilizao de materiais e energia; reduo das fontes de
poluio; novas possibilidades para a reciclagem; estruturas para acelerar reaes
de degradao de contaminantes na gua. (ALVES, 2004; ALVES, 2010;
GUAZZELLI; PEREZ, 2009; NNI, 2011; ROCO, 1999).

4.2.1.7 Defesa

Detectores e remediadores de agentes qumicos e biolgicos; circuitos eletrnicos
cada vez mais eficientes; materiais e recobrimentos nanoestruturados muito mais
resistentes; tecidos mais leves e com propriedades de auto-reparao; novos
substituintes para o sangue; sistemas de segurana miniaturizados (ALVES, 2004;
ALVES, 2010; NNI, 2011; ROCO, 1999).

4.2.1.8 Setor de Agronegcio

Nanoproduto capaz de tornar a madeira autolimpante, impermevel e resistente ao
ataque de fungos (SBPC, 2006); diversidade em agroqumicos e de fertilizantes
qumicos mais potentes; nanoagentes antimicrobianos como nanoprata associadas
s plantas leguminosas, como a soja ou adubos verdes; sensores e biossensores
(lnguas e narizes eletrnicos), para controle de qualidade, certificao e
rastreabilidade de alimentos; novos sensores para descobrir patgenos e
contaminaes em alimentos e em produtos agrcolas (GUAZZELLI; PEREZ, 2009).

4.2.1.9 Setor Txtil

Incorporao de nanopartculas e cpsulas em roupas conferem leveza e
durabilidade, e mudam as propriedades fsicas dos tecidos (tecidos inteligentes).
37
4.2.1.10 Indstria Farmacuti ca, Biotecnolgica e Biomdica

Novos medicamentos baseados em nanoestruturas, sistemas de difuso de
medicamentos que atinjam pontos especficos no corpo humano; materiais de
substituio (prteses) biocompatveis com rgos e fluidos humanos; kits de
autodiagnstico que possam ser utilizados em casa; sensores laboratoriais
construdos sobre chips; materiais para a regenerao de ossos e tecidos;
protetores solares; produtos para recuperao da pele; produtos contendo cores
fsicas (ndice de refrao); produtos para maquiagem (ALVES, 2004, 2010; NNI,
2011; ROCO, 1999).

4.2.2 NANOBIOTECNOLOGIA

Em especial, preciso destacar o desenvolvimento da nanobiotecnologia nesse
avano tecnolgico. Durn, Marcato e Teixeira (2010), explicam a que o termo se
refere da seguinte forma:

[...] refere-se fuso de duas abordagens de tecnologias recentes, a
biotecnologia e a nanotecnologia, apresentando enormes inovaes e
potencialidades. A nanobiotecnologia pode ser, portanto, definida como o
estudo, processamento, fabricao e desenho de dispositivos orgnicos,
nanomateriais para atuao biolgica ou biomateriais, nos quais pelo menos
um componente funcional possui tamanho nanomtrico. reas importantes
da nanobiotecnologia incluem a nanomedicina (biologia molecular e
gentica), a fsica-mdica (diagnstico), o desenvolvimento de
nanofrmacos (frmacos encapsulados), alm da nanocosmecutica
(cosmticos com efeitos farmacolgicos considerveis).

Dentro do desenvolvimento da nanobiotecnologia, quatro reas se destacam
promissoramente, sendo elas; nanobiotecnologia, fsica mdica, nanocosmecutica
e nanofrmacos.
A nanomedicina um dos ramos mais promissores da medicina contempornea,
retendo boa parte dos esforos cientficos na busca de novos tratamentos para
doenas como o cncer e a AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome)
(HERMOSILLA; CARLES, 2007).
A fsica mdica, responsvel por toda a parte de diagnstico de enfermidades
facilitada pela descoberta de que nanopartculas so capazes de se moverem
38
facilmente pelo corpo. Destacam-se os pontos qunticos funcionalizados para
marcar diferentes componentes biolgicos, como protenas ou filamentos de DNA,
com cores especficas, dando a possibilidade de observao rpida em amostras
sanguneas (GRUPO ETC, 2005). Dessa maneira, os diagnsticos so feitos
prematuramente, com menor margem de erros, levando a tratamentos mais rpidos
e mais precisos (AZEVEDO, 2002).
A nanocosmecutica, que para Guazzelli e Perez (2009), quando traz a
sofisticao da tecnologia aumenta o valor agregado dos produtos e d ao
consumidor uma percepo de desempenho melhor quando so comparados com
cosmticos convencionais. Ela enfatiza que os protetores solares, cremes
antirrugas, xampus e condicionadores, e desodorantes com nanocomponentes
espalham mais facilmente, tm sensao mais suave ao toque, tm liberao
controlada dos ingredientes ativos e maior penetrao nos cabelos e na pele,
atingindo camadas mais profundas.
Por fim, os nanofrmacos, foco deste trabalho, mais especificamente frmacos de
liberao controlada, obtidos atravs do desenvolvimento de macromolculas
nanomtricas capazes de, como uma gaiola qumica, armazenar em seu interior a
molcula de uma droga ou o princpio ativo de um medicamento, de modo que
venham a funcionar como vetores capazes do transporte pelo organismo e do
controle, seja da taxa de liberao, seja do ambiente fisiolgico adequado, para que
essa liberao do composto especfico ocorra. Da mesma forma, a macromolcula
pode ter sua parte exterior preparada para que sua dissoluo, liberando o frmaco,
ocorra apenas em tecidos-alvo especficos, minimizando os efeitos colaterais da
droga utilizada. Por fim, as dimenses nanomtricas das molculas-gaiola podem
levar inclusive preparao de medicamentos capazes de vencer a barreira das
membranas cerebrais, levando ao desenvolvimento de uma nova gerao de
frmacos especficos para o tratamento de alteraes bioqumicas ou de tecidos do
crebro (MELLO; PIMENTA, 2004).




39
4.3 NANOTECNOLOGIA APLICADA A FRMACOS

4.3.1 FRMACOS DE LIBERAO CONTROLADA

A indstria farmacutica, fazendo uso das inovaes tecnolgicas utiliza a
nanotecnologia e os nanomateriais para desenvolver frmacos dentro de um sistema
chamado de liberao controlada (AZEVEDO, 2002).
Frmacos de liberao controlada so todos aqueles que tem como objetivo
fornecer uma dose teraputica de uma droga para um local do corpo
predeterminado, e manter esta concentrao desejada (GENNARO, 2004), de modo
controlado em velocidade e tempo apropriado, buscando tambm manter os nveis
sanguneos teraputicos timos (ALLEN J R.; ANSEL; POPOVICH 2007) e evitar, a
nveis plasmticos, a problemtica da toxicidade e/ou doses txicas (AZEVEDO
2002). Desta forma, esse sistema permite que seja liberado gradativamente, a um
ritmo ditado pelas necessidades do corpo, por um perodo especfico de tratamento
(GENNARO, 2004).
Dentro desse sistema dois aspectos so definidos: a colocao espacial que se
relaciona ao direcionamento de uma droga para um rgo e a distribuio temporal,
que tem relacionamento com o controle do ritmo de distribuio para o tecido alvo
(GENNARO, 2004).
Os anos de 1950 a 1970 so considerados como o perodo da liberao constante
de drogas, ou seja, nesse intervalo de tempo foram criados os primeiros sistemas
contendo ceras e polmeros hidrofbicos. Esses, por sua vez, foram aplicados s
drogas e tinham como objetivo manter seus nveis de forma prolongada ou por um
perodo prolongado de tempo (GENNARO, 2004). O ano de 1960 destaca-se pelo
desenvolvimento da microencapsulao, tcnica de transformao de lquido
(polmeros e outras substncias) em ps com tamanho de partculas micromtricas
(MARQUES, 2009).
No entanto, ainda nesse mesmo perodo no se tinha compreenso das barreiras
anatmicas e fisiolgicas do corpo humano, o que gerou um contratempo ao
desenvolvimento de sistemas de distribuio eficientes. Foi ento a partir dos anos
de 1970 a 1990 que houve a busca por entendimento nas necessidades da
40
distribuio controlada das drogas e das barreiras para vrias vias de administrao
(GENNARO, 2004).
Os anos seguintes aos de 1990 foram ento considerados os da era moderna da
tecnologia de liberao controlada o qual buscaram-se a otimizao das drogas
(GENNARO, 2004).
Lyra et al (2007), citam variados sistemas de liberao de frmacos que atualmente
aparecem como as expresses liberao retardada (RETARD), repetida, controlada
(CR), sustentada (SR), entre outras.
Essas expresses podem ser definidas, assim sendo:
Liberao Retardada: desenvolvida para liberar o frmaco num tempo
diferente daquele imediatamente aps a administrao (ALLEN J R., ANSEL,
POPOVICH 2007);
Liberao Repetida: em geral contem duas doses do medicamento, a primeira
para liberao imediata e a segunda para liberao retardada (ALLEN J R.,
ANSEL, POPOVICH 2007);
Liberao Controlada: libera o frmaco em uma velocidade constante e
fornecem concentraes plasmticas que permanecem invariveis com o
tempo (AULTON, 2005);
Liberao Sustentada: liberao inicial de frmacos, suficiente para
disponibilizar a dose teraputica logo aps a administrao, a qual seguida
de uma liberao gradual do frmaco por um perodo de tempo estendido
(AULTON, 2005);
Liberao Prolongada: frmaco disponibilizado para absoro por um perodo
de tempo mais prolongado do que a partir de uma forma farmacutica
convencional (AULTON, 2005);
Liberao Estendida: frmaco liberado lentamente de modo a manter as
concentraes plasmticas no nvel teraputico, por um perodo prolongado
de tempo (8 e 12h) (AULTON, 2005);
41
Liberao Vetorizada: liberao do frmaco dirigida ou concentrada a uma
regio do corpo, tecido, ou sitio de absoro ou ao (ALLEN J R.; ANSEL;
POPOVICH 2007);
Liberao Modificada: formas farmacuticas apresentando caractersticas de
liberao com base no tempo, durao e/ou localizao, desenvolvidas para
alcanar os objetivos teraputicos e convencionais no oferecidos pelas
formas de liberao imediatas (ALLEN J R.; ANSEL; POPOVICH 2007).
Para Allen J r, Ansel e Popovich (2007), nem todos os frmacos possuem
caractersticas adequadas para que se tornem produtos de liberao controlada,
assim como nem todas as condies mdicas exigem o tratamento com drogas
desse sistema. Logo, apenas sero considerados adequados aqueles que
possuirem tais caractersticas:
Exibir velocidades de absoro e de excreo nem muito lenta nem muito
rpida, ou seja, frmacos candidatos a serem preparados em formulaes
controladas so aqueles que possuem tempo de meia vida variante entre 2 a
8 horas (ALLEN J R.; ANSEL; POPOVICH 2007; GENARO, 2004);
Apresentar uniformidade quando absorvidos no trato gastrintestinal tendo uma
boa solubilidade aquosa, resistncia e alta permeabilidade no mesmo (ALLEN
J R.; ANSEL; POPOVICH 2007; GENARO, 2004; AULTON, 2005);
Incapacidade de formar metablitos farmacologicamente ativos, por exemplo;
por efeito do metabolismo de primeira passagem (AULTON, 2005);
Possibilitar administrao em doses relativamente pequenas, cujos valores
compreendem-se entre 125 e 325 mg, de modo a limitar o tamanho do
sistema de liberao (ALLEN J R.; ANSEL; POPOVICH 2007; AULTON,
2005);
Apresentem alto ndice teraputico (TI) devido s limitaes tecnolgicas de
controle preciso sobre taxas de liberao. Uma droga considerada
relativamente segura se o seu valor de TI (dose txica mediana divida pela
dose efetiva mediana) encontra-se alm de 10 (ALLEN J R.; ANSEL;
POPOVICH 2007; GENARO, 2004);
42
Ser utilizado preferencialmente no tratamento de condies crnicas do que
agudas, de forma que no sejam necessrios ajustes de doses dirias
(ALLEN J R.; ANSEL; POPOVICH 2007).

4.3.2 NANOTECNOLOGIA FARMACUTICA

A nanotecnologia farmacutica a rea das cincias farmacuticas envolvida no
desenvolvimento, caracterizao e aplicao de sistemas teraputicos em escala
nanomtrica ou micromtrica. O estudo desses sistemas tem sido realizado com o
objetivo de direcionar e controlar a liberao de frmacos (SAKATA et al.,2007).
Alves, Martins e Santana (2008) afirmam que as nanopartculas possuem as
caractersticas necessrias para que esses sistemas de liberao de frmacos
controlados sejam efetivos. Permitem que sejam entregues em local apropriado, tem
suas concentraes mantidas em nveis adequados por longos perodos de tempo,
alm de prevenir sua degradao.
As nanopartculas permitem ainda maior eficincia de encapsulao e liberao
controlada se comparadas aos sistemas de encapsulao convencionais, alm de
possurem tamanho pequeno suficiente para serem injetadas diretamente no
sistema circulatrio e oferecerem a possibilidade de administrao por outras vias
como pulmonar, nasal, transcutnea e oral (ALVES; MARTINS; SANTANA, 2008)
Alves; Martins; Santana (2008) acrescentam os tipos de nanoestruturas utilizadas
pela indstria farmacutica para a encapsulao de ativos: lipossomas,
nanopartculas polimricas, ciclodextrinas e nanopartculas lipdicas. Listam ainda
nanopartculas as quais os ativos podem estar associados: do tipo metlica,
fulerenos, dendrmetros ou nanotubos de carbono.




43
4.4 NANOESTRUTURAS UTILIZADAS NA APLICAO DA NANOTECNOLOGIA
A FMACOS

4.4.1 LIPOSSOMAS

Em 1961, Alec Bagham durante um estudo de fosfolipdios e coagulao sangunea
descobriu os lipossomas. Tal estudo mostrou que quando os fosfolipdios se
combinam com a gua formam imediatamente uma esfera de bicamada. Isso ocorre
porque enquanto uma ponta de cada molcula solvel em gua, a outra
hidrofbica. Desde ento, eles tm sido ferramentas bastante versteis, amplamente
utilizados como modelos de membranas celulares na biologia e bioqumica
(BAGHAM apud ROSSI-BERGMANN, 2008).
A sua utilizao como sistema carreador de frmacos foi proposta pela primeira vez
em 1971 por Gregoriadis, e a partir de ento eles tm sido extensivamente utilizados
(ROSSI-BERGMANN, 2008).
Castanho e Santos (2002) definem lipossomas como associaes coloidais de
lipdios anfipticos, que se organizam espontaneamente em estruturas fechadas tipo
concha esfrica. Podem ser preparados a partir de misturas lipdicas naturais
extradas e purificadas, ou a partir de lipdios sintticos, disponveis comercialmente.
Essas vesculas esfricas so constitudas de uma ou vrias bicamadas
concntricas de lipdeos, que isolam um ou vrios compartimentos aquosos internos
do meio externo (Figura 12) (CASTANHO; SANTOS, 2002). Esse tipo de estrutura
permite a encapsulao de compostos de naturezas hidroflicas, hidrofbicas e
anfiflicas (Figura 13), e liberao controlada do contedo encapsulado por difuso
e/ou por eroso da vescula (ALVES; MARTINS; SANTANA, 2008). Os lipossomos
podem ser carregados positivamente, negativamente ou serem neutros, dependendo
da sua composio (FIALHO; CUNHA J R, 2007).
44

Figura 12 Estrutura lipossmica: Bicamada lipdica isolando compartimento aquoso.
Fonte: Adaptado WIKIPDIA, 2011.



Figura 13 Possveis localizaes dos solutos nos lipossomas. (1) Solutos hidroflico; (2) Molculas
anfiflica; (3) Solutos Lipoflicos. Fonte: RICCI J R, 2005.

Alm disso, so sistemas altamente versteis, cujo tamanho, lamelaridade,
superfcie, composio lipdica, volume e composio do meio aquoso interno
podem ser manipulados em funo dos requisitos farmacuticos e farmacolgicos
(FRZARD et al, 2005).
Os lipdeos mais utilizados nas formulaes de lipossomas so os que apresentam
uma forma cilndrica como as fosfatidilcolinas, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol e
esfingomielina, que tendem a formar uma bicamada estvel em soluo aquosa. As
fosfatidilcolinas so as mais empregadas em estudos de formulao de lipossomas,
pois apresentam grande estabilidade frente a variaes de pH ou da concentrao
de sal no meio (BATISTA; CARVALHO; MAGALHES, 2007).
45
A nomenclatura para os lipossomas baseada no seu nmero de bicamadas
lipdicas (lamelas) e tamanho. O tamanho dos lipossomos pode variar de vesculas
muito pequenas (0,025 m) a grandes (2,5 m), apresentando uma nica ou
mltiplas bicamadas. Com relao ao tamanho e o nmero de bicamadas, os
lipossomos podem ser classificados em Vesculas Multilamelares (Multilamellar
Large Vesicles - MLV); Vesculas Unilamelares Grandes (Large Unilamellar Vesicles
- LUV) e Vesculas Unilamelares Pequenas (Small unilamellar vesicles SUV)
(Figura 14) (FIALHO; CUNHA J R, 2007).


Figura 14 Representao esquemtica dos fosfolpides, da estrutura e dos tipos de lipossomos.
Fonte: FIALHO, CUNHA J R, 2007.

Segundo New Apud Conceio et al (2009), os mtodos de preparaes de
lipossomas podem ser classificados de acordo com o modo de disperso dos lipdios
na fase aquosa, destacando os de disperso mecnica, a disperso de duas fases e
a solubilizao por recurso a detergentes. Tais tcnicas foram descritas pelo autor
como:
Nos mtodos de preparao por disperso mecnica, os lipdios so secos
usando para tal um solvente orgnico num suporte solido (normalmente as
paredes do recipiente de preparao), aps os que so dispersos em fase
aquosa por agitao (em vrtice manual, ou outra). Aps a hidratao
ocorre a formao de lipossomas multilamerares (MLV). O Conjunto de
mtodos de preparao includos nessa categoria especialmente
adequado para encapsulao de frmacos lipossolveis.

No Conjunto de mtodos de preparao em que se recorre a disperso do
solvente, os lipdios so primeiramente dissolvidos num solvente orgnico
sendo, posteriormente, adicionada a uma soluo aquosa do composto a
encapsular. Os lipdios dispem-se, ento, em monocamada na interface
entre as duas fases. Dentro deste grupo de mtodos de preparao ainda
possvel distinguir trs categorias de mtodos: aqueles que envolvem a
46
utilizao de um solvente orgnico miscvel com a fase aquosa; aqueles em
que a fase aquosa em largo excesso orgnica, imiscvel com esta
ltima; e finalmente aqueles em que a fase orgnica imiscvel e se
encontra em largo excesso a fase aquosa.

Na terceira classe de mtodos de preparao de lipossomas, os
fosfolipdios so solubilizados num meio aquoso por recurso utilizao de
molculas de um detergente dando origem de micelas mistas. A este
procedimento segue-se a remoo do detergente (por exemplo, por dilise)
o que leva a um progressivo enriquecimento das micelas em fosfolipdios,
originando, conseqentemente, a formao espontnea de lipossomas
unilamelares.

Rossi-Bergmann (2008) afirma que os lipossomas foram os primeiros nanossistemas
utilizados na clnica e, ainda hoje, so os nicos aprovados para administrao
intra-venosa. Em 1995, a Doxorrubicina foi o primeiro medicamento lipossomal a ser
introduzido no mercado utilizada no tratamento do sarcoma de Kaposi associado
AIDS. Depois disso, muitas outras formulaes lipossomais surgiram no mercado:
Myocet e DaunoXome (frmacos utilizados no tratamento de cncer) que
reduziram significativamente a toxidez cardaca da droga; Anfotericina B
(medicamento para tratamento de micoses e leishmaniose visceral), que reduziram
sensivelmente sua toxidez renal.
As principais vias de administrao dos lipossomas so: intra-venosa, intra-
peritoneal e subcutnea. A principal desvantagem destas a captura dos
lipossomas pelo fgado e bao. A via oral uma via de administrao preferencial,
mas a administrao de lipossomas oralmente dificultada pelas condies
agressivas do trato gastrointestinal (baixo pH estomacal, presena de enzimas
degradativas e ao detergente dos sais biliares no intestino) (LASIC apud MATOS
E MOUTINHO, 2008).
O principal problema da administrao sistmica de lipossomas o fato de que
quando entram na corrente sangunea so rapidamente capturados pelos
macrfagos que fazem parte do sistema retculo-endotelial. Para alm dos
macrfagos, os lipossomas so absorvidos rapidamente e em grande extenso
pelos outros rgos do SER (Sistema Retculo-Endotelial), principalmente o fgado,
o bao e os ndulos linfticos, mas, mais tardiamente, tambm pelos pulmes e
medula ssea, o que diminui o seu tempo de semi-vida plasmtica a minutos. Este
fenmeno de captura condiciona a utilizao primordial dos lipossomas no
47
tratamento de doenas relacionadas com os rgos referidos: fgado ou bao
(SHARMA E SHARMA apud MATOS E MOUTINHO, 2008).

4.4.2 NANOPARTCULAS POLIMRICAS

O termo nanopartculas polimricas aplicado liberao controlada de frmacos
refere-se a dois tipos de estruturas diferentes, nanoesferas e nanocpsulas (Figura
15). Azevedo e Durn (2002) explicam as diferenas entre essas nanoestruturas:
Denominam-se (nano) esferas aqueles sistemas em que o frmaco
encontra-se homogeneamente disperso ou solubilizado no interior da
matriz polimrica. Desta forma obtm-se um sistema monoltico, onde no
possvel identificar um ncleo diferenciado. Nanocpsulas, ao contrrio,
constituem os chamados sistemas do tipo reservatrios, onde possvel se
identificar um ncleo diferenciado, que pode ser slido ou lquido. Neste
caso, a substncia encontra-se envolvida por uma membrana, geralmente
polimrica, isolando o ncleo do meio externo.


Figura 15 Representao esquemtica de nanocpsulas e nanoesferas polimricas: a) frmaco
dissolvido no ncleo oleoso das nanocpsulas; b) frmaco adsorvido parede polimrica das
nanocpsulas; c) frmaco retido na matriz polimrica das nanoesferas; d) frmaco adsorvido ou
disperso molecularmente na matriz polimrica das nanoesferas. Fonte: SCHAFFAZICK, 2003.

A diferena morfolgica entre a forma farmacutica de nanoesfera e nanocpsula
est ilustrada na Figura 16.

Figura 16 (A) nanoesferas e (B) nanocpsula. Fonte: AZEVEDO, DURN, 2002.
48
As nanocpsulas so constitudas por um invlucro polimrico disposto ao redor de
um ncleo oleoso, podendo o frmaco estar dissolvido neste ncleo e/ou adsorvido
parede polimrica. Por outro lado, as nanoesferas, que no apresentam leo em
sua composio, so formadas por uma matriz polimrica, onde o frmaco pode ficar
retido ou adsorvido (SCHAFFAZICK et al, 2003).
As nanopartculas podem ser preparadas por diversos mtodos, os quais podem ser
classificados em polimerizao interfacial de monmeros dispersos e dispersos de
polmeros pr-formados (SOPPIMATH et al, apud DOMINGUES, 2006).
Quintanar-Guerrero e colaboradores (apud DOMINGUES, 2006) apontam
desvantagens no mtodo de polimerizao interfacial de monmeros dispersos: o
uso de polmeros no biodegradveis que geram subprodutos no totalmente
biocompatveis, alm de resduos txicos provenientes dos monmeros, oligmeros,
tensoativos residuais ou catalisadores presentes na reao. Podem ocorrer ainda
reaes com o frmaco provocando degradao de outros componentes das
nanopartculas.
A disperso de polmeros pr-formados pode ser distribuda em quatro mtodos:
emulsificao-evaporao, nanoprecipitao, salting-out e emulsificao-difuso.
Essas tcnicas utilizam uma soluo orgnica na fase interna e uma fase aquosa
externa a qual comum apresentar agentes estabilizadores da disperso das
nanopartculas durante sua preparao. Alm disso, todos os 4 mtodos so
preferencialmente empregados para frmacos de natureza lipoflica (QUINTANAR-
GUERRERO et al; SOPPIMATH et al, apud DOMINGUES, 2006).

4.4.2.1 Emulsificao - evaporao

R; Rodrigues (2004) descreve o mtodo, assim sendo:
[...] mtodo simples, de fcil transposio de escala e cuja realizao em
condies asspticas garante a esterilidade final do produto. Em linhas
gerais o polmero dissolvido em solvente voltil em gua, como CHCl
3
ou
CH
2
Cl
2
. Se dispersa em gua por emulsificao com tensoativo apropriado.
Aps a formao da nanoemulso, o solvente se difunde para a fase
externa (extrao para a fase aquosa) at saturao da mesma. Com a
evaporao das molculas do solvente que atingem a interfase fase
aquosa-ar, reestabelece-se o gradiente de concentrao, ou seja, a fora
motriz para a difuso do solvente orgnico das nanogotas para a fase
49
aquosa. Ao ser eliminado o solvente, o polmero precipita levando a
formao das nanoesferas.

4.4.2.2 Nanoprecipitao

Quintanar-Guerrero et al, apud Domingues (2006) descreve a tcnica como tal:
[...] consiste no emprego de um solvente semipolar miscvel em gua, com
acetona e o etanol. Neste solvente o polmero, a substancia ativa e o
estabilizador (tensoativo de baixo equilibro hidro-lipofilo-EHL) so
dissolvidos para ser adicionados sob agitao, a uma fase aquosa contendo
estabilizador hidroflico (tensoativos de EHL). As nanoparticulas so
formadas instantaneamente pela rpida difuso do solvente que
posteriormente eliminado da suspenso sobre presso reduzida.

4.4.2.3 Salting-out

R; Rodrigues (2004) cita o tcnica como sendo:
[...] baseada na formao de uma emulso pela incorporao, sob agitao,
de uma soluo aquosa saturada de alcool polivinlico (PVA) em uma
soluo de polmero dissolvido em acetona. O PVA tem o papel de
estabilizar a disperso. Aqui a miscibilidade das duas fases
impossibilitada pela saturao da fase aquosa com PVA. A precipitao do
polmero ocorre quando uma quantidade adicional de gua adicionada
permitindo ento a difuso da acetona para a fase aquosa. Este mtodo
adequado quando ativo e polmeros so solveis em solventes polares
como acetona ou etanol.

4.4.2.4 Emulsificao di fuso

Segundo Quintanar-Guerrero et al, apud Domingues (2006) tal mtodo consiste em:

A tcnica de emulsificao - difuso faz uso de solventes parcialmente
miscveis em gua, o qual devem ser previamente saturados em gua para
garantir o equilbrio termodinmica entre ambos os lquidos. lcool benzlico
e acetato de etila so solventes empregados nessa tcnica. Os constituintes
da fase interna, polmero, substncia ativa, estabilizador so dissolvidos no
solvente saturado em gua, esta fase emulsificada sob agitao rigorosa
na fase externa constituda de gua saturada no solvente e estabilizador.
Posteriormente, a adio de gua em excesso causa a difuso do solvente
para a fase externa da emulso, resultando na formao das
nanopartculas. O solvente pode ser eliminado a presso reduzida, por
destilao ou filtrao tangencial.

50
As nanocpsulas formadas pelo mtodo de emulsificao de fuso tem tamanho
superior as formadas por nanoprecpitao (LEROUX et al apud SCHAFFAZICK,
1995).
Schaffazick et al (2003) destacam como sendo uma das reas mais promissoras na
utilizao das nanopartculas, a vetorizao de frmacos anticancergenos e de
antibiticos, principalmente atravs de administrao parenteral, almejando uma
distribuio mais seletiva dos mesmos e, assim, um aumento do ndice teraputico.
Os polmeros mais utilizados clinicamente, principalmente em prteses ortopdicas e
fios de sutura biodegradveis, so os sintticos como o PLA, o PLGA e a Poli (e-
caprolactona). Os biopolmeros como a quitosana e albumina tm a vantagem de
terem custo bem mais baixo que os sintticos, podendo ser mais econmicos
(ROSSI-BERGMANN, 2008).
Esses sistemas tem sido desenvolvidos visando inmeras aplicaes teraputicas,
sendo planejados, principalmente, para administrao parenteral, oral ou oftlmica.
A ltima aplicao visa o controle da liberao, o aumento da biodisponibilidade
ocular e/ou a diminuio dos efeitos colaterais devido absoro sistmica de
certos frmacos e tem sido fonte de grande interesse na rea de pesquisa
farmacutica (SCHAFFAZICK et al, 2003).
Quando utilizado em frmacos de administrao de via oral, Schaffazick et al (2003)
apontam o uso dessas nanopartculas para que se obtenham certos objetivos, tais
como:
a) diminuio dos efeitos colaterais de certos frmacos, destacando-se os
antiinflamatrios no-esterides (diclofenaco, indometacina), os quais
causam freqentemente irritao mucosa gastrintestinal e b) proteo de
frmacos degradveis no trato gastrintestinal, como peptdeos,
proteinase/ou hormnios, aumentando a biodisponibilidade dos mesmos.

Sistemas de liberao nanoestruturados polimricos agem como compartimentos
transportadores de substncias ativas e apresentam vantagens, quando
comparados aos sistemas microemulsivos e lipossomais, que justificam sua
aplicao, dentre elas, a boa estabilidade fsica, qumica e biolgica, fcil preparo e
boa reprodutividade, alm de serem aplicveis a uma ampla variedade de
substncias visando melhorar suas propriedades qumicas (COCENZ, 2010;
QUINTANAR-GUERRERO et al, apud CAMPOS, 2008).
51
4.4.2 CICLODEXTRINAS

As primeiras ciclodextrinas (CDs) foram descobertas por A.Villiers, em 1891, a partir
de produtos de degradao do amido. Mais tarde, entre os anos de 1903 e 1911,
Franz Schardinger descreveu uma abordagem mais detalhada desses
oligossacardeos cclicos, envolvendo sua preparao, isolamento e caracterizao,
(DOUCHNE et al, apud GUEDES et al., 2008).
A estrutura qumica das CDs, suas propriedades fsico-qumicas e suas habilidades
em formar complexos de incluso, foram confirmadas no perodo entre 1935 a 1955,
por Freudenberg, French, Cramer e colaboradores (UEKAMA, apud GUEDES et al.,
2008).
Freudenberg, em 1939, props o mecanismo de formao das CDs por ao da
enzima ciclodextrina-glicosil-transferase (CGTase) sobre o amido (CLARKE, et al.,
apud GUEDES et al., 2008). Porm, as pesquisas sobre CDs chamaram ateno a
partir de 1950, particularmente, com os estudos de Cramer, que descobriu sua
atividade cataltica em algumas reaes (NAKAMURA & HORIKOSHI, apud
GUEDES et al., 2008).
At o ano de 1970 sua aplicao industrial era invivel devido ao seu baixo grau de
pureza e elevados custos de produo. Por esse motivo, apenas pequenas
quantidades eram produzidas. Com o uso das tcnicas de clonagem dos genes da
CGtase foi possvel aumentar sua produo em larga escala, reduzir custos e
aumentar seu grau de pureza possibilitando, desta forma, a expanso de suas
aplicaes a nveis farmacuticos ( LOFTSSON & MSSON, apud GUEDES et al.,
2008).
CDs so oligossacardeos cclicos formados por molculas de D-glicose unidas
atravs de ligaes glicosdicas (14), obtidas a partir da degradao enzimtica
do amido pela CGtase, enzima sintetizada por vrios microorganismos (Figura 17)
(BRITTO; NASCIMENTO; SANTOS, 2004; SZEJ TLI apud BOLDRINI, 2005).

52


Figura 17 Estrutura geral das ciclodextrinas (onde; n nmero de monmeros). Fonte: BRITTO;
NASCIMENTO; SANTOS, 2004.

As CDS naturais, facilmente obtidas pela ao direta de microorganismos, so
conhecidas por CD, CD, CD (Figura 18), sendo a CD a mais utilizada. Apesar
da reduzida solubilidade aquosa que limita a sua aplicao farmacutica, apresenta
uma capacidade de complexao para elevado nmero de frmacos hidrofbicos,
est disponvel em elevadas quantidades a baixo custo e o seu uso est aprovado
como excipiente para frmacos (VEIRA et al, apud OLIVEIRA; SANTOS; COELHO,
2009).


Figura 18 Representao esquemtica de CD, CD, CD e suas dimenses. Fonte: Adapta de
VENTURINI, 2008.

53
H Tambm as CDs chamadas derivadas, as quais possuem algum grupo
substituinte ligado a alguma hidroxila na molcula (C6 ou C3). Podem ser do tipo
hidroxialquiladas, inicas, ramificadas e polimricas, como por exemplo; HP--CD
(hidroxipropil--CD), SBE- -CD (sulfobutilter- -CD), glic--CD (glicosil- -CD) e a
CM--CD (carboximetil- -CD), respectivamente (BOLDRINI, 2005).
Do ponto de vista estrutural, as CDs apresentam-se na forma de "cones truncados"
com o lado mais largo formado pelas hidroxilas secundrias em C-2 e C-3 e a face
mais estreita constituda pelas hidroxilas primrias ligadas em C-6 (Figura 19).

Figura 19 Representao esquemtica da estrutura tridimensional das Ciclodextrinas, mostrando as
caractersticas estruturais definidas pelo arranjo das unidades de glicose. Fonte: BRITTO;
NASCIMENTO; SANTOS, 2004.

A dimenso da cavidade determinada pelo nmero de unidades de glicose
constituintes da CD. Os tomos de oxignio envolvidos nas ligaes glicosdicas (em
C-1 e C-4) e os tomos de hidrognio ligados em C-3 e C-5 determinam o carter
hidrofbico do interior da cavidade das CDs (Figura 20).

54
Figura 20: Dimenses de CD, CD, CD (onde; 1 =0,01 nm). Fonte: Adaptada de VENTURINI et
al, 2008.

A presena das hidroxilas livres na parte externa das CDs confere a essas
molculas um carter hidroflico (Britto et al, 2004). A tabela 3 resume as
caractersticas fsico-qumicas das CDs naturais.

Tabela 3: Propriedades fsico-qumicas das CDs naturais.

CD
N de
unidades de
gli cose
Peso
mol ecul ar
Dimetro
i nterno da
cavidade
(nm)
Volume da
cavidade
(nm
3
)
Solubili dade
aquosa a
25 (% m/v)
CD 6 972 0,47 0,53 17,4 14,5
CD 7 1135 0,6 0,65 26,2 1,85
CD 8 1297 7,5 8,3 427 23,2
Fonte: adaptado de: OLIVEIRA; SANTOS; COELHO, 2007
Esse arranjo estrutural das molculas de glicose nas CD's possibilita a utilizao
desses compostos como hospedeiros na formao de complexos de incluso. A
presena de uma cavidade hidrofbica e de grupos hidroxilas livres na parte externa
da molcula (Figura 21) permite a dissoluo em meio aquoso de compostos
(hspedes) de baixa solubilidade (Britto et al, 2004).


Figura 21 Estrutura molecular CD e sua representao pictria na forma de um cone oco. Fonte:
EGDIO, 2005.

A produo e/ou reproduo de CDs so influenciadas por diversos fatores.
Dominguez et al, apud Balbino (2009), exemplifica os fatores responsveis por
55
complicar esse processo: cintica enzimtica extremamente complexa; rendimentos
muito baixos; produtos de reao de difcil separao; inibio de enzima por
oligossacardeos de baixa massa molecular e determinados ons e outras substncia
orgnicas.
Os mtodos de obteno das CDs so baseados na capacidade da CGtase de
modificar o amido, catalisando a hidrlise das ligaes glicosdicas e a subseqente
reao de transglicosilao intramolecular ou a ciclizao dos oligossacardeos
(Figura 22) (VAN DER VEEN et al, apud CARNEIRO, 2006 ).


Figura 22 - Representao esquemtica das reaes de transglicosilao catalisadas pela CGTase
(ciclizao). Fonte:Adaptada de CARNEIRO, 2006.

O amido, substrato da CGtase, um polmero relativamente simples composto de
molculas de glicose de alto peso molecular, formado basicamente por amilose e
amilopectina. A amilose uma molcula essencialmente linear, constituda de
unidades de glicose (-D-glicopiranosil) unidas entre si por ligaes (14) (Figura
23).

Figura 23 - Frmula estrutural do amido: amilose. Fonte:Adaptada de CARNEIRO, 2006.
A amilopectina formada de centenas de cadeias curtas de -1,4-glucanas, que so
interligadas por aproximadamente 5% de ligaes (16), formando uma estrutura
altamente ramificada (Figura 24) (J OBLING apud CARNEIRO,2006).
56

Figura 24 - Frmula estrutural do amido: amilopectina. Fonte: Adaptada de CARNEIRO, 2006.
A degradao total do amido se d principalmente, pela ao combinada de
enzimas amilolticas, as quais atuam na hidrlise das ligaes (14) e (16),
especificamente (Figura 25).

Figura 25 - A ao das enzimas envolvidas na degradao do amido. () Molcula de glicose com
extremidade redutora; (o) Molcula de glicose sem a extremidade redutora. As setas indicam a
preferncia pela quebra na molcula de amido. Fonte: CARNEIRO, 2006.

A CGTase produzida por uma variedade de bactrias, sendo detectada
predominantemente em Bacillus spp (ALVES-PRADO; SIAN; MARTINS; HATTI-
KAUL apud CARNEIRO, 2006).
57
O emprego de CDs foi descrito principalmente para as indstrias farmacuticas e
algumas aplicaes foram reportadas nas indstrias txteis, qumicas, de
alimentos e de cosmticos (ANDREAUS et al, 2010).
A utilizao de diferentes CDs em formulaes farmacuticas pode aumentar a
solubilidade, a estabilidade e reduzir a toxicidade de frmacos ou aumentar a
absoro de substncias bioativas como, por exemplo, da insulina, onde a CD
diminui a capacidade da insulina de formar dmeros e hexmeros em meio aquoso
(ANDREAUS et al, 2010).
Vrios aspectos so considerados no momento da utilizao das CDs na indstria
farmacutica: preo, pureza, restries toxicolgicas, capacidade de incluso de
frmaco e solubilidade aquosa intrnseca (Tabela 4).

Tabela 4 - Propriedades de interesse industrial das CDs mais utilizadas ao nvel farmacutico.
Propriedades CD CD HPCD SBECD
Preo ++ +++ + +
Pureza +++ +++ + +
Restries
toxicolgicas

+++ + +++ +++
Capacidade de
i ncluso de frmaco

+ +++ +++ +++
Solubi lidade aquosa
i ntrnseca

++ + +++ +++

+++
Excelente;
++
Boa;
+
Ruim. Fonte: Adaptada de CUNHA-FILHO; S-BARRETO, 2007.


Dentre os aspectos, o mais importante no uso das CDs como excipiente na indstria
farmacutica a sua capacidade de formar complexos de incluso com uma grande
variedade de molculas hspedes (compostos orgnicos ou inorgnicos, de
natureza neutra ou inica) em soluo (Figura 26) (SILVA, 2008). As CDs aptas a
formar complexos de incluso possibilitam mascarar odores e sabores
desagradveis de certos frmacos, reduzir ou eliminar irritaes oculares ou
gastrointestinais e preveno de interaes e incompatibilidades (CUNHA-FILHO;
S-BARRETO, 2007).
58

Figura 26 Formao de complexo frmaco CD. Fonte: SILVA, 2008.
A incorporao das CDs em sistemas farmacuticos constitui uma realidade
consolidada. Segundo estatstica recente, as associaes com CDs j foram
estudadas com 515 princpios ativos, melhorando sua biodisponibilidade,
estabilidade e segurana (SZEJ TLI apud CUNHA-FILHO; S-BARRETO, 2007).
Diversas preparaes de complexos de incluso com CDs foram patenteadas como,
por exemplo, para o tratamento de doenas cardiovasculares com diocleina, floranol
e anlogos, para aumentar a eficincia de antibiticos como cloro-hexidina, ou para
reduzir a dosagem de semicarbazonas e tiossemicarbazonas no tratamento contra
dores (ANDREAUS et al, 2010).
Mais de 30 medicamentos comercializados no mercado mundial contam com a
presena deste excipiente em suas frmulas (Davis & Brewster; Loftsson & Duchene
apud CUNHA-FILHO; S-BARRETO, 2007). A Tabela 5 relaciona a maioria das
apresentaes comerciais disponveis, suas aplicaes e procedncias.















59
Tabela 5 Medicamentos atualmente disponveis no mercado mundial contendoCDs.



1
CD;
2
Aleatoriamente metilado-CD;
3
SulfobutilterCD;
4
hidroxipropil-CD;
5
CD;
6
hidroxipropil-CD. Fonte: CUNHA-FILHO; S-BARRETO, 2007.

Na rea cosmtica existem produtos comercializados como, por exemplo, o
Cycloazelon, um complexo de -CD com cido azelico, que garante maior ndice de
eficcia e menor ndice de irritao e um efeito hidratante devido ao das CDs
(ANDREAUS et al, 2010).
As CDs vem sendo empregadas com sucesso na administrao e liberao de
frmacos por vrias vias e/ou locais de administrao, como oral, vaginal, retal,
nasal, oftlmica, pulmonar, drmica e transdrmica (SILVA, 2008).
60
Algumas das desvantagens das CDs esto relacionadas a sua toxicidade. Dentre as
mais citadas na literatura est o fato da toxicidade das CDs esta diretamente
vinculada absoro sistmica e consequentemente dependente da via de
administrao. Na adminstrao oral de CDs, estudos comprovam sua inocuidade a
elevadas doses (American Pharmaceutical Association apud CUNHA-FILHO; S-
BARRETO, 2007). Para a CD, a administrao de preparados por via endovenosa
provoca precipitao microcristalina desta CD nos rins devido a sua limitada
solubilidade, alm da formao de complexos com o colesterol, provocando srios
danos renais (Davis & Brewster apud CUNHA-FILHO; S-BARRETO, 2007).

4.4.3 NANOPARTCULAS LIPDICAS

As nanopartculas lipdicas surgiram no incio dos anos 80 quando foram
desenvolvidas por Speiser e colaboradores, em Zurique. A tcnica por eles utilizada
foi o procedimento de emulso na qual eram necessrios recorrer ao emprego de
agitao de alta velocidade na mistura da fase oleosa com a aquosa. A fase aquosa
deveria estar em alta temperatura e conter agente tensoativo e a fase oleosa, o
lipdio no estado lquido. Aps a mistura, procedia-se o arrefecimento obtendo-se
ento partculas contendo substancias ativas e que foram inicialmente denominadas
nanopelletes lipdicas (SOUTO apud MARQUES, 2010).
A primeira gerao de partculas lipdicas em tamanho nanomtrico patenteadas
apareceu nos anos de 1991 a 1996 na seqncia dos trabalhos de Mller e Lucks
onde introduziram o termo nanopartculas lipdicas slidas (NLS) ao patentearem um
mtodo de produo de NLS por homogeneizao alta presso (MLLER E
LUCKS apud TOMAZINI; DURAN; VAUGHN, 2007), as quais foram as primeiras
geraes de nanopartculas lipdicas (SOUTO apud MARQUES, 2010).
As NLS tem uma estrutura basicamente composta por um ncleo slido coberto por
uma camada de molculas de agentes tensoativos (MARQUES, 2010). Os lipdios
utilizados na preparao de NLS so triglicerdeos, mistura de glicerdeos ou ceras.
Esses ingredientes so bem tolerveis fisiologicamente e aprovados para aplicaes
farmacuticas em humanos. O quadro 3 mostra exemplos de lipdios e estabilizantes
utilizados em preparao de NLS.
61

Quadro 3 - Lipdios e estabilizantes mais utilizados em preparao de NLS. Fonte: MARCATO, 2009.

Esses sistemas podem ser classificados de acordo com suas diferentes estruturas
em: Nanopartculas Lipdicas Slidas (NLS), Carreador Lipdico Nanoestruturado
(CLN) e Conjugado Lipdio Frmaco (CFL).
As Nanopartculas Lipdicas Slidas (NLS) (Figura 27) funcionam como carreadores
coloidais e so parte de um sistema de liberao controlada de frmacos (HU et al
apud TOMAZINI; DURAN; VAUGHN, 2007). A matriz (superfcie) das NLSs
formada de lipdios slidos em temperaturas ambiente e corporal e seus cristais
apresentam raras imperfeies, o que torna difcil a penetrao de frmaco em sua
estrutura. Quando isto ocorre o frmaco facilmente expulso desta superfcie
diminuindo a estabilidade da molcula (HU et al, apud TOMAZINI; DURAN;
VAUGHN, 2007).
62

Figura 27 Estrutura das Nanopartculas Lipdicas Slidas. Fonte: Adaptado de DURAN
As Nanoestruturas Lipdicas Carreadoras (NLCs) so baseadas em uma mistura de
lipdios slidos com lipdios lquidos espacialmente incompatveis, de modo que se
apresentam menos ordenadas que as NLS e, portanto, permitem maior deposio
de molculas de frmacos (HU et al, apud TOMAZINI; DURAN; VAUGHN, 2007).
Podem apresentar-se na forma de trs modelos distintos de incorporao
(MARQUES, 2009).
O primeiro modelo consiste na mistura de glicerdeos compostos por diferentes
cidos graxos, aumentando a distncia entre as cadeias de cidos graxos dos
glicerdeos ocasionando imperfeies no cristal, gerando mais espao para
acomodar maior quantidade do ativo, aumentando, desta maneira, a eficincia de
encapsulamento. Este modelo conhecido como CLN imperfeito (Figura 28 - I)
(MARCATO, 2009).
O segundo modelo de CLN a mistura de lipdios slidos com lipdios lquidos,
chamado de CLN amorfo (Figura 28 II) no qual, a alta quantidade de leo
misturado com o lipdio slido gera partculas em um estado slido amorfo. Esta
estrutura evita a expulso do ativo das partculas durante a estocagem, j que o
processo de cristalizao do lipdio no ocorre nessas condies (MARCATO,
2009).
Por fim, o terceiro modelo, chamado de Mltiplo CLN, pode ser considerado um
anlogo da emulso gua em leo em gua, isto , uma disperso de leo em lipdio
slido em gua (Figura 28 - III). Neste modelo, a solubilidade das molculas de leo
no lipdio slido excedida levando a uma separao de fase e formao de
nanocompartimentos de leo dentro da matriz lipdica slida (MARCATO, 2009).
63

Figura 28 Modelos de CLN. (I - CLN imperfeito, II - CLN amorfo, III - Mltiplo CLN
Fonte: Adaptado de MARQUES, 2010.

Tanto nos CLN quanto nas NLS, a eficincia de encapsulamento de ativos
hidroflicos muito baixa, o que pode ser aumentada utilizando baixas
concentraes do ativo. Em funo disto, foi desenvolvido os CFL (conjugado
frmaco-lipdio), permitindo uma maior eficincia de encapsulamento de ativos
hidroflicos. Geralmente, as CFLs permitem encapsular mais de 33 % de frmacos
hidroflicos (WISSING et al, apud TOMAZINI; DURAN; VAUGHN, 2007).
H uma variedade de mtodos para produo de nanopartculas lipdicas, a saber:
difuso com solvente (HU et al, apud TOMAZINI; DURAN; VAUGHN, 2007),
homogeneizao por alta presso (He et al apud TOMAZINI; DURAN; VAUGHN,
2007), solidificao por evaporao baixa temperatura (ZHANG et al, apud
TOMAZINI; DURAN; VAUGHN, 2007), disperso (WONG et al, apud TOMAZINI;
DURAN; VAUGHN, 2007) e microemulso em gua e leo (SERPE et al, apud
TOMAZINI; DURAN; VAUGHN, 2007).
As nanopartculas lipdicas so caracterizadas segundo diversos critrios, como
carga superficial (Potencial Zeta), tamanho e polidispersidade (Espectroscopia de
Correlao de Ftons), morfologia (Microscopia de Fora Atmica, Microscopia
Eletrnica de Varredura, Difrao de Raio X), ponto de fuso (Calorimetria
Diferencial), estruturas cristalinas (Difrao de Raio X), caractersticas de material
congelado (Microscopia Eletrnica por Criofratura), eficincia de encapsulao e
capacidade de ligao da droga (Espectroscopia por Ultravioleta) (TOMAZINI;
DURN; VAUGHN, apud TOMAZINI; DURAN; VAUGHN, 2007).
64
Nos ltimos anos, este carreador passou a ser utilizado no transporte de frmacos
lipoflicos, apresentando um largo espectro de vias de administrao: aplicao
intravenosa e intramuscular, parenteral, oral, oftlmica e tpica (MARCATO, 2009).
Uma desvantagem dessa estrutura a sua baixa capacidade de encapsulamento
que varia de 25-50% dependendo da solubilidade do ativo na matriz lipdica, do
mtodo utilizado e do estado polimrfico da matriz lipdica. A utilizao de lipdios
muito semelhantes gera cristais perfeitos. Como o frmaco se localiza entre as
cadeias lipdicas e nas imperfeies dos cristais, a alta organizao dos cristais
diminui a eficincia de encapsulamento (MARCATO, 2009).
Quando comparadas s nanopartculas polimricas apresentam de 10 a 100 vezes
menos toxicidade. Aliando a este fato sua boa capacidade de estocagem
(estabilidade de at 3 anos) e a sua propriedade de esterilizao em autoclave sem
perder a forma esfrica e sem um significativo aumento no tamanho das partculas,
torna-se possvel sua produo em larga escala (MARCATO, 2009).
Alm disso, promovem liberao sustentada e/ou direcionada para um alvo
especfico, tm uma permanncia mais duradoura na corrente sangnea,
atravessam a barreira hemato-enceflica sem danificar estruturas, muitas vezes
promovem o aumento da estabilidade da droga, apresentam boa tolerabilidade, uma
boa biodisponibilidade aps administrao oral, e alta reprodutividade em larga
escala (HU et al, apud TOMAZINI; DURAN; VAUGHN, 2007).
Possuem fcil escalonamento de produo de nanoemulses por homogeneizao
alta presso. Porm, a possibilidade de seu uso como sistema de liberao
sustentada limitado devido o seu reduzido dimetro e o seu estado lquido o que
promove, em muitos casos, uma rpida liberao do ativo. Para minimizar este
efeito, as nanoemulses so utilizadas no transporte de ativos muito hidrofbicos
com um coeficiente de partio octanol/gua maior que 1000.000:1(MEHNERT E
MADER, apud TOMAZINI; DURAN; VAUGHN, 2007). Para minimizar esta rpida
liberao do ativo, sistemas de liberao sustentada tm sido produzidos com
lipdios slidos. Lipdios slidos tm sido usados por vrios anos na forma de
pelletes para retardar a liberao de ativos aps a administrao oral como, por
exemplo, no caso do produto MucosolvanRetard Capsules (MEHNERT E MADER,
apud TOMAZINI; DURAN; VAUGHN, 2007).
65
4.4.4 DENDRMEROS

O termo dendrmero (Figura 29), deriva do grego dendron (rvore) e meros (parte
ou frao). Descreve uma arquitetura de uma nova classe de molculas que,
fundamentalmente, so formadas por um ncleo ligado a seus ramos. So
altamente ramificadas, porm simtricas e tendem a ter uma estrutura em forma de
uma esfera com cerca de 1 a 10 nm (SANTOS, 2008; ROSSI-BERGMANN, 2008).

Figura 29 Estrutura do dendrmero (4 gerao). Fonte: SANTOS, 2008.

Foram produzidos pela primeira vez no incio da dcada de 1980 por Donald
Tomalia. So sintetizados a partir de uma unidade central por estgios repetitivos
(Figura 30) e caracterizados por grande nmero de subgrupos funcionais reativos e
espaos interiores protegidos (AGUIL et al, 2009).

Figura 30 Crescimento dos dendrmeros. Fonte: ALONSO, 2004.
Essas macromolculas tridimensionais possuem pontos de ramificao em cada
unidade monomrica. So capazes de reproduzir estruturas com grupos funcionais
terminais e definidos nmeros de geraes, cada qual aumentando seu tamanho em
uma gerao que tem o dobro do peso molecular da gerao anterior. O nmero de
geraes se refere ao nmero de unidades monomricas adicionadas que vo
desde o centro at a periferia do dendrmero, resultando em
66
homoestruturadas camadas (Figura 31) (AGUIL et al, 2008). Esta adio torna
cada gerao mais ramificada que a anterior at se obter uma estrutura globular e
densa que no pode crescer mais devido a efeitos estricos entre os diferentes
ramos (J ESUS, 2008).

Figura 31 - Dendrmeros de gerao G0, G1, G2 e G3. (1- Core (ncleo) da molcula. 2- Grupos
funcionais, que aumentam com a gerao). Fonte: AGUIL et aI, 2009.

Fundamentalmente existem duas maneiras de sintetizar dendrmeros:
1. O mtodo divergente, em que se comea com o ncleo e se vo adicionando
sucessivas camadas de monmeros at se obter o dendrmero desejado
(BENTO apud J ESUS, 2008).
2. O mtodo convergente em que se segue o processo contrrio, fazendose os
ramos e s depois juntandose o ncleo para produzir o dendrmero.
Podem ocorrer problemas na sntese divergente devido reao incompleta dos
grupos terminais, uma vez que estes defeitos estruturais se acumulam com a
construo das geraes seguintes. Na sntese convergente, um segmento
crescendo com cada passo reacional acoplado com apenas uma unidade
ramificada (BENTO apud J ESUS, 2008).
Assim, a abordagem convergente facilita a remoo de produtos laterais,
embora no permita a formao de tantas geraes como o mtodo divergente,
devido a efeitos estricos que surgem da reao dos segmentos e do ncleo
(J ESUS, 2008).
Conhecidos como polmeros altamente ramificados, os dendrmeros diferenciam-se
dos polmeros clssicos devido s suas ramificaes serem altamente regulares e a
macromolcula ser bastante simtrica (Figura 32) (SANTOS, 2008).
67

Figura 32 - Comparao entre a estrutura de polmeros clssicos e a estrutura de um dendrmero. ((a)
Estruturas polimricas clssicas e (b) Estruturas dendrticas). Fonte: SANTOS, 2008.

Dentre as propriedades dos dendrmeros que se destacam em relao aos
polmeros clssicos, Santos (2008) menciona as que mais se evidenciam:
a) Formam estruturas concntricas;
b) Apresentam elevado controle do peso molecular e forma, o que proporciona a
sntese de micelas unimoleculares.
c) Possuem uma viscosidade significativamente menor que aumenta com o
aumento do nmero de monmeros. Entretanto, a partir de uma certa gerao
(em geral, a partir da gerao 4), a viscosidade volta a diminuir, de tal forma
que os dendrmeros de gerao mais alta apresentam mais grupos terminais,
porm menor viscosidade que os dendrmeros de gerao mais baixa.
d) Alta solubilidade, miscibilidade e reatividade devido a presena de muitas
cadeias terminais. A sua solubilidade fortemente influenciada pela natureza
dos grupos da superfcie. Dendrmeros terminais em grupos hidroflicos so
solveis em solventes polares enquanto os dendrmeros terminais com
grupos hidrofbicos so solveis em solventes apolares.
e) Capacidade de encapsulamento de molculas na macromolcula interior
uma das propriedades nicas que os dendrmeros apresentam devido a sua
forma globular e a presena de cavidades internas.
Apesar de serem conhecidos h mais de 20 anos, e terem sido considerados como
meras curiosidades de alto custo sem qualquer utilidade, foi principalmente a partir
dos ltimos 5 anos que sua aplicao teraputica passou a ser mais explorada. ,
68
atualmente, considerado um sistema de ltima gerao com grande potencial de
aplicao na medicina, tanto em diagnstico de imagens como na formulao de
frmacos (ROSSI-BERGMANN, 2010).
Para alguns dendrmeros encontrou-se aplicao biomdica como marcador
cardaco em diagnstico rpido de enfarte, como ferramenta para promover
transfeco gnica in vitro ou como sensor biolgico estratgico para antraz ou
toxina botulnica (AGUIL 2008).
Existem estudos sobre a entrega de drogas atravs de transportadores
macromoleculares de dendrmeros, como estruturas dendrticas
(poliamidopoliaminas) com grupos funcionais que podem se ligar a agentes
antineoplsicos (agentes antitumorais), apresentando assim grande eficincia do
medicamento, alta capacidade de entrega, baixa toxicidade, boa solubilidade aquosa
e boa atividade antitumoral in vivo. Os conjugados formados entre dendrmeros e
antineoplsicos agem sobre os tumores slidos, pois, estes permitem o
acmulo desses conjugados por possurem tamanho de 10 a 500 nm. Alm disso,
os dendrmeros mostram-se extremamente eficazes no transporte da droga at o
tumor sem agredir clulas sadias (Figura 33) (TASSANO, 2008; J ESUS, 2008).


Figura 33 Esquema dos diferentes mecanismos pelos quais dendrmeros podem atingir tumores.
(Onde;
1
Extravasamento atravs do aumento da permeabilidade,
2
Liberao da droga na clula
tumoral,
3
Ligao dos receptores da clula tumoral com ligantes do dendrmero e subseqente
liberao da droga). Fonte: TASSANO, 2008.

69
H tambm estudos voltados aos dendrmeros poli(amidoamina) com atividade
antiviral contra o vrus HIV (imunodeficincia humana) (TASSANO, 2008).
Um tipo diferente de transportadores so os dendrmeros poli(amidoamina)
complexados com prata para tratamento antimicrobiano em queimaduras. Estes
dendrmeros permitem uma concentrao alta e localizada de prata que destri os
microorganismos sem danificar as clulas (J ESUS, 2008).
No campo da cosmtica, j existem empresas que utilizam compostos conhecidos
associados a dendrmeros de alta gerao, de modo a maximizar a concentrao
local destes compostos sem aumentar a viscosidade da soluo. Tratamentos para
o cabelo, tal como constituintes de batom, autobronzeadores e creme antirugas j
se encontram patenteados (J ESUS, 2008).

4.5 FRMACOS DE LIBERAO MODIFICADA X FRMACOS CONVENCIONAIS

Os frmacos so utilizados com finalidade profiltica, teraputica ou diagnstica.
Contm uma (ou mais) substncia(s) ativa(s) que deve(m) ser administrada(s) ao
paciente atravs de uma das vias possveis (a mais apropriada), veiculada(s) em
uma forma farmacutica (FF) slida, semi-slida ou lquida. As FF slidas de uso
oral (FFSO) so as mais usadas (ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2007).
Aps a administrao de uma FFSO, o frmaco deve ser liberado e dissolver nos
fluidos gastrintestinais para que seja absorvido e exera a ao farmacolgica
esperada. As FFSO podem ser classificadas, de acordo com o tipo de liberao do
frmaco, em produtos com liberao convencional ou modificada (ANSEL;
POPOVICH; ALLEN, 2007).
Os frmacos de liberao convencional so delineados para liberar rapidamente a
dose total de frmaco presente, logo aps ter sido administrado. Alm disso,
presume-se que o frmaco liberado est na forma terapeuticamente ativa e
disponvel imediatamente para a absoro na circulao sistmica (AULTON, 2005).
Contanto que o tamanho da dose e a frequncia de administrao estejam corretos,
concentraes plasmticas de frmaco no estado estacionrio podem ser
70
alcanadas prontamente, e a seguir, mantidas, por meio da administrao repetida
de FFSO (AULTON, 2005).
Aulton (2005) afirma que os frmacos de liberao convencional apresentam muitas
limitaes potenciais sistemticas. Essas incluem:
1. A concentrao de frmaco no plasma e, consequentemente, no(s)
local(is) de ao do frmaco flutua nos intervalos entre doses
2. sucessivas, mesmo quando a condio que denominamos estado
estacionrio seja atingida. Portanto no possvel manter uma
concentrao teraputica de frmaco que permanea constante no(s)
local(is) de ao para durao do tratamento. [...]
3. As flutuaes inevitveis das concentraes de frmaco no plasma no
estado estacionrio e, portanto, no(s) local(is) de ao podem levar o
paciente a ser sobremedicado ou submedicado por determinados
perodos de tempo [...]
4. Para frmacos com tempo de meia-vida biolgicos curtos, doses
frequentes so necessrias para manter as concentraes plasmticas
no estado estacionrio e dentro da faixa teraputica. [...] A falta de
adeso do paciente ao tratamento, que a mais provvel no caso de
regimes que requerem formas farmacuticas convencionais, constitui,
muitas vezes, uma razo importante para a falha ou ineficincia
teraputica. [...]

Todos os produtos de liberao controlada compartilham o objetivo comum de
melhorar a terapia medicamentosa em relao s limitaes potencias dos frmacos
convencionais (GENNARO, 2004).
Em suma, a distribuio controlada de um medicamento tem como objetivo um ou
mais dos itens citados por Gennaro (2004):
1. Ao sustentada da droga em um ritmo predeterminado atravs da
manuteno de um nvel sanguneo relativamente constante e efetivo
com minimizao concomitante de efeitos colaterais indesejveis que
podem estar associados a um padro cintico serrilhado de liberao
controlada.
2. Ao localizada da droga pela colocao espacial de um sistema de
liberao controlada (geralmente controlada pelo ritmo) adjacente ao
tecido ou rgo doente ou em seu interior.
3. Ao direcionada da droga pela utilizao de carreadores ou derivados
qumicos para distribuir a droga para um tipo de clula-alvo em
particular.
4. Fornecer um sistema de liberao da droga com base
fisiolgicos/teraputicos. Em outras palavras, quantidade e a taxa de
liberao da droga so determinados pelas necessidades
fisiolgicas/teraputicas do corpo.

A partir do momento que os objetivos do uso de frmacos de liberao controlada
so alcanados, muitas vantagens podem ser observadas quando as duas formas
farmacuticas em questo so comparadas (Tabela 6).

71
Tabela 6 Vantagens das formas farmacuticas de liberao prolongada sobre as formas
convencionais.
Vantagem Expl icao
Menor flutuao dos nveis
plasmticos do frmaco
A velocidade de liberao controlada elimina os picos
e valores dos nveis sanguneos.
Reduo da frequncia de
Administrao
Produtos de liberao prolongada frequentemente
liberam mais do que uma nica dose e, portanto,
podem ser tomados menos vezes do que as formas
convencionais.
Maior convenincia e
Adeso
Com menor frequncia de administrao, o paciente
est menos suscetvel a esquecer uma dose; tambm
h maior convenincia em relao administrao
diurna e noturna.
Reduo no efeitos colaterais
Devido reduo do aparecimento de picos de
concentrao sangunea a cima dos nveis
teraputicos e em nveis txicos, os efeitos colaterais
so menos frequentes.
Reduo nos custos globais
com a sade
Embora o custo inicial das formas farmacuticas de
liberao controlada possa ser maior do que o das
formas convencionais, o custo global do tratamento
pode ser menor devido a melhoria da eficcia
teraputica, reduo dos efeitos colaterais e reduo
do tempo requerido pelos profissionais de sade para
dispensar e administrar o medicamento e monitorar o
paciente.
Fonte: ALLEN J R; POPOVICH; ANSEL, 2006.

4.5.1 VANTAGENS POTENCIAIS DAS FORMAS FARMACUTICAS DE
LIBERAO MODIFICADAS SOBRE AS FORMAS CONVENCIONAIS

4.5.1.1 Controle otimizado da manuteno da concentrao plasmtica
teraputica de frmacos

O resultado de se obterem nveis sanguneos constantes da droga a partir de um
sistema de liberao controlada a obteno imediata do efeito desejado e a sua
manuteno por um perodo de tempo prolongado (GENNARO, 2004).
A Figura 34 traz um grfico que compara os nveis plasmticos atingidos por um
frmaco convencional e por um frmaco de liberao controlada.

72

Figura 34 (A )Nveis plasmticos atingidos por frmacos de liberao controlada e (B) frmacos de
liberao convencional.Fonte: BOTASSIO; SILVA, 2010.

A reduo ou a manuteno de flutuaes no nvel sanguneo da droga permite um
melhor tratamento de estados patolgicos (GENNARO, 2004). Para doenas
crnicas (ex: asma e doenas depressivas) essa vantagem importantssima, j
que, nesses casos, um desencadeamento de sintomas pode ocorrer caso a
concentrao plasmtica do frmaco caia abaixo da concentrao eficaz (AULTON,
2005).
Permite ainda que se alcance a manuteno de ao teraputica de um frmaco em
perodos noturnos sem administrao. Para pacientes terminais isso possibilita um
maior controle da dor durante a noite e um sono melhor (AULTON, 2005).
Alm disso, pode-se observar a reduo de incidncia e gravidade de efeitos
colaterais sistmicos indesejveis relacionados a altas concentraes plasmticas
de frmaco (AULTON, 2005).
A manuteno da concentrao plasmtica teraputica do frmaco permite ainda a
reduo na quantidade total de frmaco administrado durante o perodo de
tratamento, contribuindo tambm para uma reduo dos efeitos adversos sistmicos
e locais (AULTON, 2005; GENNARO, 2004).
73
4.5.1.2 Melhor adeso do paciente ao tratamento

Segundo Gennaro (2004), a obedincia do paciente foi reconhecida como um
componente necessrio e importante para o sucesso de todas as terapias
medicamentosas auto-administradas.
Minimizar ou eliminar os problemas de obedincia do paciente uma vantagem
bvia da terapia de liberao controlada (GENNARO, 2004). A reduo no nmero e
na freqncia de doses necessrias para manter a resposta teraputica desejada
traz maior conforto ao paciente (AULTON, 2005).

4.5.1.3 Aumento da eficincia do tratamento

Com adeso correta do tratamento pode-se obter resultados como cura ou controle
da condio patolgica, minimizando ou at eliminando os sintomas, mais
prontamente.
Alm disso, o mtodo pelo qual a liberao controlada obtida pode melhorar a
biodisponibilidade de algumas drogas. Gennaro (2004) cita como exemplo caso de
drogas suscetveis inativao enzimtica ou a decomposio bacteriana que
podem ser protegidas pela encapsulao em sistemas de polmeros apropriados.
Para drogas que possuem uma janela especfica para absoro, a biodisponibilidade
aumentada pode ser atingida pela localizao do sistema de distribuio de
liberao controlada em certas regies do trato gastrointestinal (GENNARO, 2004).
A eficincia melhorada no tratamento tambm pode tomar a forma de um efeito
teraputico especial que no seja possvel em uma forma farmacutica
convencional. Um bom exemplo o uso de AAS de liberao sustentada para o
alivio matinal da artrite atravs de dosagem antes da hora de se recolher noite
(GENNARO, 2004).



74
4.5.1.4 Economia de custos

O melhor controle da doena, que alcanado com produtos de liberao
controlada, resulta em economia de custos (AULTON, 2005).
Gennaro (2004) analisa esse aspecto sob dois pontos de vista: embora o custo
unitrio inicial da maioria dos sistemas de liberao sustentada de drogas
geralmente seja maior do que os de apresentao convencional, o custo mdio do
tratamento durante um perodo de tempo prolongado pode ser menor.
Alem disso, a economia pode ser resultado da reduo do tempo do trabalho de
enfermagem e hospitalizao.

4.5.2 LIMITAES POTENCAIS DAS FORMAS FARMACUTICAS DE
LIBERAO CONTROLADA

Aulton (2005) afirma que frmacos de liberao controlada so sistemas
relativamente novos e ainda apresentam certas limitaes que precisam ser
revertidas para que se atinja maior excelncia destes produtos.
Fatores fisiolgicos, tais como pH gastrintestinal, atividade enzimtica, gravidade da
doena, entre outros, que freqentemente interferem na biodisponibilidade do
frmaco convencional, tambm podem exercer o mesmo efeito em sistemas de
liberao controlada impedindo a preciso no controle da doena e na absoro
desses frmacos. O controle desses fatores possibilitaria o alcance e manuteno
da ao prolongada do frmaco AULTON (2005).
As restries existentes aos tipos de frmacos candidatos a incorporao em
formulaes de liberao controlada tambm so citadas por Aulton (2005) como
limitaes.
Outra limitao o fato de que os frmacos de liberao controlada possuem uma
quantidade total de frmaco maior do que a dose nica normalmente administrada
em uma forma farmacutica convencional, existindo assim a possibilidade de uma
sobredosagem no segura se o produto de liberao controlada for fabricado de
75
forma incorreta e/ou se a totalidade de frmaco contida nele for liberada de uma s
vez ou em um intervalo de tempo muito curto (AULTON, 2005).
Formulaes de liberao controlada custam mais por dose unitria do que formas
farmacuticas convencionais contendo o mesmo frmaco. Isso pode ser justificado
pela forma de fabricao e preparo desses sistemas que podem requerer
aparelhagem e materiais de maior custo. (AULTON, 2005).
O tamanho em que as formas farmacuticas de liberao controladas so
apresentadas tambm problema, j que esses se apresentam em dispositivos
muitas vezes maiores que os de forma farmacutica convencional, o que pode
causar dificuldade em engolir ou rejeio e dor em casos de implantes (ALLEN J R;
POPOVICH; ANSEL, 2007).
Os pacientes devem ser advertidos da dose e freqncia de administrao dos
medicamentos de liberao controlada e orientados a no us-los
concomitantemente ou troc-los por formas de liberao convencional do mesmo
frmaco. As concentraes plasmticas do frmaco existentes devem ser levadas
em considerao para que se evite o risco de sobredosagem teraputica e no se
atinja uma quantidade txica ao paciente (ALLEN J R; POPOVICH; ANSEL, 2007).

4.5.3 EXEMPLOS DE FRMACOS DE LIBERAO CONTROLADA EXISTENTES
NO MERCADO ATUAL

4.5.3.1 AmBisome Inj etvel (Anfotericina B liposomal liofilizada)

O AmBisome(Figura 35) traz como princpio ativo a Anfotericina B (Figura 36), um
antibitico macrocclico, polinico, com atividade antifngica produzida por
Streptomyces nodosus. uma droga fungisttica ou fungicida, dependendo da
concentrao alcanada nos fluidos corporais e da suscetibilidade dos fungos
(CASTAGNETO, 2009/2010).
76

Figura 35 Apresentao comercial do AmBisome. Fonte: MEDHELP, 2011.


Figura 36 Estrutura Qumica da Anfotericina B. Fonte: QUILITIZ, 1998.

A Anfotericina B foi isolado pela primeira vez em 1953 como um subproduto da
fermentao do Streptomyces nodosus. Os dados iniciais sobre a sua atividade
antifngica foram publicados trs anos depois. Anfotericina B foi assim chamado
devido s suas propriedades qumicas anfotricas: forma de sais solveis em
condies cidas e bsicas, mas insolvel em gua (QUILITIZ, 1998).
A Anfotericina B tem o benefcio de ser um antifngico de amplo espectro, sendo
bastante eficaz no combate a Candida sp, Blastomyces dermatitidis , Coccidioides
immitis , Cryptococcus neoformans , Paracoccidioides brasiliensis e Histoplasmosa
capsulatum, bem como Sporothrix sp. Devido ao seu espectro de fungos superiores
e as potencialidades da atividade fungicida, continua a ser o sustentculo da gesto
de infeces fngicas sistmicas (QUILITIZ, 1998).
Apesar da importncia de seu uso no incio precoce ou em caso de suspeita clnica
de infeco fngica, a Anfotericina B ganhou o apelido de "Amphoterrible" entre os
77
profissionais de sade devido a seu perfil de toxicidade desfavorvel. Os pacientes
queixam-se frequentemente da toxicidade associada infuso, que produz febre e
calafrios na maioria dos que recebem este agente. A gravidade dessa sndrome
pode variar de quase imperceptveis a completamente intolervel. A principal
toxicidade associada ao principio ativo em questo a complicao frequente de
toxicidade renal. Exerce seus efeitos nefrotxicos, reduzindo a taxa de filtrao
glomerular e fluxo sangneo renal, alm de interferir com a proximal e distal a
reabsoro de eletrlitos. Danos irreversveis tem sido relatados, especialmente
aps o tratamento com doses elevadas cumulativas (QUILITIZ, 1998).
Na busca de minimizar efeitos indesejveis e com o auxlio dos avanos
tecnolgicos, foram desenvolvidas novas formas farmacuticas para a Anfotericina
B, com o caso do AmBisome(QUILITIZ, 1998).
AmBisome a Anfotericina B lipossomal (Figura 37). Seus lipossomas so
compostos por uma nica camada lipdica dupla, onde a droga se liga membrana
num complexo de cargas com o distearoilfosfatidilglicerol e medem
aproximadamente 60 nm de dimetro.

Figura 37 Estrutura lipossomal do AmBisome. Fonte: Adaptado WILLIAMSON, 2002.
Essa forma farmacutica pode se manter intacta na circulao por perodos de
tempo prolongados e se distribui na forma de lipossomas intactos nos tecidos onde
infeces fngicas podem ocorrer. Age primeiramente ligando-se parede externa
do fungo, com subseqente liberao da droga (CUNHA; DIAS, 2005).
A forma lipossomal da anfotericina B geralmente bem tolerada, assim como os
efeitos colaterais imediatos da forma convencional so raramente relatados. Os
pacientes que apresentaram toxicidade aguda com a anfotericina B convencional,
geralmente no a apresentaram quando a terapia foi substituda por AmBisome.
Pacientes que desenvolveram disfuno renal durante tratamento com anfotericina B
78
convencional podem apresentar melhora ou estabilizao quando esta substituda
por AmBisome(CUNHA; DIAS, 2005).
A desvantagem citada do Ambisomeem relao a Anfotericina B convencional
seu alto custo (CUNHA; DIAS, 2005).
A tabela 7 apresenta, de forma resumida, as principais vantagens e desvantagens
das formas de liberao controlada e convencional da Anfotericina B.

Tabela 7 Vantagens e Desvantagens das formas de liberao controlada e convencional da
Anfotericina B

Vantagens Desvantagens
Amplo espectro antifngico
Anfotericina B
Baixo custo
Alta toxicidade
Amplo espectro antifngico Alto custo
Anfotericina Lipossomal
Menor toxicidade 10% de nefrotoxicidade
Fonte: Adaptado de CUNHA; DIAS, 2005.

4.4.3.2 Daunoxome (Daunorrubicina lipossomal)

Daunoxome, frmaco lipossomal que contem o princpio ativo daunorrubicina, um
antibitico antraciclnico com atividade neoplsica, originalmente obtido do
Streptomyces peucetius, podendo tambm ser isolada do Streptomyces
coeruleorubidus. A daunorrubicina tem um ncleo antraciclnico de 4 anis ligados
por uma ligao glicosdica daunosamina, um aminoacar (Figura 38). Esse
antibitico possui atividade inibidora da sntese de cidos nuclicos, em especial
sobre o DNA, o qual provoca inibio da mitose e citotoxicidade (GILEAD SCIENCE,
2011).


79

Figura 38 Frmula Estrutural da Daunorrubicina.Fonte: WIKIPDIA 2010.
indicado para casos de leucemia no-linfoctica aguda em adultos e leucemia
linfoctica aguda em crianas e adultos, assim como sarcoma de Kaposi associado a
HIV (CASTAGNETO, 2009/2010).
um agente antineoplsico que exerce seus efeitos citotxicos/antiproliferativos
atravs da interferncia em um nmero de funes bioqumicas e biolgicas nas
clulas-alvo. Embora o mecanismo de ao preciso no tenha sido completamente
elucidado, o frmaco parece inibir principalmente a sntese de DNA e de RNA DNA-
dependente atravs da formao de um complexo com o DNA, via intercalao entre
os pares de bases nitrogenadas e desespiralizao da hlice de DNA. A
daunorrubicina pode interferir tambm com a atividade da polimerase e da
topoisomerase II, com a regulao da expresso de genes e com reaes de
oxidao/reduo (gerando radicais livres altamente reativos/altamente txicos).
Supe-se que tambm exista uma interao direta entre a daunorrubicina e a
membrana celular, levando a alteraes na dupla camada da superfcie celular. A
daunorrubicina tem atividade citotxica mxima durante a fase S, mas o frmaco
no ciclo ou fase-especfica. Propriedades antibacterianas e imunossupressoras
tambm foram atribudas daunorrubicina (CASAGNETO, 2009/2010).
A daunorrubicina extensamente distribuda pelos tecidos, com nveis mais
elevados no bao, rins, pulmes e corao. O frmaco penetra nas clulas e se liga
aos componentes celulares, principalmente aos cidos nuclicos. Devido a sua
distribuio exarcebada e/ou descontrolada a droga em questo gera danos
desnecessrios as clulas e tecidos sadios (CHEW; J ACOBS, 1996).
Os dois elementos fundamentais para a melhoria da eficcia de um frmaco
antineoplsico, assumindo que a droga seja ativa somente contra clulas tumorais,
so para entregar a droga para o tumor e evitar que danifique os outros tecidos no
80
caminho. Encapsular agentes citotxicos, tais como a daunorrubicina, em
lipossomas aparece para resolver os dois problemas e, portanto, pode melhorar
significativamente a relao teraputica (CHEW; J ACOBS, 1996).
A daunorrubicina lipossomal uma combinao de daunorrubicina antraciclina
antineoplsica com um sistema de transporte de lipossomas. O sistema
Daunoxome um lipossoma unilamelar composto por dois componentes tpicos
das membranas das clulas: o colesterol e os fosfolipdios Diestearilfosfatidilcolina
em uma proporo de aproximadamente 1:2 (Figura 39). Esses lipossomas so
filtrados de modo que as partculas esto dentro da faixa de 35 nm a 65 nm, j que
os vasos sanguneos do tumor tem aumento da permeabilidade para partculas
nesta faixa de tamanho. Outra importante vantagem desta formulao que ela
pode ser usada simultaneamente com os agentes antiretrovirais sem riscos
aumentados (CHEW; J ACOBS, 1996).

Figura 39 - Estrutura Lipossomal do Daunoxome. Fonte: GILEAD SCIENCES, 2011.
Daunoxomefoi formulada para prolongar o tempo de circulao e para maximizar
a seletividade da daunorrubicina para os tumores. Enquanto em circulao, a forma
lipossomal protege a daunorrubicina encapsulada da degradao qumica e
enzimtica, minimiza a ligao s protenas, e geralmente dimuinui a captao pelos
tecidos normais (sistema no-reticuloendotelial) (GILEAD SCIENCES, 2011).
O mecanismo especfico pelo qual Daunoxome capaz de libertar daunorrubicina
nos tumores slidos, in situ, desconhecido. Contudo, pensa-se que seja uma
funo do aumento da permeabilidade da neovascularizao do tumor a algumas
partculas com a dimenso das de Daunoxome. Uma vez dentro do tumor, as
vesculas de Daunoxomeentram nas clulas intactas do tumor, aps o que se
81
verifica a ruptura do lipossoma, havendo libertao intracelular da daunorrubicina
livre (GILEAD SCIENCES, 2011).
Resultados de estudos teraputicos in vivo, isto , a atividade anti-tumoral medida
pelo aumento mdio no tempo de sobrevivncia e pela reduo da dimenso do
tumor, demonstraram que Daunoxometinha maior eficcia quando comparado
com a daunorrubicina convencional em doses timas. No se realizaram ensaios
clnicos comparativos entre a daunorrubicina lipossmica e a convencional (GILEAD
SCIENCES, 2011).

4.5.3.3 Cicladol (Piroxicam beta-ciclodextrina)

O Cicladol(Figura 40) tem o piroxicam (Figura 42) como seu princpio ativo, um
AINE (antiinflamatrio no-esteride).


Figura 40 Apresentao comercial CicladolFonte: SAUDE E BELEZA, 2011.


Figura 41 Estrutura qumica do Piroxam. Fonte: WIKIPDIA, 2011
O principal mecanismo de ao dos AINEs ocorre atravs da inibio especfica da
cicloxigenase (COX) e conseqente reduo da converso do cido araquidnico
(AA) em prostaglandinas (PG). Reaes mediadas pelas COXs, a partir do AA
produzem prostaglandina G2 (PGG2), que sob ao da peroxidase forma
82
prostraglandina H2 (PGH2), sendo ento convertidas s prostaglandinas (PG),
prostaciclinas e tromboxanos (TXs) (MONTEIRO et al, 2008).
Por inibirem a COX-1, os AINEs impedem a sntese de prostaglandinas gstricas,
especialmente PGI2 e PGE2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa
gstrica. Estes eicosanides agem inibindo a secreo cida pelo estmago,
aumentando o fluxo sangneo na mucosa gstrica e promovendo a secreo de
mucocitoprotetor. A inibio da sua sntese, portanto, acarreta ao estmago uma
maior suscetibilidade s leses; cujo aspecto caracterstico, com infiltrado
inflamatrio, levou ao uso da denominao de gastropatia por AINE (Tabela 8)
(MONTEIRO et al, 2008).

Tabela 8 - Efeitos colaterais gastrointestinais dos AINEs
Efeitos leves Efeitos moderados Efeitos grave
Dispepsia

Anemia ferropriva

Sangramento gastrointestinal
severo (estmago >bulbo
duodenal >esfago >
intestino grosso e delgado)
Eroses
gastrointestinais
(estmago >bulbo
duodenal)
lceras gastrointestinais
(estmago e intestino)
Perfurao aguda (bulbo
duodenal >clon)
Obstruo gstrica
Fonte: MONTEIRO et al, 2008.

Cicladol uma nova formulao de piroxicam na qual a substncia ativa forma um
complexo com -ciclodextrina, que pode formar complexos de incluso com vrios
frmacos melhorando-lhes as caractersticas de solubilidade, estabilidade e
biodisponibilidade.
-ciclodextrina Piroxicam apresenta solubilidade elevada na gua e absoro mais
rpida quando relacionado com o piroxicam aps administrao oral e retal. A
melhor solubilidade leva a rpido aumento dos nveis plasmticos e alcance precoce
do valor de pico que se evidencia clinicamente com aparecimento mais rpido e
intensidade maior do efeito analgsico (CHIESI FARMACUTICA LTDA, 2011).
83
Por outro lado, comparado ao piroxicam convencional, o tempo prolongado da meia-
vida plasmtica, o que torna possvel a administrao de uma nica dose diria
(CHIESI FARMACUTICA LTDA, 2011).
Cicladol , graas s suas propriedades farmacuticas e farmacocinticas eficaz
no tratamento das afeces de natureza reumtica e/ou flogstica com componente
lgico marcante, que comprometem seriamente as condies gerais e a atividade
normal dos pacientes e nas quais necessrio uma terapia que seja ao mesmo
tempo eficaz, rpida e intensiva (CHIESI FARMACUTICA LTDA, 2011).
Os efeitos colaterais verificados e provavelmente atribudos ao do frmaco
restringem-se, em geral, ao trato gastrointestinal. So, em sntese, nusea, pirose,
dor epigstrica, dispepsia, diarria. A incidncia de tais efeitos indesejveis,
normalmente, inferior que se observa com o piroxicam convencional; a
permanncia mais prolongada do produto ativo e sua maior disperso na luz
gastrointestinal parecem, de fato, reduzir a intolerncia local no contato direto com a
mucosa (CHIESI FARMACUTICA LTDA, 2011).

4.5.3.4 Mucosol van 24h (Ambroxol)

Mucosolvan24h (Figura 42) a apresentao comercial do Ambroxol (Figura 43),
responsvel pelo aumento da produo de surfactante pulmonar,substncia
responsvel pelo bom funcionamento dos pulmes, e estimula a atividade ciliar
(aumenta o movimento dos pequenos clios responsveis pela retirada da secreo
dos pulmes). Estas aes resultam em uma melhora na depurao mucociliar,
facilitando a expectorao e alvio da tosse (BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA,
2011).

84

Figura 42 Apresentao comercial Mucosolvan24h. Fonte: PROMOVENDO SADE, 2011.


Figura 43 Frmula estrutural do ambroxol. Fonte: WIKIPDIA, 2011.

Sendo assim indicado s afeces do trato respiratrio que transcorrem com
aumento da viscosidade das secrees bronquiais: bronquite aguda ou crnica,
Traquiestasias e traquete (BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA, 2011).
No Mucosolvan24h lipdios slidos tm sido usados na forma de nanopeletes para
retardar a liberao de ativos aps a administrao oral (BOEHRINGER INGELHEIM
PHARMA, 2011).
A absoro das formas orais de ambroxol de liberao convencional rpida e
quase completa, com linearidade de doses dentro dos limites teraputicos. Os
nveis plasmticos mximos so atingidos dentro de 0,5 a 3 horas e aps 6,5 (2,2
horas) para a formulao de liberao controlada. As cpsulas de liberao
controlada apresentam uma disponibilidade relativa de 95% (normalizada para a
dose) em comparao com o comprimido convencional (BOEHRINGER INGELHEIM
PHARMA, 2011).
85
A grande vantagem do uso do Mucosolvan 24h diante do ambroxol de uso
convencional o fato de sua posologia exigir apenas uma dose diria, mantendo o
alvio da tosse e dores pulmonares por mais tempo (BOEHRINGER INGELHEIM
PHARMA, 2011).




















86
5 CONCLUSES


A nanotecnologia, juntamente com as nanocincias, procura manipular a matria em
escala nanomtrica de modo a estudar as novas molculas e desenvolver seu uso
utilizando suas propriedades precisas e individuais.
O desenvolvimento instrumental recente permitiu ao homem no somente observar,
como tambm manipular de maneira controlada tomos e molculas, dando a ele
oportunidade de criao de objetos conforme seu interesse. Esse feito teve reflexos
sobre a economia mundial, j que a elaborao de nanomateriais oferecia a
possibilidade de reduo do uso de matrias-primas, de consumo de energia, de
agresso ao meio ambiente e aumento na proteo sade do consumidor.
No contexto atual, em que os recursos naturais esto se esgotando, a
nanotecnologia d uma nova oportunidade de trabalho s indstrias com o
desenvolvimento de processos inspirados na natureza e do ganho em potencial
possibilitado pelos nanomateriais e nanomquinas, oferecendo o uso de matrias-
primas e fontes de energia renovveis.
As aplicaes da nanotecnologia englobam todas as vrtices do conhecimento,
unindo disciplinas, como fsica, qumica e biologia para que se desenvolvam
tcnicas inditas e se alcancem objetivos comuns. Vrias reas da indstria, que
vo desde a rea mdica a eletrnica, j utilizam as tcnicas nanotecnolgicas e os
resultados so cada vez mais surpreendentes.
A indstria farmacutica uma das que se destaca entre o uso da nanotecnologia
em suas atividades. O desenvolvimento das chamadas Drug deliverys um dos
grandes feitos da nanotecnologia nessa rea, j que possibilitou um grande avano
no que se diz respeito a tratamento, menos efeitos colaterais, menos agresso ao
paciente e cura mais acelerada.
Dentro desse contexto, conclui-se que frmacos de liberao modificada, sem
dvida, deixaram de ser promessa de futuro e passam a fazer parte de um nicho do
mercado industrial farmacutico e/ou cosmecutico, trazendo novas caractersticas
87
aos frmacos convencionais, e em sua maioria, trazem somente melhoria e
eficincia teraputica.
Ainda existem limitaes a respeito do uso dessas novas drogas, como por exemplo;
seu alto custo e uso somente em tratamento de condies crnicas. Porm, o
nmero de estudos e investimentos globais envolvendo frmacos de liberao
modificada imenso, o que torna possvel a eliminao desses requisitos.
A descoberta e desenvolvimento de nanomateriais utilizados no processo de
encapsulao dos frmacos de liberao controlada realmente o que os confere
caractersticas to diferenciadas em relao aos frmacos convencionais. Apesar
de apresentarem desvantagens em algumas aplicaes, os lipossomas,
nanopartculas polimricas e lipdicas, ciclodextrinas e dendrmeros, buscam eliminar
as caractersticas indesejveis presentes nas drogas de apresentao convencional
e oferecem ao paciente vantagens ao utiliz-los.
Da mesma forma, pode-se identificar que existem alguns riscos eminentes em sua
utilizao, como toxicidade, no entanto, formulaes existentes no mercado que
apresentam sucesso em questo de atuao e eficcia quebram a barreira e temor
que alguns especialistas ainda traziam em relao a essas medicaes.
O avano na nanotecnologia pde trazer inovaes rea industrial, bem como a
rea farmacutica com o desenvolvimento dos frmacos de liberao modificada.
Entretanto, como em toda nova tecnologia necessrio que se tenha segurana nos
produtos oferecidos ao homem, j que coloca em questo a sade e a vida destes.
Cabe aos rgos competentes saber investir corretamente seus recursos financeiros
em pesquisas para que se revejam alguns pontos que ainda trazem desvantagens a
esse sistema e se atinja a excelncia no que diz respeito a frmacos de liberao
controlada.





88
6 REFERNCIAS


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