Sunteți pe pagina 1din 384

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010

Volumul cuprinde materiale elaborate de membrii


Grupurilor de Lucru ale Societii Romne de Cardiologie
Ediie ngrijit de
Dr. Dan Deleanu
Media Med Publicis
- 2010 -
ISBN: 978-606-92769-9-0
Media Med Publicis
Editur recunoscut CNCSIS
Progrese n cardiologie 2010
2010 Societatea Romn de Cardiologie
Toate drepturile asupra acestei ediii sunt rezervate
Societatea Romn de Cardiologie
SOCIETATEA ROMN DE CARDIOLOGIE
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010

CUPRINS
1. Celulele progenitoare endoteliatele ............................................................................................................ 9
Daniel Lighezan, Rodica Lighezan, Andrei Anghel, Drago Vinereanu -
Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz
2. Tratamentul intervenional n leziunuile cu coninut trombotic ................................................ 25
Imre Benedek, Theodora Benedek - Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
3. Sindromul obstruciei microcirculatorii n IMA .................................................................................. 37
Adrian Iancu, Andreea Prv, Camelia Ober, Horaiu Cadi, Radu Hagiu, Lucian Zarma -
Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
4. Angina microvascular ..................................................................................................................................... 59
Mihaela Rugin, Mihaela Slgean, Maria Dorobanu - Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
5. Urgene cardiovasculare la nou nscut .................................................................................................... 91
Alexandru Grigore Dimitriu - Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
6. Cardiopatii congenitale critice ...................................................................................................................121
Rodica Tognel - Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
7. Insucien mitral ischemic: de la ecocardiograe la rezolvare chirurgical ................145
Drago Cozma, Bogdan Alexandru Popescu, Dan Nechifor, Mioara Cocoar, Carmen Ginghin,
tefan Iosif Drgulescu - Grupul de lucru de Ecocardiograe
8. Noi terapii active asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron n
hipertensiunea arterial ................................................................................................................................167
Roxana Oana Darabont, Mircea Cintez - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
9. Hipertensiunea arterial asociat stenozei aortice - implicaii ziopatologice,
clinice i prognostice .......................................................................................................................................189
Radu Andy Sascu, Cristian Sttescu, Delia Baltag, Ctlina Arsenescu-Georgescu -
Grupul de lucru de Hipertesiune Arterial
10. Disfuncia diastolic la pacienii cu hipertensiune arterial ........................................................201
Rodica Radu, Ctlina Arsenescu-Georgescu - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
11. Hipertensiunea arterial i prognosticul post infarct miocardic acut ....................................212
Liviu Macovei, Ctlina Arsenescu-Georgescu - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
12. Caracteristici clinice i de prognostic la pacienii cu oc Cardiogen din Registrul
Romn de Insucien Cardiac Acut ..................................................................................................225
Ovidiu Chioncel, Drago Vinereanu, Dan Dominic Ionescu, Mihai Datcu, Maria Dorobanu,
Ioan Brukner, Radu Cplneanu, Ruxandra Cristodorescu, Dan Darabaniu, Alina Giuca,
Adriana Gurghean, Lucica Grigoric, Ana Fruntelat, Marius Vintil, Liliana Protopopescu,
Valentin Ochean, Drago Ott, M. Vladoianu, Adela erban, Viviana Aursulesei, Daniela Crisu,
Antoniu Petri, Monica Bengus, Oana Mihilescu, Cati Istrate, Emil Cochino, Cezar Macarie -
Grupul de lucru de Insucien cardiac
13. Dinamica citokinelor inamatorii dup infarctul miocardic acut .............................................235
Ovidiu Chioncel, Andrei Carp, Eduard Stoica, Dan Deleanu, Lucian Zarma, Marian Croitoru,
Marian Postu, Pavel Platon, Adrian Buc, Laura Dima, Daniela Filipescu, erban Bubenek,
Cezar Macarieu - Grupul de lucru de Insucien cardiac
14. Tulburrile de somn - comorbiditate sau factor agravant n bolile cardiovasculare .......245
Cezar Macarie, Ileana epe Piser - Grupul de lucru de Insucien cardiac
15. Terapia hormonal de substituie i riscul cardiovacular .............................................................279
Florin Mitu, Corina Dima-Cozma, Drago Ilisei, Magda Leon -
Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
16. Rolul modulrii sistemului endocanabinoid n prevenia bolilor cardiovasculare .............295
Corina Dima-Cozma, Florin Mitu, Magda Leon, Drago Ilisei -
Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
17. Prolul toxic al medicaiei de uz cardiologic ......................................................................................309
Laureniu orodoc, Ctlina Lionte, Ovidiu Rusalim Petri, Victoria orodoc, Antoniu Petri -
Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
18. Examenul ecograc intit al pacientului n oc: diagnostic, evaluare, monitorizare .......324
Antoniu Petri, Irina Costache, Alina Tiron, Gabriel Tatu-Chioiu, Ovidiu Petri -
Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen
19. Insuciena renal acut la pacientul coronarian .............................................................................342
Luminia Ardelean - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen
20. Evaluarea strilor sincopale: de la ghiduri, la practica clinic .....................................................353
Clin Pop, Liana Mo - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen
21. Afectarea renal cronic n sindroamele coronariene acute ......................................................369
Viviana Aursulesei, Mihai Dan Datcu - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen
GRUPUL DE LUCRU DE
ATEROSCLEROZ I
ATEROTROMBOZ
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 9
CELULE PROGENITOARE STEM, ATEROSCLEROZA I
REGENERAREA CARDIOVASCULAR
Daniel Lighezan*, Rodica Lighezan*, Andrei Anghel*, Drago Vinereanu**
* Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara
** Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davilla Bucureti
Deniia celulelor stem /progenitoare endogene
Rolul celulelor progenitoare endoteliale n repararea i remodelarea vascular
Mobilizarea i recrutarea CPE
Rolul celulelor stem/progenitoare n aterogenez
Concluzii
Ateroscleroza coronarian rmne una din cauzele majore de morbiditate i
mortalitate n toat lumea. Cu toate c progresul fcut prin tehnicile de revascu-
larizare coronarian este enorm, exist categorii de pacieni care nu beneciaz,
n mod particular cei care sufer de boli ale microcirculaiei
1
. De asemenea, fe-
nomenul de restenoz post-angioplastie, dar i rejetul de grefa limiteaz substan-
ial beneciile pe termen lung ale procedurilor de revascularizare coronarian
2
.
Celulele stem progenitoare caracterizate de capacitatea de renoire i de diferen-
iere spre diferite tipuri celulare reprezint o cale de regenerare a organelor n
diferite faze ale proceselor patologice
3
. Aplicarea tratamentului bazat pe celule
stem n cardiologia clinic, ar putea mbunti standardul de via pentru muli
pacieni.
n 1997 Ashara i colaboratorii au demonstrat faptul c celulele stem recol-
tate din sngele periferic i cultivate in vitro, sunt capabile s mbogeasc ne-
ovascularizaia n esuturile ischemice la oareci. n ultimii ani, au fost derulate
mai multe studii folosind celule transplantate n esuturi ischemice sau cu leziuni
vasculare la diferite specii de animale
4-7
. Suportul global al datelor a fost furnizat
de studiile preclinice
3
. Rezultatele studiilor clinice pe pacienii cu infarct mio-
cardic acut i n faza cronic postinfarct, nu au demonstrat beneciile terapiilor
celulare
8
. Motivele nu sunt nc elucidate, deoarece este dicil de comparat ntre
ele studii care difer ntre ele prin metodologie, adic prin sursa celulelor i do-
zarea lor, calea i timpul de administrare dar i prin heterogenitatea subiecilor
studiai. Rezultatele studiilor terapiei cu celule stem n faza cronic postinfarct
sunt mai puin ncurajatoare dect cele din infarctul miocardic acut. Mai multe
trialuri realizate n faza acut a infarctului miocardic au relevat faptul c terapia
cu celule stem a mbuntit semnicativ funcia ventricular stnga
9
, dar c
efectul a fost tranzitoriu; doar un singur studiu a raportat mbuntirea contrac-
tilitii ventriculului stng la 1 an dup terapia celular
10
.
10 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz
Mecanismele care stau la baza regenerrii esuturilor prin intermediul celu-
lelor stem, nu sunt pe deplin nelese
11
. Nu este clar dac exist diferene ntre
transplantarea celulelor stem endogene sau a celor exogene. Dezbateri inten-
se se concentreaz pe denirea markerilor specici ai celulor endoteliale i ai
altor celule vasculare progenitoare
12,13
, iar importana liniei celulare mieloide
i vasculogeneza a crescut simitor
14-16
. Studii experimentale au demonstrat c
transplantarea de celule stem n vase receptoare la animale de experien a dat
natere la celule musculare netede
17,18
. Pe de alt parte, neovascularizaia plcii
de aterom indus de celulele stem pro-angiogenice a indus creterea plcii de
aterom i n unele cazuri transformarea ei n placa instabil
19
. Studiile necroptice
au demonstrat prezena celulelor stem progenitoare n plcile aterosclerotice sta-
bile dar i n cele instabile
20
. Prin urmare, celulele stem progenitoare ar participa
la revascularizarea tisular dar i la progresia aterosclerozei, la destabilizarea
plcii i la remodelarea vascular
21
. n contextul terapiilor celulare cu celule
stem, este imperios necesar denirea factorilor care regleaz repararea tisular
dependent de celule stem, dar i a factorilor care determin implicarea celulelor
stem n ateroscleroz. Din pcate lipsesc studiile clinice, care s investigheze
efectele funcionale ale celulelor stem n condiii patologice, incluznd boala
aterosclerotic acut i cronic sau insuciena cardiac cronic.
Factorii de risc cardiovasculari
22
, tipul injuriei tisulare
23-25
i folosirea medi-
camentelor
26
- toate acestea ar putea avea impact att asupra strii funcionale a
celulelor stem ct i asupra abilitii esuturilor lezate de a gzdui celule repara-
toare. Inamaia cronic i stress-ul oxidativ pot determina celulele stem proge-
nitoare s urmeze ci pro-inamatorii i pro-aterogenetice i s se diferenieze
spre monocite sau alte celule imune, care odat ajunse la nivelul neointimei, s
se se transforme n celule musculare netede
27
. Factorii de risc cardiovasculari
22
,
tipul injuriei tisulare
23-25
i folosirea medicamentelor
26
ar putea avea impact asu-
pra strii funcionale a celulelor stem dar i asupra abilitii esuturilor lezate de
a gzdui celulele reparatoare.
Medicaia cardiovascular de tipul statinelor, blocanilor receptorilor de tip
I ai angiotensinei II sau agonitilor PPAR-gamma are efecte favorabile asupra
celulelor stem umane cultivate in vitro: sporete supravieuirea i abilitatea lor
de a regenera esuturi ischemice, n diferite modele animale
26
. Nu este clar dac
aceast medicaie moduleaz efectul celulelor stem n cazul creterii plcii de
aterom i al instabilitii plcii, dar exist studii care sugereaz un efect favorabil
al blocanilor receptorilor de tip I ai angiotensinei II.
28
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 11
Deniia celulelor stem /progenitoare endogene
Celulele stem/progenitoare sunt celule imature, care posed un potenial
crescut de autoregenerare precum i abilitatea de a se diferenia n diferite tipuri
celulare.
1,8
Denirea celulelor stem/progenitoare are la baz 3 argumente: 1) prolife-
rarea, autorennoirea i diferenierea n culturi celulare, 2) expresia de markeri
moleculari diferii, 3) abilitatea de a restaura, dup transplantare, funcia orga-
nului su a esutului lezat
29
. Capacitatea regenerativ a celulelor stem umane a
fost testat, cu rezultate bune n modelele animale
29
, doar c rezultatele obinute
pe modele animale nu sunt ntotdeauna transpozabile la om, dar pentru depirea
acestor neajunsuri a fost introdus conceptul de oarece umanizat, n care, diferite
tipuri de celule i esuturi umane sunt grefate pe modele de oareci experimen-
tali
30
.
Prototipul celulelor stem umane sunt celulele embrionare - celule pluripo-
tente capabile s se diferenieze n diferite tipuri celulare ale organismului uman
adult. Motivele pentru care celulele stem embrionice nu sunt folosite pe scar
larg n scopuri terapeutice sunt urmtoarele: pe de o parte natura lor alogenic,
a posibilitii genezei tumorale dar i a aspectelor etice. Cu toate acestea, FDA a
aprobat recent primul trial uman, care utilizeaz celule stem embrionare
31
.
Pe de alt parte, n mai multe studii recente a fost descris posibilitatea de re-
programare a celulelor adulte, difereniate aa nct aceasta s-i redobndeasc
starea de pluripoten
32
. Aceste celule stem pluripotente induse (CSPi) sunt can-
didai promitori pentru regenerarea esuturilor ischemice i reprezint o surs
nou de celule stem, asemntoare celulelor embrionare. Transdiferenierea in
vivo a CSPi se poate face spre cardiomiocite, celule musculare netede dar i spre
celule endoteliale.
Celulele stem multipotente sunt responsabile de repararea tisular postnata-
l n timpul turn-overului ziologic, al injuriei i al mbtrnirii tisulare
32
. Nu-
meroase studii au evideniat faptul c transplantul medular cu celule stem de
la donori la repopularea cu succes a mduvei osoase prin restaurarea funciei
hematopoetice
34
. Celulele stem hematopoetice i mezenchimale sunt celule mul-
tipotente care ar putea utilizate pentru regenerarea cardiovascular. Celulele
stem hematopoetice, izolate din mduva osoas hematogen, sngele periferic
i din cordonul ombilical, exprim CD34+i CD133+, iar n culturi dau natere
mai multor tipuri de colonii celulare: eritroide, mieloide, granulocito-macrofagi-
ce, etc.
33
. Numeroase studii de hematologie au evideniat repopularea cu success
a mduvei osoase prin transplantul medular cu celulele stem de la donori i re-
staurarea funciei hematopoetice
34
.
12 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz
Celulele stem mezenchimale sunt localizate predominant n stroma mduvei
osoase hematogene
35
. Principala lor funcie este cea de meninere a unui numr
constant de celule stromale care s asigure suportul pentru celulele stem hema-
topoetice.
35
Celulele mezenchimale se pot diferenia n adipocite, osteoblaste,
condrocite i mioblaste. Aceste celule exprim CD105, CD73 i CD90, au abili-
tatea de a adera n cultur i de a lega diferite molecule de adeziune.
35,36
Ele nu
exprima CD34, CD133, CD45 sau HLA DR, considerai markeri hematopoetici
i leucocitari. Datorit naturii lor non-imunogene, celulele stem mezenchimale
pot folosite n terapia celular alogenic
36
. Celulele mezenchimale se pot dife-
renia n adipocite, osteoblaste, condrocite i mioblaste. Studii recente au descris
rolul lor n vasculogeneza i n secreia de factori angiogenici cu rol de reparare
la locul injuriei
37
. Abilitatea lor pentru diferenierea cardiogen a fost de aseme-
nea raportat
38
. Sunt n derulare o serie de studii clinice care utilizeaz celule
stem mezenchimale n regenerarea cardiovascular dup un infarct miocardic.
37
Alte celule stem, recoltate de la nivelul esutului adipos exprim i ele mole-
cule de adeziune i prezint de asemenea un potenial reparatoriu
39
. Date expe-
rimentale evideniaz faptul c adipocitele derivate din celule stem amelioreaz
ischemia tisular, cresc densitatea capilar n esuturi i se pot diferenia n vitro
spre structuri capilare
39
.
Celulele musculare netede progenitoare au fost descrise printre rezidenii ce-
lulari ai mduvei osoase, dar i printre celulele circulante sanguine care exprim
markeri ai liniei mezenchimale/musculare netede, cum ar endoglina (CD105),
calponina i alfa actina muchi neted (a-AMN)
40
. Sunt unele controverse legate
de denirea fenotipului celulelor musculare netede progenitoare, datorit fap-
tului c celulele musculare netede reprezint o populaie heterogen cu diferite
caracteristici i care exprim diferii markeri imunohistochimici, aa nct, n
condiii ziologice i patologice, predecesorii lor pot avea fenotipuri diferite
41
.
Este cunoscut faptul c celulele endoteliale i celulele musculare netede i
pot avea originea n aceeai celul, de exemplu celula progenitoare vascular
comun. n cultur, celule din sngele periferic, pozitive pentru CD14 i CD105,
sunt capabile s se diferenieze n celule endoteliale i celule musculare netede,
n funcie de condiiile micromediului de cultur
14
. Tema a multiple dezbateri o
constituie rolul celulelor musculare netede progenitoare n progresia ateroscle-
rozei
21,41
, studiile animale oferind date ambigue. Datele din literatur conrm
prezena celulor musculare netede progenitoare la nivelul plcii de aterom, i n
toate cele trei tunici ale peretelui vascular lezat
21
.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 13
Rolul celulelor progenitoare endoteliale n
repararea i remodelarea vascular
Celulele endoteliale dispuse pe un singur rnd n jurul lumenului vascular re-
prezint grania ziologic dintre sngele circulant i esuturile nconjurtoare i
const dintr-o suprafa neaderent pentru trombocite i leucocite, dar care sinte-
tizeaz o varietate important de factori vasoreglatori: endotelina, prostaglandi-
ne i oxid nitric
42
. La subiecii sntoi, celuele endoteliale au o durat lung de
via, i un turn-over sczut
42,43
. Injuria acut sau disfuncia endotelial cronic
mediate imun, conduc la pierderea proprietilor antitrombotice, n paralel cu
migrarea leucocitelor circulante prin peretele vascular.
La adult, remodelarea sistemului circulator implic att recrutarea celulelor
endoteliale care formeaz endoteliul vascular, ct i a altor tipuri de celule care
secret o serie de factori de cretere i citokine capabile s modice spaiul ex-
tracelular, favoriznd astfel formarea vaselor sanguine.
Remodelarea vascular patologic rezult prin acumularea subendotelial
excesiv de lipide, celule imune, cu proliferarea necontrolat a celulelor muscu-
lare netede, acumulare de matrice i formarea de celule spumoase
44
. Consecina
dezvoltrii plcii de aterom este ngustarea lumenului arterial cu dezvoltarea
ischemiei, complicat adesea cu un infarct miocardic
44
.
Regenerarea endotelial este crucial pentru diminuarea stenozei arteriale
secundare injuriei post-angioplastie cu balon sau prin stentare. Repararea en-
dotelial poate apare prin migrarea i proliferarea celulelor endoteliale mature
din jur, dar capacitatea acestora de a nlocui endoteliul lezat este limitat, aa
nct regenerarea endotelial se realizeaz cu alte tipuri de celule. Evidenele din
ultima decad indic faptul c sngele periferic al adultului conine un subtip
celular unic, cu proprieti similare angioblastelor
45-47
, capabile de a se diferenia
n celule endoteliale mature, denumite celule progenitoare endoteliale (CPE).
Studii recente pe animale i oameni relev abilitatea CPE de a ameliora funcia
organelor afectate de ischemie prin activarea i modularea angiogenezei (aciune
paracrin) dar i prin reendotelizarea arterelor lezate, nlocuirea celulelor endo-
teliale nefuncionale.
Dup o injurie arterial, CPE contribuie la regenerare i la restaurarea func-
iei endoteliale, cu diminuarea hiperplaziei intimale. Studiile animale pe oareci
Apoe/,predispui la ateroscleroz, au demonstrat rolul CPE n regenerarea ce-
lulelor endoteliale lezate, adic prin rennoirea celulelor endoteliale din grafturie
vasculare pe seama progenitorilor circulani.
De asemenea, CPE au fost implicate n procesele de neovascularizaie a
esuturilor ischemice prin crearea de noi vase din vase preexistente, n cursul
14 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz
procesului de angiogenez pe care l-au modulat prin secreia de factori proangi-
ogenici.Introducerea n practica medical a terapiei cu CPE autologe n cadrul
ischemiei miocardice acute sau cronice se bazeaz pe transpunerea n clinic a
acestor cunotine fundamentale
51-53
.
Biologia celulelor progenitoare endoteliale
Celulele progenitoare endoteliale (CPE) au fost descrise prima dat de Asha-
ra i colab. ca o populaie de celule circulante care prezint att caracteristici ale
celulelor endoteliale ct i ale celulelor progenitoare, cu capacitatea de a genera
celule endoteliale mature difereniate n cadrul unui proces numit vasculogenez
postnatal.
5
CPE reprezint o populaie restrns de celule mononucleate cu originea n
celulele stem din mduva osoas, aate n diferite stadii de difereniere, care nu
exprim markerii specici celulelor endoteliale mature i care au capacitatea de
a prolifera, migra i de a se diferenia la celule endoteliale mature. mpreun cu
mai primitivele celulele stem aceste celule formeaz un sistem care asigur
meninerea (regenerare i reparare) funciei vasculare (i posibil i a altor orga-
ne).
Aceste celule sunt localizate n mduva osoas, sngele periferic sau n pe-
retele arterial
45,46
. n ciuda numrului impresionant de date publicate, deniia
exact a CPE rmne nc controversat, acest lucru ind legat i de faptul c
diferite subtipuri de celule circulante (CD34+/- i CD 14+) pot dobndi fenotip
endotelial
45,46,48,49
.
Peichev i colab. au sugerat identicarea presupusei celule endoteliale proge-
nitoare pe baza coexpresiei urmtorilor markeri: CD133+, CD34+, VEGFR2+.
Studii recente au evideniat subpopulaii mieloide circulante CD14+, CD 34
slab+, CD14+, VEGFR2+, CXCR2+/- dar care nu reprezint progenitori endo-
teliali
50,51
. Una din explicaii ar putea originea comun n hemangioblaste att
a celulelor mieloide ct i a precursorilor endoteliali.
O alt metod de identicare a CPE se bazeaz pe caracterele lor culturale.
Prin cultivarea lor in vitro au fost obinute 2 tipuri celulare: primele celule care
apar n cultur dup 4-7 zile sunt descrise drept celule endoteliale timpurii, ce re-
zult din sngele periferic. Aceste celule timpurii prezint proprieti morfologi-
ce asemntoare cu monocitele i celulele endoteliale (exprima CD11b, CD11c,
CD14, CD31, VE, au rol n absorbia LDL colesterolului, leag lectina) i secre-
t citokine angiogenice. Dup 3-4 sptmni, n cultur au fost evideniate celule
progenitoare tardive, cu caracteristici de celule endoteliale mature, capabile de a
forma vase funcionale i de a atenua hiperplazia neointimala in vivo
52
.
Prin urmare CPE reprezint actual o populaie heterogen, cu multiple ori-
gini i fenotipuri. Aceste caracteristici comune cuprind: expresia markerilor de
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 15
progenitori mieloid i endothelial (CD133, CD34, receptorul 2 al factorului de
cretere vascular endotelial-VEGFR2, CD14, CD31, VE-caderina), capacitatea
de expansiune clonal, potenialul proliferativ i diferenierea endotelial.
Mobilizarea i recrutarea CPE
Celulele progenitoare endoteliale se mobilizeaz din mduva osoas sub ac-
iunea unor factori precum ischemia i infarctul miocardic pentru a contribui la
procesele reparatorii. Orice lezare a endoteliului are acelai efect asupra CPE.
Modelele animale experimentale au elucidat multe din aspectele legate de
mobilizarea i recrutarea CPE. n timpul mobilizrii, celulele progenitoare de la
nivelul mduvei hematogene devin activate i trec pasiv prin nia stromal, n
capilarele sinusoide. Unul din cei mai importani factori care determin mobili-
zarea celulelor stem progenitoare este o chemokina stromal (CXC), denumit
SDF-1alfa (factorul 1 alfa- derivat din celule stromale) sau CXCL12 (ligandul
12 al chemokinei), care se leag de receptorul ei specic reprezentat de CXCR4.
SDF 1 este exprimat pe suprafaa celulelor stromale ale mduvei osoase dar i de
celulele endoteliale, celulele musculare netede lezate i trombocitele activate
22
.
n mod normal, datorit expresiei ridicate SDF-1 la nivelul celulelor stromale
ale mduvei, se creaz un gradient de concentraie ntre mduva hematogen
i esuturile periferice, care ns se inverseaz n cusul ischemiei, hipoxiei i
inamaiei
22
. Trombocitele activate exprim SDF- 1 i sunt responsabile de re-
crutarea celulelor progenitoare circulante la locul injuriei vasculare asociate cu
formarea de trombi albi plachetari.
n timpul ischemiei sau inamaiei, mai muli factori printre care: VEGF, eri-
tropoetina i factorul de stimulare al coloniilor granulocitare (G-CSF) i exerci-
t aciunea mobilizatoare asupra celulelor stem hematopoetice prin intermediul
SDF-1
54-57
.
Oxidul nitric a fost identicat drept factor important i specic pentru mobi-
lizarea CPE, care acioneaz i el prin intermediul SDF-1. De asemenea, SDF-1
induce eliberarea de NO la nivelul celulelor endoteliale, crend un feedback
pozitiv, util pentru regenerarea vascular
58,59
. Mobilizarea CPE la locul injuriei
vasculare a fost redus semnicativ n cazul studiilor cu oareci knock- out pen-
tru eNOS
Clinic, SDF- 1, adic CXCL12 a fost descris ca o chemokin homeostatic i
antiinamatoare. Scderea nivelului ei plasmatic se coreleaz cu prezena bolii
coronariene instabil
24
. Expresia genei CXCL12 este n principal reglat de un
factor de transcriptie-factorul 1 indus de hipoxie (HIF 1 alfa).
Pe lng CXCL12/CXCR4, CPE exprim i receptorul 2 al chemokinei
(CXCR2) dar i liganzii (CXCL1, CXCL7) pentru aceti receptori, eliberai
16 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz
n timpul inamaiei dar i dup injuria arterial i care pot ameliora repararea
endo te lial.
De asemenea, un rol important n recrutarea CPE la nivel tisular este jucat
de che mokinele angiogenice CC (CCL2,) i de receptorii lor (CCR2) prezeni pe
suprafaa celulelor stem/progenitoare
59
.
Administrarea n pefuzie a unor celule mieloide care supraexprimau CCL2
a accelerat semnicativ vindecarea endoteliului, reducnd n acelai timp hiper-
plazia neointimal, fapte ce scot n eviden importana axei CCL2/CCR2
60
.
Rolul celulelor stem/progenitoare n aterogenez
Dezvoltarea leziunilor aterosclerotice depinde de inamaia focal cronic,
iniiat de leziuni endoteliale, urmate de acumularea n spaiul subendotelial al
lipidelor i celulelor sistemului imun, n principal limfocite i macrofage. Macro-
fagele locale elibereaz citokine proinamatorii de tipul interferonului gamma,
factorului de necroz tumoral alfa, i IL-2, care la rndul lor duc la recru tarea
rapid n spaiul subendotelial al celulelor inamatorii i mononucleare, cu apa-
riia unui cerc vicios
60
. Simultan se declaneaz un mecanism reparator compen-
sator n care macrofagele se activeaz i intervin n repararea structurii vasculare
prin secreia de citokine i chemokine (IL-3, IL-8, G-CSF) care mediaz mobili-
zarea celulelor progenitoare cu rol n regenerare
61
.
De asemenea, reducerea uxului sanguin n vasele care prezint plci de
aterom declaneaz procesul de angiogenez compensatorie pentru a diminua
ischemia. Stimuli moleculari secretai de esuturile ischemice atrag la rndul
lor celulele progenitoare/stem. Regenerarea endotelial adecvat este elementul
crucial n prevenirea creterii plcii de aterom
21.

Pe lng efectele antiaterogenice, celulele stem medulare rezidente sau cir-
culante pot participa i la progresia aterosclerozei, fapt demonstrat de diverse
studii pe modele animale. Componeta celular variaz i depinde de tipul injuri-
ei vasculare: ateroscleroza primar, restenoza post-angioplastie sau hiperplazia
intimei n cazul grafturilor venoase. A fost demonstrat faptul c tipul injuriei
vasculare inueneaz numrul de celule mieloide migrate la nivelul neointimei,
cele mai numeroase ind identicate dup leziuni similare cele produse prin
dilatare transluminal
62
. Sursa celulelor progenitoare responsabile de efectul
proaterogenic ca de ex. hiperplazia neointimal rmne subiect de disput, unii
considernd c ele deriv din progenitori medulari, alii ind de prere c ele i
au originea n alte tipuri celulare din structura peretelui vascular
63
.
Mecanismele moleculare prin care celulele progenitoare endogene contribu-
ie la procesul de ateroscleroza nu sunt sucient nelese, dar rolul jucat de com-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 17
plexele SDF-1/CXCR4 and CXCL1/CXCR2 pare a important
27
. Rezultatele
diverselor studii sunt controversate. A fost sugerat faptul c SDF 1 ar putea avea
un efect de stabilizare a plcii, deoarece pacienii cu plci stabile prezint nivele
crecute de SDF 1 datorit expresiei sale de ctre celule musculare netede i ce-
lulele endoteliale, spre deosebire de pacienii cu boal coronarian instabil care
prezint nivele plasmatice sczute de SDF 1. De asemenea, n studii pe oareci
ApoE-/- , rezultatul blocrii SDF 1 a constat ntr-o reducere semnicativ a pro-
liferrii neointimale dup injuria vascular, fr reducerea reendotelizarii, ceea
ce reliefeaz rolul SDF 1 n remodelarea vascular
64,65
.
Blocarea continu a CXCR4 considerat receptorul SDF 1, a fost asociat
la oareci cu agravarea aterosclerozei, prin creterea auxului de neutrole, n
vreme ce recrutarea celulelor musculare netede nu a fost inuenat
66
. Prin utili-
zarea de antagoniti ai CXCR4 a fost obinut o reducere a formrii neointimei
dar i o reducere a mobilizrii celulelor musculare netede, fr un efect asupra
reendotelizarii
67
.
n schimb, blocarea CXCL1 adic a ligandului pentru receptorul 2 al chemo-
kinei (CXCR2) a determinat inhibarea reendotelizarii arterei carotide cu crete-
rea hiperplaziei neointimale la oarecii ApoE-/- iar sursa major de CXCL1 la
nivel neointimal a fost reprezentat de macrofage
68,69
. Nivele crescute de liganzi
CXCL1 and CXCL7 pentru CXCR2 au fost corelate cu destabilizarae plcii, iar
blocarea receptorului CXCR2 a fost asociat cu un fenotip de plac stabil. Re-
crutarea celulelor progenitoare care s dea natere celulelor musculare netede la
nivelul plcii poate asigura stabilitatea plcii de aterom.
Concluzii
Att celulele progenitoare endoteliale ct i celulele stem hematopoietice
exprim markeri similari de suprafa (CD133, CD34, VEGFR-2), iar pn n
prezent nu a fost identicat niciun marker exclusiv pentru CPE.
Celulele stem/progenitoare au o contribuie important n progresia ate-
rosclerozei i remodelarea vascular dup injurie, dar sunt necesare studii vii-
toare care s caracterizeze fenotipic i funcional aceste celule i s clarice rolul
lor ambivalent n regenerarea tisular i n progresia aterosclerozei.
Plasticitatea fenotipic i funcional a celulelor stem/progenitoare medulare
este impresionant, ceea ce impune dezvoltarea de noi metodologii capabile s
identice diferite subtipuri celulare i s deneasc efectele reparatorii ale ce-
lulelor endogene sau exogene administrate prin transplant, n cadrul medicinei
cardiovasculare regenerative.
18 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz
Bibliograe
1. Cines DB, Pollak ES, Buck CA, Loscalzo J , Zimmerman GA, McEver RP, et al. En-
dothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disor- ders. Blood
1998; 91:352761.
2. Dignat-George F, Sampol J . Circulating endothelial cells in vascular disorders: new
insights into an old conCPEt. Eur J Haematol 2000; 65:21520.
3. Hansson GK, Inammation. atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med
2005; 352:168595.
4. Libby P, Aikawa M. Stabilization of atherosclerotic plaques: new mechanisms and cli-
nical targets. Nat Med 2002;8:125762.
5. Asahara T, Murohara T, Sullivan A, et al. Isolation of putative progenitor endothelial
cells for angiogenesis. Science 1997; 275:9647.
6. Peichev M, Naiyer AJ , Pereira D, et al. Expression of VEGFR-2 and AC133 by cir-
culating human CD34(+) cells identies a population of functional endothelial precur-
sors. Blood 2000; 95:9528.
7. YoonYS, WeckerA, HeydL, etal. Clonally expanded novel multipotent stem cells from
human bone marrow regenerate myocardium after myocardial infarction. J Clin Invest
2005; 115:32638.
8. Rabelink TJ , de Boer HC, de Koning EJ , van Zonneveld AJ . Endothelial progeni-
tor cells: more than an inammatory response? Arterioscler Thromb Vasc Biol
2004;24:8348.
9. Hristov M, Weber C. Ambivalence of progenitor cells in vascular repair and plaque
stability. Curr Opin Lipidol; 2008. 19: 491-7.
10. ZenginE, ChalajourF,GehlingUM,etal.Vascularwallresidentprogenitorcells: a source
for postnatal vasculogenesis. Development 2006; 133:154351.
11. Harraz M, J iao C, Hanlon HD, Hartley RS, Schatteman GC. CD34-blood-derived hu-
man endothelial cell progenitors. Stem Cells 2001; 19:30412.
12. Elsheikh E, Uzunel M, He Z, et al. Only a specic subset of human peripheral-blood
monocytes has endothelial-like functional capacity. Blood 2005;106:234755.
13. Venneri MA, De Palma M, Ponzoni M, et al. Identication of proangiogenic TIE2-
expressing monocytes (TEMs) in human peripheral blood and cancer. Blood 2007;
109:527685.
14. HristovM, ZerneckeA, BidzhekovK, et al. Importance of CXC chemokinereCPEtor 2
in the homing of human peripheral blood endothelial progenitor cells to sites of arterial
injury. Circ Res 2007;100:5907.
15. Kalka C, Masuda H, Takahashi T, Gordon R, Tepper O, Gravereaux E, et al. Vascular
endothelial growth factor165 gene transfer augments circulat- ing endothelial progeni-
tor cells in human subjects. Circ Res 2000; 86:1198 202.
16. RehmanJ , LiJ , OrschellCM, MarchKL.Peripheralbloodendothelialprogenitor cells
are derived from monocyte/macrophages and secrete angiogenic growth factors. Circu-
lation 2003;107: 11649.
17. Lin Y, Weisdorf DJ , Solovey A, Hebbel RP. Origins of circulating endothelial cells and
endothelial outgrowth from blood. J Clin Invest 2000;105:717.
18. Gulati R, J evremovic D, Peterson TE, Chatterjee S, Shah V, Vile RG, et al. Diverse ori-
gin and function of cells with endothelial phenotype obtained from adult human blood.
Circ Res 2003;93:10235.
19. Yoder MC, Mead LE, Prater D, Krier TR, Mroueh KN, Li F, et al. Reden- ing en-
dothelial progenitor cells via clonal analysis and hematopoietic stem/progenitor cell
principals. Blood 2007; 109:18019.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 19
20. Torsney E, Mandal K, Halliday A, J ahangiri M, Xu Q.Characterisation of progenitor
cells in human atheroscleroticvessels. Atherosclerosis 2007; 191: 259-64.
21. Hristov M, Weber C. Progenitor cell trafcking to the vessel wall. J Thromb Hemost
2009; 7: 31-4.
22. Vasa M, Fichtlscherer S, Aicher A, Adler K, Urbich C, Martin H. Number and migra-
tory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk
factors for coronary artery disease. Circ Res 2001; 89: E1-E7.
23. Thomas H, Avery P, Ahmed J , Edwards R, Purcell I, Zaman A. Local vessel injury
following percutaneous coronary intervention does not promote early mobilization of
endothelial progenitor cells in the absence of myocardial necrosis. Heart 2009; 95: 555-
8.
24. Wojakowski W, Kucia M, Kazmierski M, Ratajczak M, Tendera M. Circulating pro-
genitor cells in stable coronary heart disease and acute coronary syndromes: relevant
reparatory mechanisms? Heart 2008; 94: 27-33.
25. Kopp HG, Ramos CA, Rai S. Contribution of endothelial progeni- tors and proangi-
ogenic hematopoietic cells to vascularization of tumor and ischemic tissue. Curr Opin
Hematol 2006; 13: 175-81.
26. Besler C, Doerries C, Giannotti G, Lscher TF, Landmesser U. Pharmacological
approaches to improve endothelial repair mecha- nisms. Expert Rev Cardiovasc Ther
2008; 6: 1071-82.
27. Zernecke A, Shardarsuren E, Weber C. Chemokines in atheroscle- rosis: an update.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1897- 1907.
28. Yamada T, Kondo T, Numaguchi Y, Tsuzuki M, Matsubara T, Manabe I. Angiotensin II
reCPEtor blocker inhibits neointimal hy- perplasia through regulation of smooth mus-
cle-like progenitor cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 2363-9.
29. van Os R, Kamminga LM, de Haan G. Stem cell assays: something old, something new,
something borrowed. Stem Cells 2004; 22: 1181-90.
30. Pearson T, Greiner DL, Shultz LD. Humanized SCID mouse mod- els for biomedical
research. Curr Top Microbiol Immunol 2008; 324: 25-51.
31. Lui KO, Waldmann H, Fairchild PJ . Embryonic stem cells: over- coming the immuno-
logical barriers to cell replacement therapy. Curr Stem Cell Res Ther 2009; 4: 70-80.
32. J aenish R, Young R. Stem cells, the molecular circuitry of pluripo- tency and nuclear
reprogramming. Cell 2008; 132: 567-82. [33] Gallacher L, Murdoch B, Wu
DM, Karanu FN, Keeney M, Bhatia
33. M. Isolation and characterization of human CD34(-)Lin(-) and CD34(+)Lin(-) hemato-
poietic stem cells using cell surface markers AC133 and CD7. Blood 2000; 95: 2813-
20.
34. Chan RJ , Yoder MC. The multiple facets of hematopoietic stem cells. Curr Neurovasc
Res 2004; 1: 197-206.
35. Chamberlain G, Fox J , Ashton B., Middleton J . Concise review: mesenchymal stem
cells: their phenotype, differentiation capacity, immunological features, and potential
for homing. Stem Cells 2007; 25: 2739-49.
36. Gnecchi M, Melo LG. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells: isolation, ex-
pansion, characterization, viral transduction, and production of conditioned medium.
Methods Mol Biol 2009; 482: 281-94.
37. Psaltis PJ , Zannettino A, Worthley SG, Gronthos S. Mesenchymal stromal cells po-
tential for cardiovascular repair. Stem Cells 2008; 26; 2201-10.
38. Toma C, Pittenger MF, Cahill KS, Byrne BJ , Kessler PD. Human mesenchymal stem
cells differentiate to a cardiomyocyte phenotype in the adult murine heart. Circulation
2002; 105: 93- 8.
20 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz
39. Sanz-Ruiz R, Fernndez-Santos E, Domnguez-Muoa M, et al. Early translation of
adipose-derived cell therapy for cardiovascular disease. Cell Transplant 2009; 18: 245-
54.
40. Simper D, Stalboerger PG, Panetta CJ , Wang S, Caplice NM. Smooth muscle progeni-
tor cells in human blood. Circulation 2002; 106: 1199-204.
41. Margariti A, Zeng L, Xu Q. Stem cells, vascular smooth muscle cells and atherosclero-
sis. Histol Histopathol 2006; 21: 979-85.
42. Seiler C. The human coronary collateral circulation. Heart 2003; 89: 1352-7.
43. Barner HB. Operative treatment of coronary atherosclerosis. Ann Thorac Surg 2008;
85: 1473-82.
44. Rai S, Lyden D. Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ vascu-
larization and regeneration. Nat Med 2003; 9:702-12.
45. Bhattacharya V, McSweeney PA, Shi Q, et al. Enhanced endothe- lialization and mi-
crovessel formation in polyester grafts seeded with CD34+bone marrow cells. Blood
2000; 95: 581-5.
46. Sata M. Role of circulating vascular progenitors in angiogenesis, vascular healing and
pulmonary hypertension: lessons form animal models. Atherioscler Thromb Vasc Biol
2006; 26: 1008-14.
47. Orlic D, Kajstura J , Chimenti S, et al. Mobilized bone marrow cells repair the infarcted
heart, improving function and survival. Proc Natl Acad Sci 2001; 98: 10344-9.
48. Kovacic J C, Harvey RP, Dimmeler S. Cardiovascular regenerative medicine: digging in
for the long haul. Cell Stem Cell 2007; 1:628-33.
49. Yoder MC. Dening human endothelial progenitor cells. J Thromb Haemost 2009; 7:
49-52.
50. Peichev M, Maiyer A, Pereira D, et al. Expression of VEGFR-2 and AC133 be circula-
ting human CD34(+) cells identies a population of functional endothelial precursors.
Blood 2000; 95: 952-8.
51. Case J , Mead LE, Bessler WK, et al. Human CD34+AC133+VEGFR2+cells are not
endothelial progenitor cells but distinct, primitive hematopoietic progenitors. Exp He-
matol 2007; 35: 1109- 18.
52. M. Hristov, C. Weber Endothelial progenitor cells in vascular repair and remodeling
Pharmacological Research 58 (2008) 148151
53. Lataillade J J , Domenech J , Le Bousse-Kerdiles MC. Stromal cell- derived factor-1
(SDF-1)/CXCR4 couple plays multiple roles on hematopoietic progenitors at the bor-
der between the old cytokine and new chemokine worlds: survival, cell cycling and
trafcking. Eur Cytokine Net 2004; 15: 177-88.
54. Petit I, J in D, Rai S. The SDF-1-CXCR4 signaling pathway: a molecular hub modula-
ting neo-angiogenesis. Trends Immunol 2007; 28: 299-307.
55. Abbott J D, Huang Y, Liu D, Hickey R, Krause DS, Giordano FJ . Stromal cell-derived
factor-1 alpha plays a critical role in stem cell recruitment to the heart after myocardial
infarction but is not suf- cient to induce homing in the absence of injury. Circulation
2004; 110: 3300-5.
56. Dentelli P, Rosso A, Balsamo A, et al. C-kit, by interacting with the membrane-bound
ligand, recruits endothelail progenitor cells to inamed endothelium. Blood 2007; 109:
4264-71.
57. Ceradini DJ , Kulkarni AR, Callaghan MJ , et al. Progenitor cell trafcking is regulated
by hypoxic gradients through HIF-1 induc- tion of SDF-1. Nat Med 2004; 10: 858-64.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 21
58. Gallagher KA, Liu ZJ , Xiao M, et al. Diabetic impairments in NO- mediated endotheli-
al progenitor cell mobilization and homing are reversed by hyperoxia and SDF-1 alpha.
J Clin Invest 2007; 117: 1249-59.
59. Zhang CC, Lodish HF. Cytokins regulating hematopoietic stem cell function. Curr
Opin Hematol 2008; 15: 307-11.
60. Fujiyama S, Amano K, Uehira K, et al. Bone marrow monocyte lineage cells adhere on
injured endothelium in a monocyte chemoattractant protein- 1-dependent manner and
accelerate reendothelialization as endothelial progenitor cells. Circ Res 2003;93:980
9.
61. Lolmede K, Campana L, Vezzoli M, et al. Inammatory and alter- natively activated
human macrophages attract vessel-associated stem cells, relying on separate HMGB1-
and MMP-9-dependent pathways. J Leukoc Biol 2009; 85: 779-87.
62. Tanaka K, Sata M, Hirata Y, Nagai R. Diverse contribution of bone marrow cells to
neointimal hyperplasia after mechanical vascular injuries. Circ Res 2003; 93: 783-90.
63. Zoll J , Fontaine V, Gourdy P, et al. Role of human smooth muscle cell progenitors in
atherosclerotic plaque development and composition. Cardiovasc Res 2008; 77: 471-
80.
64. Sherman W, He KL, Yi GH, et al. Myoblast transfer transfer in ischemic heart failure:
effects on rhythm stability. Cell Transplant 2009; 18: 333-41.
65. Schober A, Knarren S, Lietz M, Lin EA, Weber C. Crucial role of stromal cell-derived
factor-1 alpha in neointima formation after vascular injury in apolipoprotein E-decient
mice. Circulation 2003; 108: 2491-7.
66. Dams J K, Waehre T, Yndestad A, et al. Stromal cell-derived factor-1alpha in unsta-
ble angina: potential antiinammatory and matrix-stabilizing effects. Circulation 2002;
106: 36-42.
67. Zernecke A, Bot I, Djalali-Talab Y, et al. Protective role of CXC reCPEtor 4/CXC li-
gand 12 unveils the importance of neutrophils in atherosclerosis. Circ Res 2008; 102:
209-17.
68. Karshovska E, Zagorac D, Zernecke A, Weber C, Schober A. A small molecule CXCR4
antagonist inhibits neointima formation and smooth muscle progenitor cell mobilizati-
on after arterial injury. J Thromb Haemost 2008; 6: 1812-5.
69. Liehn EA, Schober A, Weber C. Blockade of keratinocyte-derived chemokine inhibits
endothelial recovery and enhances plaque for- mation after arterial injury in ApoE-de-
cient mice Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1891-6.
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOLOGIE
INTERVENIONAL
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 25
TRATAMENTUL INTERVENIONAL N LEZIUNILE
CU CONINUT TROMBOTIC
Imre Benedek, Theodora Benedek
Universitatea de Medicin i Farmacie din Trgu-Mure, Romnia
Spitalul Clinic Judeean de Urgen Mure, Clinica de Cardiologie
Este bine cunoscut faptul c sindroamele coronariene acute sunt frecvent ca-
racterizate prin prezena unei ncrcri masive cu tromb la nivelul arterei respon-
sabile de infarct. Este de asemenea bine cunoscut faptul c una din complicaiile
care pot aprea n cursul procedurilor de angioplastie transluminal sau stentare
a leziunilor cronice este reprezentat de dezvoltarea unui tromb intracoronarian
cu dislocarea acestuia, ceea ce poate duce la ocluzie acut de arter coronar.
Complicaiile leziunilor cu coninut trombotic sunt reprezentate de embolizarea
distal cu apariia fenomenului no-reow, creterea agregabilitii plachetare i
n nal ocluzia acut a arterei coronare (Figura 1-3).
Printre opiunile disponibile n prezent pentru eliminarea trombului, cele mai
frecvent utilizate sunt: dispozitivele de protecie distal sau proximal, trombec-
tomia, ablaia laser excimer, administrarea intracoronarian de trombolitice sau
administrarea sistemic de inhibitori de glicoproteine IIb/IIIa2-3.
ntr-un studiu efectuat n Clinica Mayo, pe un numr de peste 3500 pacieni
la care s-a efectuat angioplastie coronarian, mprii n dou grupuri n funcie
de prezena sau absena trombului intracoronarian, prezena trombului coronari-
an a reprezentat un puternic predictor independent pentru evenimentele adverse
din timpul spitalizrii dup angioplastie, aceti pacieni prezentnd rate mai mult
dect duble de decese i MACE (Figura 4). Astfel, la grupul la care s-a evideniat
angiograc prezena trombului, la 71% din pacieni s-a administrat abciximab,
iar succesul procedural a fost de 93%, mai mic dect la grupul la care nu s-a
evideniat angiograc prezena trombului, grup n care doar 27% din pacieni au
beneciat de perfuzia cu abciximab dar cu toate acestea succesul procedural a
fost mai mare, de 96%. Decesele din cursul spitalizrii au fost de 2% la grupul
I (cu tromb) comparativ cu sub 1% la grupul II (fr tromb), n timp ce ratele
cumulative de deces, infarct miocardic cu und Q sau bypass de urgen au fost
de 4% la grupul cu tromb i de 2% la grupul fr tromb.
26 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
Figura 1. Tromb semnicativ la nivelul arterei coronare.
Figura 2. Formarea de tromb la nivelul locului rupturii plcii.

Figura 3. Ocluzie total a unei artere coronare cauzat de prezena de tromb masiv n artera
responsabil de infarct.
Figura 4. Inuena prezenei trombului asupra rezultatelor PTCA n experiena clinicii Mayo.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 27
n prezent exist dou principale abordri utilizate pentru eliminarea trombu-
lui: (1) abordarea mecanic, reprezentat de utilizarea dispozitivelor mecanice
pentru ndeprtarea trombului, i (2) tratmentul farmacologic
1. Dispozitivele mecanice pentru nlturarea trombului
Cele mai utilizate dispozitive pentru ndeprtarea trombului sunt: trombecto-
mia, tromboablaia i dispozitivele de protecie proximale sau distale.
Fiecare din acestea prezint att avantaje ct i dezavantaje, iar unele sunt
nc n stadiu investigational.
Figura 5. Dispozitive mecanice pentru ndeprtarea trombului.
a) Dispozitivele de trombectomie sunt utilizate pentru ndeprtarea mecani-
c intracoronarian a trombului obstructiv i extracia acestuia.
Posibilitile de trombectomie sunt:
a) Trombectomia de aspiraie cu ajutorul unor dispozitive cum ar Diver
CE, sau
b) Sistemele reolitice, cum ar sistemul Angiojet
Diver CE este un cateter de extracie prevzut un lument central de aspiraie
i un vrf moale, pentru aspirarea trombului proaspt sau a celui vechi, organi-
zat. Cateterul este disponibil n dou conguraii: fr oricii laterale, pentru
trombul vechi, respectiv cu oricii laterale multiple, pentru aspirarea trombului
proaspt. Manipularea cateterului este facil, vrful acestuia ind introdus n
tromb, iar trombul este aspirat n poriunea proximal a cateterului cu ajutorul
unei seringi. Figura 7 prezint un exemplu despre un tromb extras cu ajutorul cate-
terului CE Diver, la un pacient cu angin instabil care a prezentat ocluzia acut
a ADA n timpul procedurii de angioplastie.
28 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
Figura 6. Cateterul DIVER CE pentru extracia trombului.
Figura 7. Thomb extracs din ADA cu ajutorul cateterului Diver CE.
ntr-un studiu recent care a inclus 91 de pacieni cu infarct miocardic acut
randomizai e pentru PTCA e pentru PTCA plus trombectomie de aspiraie,
aspirarea intracoronarian a artat rezultate bune i a dus la obinerea reperfu-
ziei la 58% din pacienii tratai. esutul aspirat a fost tromb n 49% din cazuri,
aterom la 14% din cazuri, iar n 30% din cazuri trombul nu a fost nlturat. Obi-
nerea unui ux TIMI 2 sau 3 a fost posibil n 91% of PTCA Plus Intracoronary
Aspiration Group i n 92% din grupul cu PTCA, dar rata mortalitii intrapro-
cedurale a fost superioar pentru grupul cu PTCA (2% comparativ cu 0% pentru
grupul cu aspirare intracoronarian).
Figura 8. Trombectomia de aspiraie pentru IMA.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 29
b) Angiojet este unul dintre cele mai studiate dispozitive de trombectomie,
care utilizeaz un jet salin cu vitez foarte mare pentru a crea un efect Venturi
destinat dizolvrii trombului (Figura 9).
Figura 9. Principiul trombectomiei prin angiojet.
Din pcate aceast metod nu a dus la rezultatele ateptate. Rezultatele tria-
lului AIMI, derulat pe un numr de 480 pacieni cu IMA randomizai pentru
PTCA versus PTCA plus angiojet pentru ndeprtarea trombului nu au artat
benecii privind rezoluia segmentului ST, reducerea dimensiunii infarctului sau
rata de MACE la 30 de zile, care au fost chiar semnicativ mai mari la grupul
Angiojet dect la grupul de control (Figura 10). Rezoluia segmentului ST cu peste
70% la 90 minutea a fost atins la doar 60% din pacienii tratai prin Angiojet
comparativ cu 68% la grupul de control, n timp ce diferena privind reducerea
dimensiunii infarctului nu a fost semnicativ statistic (12% la grupul Angiojet
i 9,8% la grupul de control). Evenimentele MACE nregistrate au fost: deces
n 4,6% din cazuri la grupul cu Angiojet i 0,8% din cazuri la grupul de control,
stroke la 1,7% din cazuri din grupul Angiojet respectiv 0,8% din cazuri la grupul
non angiojet, necesitatea de reintervenie la nivelul vasului int la 2,1% din ca-
zuri n grupul Angiojet i 0,4% la grupul de control, numrul totale de evenimen-
te adverse majore cardiace 6,7% la grupul Angiojet i 1,7% la grupul de control.
Oricum, acest studiu a fost limitat de faptul c doar o treime din pacieni au
avut ntr-adevr un infarct miocardic acut i probabil c doar n aceste cazuri se
poate discuta de leziuni cu coninut trombotic, iar n grupul de control s-a nre-
gistrat mai frecvent ux TIMI 3 la baseline, ceea ce impune precauii la interpre-
tarea rezultatelor i a semnicaiei lor statistice.
30 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
Figura 10. Rezultatele trialului AIMI.
Alte studii susin utilizarea dispozitivului Angiojet. Un alt studiu privind An-
giojet a fost Angiojet Thrombectomy in Myocardial Infarction, care a inclus 31
pacieni cu infarct miocardic acut recent i evidena angiograc a unui tromb
masiv, i la care s-a efectuat trombectomie cu ajutorul dispozitivului Angiojet.
Rezultatele acestui studiu au artat c dispozitivul Angiojet pare a sigur i
ecient n vederea nlturrii trombului n infarctul miocardic acut sau recent n
94% din cazuri. Fluxul Timi dup aplicarea dispozitivului a fost 2,61 0,88, suc-
cesul procedural a fost atins n 94% din cazuri, rata de restenoz a fost de 21%,
n timp ce decesul sau ischemia recurent nu s-au nregistrat deloc.
Un alt trial, Vegas 2, comparnd trombectomia reolitic cu administrarea in-
tracoronarian de urokinaz n caz de tromboz de gref venoas, incluznd 349
pacieni, a artat un efect benec al utilizrii dispozitivului Angiojet, care a de-
monstrat rate crescute de succes, siguran i un conform sporit pentru operator
i pentru pacient, ducnd la obinerea unui ux TIMI i a unor rate de succes
procedural superioare, n condiiile n care ratele de MACE, deces i infarct mi-
ocardic au fost mai sczute (Figura 11)
4
. Fluxul TIMI 3 n nal a fost obinut n
89% din cazurile tratate prin Angiojet i n 83% din cazuri la grupul cu uroki-
naz, succesul procedural a fost 86% pentru Angiojet i de numai 72% pentru
urokinaz, iar succesul tehnice a fost de 87% pentru Angiojet i de 75% pentru
urokinaz. P diferen semnicativ a fost nregistrat ntre cele dou grupuri
privind evenimentele MACE events (16% pentru grupul angiojet versus 33%
la grupul cu urokinaz, p <0,001), iar rate de reinfarctizare a fost 15% la grupul
angiojet versus 31% la grupul cu urokinaz, p <0,001.
c) O alt metod utilizat pentru ndeprtarea trombului este cea care utili-
zeaz sistemul de trombectomie Rescue. Principiul acestei metode const
n crearea unui vacuum care este transmis ctre poriunea distal a unui
cateter intracoronarian. Vacuumul generat aspir sngele i trombul n
ca teterul coronarian. ntr-un studiu care a inclus 72 pacieni cu infarct
mio cardic cu supradenivelare ST randomizai pentru PTCA cu stent cu
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 31
versus fr trombectomie prin sistem Rescue urmat de implantarea de
stent s-a obinut n 68% din cazuri normalizarea complet a segmentului
ST i o fracie de ejecie ventricular la 3 luni de 60% la grupul Rescue.
Figura 11. Rezultatele trialului VEGAS.
d) Tromboablaia este o alt metodologie modern de ndeprtare a trombu-
lui prin utilizarea energiei laser cu ajutorul tehnologiei de laser excimer.
Aplicarea energiei laser duce la vaporizarea rapid a trombului i a reac-
tanilor procoagulani, realiznd totodat i ndeprtarea plcii subiacente
i prepararea lumenului pentru angioplastia cu balon i stentare. n primul
pas se realizeaz traversarea leziunii cu ajutorul guide-ului, dup catete-
rul laser este avansat de-a lungul ghidului realiznd dizolvarea plcii i a
materialului trombotic
6
.
A) Ocluzie ADA B) Embolizare distal C) Rezultat dup laser
Figura 12. Angioplastia laser n embolizarea de tromb n caz de ocluzie ADA.
Exist cteva trialuri referitoare la angioplastia laser n infarctul miocardic
acut. Printre ele, trialul Carmel incluznd 56 pacieni cu infarct miocardic acut
tratat prin angioplastie laser a artat rate foarte bune de succes procedural, redu-
cerea procentului de stenoz i mbuntirea uxului TIMI (Figura 13). n acest
trial, succesul tehnicii laser a fost denit ca traversarea leziunii cu crearea unui
canal n interiorul vasului, urmat de angioplastie subsecvent. n acest trial, pro-
centul de stenoz a sczut de la 97% nainte de laser la 55% dup laser, i la 25%
32 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
la sfritul procedurii, iar uxul TIMI mediu a crescut de la 0,2 nainte de aplica-
rea energiei laser la 2,2 dup laser i 2,7 la sfritul procedurii. Succesul laser a
fost atins n 95% din cazuri, n timp de rata de succes angiograc a fost de 97%.
Figura 13. Rezultatele trialului Carmel.
5) O alt metod de protecie mpotriva embolizrii distale este utilizarea
dispozitivelor de protecie distal.
Figura 14 prezint cteva exemple de dispozitive de protecie distal (Percu-
Surge, Angioguard, ltru EPI), dispozitive care sunt plasate distal de leziune na-
inte de stentare sau de manipularea balonului realiznd capturarea materialului
embolic.
Figura 14. Dispozitive de protecie distal.
n ciuda speranelor investite n dispozitivele de protecie, acestea nu au fost
conrmate de ctre trialul Emerald, care a inclus peste 500 pacieni la care s-a
utilizat dispozitivul de protecie Guardwire i care nu a gsit diferene semnica-
tive statistic ntre grupul tratat cu guardwire i grupul de control privind rezolu-
ie segmentului ST, dimeniunea infarctului sau rata de evenimente MACE la cele
dou grupuri. Astfel, rezoluia segmentului ST de peste 70% la 30 minute fost
nregistrat n procentaje similare n ambele grupe (63,3% n grupul guardwire,
61,9% n grupul de control, p=0,78), la fel pentru dimensiunea infarctului (12%
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 33
n grupul guardwire, 9,5% n grupul de control, p=0,15). Numrul total de eve-
nimente MACE a fost de 10% pentru grupul guardwire i de 11% pentru grupul
de control.
Figura 15. Rezultatele trialului EMERALD.
Exist ns cteva limitri majore are dispozitivelor de protecie distal, cum
ar :
- inabilitatea de a fragmenta trombul sau de a ndeprta fragmente mai
mari de material trombotic;
- imposibilitatea de a preveni embolizarea trombului n ramurile colaterale
cu originea ntre leziune i ltru;
- riscul embolizrii n timpul pasajului leziunii;
- prol de traversare relativ mare.
6) Dispozitivele de protecie proximal, cum ar sistemul Proxis prezentat
n Figura 16, sunt plasate proximal de leziunea int, ntrerupnd uxul sangvin
nainte de traversarea leziunii, iar dup implantarea stentului realizeaz inversa-
rea uxului sangvion nlturnd detritusurile. Experiena cu acest tip de dispozi-
tive este ns limitat.
Figura 16. Dispozitivul Proxis de protecie proximal.
34 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
Ca rezultat a tuturor acestor studii, ghidurile europene au recunoscut rolul
dispozitivelor de protecie distal pentru grevele safene.
n schimb, utilizarea dispozitivelor de protecie proximal pentru tratamentul
sindroamelor coronariene acute cu ncrcare masiv trombotic n coronare nati-
ve este indicaie de clas IIb, prezentnd un nivel de eviden sczut.
ntr-o meta-analiz a trialulrilor referitoare la dispozitivele de trombectomie,
Da Luca et al., analiznd 21 trialuri care au inclus 3721 pacieni, a ajuns la
concluzia c dispozitivele mecanice utilizate pentru prevenirea embolizrii dis-
tale n cursul interveniilor de PTCA nu este asociat cu ameliorarea ratelor de
supravieuire, nregistrndu-se o mortalitate la 30 de zile de 2,5% n grupul cu
dispozitive de protecie comparativ cu o mortalitate de 2,6% n grupul fr dis-
pozitive de protecie.
Tratamentul farmacologic
n nal, menionm c ntotdeauna cnd avem de-a face cu leziuni cu coni-
nut trombotic asocierea tratamentului farmacologic adecvat este extrem de im-
portant, incluznd aspirin, clopidogrel, heparin sau inhibitori de glicoproteine
IIb/IIIa, care mbuntesc microcirculaia ducnd la scderea activitii plache-
tare i reducnd rspunsul inamator la nivelul vaselor mici.
4,5
n ceea ce privete tratamentul antiagregant, exist numeroase trialuri n ul-
timii ani care demonstrez n mod evident superioritatea tratamentului cu an-
tiagregante de tip Clopidogrel, n special n asociere cu aspirin, n prevenia
complicaiilor trombotice. Mai mult dect att, trialul OASSISS a demonstrat
c administrarea unei doze duble, de 600 mg clopidogrel ca doz de ncrcare,
urmat de o doz de 150 mg/zi timp de 7 zile, este superioar fa de regimul
standard (300 mg ncrcare urmat de 75 mg/zi) n ceea ce privete att preveni-
rea complicaiilor tratamentului interveniunal ct i rata de evenimente adverse
n evoluie.
Tratamentul anticoagulant poate consta n administrarea de heparine cu gre-
utate molecular mic, mare sau n inhibitori direci de tip bivalirudin. ntr-un
trial a crui rezultate au fost publicate n 2007, efectuat pe 7318 pacieni rando-
mizai n braul de heparin fracionat (4201 pacieni) respectiv braul de he-
parin cu greutate molecular mic (3117 pacieni), s-a demonstrat c utilizarea
heparinelor cu greutate molecular mic n timpul interveniei de angioplastie
duce la reducerea sngerrilor fr a compromite rezultatele privind ratele de
evenimente adverse cardiace
7
. Trialul Acuity a demonstrat c administrarea de
bivalirudin izolat (fr asociere cu blocani de receptori IIb/IIIa) duce la o rat
similar de evenimente ischemice ca i n cazul asocierii bivalirudin +blocani
de IIb/IIIa dar cu o rat mai sczut de sngerare
7
. Un alt trial - Hoprizons-AMI,
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 35
care a inclus 3602 pacieni cu IMA cu supradenivelare ST randomizai n dou
brae - bivalirudin - 1800 pacieni, respectiv heparin +blocant IIb/IIIa 1802
pacieni, a artat c la pacienii cu IMS ST care au beneciat de tratament in-
tervenional de urgen administrarea de bivalirudin izolat comparativ cu cu
administrarea de heparin +inhibitor IIb/IIIa a dus la reducerea evenimentelor
hemoragice la 30 zile respectiv la reducerea semnicativ a evenimentelor car-
diace adverse
7
.
n ceea ce privete rolul inhibitorilor de glicoproteine IIb/IIIa, trialul ISAR-
REACT care a inclus 2022 pacieni cu infarct non ST randomizai ca grupul cu
abciximab 1012 pacieni sau grupul Placebo 1010 pacieni a artat c admi-
nistrarea de abciximab 600 mg reduce riscul de a dezvolta evenimente adverse la
pacienii cu sindrom coronarian acut la care se efectueaz intervenia, n special
la pacienii cu troponin pozitiv
7
.
Rezultatele trialului Prism-Plus, analiznd rolul administrrii de tiroban,
un inhibitor de glicoproteine IIb/IIIA asupra trombului intracoronarian n angina
instabil sau n infarctul miocardic acut fr supradenivelare ST, pe un numr de
1915 pacieni, au artat c n caz de prezen a trombului intracoronarian aso-
cierea tirobanului la heparin reduce ncrcarea trombotic la nivelul leziunii
int i mbuntete perfuzia distal la aceti pacieni cu angin instabil/IM
non ST. Trialul a artat de semenea c asocierea Tiroban plus heparin a redus
semnicativ n comparaie cu administrarea de heparin fr tiroban ncrcarea
trombotic a leziunii int, a mbuntit gradul de perfuzie i a redus severitatea
obstruciei
7
.
Un alt studiu mai mic efectuat pe un numr de 29 pacieni la care s-a evideni-
at prezena trombului intracoronarian nou sau progresiv, complicnd intervenia
de PTCA, tratat prin administrarea de abciximab bolus continuat cu administrare
n perfuzie intravenoas a artat c administrarea de abciximab mbuntete
dizolvarea trombului i restaurarea uxului TIMI 3.
Figura 17. Abciximab de salvare n caz de tromboz complicnd PTCA.
36 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
Oricum, n ciuda ecienei demonstrate a inhibitorilor de glicoproteine IIb/
IIIa n leziunile cu coninut trombotic, cteva studii nu au gsit diferene sem-
nicative statistic n ceea ce privete mbuntirea perfuziei miocardice i a
fraciei de ejecie ventriculare ntre grupul tratat prin inhibitori de glicoproteine
IIb/IIIa asociat cu trombectomie versus grupul cu trombectomie fr inhibitori
de glicoproteine IIb/IIIa.
n concluzie, n ciuda utilizrii de substane litice, a tratamentului antiagre-
gant agresiv i a noilor dispozitive de trombectomie, trombul rmne o provo-
care pentru interveniile coronariene. Utilizarea dispozitivelor de trombectomie
mbuntete uxul TIMI i scade complicaiile intraprocedurale n aceste ca-
zuri de leziuni cu coninut trombotic, dar exist n continuare multe dezbateri
pe aceast tem i sunt necesare mai multe trialuri randomizate pentru a putea
demonstra ecacitatea i sigurane noilor dispozotive de trombectomie.
Bibliograe
1. White C.J ., Ramee S.R., Collins T.J ., et al - Coronary thrombus increase PTCA risk.
Circulation 1996;93:253-258.
2. Van de Werf F., Ardissino D., Betriu A., et al - Management of acute myocardial infarc-
tion in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J ., 2003;24:28-66.
2. ACC/AHA Guidlines for the management of patients with unstable angina and non-ST
segment elevation myocardial infarction: executive summary and recommendations.
Catheter Cardiovasc Interv 2000 Dec;51(4):505-21.
3. Boda C., Smalling R.W., Berg C. et al - Randomized comparison of coronary throm-
bolysis achieved with double-bolus reteplase and front loaded accelerated alteplase in
patients with acute myocardial infarction. Circulation 1996;94:891-898.
4. Gooodman S.G., Langer A., Ross A.M. et al - Non-Q-wave versus Q-wave myocardial
infarction after thrombolytic therapy: angiographic and prognostic insights from the
global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coro-
nary arteries-I angiographic substudy. GUSTO-I Angiographic Investigators. Circulati-
on 1998 Feb 10;97(5):444-50
6. Topaz O., Minisi A., Bernardo N., et al - Comparison of effectiveness of Excimer Laser
Angioplasty in patients with acute coronary syndromes in those with versus those wi-
thout normal left ventricular function. Am J Cardiol 2003;91:797-802
7. Rensing B., Vos J ., Feyter P. - Randomised trials 2010 in interventional cardiology,
2010 Eurointervention Suppl, 2010, p.231-269
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 37
SINDROMUL OBSTRUCIEI MICROCIRCULATORII
DIN INFARCTUL MIOCARDIC ACUT
Adrian Iancu***, Camelia Ober**, Horaiu Cadi, Radu Hagiu**, Lucian Zarma*,
Alexandra Lazr**, Andreea Prv
* Insititutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C.C. Iliescu, Bucureti, Departamentul
de Cardiologie Intervenional, Cateterism Cardiac i Angiologie
** Institutul inimii N. Stncioiu, Cluj
*** Institutul Inimii N. Stncioiu, Cluj, Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu, Cluj
Introducere
Deniie i importan
Morfopatologia i ziopatologia microobstruciei vasculare
Diagnosticul microobstruciei vasculare
Prevenia i tratamentul obstruciei microvasculare
Introducere
Fenomenul de no-reow a fost iniial observat n modele experimentale de
infarct miocardic acut (IMA), ind descris ca imposibilitatea restaurrii uxului
sangvin miocardic, n ciuda dezobstruciei arterei epicardice
1,2
. Acest fenomen
este important nu numai pentru c se coreleaz cu dimensiunea infarctului, ci
i pentru c inueneaz supravieuirea independent de aria de necroza mai sus
menionat. ntr-un studiu recent publicat de un grup de autori germani, s-a do-
vedit c la pacienii cu IMA cu supradenivelare de segment ST (STEMI) tratai
prin intervenie coronarian percutan (PCI) primar, no-reow post PCI este un
predictor de mortalitate la 5 ani independent de dimensiunea infarctului
13
.
La pacienii cu IMA, scopul terapeutic imediat este de a restabili att patena
arterei rspunztoare de infarct ct i microcirculaia aferent acesteia. Ischemia
miocardic prelungit poate s duc la disfuncie coronarian microvascular,
aspect legat att de durata ischemiei miocardice ct i de prezena circulaiei co-
laterale, cu limitarea uxului sangvin ctre miocardul infarctat, n ciuda vasului
epicardic deschis.
Deniie i importan
n literatura de specialitate nu exist o deniie uniform pentru fenomenul
de no-reow, care este sinonim cu termenul de obstrucie microvascular (MO),
iar metodele de diagnostic care l pun n eviden au sensibilitate i specicitate
diferit n detectarea acestuia, de unde i frecvena variabil cu care este raportat
n literatura: 30-50%
29
.
38 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
Spre deosebire de interveniile efectuate pe grafturile venoase la om unde
deniia angiograc a fenomenului de no-reow se refer la reducerea acut a
uxului coronarian (ux TIMI 0 sau 1) n absena diseciei, trombului, spasmu-
lui coronarian sau a stenozei reziduale importante n vasul implicat, n cadrul
IMA uxul TIMI este n limite normale, n schimb perfuzia tisular (TMPG) este
decitar. Din punct de vedere postprocedural, MO se identic la nivel tisular
prin diferite metode invazive i neinvazive, dintre care cele mai folosite la ora
actual sunt: perfuzia miocardic la coronarograa de control (myocardial blush
grade-MBG sau Blush), electrocardiograa (rezoluia segmentului ST), ecogra-
a Doppler transtoracic (TTDE) i intracoronarian, ecograa miocardic de
contrast (MCE) i rezonan magnetic nuclear (RMN).
O deniie adaptat din lucrarea lui Kloner
2
, descrie no-reow-ul ca o condi-
ie n care perfuzia miocardic nu este adecvat dup o ocluzie temporar a unei
artere epicardice, fr s existe evidene de obstrucie mecanic persistent n
vasul epicardic, ceea ce implic n continuare ischemie miocardic. MO dovedi-
t dup revascularizatie, poate avea o evoluie spontan reversibil sau susinut.
Reversibilitatea fenomenului este asociat cu ruperea cercului vicios ischemic
i implicit o mai bun prezervare a funciei ventriculului stng i a stabilitii
electrice locale.
Morfopatologia i ziopatologia microobstruciei
vasculare
Mecanismele i mediatorii implicai n fenomenul de no-reow rmn nc
un subiect de speculaie, dei calea nal patogenetic pare s e disfuncia mi-
crovascular (la nivelul vaselor intramiocardice cu diametru <200 m). Meca-
nismele poteniale ale disfunciei microvasculare sunt: vasospasmul, emboliza-
rea distal din trombul i placa coronarian, injuria endotelial dat de radicalii
liberi de oxigen, obstrucia capilar prin eritrocite i neutrole i edemul intra-
celular/interstiial compresiv i hemoragia intramural. Perpetuarea ischemiei
la acest nivel va duce la comutarea apoptotic a miocardului nobil perinecrotic,
nc viabil. Practic, ischemia miocardic devine continu la nivel microvascular
prin ateroembolism, reperfuzie i modicrile locale secundare ischemiei iniia-
le. n acest context, prezena circulaiei colaterale poate atenua fenomenul ische-
mic nc din faza preocluziv, care reprezint uneori debutul MO. S-a dovedit
clar c ocluzia coronarian devastatoare este precedat de fenomene preocluzive
trombotice n vasul epicardic, de unde embolizeaz uneori zile ntregi naintea
opririi uxului epicardic, adic prezenta uxului TIMI III
30
.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 39
Necroza miocardic nu apare dect n situaia scderii uxului sanguin cu
peste 75% din normal. n multe situaii, acest ux ctre miocard este asigurat
prin colaterale microscopice, sub form de canale de sub 100 m, neind astfel
vizualizate angiograc. Vasele epicardice i colateralele interventriculare sep-
tale vizibile angiograc (sub forma circulaiei colaterale din clasicarea Ren-
trop), nu sunt de obicei cele ce se conecteaz ntotdeauna ecient cu capilarele
din miocard. Vasele care de obicei alimenteaz compensator patul capilar sunt
prezente subendocardic i sunt formate din conexiuni ntre arterele perforante.
Aceste vase sunt prea mici pentru a observate angiograc, astfel c adevrata
circulaie colateral este subestimat coronarograc.
n concluzie, putem spune c arterele epicardice mari i septalele vizibile
angiograc nu sunt cele mai importante care se conecteaz cu capilarelele nutri-
tive, ci reeaua vascular perforant, intramiocardic, invizibil angiograc, dar
detectabil la examinrile presionale sau Doppler
14
.
Pentru c la ora actual IMA este o patologie n care atitudinea invaziv este
curent i obinuit, iar durata ischemiei miocardice este strns legat de supra-
vieuire, considerm c evaluarea circulaiei colaterale preprocedural este cel
mai uor i economic de fcut prin determinarea uxului circulaiei colaterale.
Aceast metod are ns un caracter strict experimental i de cercetare, pentru c
nalitatea este legat de o evaluare prognostic i/sau terapeutica n cadrul unor
metode i/sau terapii n curs de evaluare
22,23
.
La ora actual, pentru evaluarea invaziv a uxului circulaiei colaterale se
folosete presiunea de nfundare coronarian sau termenul consacrat din englez
coronary wedge pressure (CWP), alturi de determinarea presional din aort
i atriul drept. CWP se determin distal de regiunea studiat cu ajutorul unui
balon umat care oprete uxul sanguin, sau pur i simplu msurarea presiunii
distal de zona ocluzat. Pentru c n mare msur n aceast formul rolul esen-
ial l are CWP, se poate aprecia circulaia colateral destul de acurat doar prin
simpla determinare a acestei presiuni. Exist date care susin c o valoare a CWP
medii de 20-25 mmHg ar limita sub care circulaia colateral ar absent. O
presiune de nfundare peste valoarea de 40 mmHg, pe seama unei presiuni sisto-
lice de peste 60-70 mmHg se asociaz cu blocarea microcirculaiei i fenomenul
de no-reow
22,23
.
Al doilea factor important n ziopatologia MO este ateroembolismul, pe
care l-am menionat i anterior, i care cu certitudine precede deseori debutul
clinic al IMA. Cel mai frecvent ns microemboliile apar n timpul PCI, n cazul
plcilor cu miez bogat n lipide i mult material trombotic. De fapt, cantitatea de
tromb este un predictor al MO i al efectelor adverse postprocedurale.
Alturi de obstrucia mecanic mai sus citat, apare i una funcional secun-
dar deversrilor de mediatori vasoconstrictori din plachetele sanguine i placa
40 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
aterosclerotica rupt, n paralel cu inactivarea substanelor vasodilatatoare locale
protective.
Ultimul episod i bineneles strns legat de restaurarea uxului sangvin,
spontan sau terapeutica, este reperfuzia. Dei este o entitate controversat, ea
ar continua s contribuie la distrucia microcirculaiei, prin acumularea de leu-
cocite, radicali oxidativi i mediatori proinamatori, elemente care determin
edem i distrucie tisular interstiial i microvascular. Am inut s menionm
natura controversat a acestei entiti, pentru c metodele terapeutice de tip
vasodilatator i antiinamator nu i-au dovedit eciena anticipat (Adenozin i
Pexelizumabul, utilizate n trialurile AMISTAD 1 i 2, respectiv APEX AMI)
16,17
.
Diagnosticul microobstruciei vasculare
1. Din punct de vedere temporal, diagnosticul MO se face cel mai precoce
n sala de cateterism, prin evaluarea myocardial blush grade, MBG sau
perfuzia tisular miocardic. Perfuzia tisular este evaluat prin scorul de
Blush miocardic conform metodei descrise de Vant Hof
19
astfel, blush 0:
fr contrast n microcirculaie sau opaciere persistent a acesteia; blush
1: densitate minim de contrast; blush 2: densitate moderat de contrast,
dar mai mic dect ntr-o coronar neimplicat n sindromul coronarian
acut; blush 3: densitate normal de contrast, comparabil cu aceea dintr-o
coronar normal. MBG 0 i 1 se asociaz cu microcirculaie coronari-
an compromis, iar blush 2 i 3 cu reperfuzie reuit. Gradul de blush
miocardic este un parametru densitometric, semicantitativ, care depinde
de faza tisular a perfuziei miocardice care apare ca i blush sau gro-
und-glass dup o achiziie radiologic sucient de lung, cu 25 cadre/
sec. MBG se msoar la pacienii cu ux TIMI 3 i are la baz principiul
conform cruia un pat microvascular conservat permite trecerea facil a
substanei de contrast din sistemul arterial n sistemul venos al circulaiei
coronariene, ceea ce corespunde unui blush semnicativ la nivel mio-
cardic. Actualmente se consider c uxul TIMI 3 reprezint reperfuzia
normal din punct de vedere al vasului epicardic i doar n aceste cir-
cumstane se poate aprecia corect MBG pentru determinarea integritii
microcirculaiei
18
.
2. n aceast succesiune temporal menionat, metoda ceea mai folosit
pentru determinarea MO este electrocardiograa (ECG). Ea se efectuea-
z n 12 derivaii la prezentare i la 90 de minute post angioplastie (PCI),
i const n msurarea supradenivelarii segmentului ST la 20 ms dup
punctul J , pe ambele ECG-uri, comparndu-se gradul de rezoluie al seg-
mentului ST. Unele studii o cuantic rezoluia ca i complet (>70%),
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 41
parial (30-70%) i absent (<30%), care este asociat cu no-reow
20
. O
rezoluie a segmentului ST complet este asociat cu perfuzie miocardic
bun. Santoro i colab.
21
au studiat relaia dintre rezoluia segmentului ST
i perfuzia miocardic evaluat prin ecograe de contrast la pacienii cu
IMA tratai cu PCI primar, n care toi pacienii nrolai n studiu au avut
un ux TIMI 3 postprocedural. O rezoluie a segmentului ST peste 70%
a fost nalt specic (91%) pentru perfuzie miocardic bun (sau absena
no-reow prin MCE), ns puin sensibil (77%). Dei are o sensibilitate
redus, metoda este mult utilizat datorit costului redus i mai ales n
contextul n care nsi deniia IMA se bazeaz pe aceast metod cla-
sic. Supradenivelarea persistent a segmentului ST postprocedurala este
asociat cu rspuns clinic i funcional nefavorabil. Lund n considerare
cele amintite mai sus, monitorizarea rezoluiei segmentului ST post PCI
este o metod uoar i ieftin n evaluarea reperfuziei miocardice.
3. Aprecierea patternului velocitilor uxului Doppler, se poate realiza
printr-o examinare Doppler intracoronarian sau transtoracic, dar n
acest ultim caz doar la nivel de arter interventricular anterioar (IVA).
n studii efectuate n paralel, s-a observat c exist corelaii ntre valo-
rile determinate intracoronarian i transtoracic, cu unele neconcordane
n ceea ce privete velocitatea maxim sistolic i diastolic n evalu-
area no-reow. Iwakura a fost primul, care a caracterizat patternul de
ux Doppler n IVA, la pacienii cu obstrucie microvascular post IMA
4
.
Caracteristicile uxului coronarian la pacienii cu no-reow au 3 com-
ponente principale: revers sistolic (SFR), pant de decelerarea rapid a
uxului diastolic (DDT) i rezerva coronarian de ux (CFR) redus
4,5
.
Pentru vizualizarea prin TTDE a IVA: traductorul se pune pe linia mediocla-
vicular n spaiul 4 sau 5 intercostal, obinndu-se iniial o inciden n ax scurt
a apexului ventriculului stng i a anului interventricular anterior. Se caut apoi
semnalul coronarian n IVA sub ghidaj de Doppler color. Se rotete traductorul
antiorar pentru a obine cea mai bun imagine n ax lung. Fluxul Doppler n IVA
apare ca un semnal bifazic cu o und sistolic mic i predominana unei unde
diastolice mai ample, dup cum se vede n Figura 1.
Reversul sistolic (SFR): se denete prin apariia unui ux retrograd precoce
n sistol, avnd o vitez >10 cm/s i o durat >60 ms. Impedana microvascular
crescut ce rezult din injuria microcirculaiei mpiedic inima s trimit sngele
anterograd n sistemul venos n sistol, consecin ind revenirea sngelui n
sistemul arterial n sistol, ducnd astfel la apariia reversului sistolic precoce.
n Figura 2, respectiv Figura 3 am exemplicat un astfel de caz, n care MO angi-
ograc i electrocardiograc (MBG 0 i rezoluie de segment ST <30%) s-a
corelat i cu parametrii de no-reow n IVA prin TTDE. n cazurile cu obstrucie
42 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
microvascular sever, persist o presiune crescut pe toat durata sistolei, dis-
prnd astfel uneori uxul sistolic anterograd
6
. Pornindu-se de la aceast con-
statare ziopatologic, au existat cercettori care au ncercat s determine un
cut-off pentru velocitatea sistolic n identicarea no-reow, cea mai folosit
valoare ind de sub 6,5 cm/s
6
, cu o sensibilitate de 72,7% i o specicitate de
57,4% n studiul menionat.
Figura 1. Vizualizarea IVA prin ecocardiograe Doppler transtoracic.
Figura 2. A) ECG la prezentare. B) Preprocedural: ocluzie IVA segmentul II. C) Postprocedural:
Blush 0. D) ECG postprocedural: rezoluia segment ST <30%.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 43
Figura 3. Ecograa Doppler transtoracica IVA la 72 h post procedural, cu patternul de no-
reow: revers sistolic prezent si DDT de 207 ms.
Timpul de decelerare diastolic (DDT): s-a sugerat c o decelerare rapid a
uxului diastolic este datorat creterii impedanei microcirculaiei i scderii
uxului sangvin intramiocardic. La indivizii sntoi, capilarele i venulele in-
tramiocardice se umplu n timpul diastolei, fr a exista o cretere n presiunea
intramural. Datorit obstruciei capilare, capacitana microcirculaiei miocardi-
ce scade, cu efect negativ asupra uxului diastolic, rezultnd astfel o scdere ra-
pid a velocitii diastolice. DDT este asociat cu perfuzie miocardic decitar,
prognostic prost, remodelare ventricular i evenimente cardiace adverse
7
. Ca i
valoare cut-off pentru determinarea no-reow se folosete 600 ms
6
. n Figura 4,
respectiv Figura 5 am exemplicat un caz de microperfuzie bun postprocedural,
prin parametrii angiograci i ECG (Blush 3 i rezoluie segment ST >70%),
respectiv la 72 h postprocedural, prin TTDE de IVA, cu DDT >600 ms (n cazul
de fa de 950 ms).
Figura 4. A) ECG la prezentare. B) Preprocedural: ocluzie IVA segmentul I. C) Postprocedural:
Blush 3. D) ECG postprocedural: rezoluia segment ST >70%.
44 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
Figura 5. Ecograa Doppler transtoracica IVA la 72 h post procedural, cu patternul de good
reow: DDT de 950 ms i fr revers sistolic.
Majoritatea studiilor i autorilor, ca i markeri de no-reow post IMA fo-
losesc prezenta SFR i a unui DDT mai mic de 600 ms. S-a mai ncercat folo-
sirea altor parametrii ai uxului Doppler pentru cuanticarea microobstruciei
vasculare, printre care, aa cum am amintit o velocitate sistolic sub 6,5 cm/s,
o velocitate diastolic mai mare de 28,5 cm/s, un raport al velocitii diastolice-
sistolice peste 3, ns nu s-a putut stabili cu exactitate valoarea lor.
Rezerva coronarian de ux (CFR) este denit ca i raportul ntre uxul
diastolic la hiperemie maxim i bazal. Se folosete de asemenea pentru exami-
narea integritii microcirculaiei. Exist diferite metode imagistice pentru deter-
minarea CFR, unele dintre ele scumpe i invazive (PET, Doppler intracoronari-
an, MCE etc.), ns cea mai ieftin i uor de folosit este TTDE. Dup determina-
rea velocitilor de repaus n IVA, pentru inducerea hiperemiei maxime se poate
folosi Dipiridamol IV (0,84 mg/kg/min continuu 6 minute) sau Adenozin (140
g/kg/min continuu 2-3 minute). Efectul vasodilatator al Adenozinei este pre-
ponderent asupra microcirculaiei, ind puin important asupra arterelor epicar-
dice. n majoritatea studiilor evaluarea CFR pentru aprecierea microcirculaiei
se face n ziua 3-5 postinfarct, deoarece post IMA revascularizat microcirculaia
sufer variaii de ux sangvin semnicative n primele dou trei zile.
n literatur exist mai multe valori cut-off ale CFR pentru detectarea no-
reow post PCI, ns valoarea cel mai des utilizat n studii pentru predicia
recuperrii funciei regionale miocardice, adiacente zonei de microcirculaie in-
tegr este de peste 1,6
8
.
4. Ecocardiograa miocardic de contrast (MCE) este tot o tehnic de cuanti-
care a microcirculaiei miocardice i are o valoare diagnostic redutabi-
l. ntr-o analiz publicat de Khalill Ramjane n 2008, analiznd studiile
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 45
publicate pe PubMed n perioada 1997-2007, care se refereau la diagnos-
ticul i tratamentul no-reow post PCI la pacienii cu IMA revascularizat
primar, a concluzionat c MCE reprezint gold-standardul pentru dia-
gnosticul no-reow, ns din pcate este scump i laborioas
24
.
Se folosese microbule cu gaz, inerte, care rmn n totalitate n spaiul in-
travascular, avnd o reologie intravascular asemntoare cu cea a hematiilor
25
.
n timpul infuziei intravenoase de microbule, la momentul atingerii unui ritm
constant de micare, aceste microbule sunt distruse de energia nalt a ultrasu-
netelor, msurndu-se rata renlocuirii lor, care reprezint de fapt velocitatea
medie a hematiilor
26
. n mod normal, renlocuirea lor are loc n 5s cnd uxul
sangvin miocardic de repaus este normal, durata de renlocuire crescnd cnd
uxul sangvin este redus i scznd n condiii de hiperemie.
n IMA, MCE poate deni aria de miocard la risc i poate conrma succesul
reperfuziei. La 24-48 de ore dup reperfuzie, prin MCE se poate deni regiu-
nea cu no-reow, care aproximeaz extinderea infarctului
27
. n consecin, MCE
poate folosit pentru determinarea spaial a extinderii miocardului viabil post
infarct
28
.
5. Spre deosebire de metodele enumerate mai sus, rezonan magnetic nu-
clear (RMN) este mult mai costisitoare i mai ales implic evaluarea
bolnavului ntr-un departament de vecintate i nu n zona terapeutic
cardiologic. RMN permite vizualizarea direct i cuanticarea injuri-
ei microvasculare prin extinderea ei transmural, mai ales folosind teh-
nica gadolinum-enhanced RMN (GE-RMN). Se poate cuantica astfel
att prezena ct i severitatea obstruciei microvasculare. ntr-un studiu
recent realizat de Hirsch i colab.
9
, s-a ncercat stabilirea relaiei ntre
cuanticarea no-reow post PCI prin parametrii uxului Doppler intraco-
ronarian i GE-RMN, concluzionndu-se c extinderea i gradul micro-
obstructiei vasculare determinate prin GE-RMN se coreleaz cu parame-
trii de no-reow prin Doppler intracoronarian (DDT, SFR, CFR).
Prin RMN se poate evalua perfuzia miocardic la primul pasaj al agentului de
contrast sau alternativ, prin delayed GE-RMN, la 20 de minute dup injectarea
agentului de contrast, pentru detecia necrozei. Detectarea zonelor de hipocapta-
re la primul pasaj, reprezint de fapt zonele de no-reow. Zonele de hipercaptare
sau captare ntrziat identic cel mai probabil necroza miocardic. Beneciul
GE-RMN const n rezoluia spaial nalt, care perminte cuanticarea extin-
derii transmurale a no-reow-ului ca i necroza existent n regiunea infarctu-
lui
10,11
. Oricum, pentru cuanticarea no-reow prin RMN cu gadolinum exist
ns un punct critic, i anume: substanele de contrast pe baz de gadolinum au
o distribuie miocardic preponderent extracelulara, difuznd rapid n interstiiul
normal i n zonele cu MO, ntr-un procent variabil, n funcie de timpul scurs de
46 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
la injectarea substanei de contrast. n studiul lui Hirsch
9
late GE-RMN s-a fcut
la 12-15 minute dup injectare, ceea ce ar putut duce la subestimarea extinderii
MO. Pn n momentul de fa, timpul optim dup injectarea gadolinumului care
s se coreleze cel mai bine cu extinderea i gradul exact al MO la oameni rmne
a determinat, mai ales avndu-se n vedere rolul trombului i materialului ate-
roembolic care exist n cazul IMA cu supradenivelare de segment ST
12
.
6. O alt modalitate de evaluare a zonei infarctate, cu implicaii profun-
de asupra viabilitii miocardice i a microcirculaiei, este tomograa cu
emisie de pozitroni (PET). O cantitate mic dintr-un trasor radioactiv se
injecteaz sau se inhaleaz, dup care se acumuleaz n esutul de studiat.
Pe msur ce atomii radioactivi se descompun, ei elibereaz pozitroni,
care la ntlnirea cu electronii se anihilieaz, emindu-se astfel 2 fotoni.
Aceti fotoni se mic n direcii opuse i sunt urmrii de inelul de de-
tecie al scannerului PET. Cu ajutorul unui calculator, aceste informaii
sunt folosite pentru a genera imagini tri-dimensionale secionale, care
reprezint de fapt activitatea biologic a esutului unde trasorul radio-
activ s-a acumulat. Evaluarea metabolismului miocardic al glucozei cu
ajutorul 18F-uorodeoxyglucoza i PET, este considerat a metoda cea
mai bun pentru evaluarea viabilitii miocardice. ntr-un studiu publicat
n 2007 de Antti Saraste
38
, s-a dovedit c DDT al IVA determinat n faza
acut a IMA revascularizat se coreleaz cu viabilitatea miocardic deter-
minat prin 18 F-FDG prin PET la 3 luni.
Ca i o concluzie, n cadrul acestui subcapitol de diagnostic al MO, citndu-l
pe Manivannan
31
, putem concluziona urmtoarele aspecte practice:
- Angiograc: myocardial blush grade; poate cuanticat n laboratorul de
cateterism, nu e o metod scump, se determin invaziv i e semicantita-
tiv;
- ECG: rezoluia segmentului ST: este la ndemna oricui, e o metod sim-
pl, ieftin, neinvaziv, ind un marker indirect de perfuzie miocardic;
nu exist nc o metodologie uniform de cuanticare;
- Rezerva de ux coronarian prin Doppler intracoronarian i CWP: se pot
determina n laboratorul de cateterism, metode invazive, scumpe, cantita-
tive;
- Ecograa miocardic de contrast: metoda neinvaziv, ns cu utilizare li-
mitat datorit contraindicaiei relative a agenilor de contrast miocardici
n IMA, aduce informaii adiionale despre funcia ventriculului stng,
ns este scump;
- Ecograa Doppler transtoracic: neinvaziv, este mai uor i des utilizat
pentru IVA dect pentru celelalte artere coronare, se coreleaz cu evalua-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 47
rea invaziv, se pot determina att parametrii de repaus ct i rezerva de
ux coronarian;
- RMN cu gadolinium: neinvaziv, scump, cu disponibilitate limitat, deter-
minarea cantitativ a extinderii infarctului i injuriei microvasculare;
Prevenia i tratamentul obstruciei
microvasculare
Strategia terapeutic esenial n terapia MO este prolaxia i aceasta cu att
mai mult cu ct diagnosticul prepocedural al sindromului de no-reow este
dicil i laborios. Aprecierea existenei circulaiei colaterale prin CWP este un
element important de prognostic i alturi de evaluarea presional sugestiv pen-
tru no-reow, fac parte, dup cum am menionat n partea iniial a capitolului,
mai mult din sfera de cercetare dect din cea practic, din viaa real. Acest
aspect prolactic este cu att mai pregnant, cu ct fenomenul nsui depistat
imediat postprocedural este reversibil n 50% din cazuri n prima lun de zile
de la diagnosticare, fr nici o terapie denit, sugernd mecanisme reversibile,
chiar spontan
32
.
Aceste msuri prolactice trebuie s vizeze toate verigile etiopatogenetice
menionate n capitolul de ziopatologie i s e personalizate cu rezultatele
certe din literatur. Msura cea mai accesibil este reducerea timpului total de
ischemie, de preferat sub 3 ore, interval care s-a vzut c are un rol esenial n
scderea mortalitii n IMA. Toate trialurile i registrele actuale susin aceas-
t msur relativ simpl de prezervare miocardic, n care circulaia colateral
poate contrabalansa cu certitudine, pn la un anumit punct, inconvenientul is-
chemiei prelungite
33,34
. Pe lng efectul protectiv al timpului de ischemie scurt
pe supravieuirea miocardului celular, timpul de ischemie prelungit n sine este
un determinat al MO, dup cum arat Kloner pe un model experimental canin
1
.
Dup cum s-a vzut, prognosticul i apariia MO sunt strns legate de masa
trombotic prepocedural, aspect ce justic diminuarea ei prin toate mijloacele
posibile, medicamentoase i mecanice. Cel puin teoretic, terapia trombolitic ar
produce aceast diminuare, dar din pcate, sub nici o form, chiar a reperfuziei
mecanice facilitate, nu i-a dovedit eciena fa de terapia de reperfuzie meca-
nic. O alt clas de medicamente recunoscute n diminuarea masei trombotice
sunt inhibitorii de glicoprotein IIb/IIIa (GPIIbIIIa), dintre care cei mai folosii
sunt: Eptibatida, Tirobanul i Abciximabul. Pe lng un efect de tip litic, care
este secundar dezintegrrii agregatelor plachetare din trombul proaspt, ele po-
sed i un efect antiinamator, care este de fapt un efect de clas i care ar con-
tribui astfel i la terapia sindromului de reperfuzie
39-41
.
48 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
Calea lor de administrarea este intravenoas; toate trialurile mari au artat
efectul benec al inhibitorilior de GPIIbIIIa n IMA, att pe termen scurt ct
i lung, prin scderea mortalitii i a reinfarctizrii
42
. Administrarea precoce a
inhibitorilor GPIIbIIIa, se pare c are un efect benec, i are cel puin susinere
teoretic prin scurtarea timpului de ischemie secundar restaurrii unui ux TIMI
III dar i a scderii masei trombotice preprocedurale, motiv pentru care se suge-
reaz administrarea ct mai precoce a acestor medicamente, cu indicaie de clasa
IIa n Ghidul ACC/AHA
36
. n ultimul timp se susine tot mai mult superiorita-
tea administrrii lor intracoronariene, care se pare c ar avea efectele cele mai
puternice, mai ales prin creterea concentraiei locale a substanei active, dar i
prin scderea complicaiilor hemoragice
42,43
. n Figura 5, am expus cazul unui bol-
nav cu IMA inferior cu ocluzie de artera coronar dreapt, la care administrarea
intracoronarian a unui bolus de Eptibatide a dus la reluarea uxului TIMI i
ulterior dup stentare la apariia unei perfuzii tisulare bune: Blush III.
Cele mai folosite n administrarea intracoronariana sunt ns abciximabul i
eptibatida, iar fa de administrarea intravenoas au avantajul realizrii unei
concentraii mai mari a substanei active local, cu diminuarea efectelor secunda-
re sistemice. Sunt dovezi de superioritate a eptibatidei, cel puin in vitro, asupra
abciximabului, n privina dezagregrii trombului proaspt trombocitar, acesta
datorndu-se moleculei mai mici i astfel unei penetrabiliti mai mari a sub-
stanei active
44,45
. Din pcate ns i aceast cale direct are cteva limite, legate
de administrarea pe sond de ghidaj coronarian, care permite reuxul substanei
active n aorta, furtul n ramurile colaterale, sau chiar lipsa de penetrare dato-
rit ocluziei nsi.
Figura 6. IMA inferior, administrare de Eptibatide intracoronarian. A) ocluzia iniiala de artera
coronar dreapta, B) se observ efectul litic al eptibatidei, transformarea ntr-o stenoza
cu material trombotic mult mai redus i ulterior. C) dup stentare, leziunea reziduala este
nesemnicativ. D) se observ Blush III.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 49
n cadrul unui grant al Ministerului Educaiei i Cercetrii, derulat n cadrul
Institutului Inimii Cluj-Napoca, noi am studiat efectul administrrii Eptibati-
dei direct intratrombic i distal de ocluzie n cadrul infarctelor miocardice acute
anterioare prezentate la sub 12 ore de la debut, rezultatele preliminare n ceea ce
privete protecie microvascular ind evidente (Anexa 1).
Cel de al doilea pas major n scderea masei trombotice n IMA a fost folo-
sirea trombectomiei, care n mod evident s-a concretizat prin mbuntirea pa-
rametrilor de perfuzie tisular i scderea mortalitii. Cel mai importatnt studiu
care a comparat trombectomia cu PCI simplu a fost trialul TAPAS, care a arta
att mbuntirea micropefuziei tisulare prin termenii surogatelor alese pentru
microperfuzie bun (MBG 2 sau 3 i reducerea supradenivelerii segmentului
ST peste 70%, semnicativ statistic mai bune comparativ cu lotul de control,
p<0,001), ct i a unui trend de scdere a mortalitii pe termen scurt (la 30 de
zile 2,1% versus 4,1%, p=0,07), iar pe termen lung la 1 an, semnicativ statistic
(3,6% vs 6,7%), p=0,020.
Figura 7. IMA inferior, trombaspiratie. A) ocluzia arterei coronare drepte (ACD). B) tromb de 17
mm lungime, aspirat manual cu cateter Export 6F. C) ACD cu lumen normal dupa stentare
si prezenta unui Blush III.
Prototipul de studiu al trialului TAPAS, a avut ca i metoda trombaspiraia
manual, care a fost ecient n majoritatea studiilor cu acest design, dintre care
putem aminti: DEARMI, REMEDIA, De Luca, i mai puin ecient sau chiar
cu impact negativ n studiul Kaltof, n care a aprut o cretere a zonei de necroza
n grupul cu trombaspiratie
35
.
Mai multe metaanalize recente au artat c trombectomia prin aspiraie ma-
nual a fost asociat cu mbuntirea uxului din microcirculaia coronarian,
care a fost apreciat prin cele dou metode clasice: MBG i rezoluia segmentu-
lui ST. n Figura 6 am expus cazul unui bolnav cu IMA inferior, la care prin trom-
50 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
bextractie am obinut un tromb de 17 mm lungime, n care se pot observa zone
trombotice cu vrste diferite. n aceeai gur se observ aspectul angiograc
nal, fr stenoz rezidual i apariia unei perfuzii tisulare bune dup stentare
(Blush III).
Asocierea inhibitorilor GPIIbIIIa trombectomiei a dus la scderea suplimen-
tar a mortalitii pe termen lung, la bolnavii supui revascularizatiei mecanice
de la aproximativ 5% la 3,3% (menionm c mortalitatea din perioada angio-
plastiei clasice cu stent era de aproximativ 7,4%)
31,35
.
Ca urmare a acestor efecte benece ale trombectomiei prestentare, aceast
manoper a fost considerat ca recomandare de clasa IIa n ultimul Ghid ACC/
AHA din anul 2009, similar inhibitorilor de GPIIbIIIa
36
.
Rmn ns cteva probleme eseniale neelucidate: rezultatele nefavorabile
din studiul lui Kaltof i cele care au folosit dispozitivele mecanice nemanuale,
i asocierea administrrii intracoronariene a inhibitorilior GPIIbIIIa cu trombas-
piraia mecanic. n privina primei meniuni, explicaia ar probabil, posibil
embolizare periprocedural, ceea ce devine valabil i la celelalte dispozitive i
mai ales nerespectarea cu strictee a metodologiei de utilizare a acestor dispozi-
tive. n ceea ce privete asocierea dintre adminstrarea inhibitorilor GPIIbIIIa in-
tracoronarian i trombaspiraie, exist puine date n literatura: un proiect de trial
intitulat CICERO, i care este n derulare, i studiul nostru, menionat mai sus n
cadrul grantului citat. Dup datele noastre preliminare asocierea pare benec,
datorit att relurii unui ux TIMI II i III n vasul epicardic post administra-
re de Eptibatide intracoronarian, ct i datorit mbuntirii parametrilor de
microcirculaie: Blush miocardic, rezoluia segmentului ST, DDT, SFR i CFR
(Anexa).
n esen, att administrarea concomitenta de inhibitori de GPIIbIIIa ct i
trombaspiraia genereaz n nal un efect antiinamator evident i important n
tratamentul fazei de reperfuzie. Dac efectul antiinamator al inhibitorilor GP
a fost recunoscut i menionat, cel al trombaspiraiei este recent recunoscut: s-a
constatat, recent o aglomerare important de monocite activate n trombul oclu-
ziv, a cror extragere indiscutabil va scdea potenialul inamator local
37
.
Ca i o remarc nal menionm c stentarea direct este superioar sten-
trii cu predilatare prealabil, datorit lipsei embolizarii distale, aspect care ns
nu este ntotdeauna posibil din cauza lipsei de vizualizare a vasului, distal de
ocluzie. Un rol important ar reveni i n aceste cazuri administrrii intracoronari-
ene de inhibitori de GPIIbIIIa, care pot liza trombul proaspt ocluziv. n privina
administrrii intracoronariene de substane vasodilatatoare, dei ar justicat
ziopatologic se ateapt trialuri mari, personalizate, n special pentru nicorandil
i adenozin, care ar unele dintre vasodilatatoarele cele mai potente.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 51
Anexa 1
Obiective: Studiul i-a propus urmrirea efectelor adminstrrii Eptibatidei
intracoronariene n asociere cu trombaspiraia asupra microcirculaiei coronarie-
ne, n comparaie cu PCI primar simplu, la pacienii cu IMA anterior cu suprade-
nivelare de segment ST, revascularizai prin PCI primar i stent metalic.
Material i metod: S-au luat n studiu 50 de pacieni cu IMA cu suprade-
nivelare ST tratai prin PCI primar i stent la nivelul IVA, care au fost mprii
n 2 loturi: Grupul WOT (22 pacieni) i Grupul de Control (GC, 28 pacieni),
tratai prin PCI simplu cu/fr trombaspiraie. Metoda WOT: administrare dis-
tal i intratrombica de Eptibatide, apoi trombaspiraie i stentare direct a le-
ziunii restante; nregistrarea presiunii de nfundare coronarian (CWP), pentru
cuanticarea microobstruciei vasculare preprocedural. Cuanticarea microob-
struciei vasculare (MO) postprocedurale s-a efectuat prin parametri angiograci
(uxul miocardic tisular, Blush), electrocardiograci (rezoluia supradenivelarii
segmentului ST) i parametrii de ux Doppler transtoracic la nivelul IVA (timpul
de decelerare diastolic-DDT, revers sistolic precoce-SFR); n grupul WOT s-a
efectuat rezerv de ux coronarian prin Doppler transtoracic, la 3-5 zile postpro-
cedural.
Rezultate: No-reow postprocedural a fost semnicativ statistic mai mare n
GC fa de Grupul WOT, cuanticat prin BLUSH 0 sau 1 (53,60% vs. 18,20%,
p=0,02), STR <30% (32,14 % vs. 4,50%, p=0,03), DDT <600 ms (39,28% vs.
9,09%, p=0,03), fr semnicaie statistic prin reversul sistolic (p=0,32), care
ns a fost absent n grupul WOT i a fost prezent la 10,70% la pacienii din GC.
La pacienii din grupul WOT, s-a cuanticat prin presiunea de nfundare CWP,
prezena sindromului de no-reow preprocedural, denit prin presiuni medii de
peste 40 mmHg i presiuni sistolice de 65-70 mmHg. Fenomenul de no-reow a
fost prezent preprocedural la 7 pacieni (31,8%), iar postprocedural, microcircu-
laia a fost n parametrii de reperfuzie bun la toi aceti pacieni, lundu-se ca i
parametrii surogat: MBG 2 sau 3 (p=0,03), DDT >600 ms (p=0,03), iar CFR la
limita semnicaiei statistice (p=0,08), dar cu un trend favorabil pentru reow,
avnd n vedere c doar unul (14,28%) dintre pacienii cu no-reow preprocedu-
ral a avut un CFR <1,6.
La urmrirea pacienilor la 1 lun, parametrii ecocardiograci de repaus
(VTS, VTD i FEVS) nu au diferit semnicativ statistic ntre cele 2 loturi; mor-
talitatea n GC a fost de 9,52% vs. 0% n grupul WOT (p=0,32).
Concluzii: Metoda WOT n asociere cu administrarea de Eptibatida intra-
coronarian este superioar PCI primar simplu n ceea ce privete reducerea MO,
ducnd uneori la reversibilitatea celei existente preprocedural
52 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
Bibliograe
1. Kloner RA, Ganote CE, J ennings RB. The no-reow phenomenon after temporary
coronary occlusion in the dog. J Clin Invest 1974; 54:1496-1508.
2. Kloner RA. No-reow revised. J Am Coll Cardiol 1989; 14:1814-1815.
3. Leonarda Galiuto, Antonio G. Rebuzzi and Filippo Crea The No-Reow Phenomenon
J . Am. Coll. Cardiol. Img. 2009;2;85-86
4. Iwakura K, Ito H, Takiuchi S, et al. Alternation in the coronary blood ow velocity pat-
tern in patients with no reow and reperfused acute myocardial infarction. Circulation
1996;94:1269-75.
5. Montisci R, Chen L, Ruscazio M, et al. Non-invasive coronary ow reserve is correla-
ted with microvascular integrity and myocardial viability after primary angioplasty in
acute myocardial infarction. Heart 2006;92:1113-8
6. Bimmer E P M Claessen, Matthijs Bax, Ronak Delewi, et al. The Doppler ow wire in
acute myoc ardial infarction. Heart 2010 96:631-635
7. Kawamoto T, Yoshida K, Akasaka T, et al. Can coronary blood ow velocity pattern
after primary percutaneous transluminal coronary angioplasty [corre ction of angiogra-
phy] predict recovery of regional left ventricular function in patients with acute myo-
cardial infarction? Circulation 1999;100:339-45
8. Ueno Y, Nakamura Y, Kinoshita M et al. Can coronary ow velocity reserve determined
by transthoracic Doppler echocardiography predict the recovery of regional left ventri-
cular function in patients with acute myocardial infarction. Heart 2002; 88:13741
9. Hirsch, A lexander, Nijveldt, Robin, Haeck, J oost DE, Beek, Aernout M, Koch, Karel
T, Henriques, J ose PS, van der Schaaf, Rene J , Vis, Marije M, Ba an, J an, J r, de Win-
ter, Robbert J , Tijssen, J an GP, van Rossum, Albert C., Piek, J an J . Relation Between
the Assessment of Microvascular Injury by Cardiovascular Magnetic Resonance and
Coronary Doppler Flow Velocity Measurements in Patients With Acute Anterior Wall
Myocardial Infarction. J Am Coll Card iol 2008 51:2230-22382
10. Wu KC, Zerhouni EA, J udd RM, et al. Prognostic signicance of microvascular ob-
struction by magnetic resonance imaging in patients with acute myocardial infarction.
Circulation 1998;97:765-72.
11. Taylor AJ , Al-Saadi N, Abdel-Aty H , Schulz-Menger J , Messroghli DR, Friedrich MG.
Detection of acutely impaired microvascular reperfusion after infarct angioplasty with
magnetic resonance imaging. Circulation 2004;109:2080-5
12. Carlos E. Rochitte. Microvascular Obstruction: The Final Frontier for a Complete
Myocardial Reperfusion. J . Am. Coll. Cardiol. 2008;51;2239-2240
13. Robert A, Byrne, J rgen Pache, Patricia Alger, J ulinda Mehilli, Albert Schmig, Gjin
Ndrepepa, Klaus Tiroch, Massimiliano Fusaro, D ritan Keta, Melchior Seyfarth, Adnan
Kastrati. 5-Year Prognostic Value of No-Reow Phenomenon After Percutaneous Co-
ronary Intervention in Patients With Acute Myocardial Infarction. J . Am. Coll. Ca rdiol.
2010; 55:2383-2389
14. Sanjiv Kaul and Hiroshi Ito Microvasculature in Acute Myocardial Ischemia: Part
II: Evolving Concepts in Pathophysiology, Diagnosis and Treatment. Circulation
2003;109:310-315
15. Niccoli, Giampaolo, Burzotta, Francesco, Galiuto, Leonarda, Crea, Filippo. Myocardi-
al No-Reow in Humans. J Am Coll Cardiol 2009;54:281-292
16. Amir Lerman, David R. H olmes, J oerg Herrmann and Bernard J . Gersh. Microcircula-
tory dysfunction in ST-elevation myocardial infarction: cause, consequence, or both?
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 53
The impact of diabetes mellitus on myocardial perfusion impairment and infarction
size in patients with AMI undergoing primary PCI is well recognized. European Heart
J ournal (2007). 28:788797
17. Sorin J . Brener, David J , Moliterno, Philip E. Aylward, Arnoud W.J . vant Hof, Witold
Ruzyllo, William W. ONeill, Christian W. Hamm, Cynthia M. Westerhout, Christopher
B. Granger, Paul W. Armstrong. R eperfusion after primary angioplasty for ST-elevation
myocardial infarction: predictors of success and relationship to clinical outcomes in the
A PEX-AMI Angiographic Study. European Heart J ournal (2008); 29:11271135
18. Simes HJ , Topol EJ , Holmes DR et al. Link between the angiographic substudy and
mortality outcome in a large randomized trial of myocardial reperfusion. Importance of
early abd complete infarct artery reperfusion. Circulation (1995), 91:1923-1928
19. vant Hof AWJ , Lief A, Suryapranata H, et al. Angiographic assessment of myocardial
reperfusion in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarcti-
on. Myocardial blush grade. Circulation 1998; 97:2302-6
20. Svilaas, Tone, Vlaar, Pieter J ., van der Horst, Iwan C., Diercks, Gilles F.H., de Smet,
Bart J .G.L., van den Heuvel, Ad F.M., Anthonio, Rutger L., J essurun, Gillian A. Tan,
Eng-Shiong, Suurmeijer, Albert J .H., Zijlstra, Felix Thromb us Aspiration during Pri-
mary Percutaneous Coronary Intervention. N Engl J Med 2008;358:557-567
21. Santoro GM, Valenti R, Buonamici P et al. Relation between ST segment changes
and myocardial perfusion evaluated by myocardial contrast echocardiography in pa-
tients with acute myocardial infarction treated by direct angioplasty. Am J Cardiol
1998;82:932-937
22. Kouichi Yamamoto, Hiroshi Ito, Katsuomi Iwakura, Yasunori Shintani, Tohru Masuya-
ma, Masatsugu Hori, Shigeo Kawano, Yorihi ko Higashino, Kenshi Fujii Pressure-deri-
ved collateral ow index as a parameter of microvascular dysfunction in acute myocar-
dial infarction. J ournal of the American College of Cardiology-1 November 2001 (Vol.
38, Issue 5, Pages 1383-1389)
23. Murat Sezer, Yilmaz Nisanci, Berrin Umman, Ercument Yilmaz, Faruk Erzengin, Onal
Ozsaruhan. Relationship Between Collateral Blood Flow and Microvascular Perfusion
After Reperfused Acute Myocardial Infarction. J apanese Heart J ournal. Vol. 44 (2003),
No. 6 pp.855-863
24. K Ramjane, L Han, C J in. The diagnosis and treatment of the no-reow phenomenon
in patients with myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention.
Exp Clin Cardiol 2008;13(3):121-128
25. Keller MW, Segal SS, Kaul S, et al. The behavior of sonicated albumin microbubbles
within the microcirculation: a basis for their use during myocardial contrast echocardi-
ography. Circ Res. 1989;65:458467
2 6. Wei K, J ayaweera AR, Firoozan S, et al. Quantication of MBG ow with ultrasound-
induced destruction of microbubbles administered as a constant venous infusion. Cir-
culation. 1998; 97:473-483
27. V illanueva FS, Camarano G, Ismail S, et al. Coronary reserve abnormalities during
post-infarct reperfusion: implications for the timing of myocardial contrast echocardi-
ography to assess myocardial viability. Circulation. 1996;94:748754
28 . Ito H, Tomooka T, Sakai N, et al. Lack of myocardial perfusion immediately after
successful thrombolysis: a predictor of poor recovery of left ventricular function in
anterior myocardial infarction. Circulation. 1992;85:16991705
29. Wita Krystian, Lelek Michal, Filipecki Artur, Turski Maciej, Wrbel Wojciech, Tabor
Zbigniew, Szydlo Krzysztof, Elzbieciak Marek, Trusz-Gluza Maria. Therapy and Pre-
54 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
vention Microvascular damage prevention with thrombaspiration during primary per-
cutaneous intervention in acute myocardial infarction. Coronary Artery Disease: J anu-
ary 2009 - Volume 20 - Issue 1-51-57
30. Rittersma, Marije M. Vis, J an J . Piek, J an G.P. Tijssen and Robbert J . de Winter Ploeg-
makers, Ren J . van der Schaaf, J os P.S. Henriques, J an Baan, J r, Saskia Z.H. Miranda
C.A. Kramer, Allard C. van der Wal, Karel T. Koch, J ohanna P.H.M. Thrombus Aspi-
ration During Primary Percutaneous Coronary Intervention Mortality in Patients With
ST-Elevation Myocardial Infarction Treated With Presence of Older Thrombus Is an
Independent Predictor of Long-Term. Circulation 2008;118;1810-1816
31. Mani vannan Srinivasan, Charanjit Rihal, David R. Holmes, Abhiram Prasad. Coronary
Intervention: Impact on Microvascular Perfusion and Outcomes Adjunctive Thrombec-
tomy and Distal Protection in Primary Percutaneous. Circulation 2009; 119; 1311-1319
32. Giam paolo Niccoli, Francesco Burzotta, Leonarda Galiuto, Filippo Crea. Myocardial
No-Reow in Humans. J Am. Coll. Cardiol. 2009; 54;281-292
33. Antm an EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management
of patients with ST-elevation myocardial infarctionexecutive summary: a report of
the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Prac-
tice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management
of Patients With Acute Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2004;44:671719
34. Eric B oersma et al. Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trials
comparing primary percutaneous coronary intervention and in-hospital brinolysis in
acute myocardial infarction patients. European Heart J ournal (2006) 27, 779788
35. Frances co Burzotta, Maria De Vita, Youlan L. Gu, Takaaki Isshiki, Thierry Lefe`vre,
Anne Kaltoft, Dariusz Dudek, Gennaro Sardella, Pedro Silva Orrego, David Antoniucci,
Leonardo De Luca, Giuseppe G.L. Biondi-Zoccai, Filippo Crea, Felix Zijlstra. Clinical
impact of thrombectomy in acute STelevation myocardial infarction: an individual pa-
tient-data pooled analysis of 11 trials. European Heart J ournal (2009); 30:21932203
36. 2009 Foc used Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With
ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2004 Guideline and 2007 Focused
Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention
(Updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update). A Report of the American
College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines
37. Christop he A. Wyss, Michel Neidhart, Lukas Altwegg, Katharina S. Spanaus, Keiko
Yonekawa, Manfred B. Wischnewsky, Roberto Corti, Nils Kucher, Marco Rof, Franz
R. Eberli, Beatrice Amann-Vesti, Steffen Gay, Arnold von Eckardstein, Thomas F. Lu,
Willibald Maier. Cellular actors, Toll-like receptors, and local cytokine prole in acute
coronary syndromes. Eur Heart J (2010)31(12): 1457-1469
38. Antti Sa raste, J uha W Koskenvuo, Markku Saraste, J yri Toikka, Alexandru Naum, Hei-
kki Ukkonen, J uhani Knuuti, J uhani Airaksinen, J aakko Hartiala. Coronary artery ow
velocity prole measured by transthoracic Doppler echocardiography predicts myocar-
dial viability after acute myocardial infarction. Heart 2007;93:456457
39. Niccoli, G iampaolo, Burzotta, Francesco, Galiuto, Leonarda, Crea, Filippo. Myocardi-
al No-Reow in Humans. J Am Coll Cardiol 2009;54:281-292
40. David Anto niucci. Differences among GP IIb/IIIa inhibitors: different clinical benets
in non-ST-segment elevation acute coronary syndrome percutaneous coronary inter-
vention patients. European Heart J ournal Supplements (2007) 9 (Supplement A), A32
A36
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 55
41. Petra Klein bongard, Dirk Bse, Bodo Levkau, Michael Haude, Rainer Schulz, and Rai-
mund Erbel Coronary Microembolization: From Bedside to Bench and Back to Bedside
Circulation, Nov 2009; 120:18221836
42. Youlan L Gu , Marieke L Fokkema, Marthe A Kampinga, Bart J GL de Smet, Eng S Tan,
Ad FM van den Heuvel and Felix Zijlstra. Intracoronary versus intravenous abciximab
in ST-segment elevation myocardial infarction: rationale and design of the CICERO
trial in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention with thrombus
aspiration. Trials 2009, 10:90 10.1186/1745-6215-10-90
43. Holger Thiele, Kathrin Schindler, J osef Friedenberger, Ingo Eitel, Georg Frnau, Eigk
Grebe, Sandra Erbs, Axel Linke, Sven Mbius-Winkler, Dietmar Kivelitz, and Gerhard
Schuler. Intracoronary Compared With Intravenous Bolus Abciximab Application in
Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous
Coronary Intervention: The Randomized Leipzig Immediate Percutaneous Coronary
Intervention Abciximab IV Versus IC in ST-Elevation Myocardial Infarction Trial. Cir-
culation, J ul 2008;118:49-57
44. Paul A. Gurbel a nd Udaya S. Tantry. Delivery of Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitor Thera-
py for Percutaneous Coronary Intervention: Why Not Take the Intracoronary Highway?
Circulation, Feb 2010;121:739741
45. H.E. Speich, A.D. Earhart, S.N. Hill, S. Cholera, T.J . Kueter, J . N. Smith, M.M. White,
L. K. J ennings. Variability of platelet aggregate dispersal with glycoprotein IIb IIIa
antagonists eptibatide and abciximab. J ournal of Thrombosis and Haemostasis, 2009
7: 983991
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOPATIE ISCHEMIC
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 59
ANGINA MICROVASCULAR
(SINDROMUL X CORONARIAN)
Mihaela Rugin*, Mihaela Slgean*, Maria Dorobanu**
* Institutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C. C. Iliescu, Bucureti
** Spitalul Clinic de Urgen Floreasca, Clinica de Cardiologie, Bucureti
Introducere
Anatomia microcirculaiei coronariene
Mecanismele i ziopatologia anginei microvasculare
Clinica anginei microvasculare
Explorri paraclinice
Tratament
Prognostic
Concluzii
Introducere
De peste un secol, angina pectoral a fost considerat a semnul clinic ca-
racteristic al bolii cardiace ischemice. Cu toate acestea, introducerea pe scar
larg a coronarograei a demonstrat c o proporie semnicativ pn la 20-30%
a pacienilor care se prezint cu disconfort toracic sugestiv de angin pectoral
au angiograc artere coronare permeabile
1
.
Cele mai multe date provin din Registrul CASS (Coronary Artery Surgery
Study) n care arteriograi normale sau cu leziuni minime coronariene au fost
gsite n proporie de 19% dintr-un total de 21487 de proceduri efectuate n 15
centre
2
.
Primele studii care au investigat acest fenomen au demonstrat c, n ciuda
prezenei arterelor coronare native permeabile, pacienii aveau modicri elec-
tro-cardiograce precum i evidente modicri metabolice sugestive de ische-
mie miocardic. Aceti pacieni sunt ncadrai n sindromul X coronarian - an-
gina pectoral i modicri electrocardiograce sugestive pentru ischemie mio-
cardic, dar cu artere coronare permeabile i reprezint adesea o ncercare diag-
nostic i terapeutic.
Sindromul X coronarian este n prezent cunoscut s reprezinte o grup hete-
rogen de pacieni, ns deniia lui rmne nc n dezbatere. O larg deniie
de sindromul X coronarian, care este des ntlnit n literatura de specialitate,
include orice pacient cu angin pectoral i artere coronare normale angiograc.
Aceasta este n contrast cu o mai strict i ngust deniie de sindrom X coro-
narian, care este rezervat doar pentru pacienii cu angin pectoral indus de
60 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
exerciiu zic, subdenivelare de segment ST sugestiv de ischemie miocardic
spontan sau indus n timpul efortului, i artere epicardice normale. Pacienii
cu cardiomiopatii, hipertroe ventricular stng, boli valvulare, i condiiile din
care rezult disfuncie endotelial (cum ar hipertensiunea arterial i diabetul)
sunt excluse de la diagnosticul de sindrom X coronarian.
n ciuda unui acord privind caracteristicile clinice i prognosticul favorabil
pe termen lung al sindromului X coronarian, exist multiple neconcordane pri-
vind etiologia disconfortului toracic la aceti pacieni.
Trei decenii de cercetare contradictorii au culminat cu dou ipoteze principa-
le. Tradiionala ipotez ischemic propune c disconfortul toracic la aceti paci-
eni este manifestarea clinic a ischemiei miocardice, cel mai probabil secundar
disfunciei coronare microvascular. Cu toate acestea, incapacitatea de a abil
i consecvent n a demonstra disfuncia microvascular i/sau ischemia miocar-
dic la toi pacienii cu sindrom X coronarian n colaborare cu tehnici avansate
imagistice, au condus la o propunere de ipoteza alternativ nonischemic care
propune c modicrile n percepia durerii i/sau reacii de hipersensibilitate
pot cauza anginei pectorale la acest grup de pacieni
1
.
Termenul de sindrom X coronarian apare pentru prima dat ntr-un editorial
al lui Kemp
3
n 1973, care se referea la studiul realizat de Arbogast i Bourassa
4
,
unde se compar un grup X cu angin i coronare normale, cu un alt grup avnd
angin i leziuni coronare, supus unui pacing atrial. Autorii studiului au obser-
vat c acest grup din urm, n ciuda funciei ventriculare normale, avea modi-
cri ECG i dovezi de afectare metabolic a ischemiei miocardice ca rspuns la
pacingul atrial drept
5
. Recent, Epstein i Cannon au sugerat termenul de ,,angin
microvascular ca ind mai adecvat i mai exact
6
.
Sindromul X coronarian nu se asociaz cu mortalitate crescut sau cu risc
crescut de evenimente cardiovasculare, dar calitatea vieii pacienilor este sever
afectat.
Dei nu exist o deniie universal acceptat a Sindromului X coronarian,
pentru a ntruni descrierea clasic a acestuia este necesar prezena triadei
7
:
1. Angina tipic indus de efort (cu sau fr angin adiional de repaus i
dispnee). Cauze non-cardiace de durere toracic trebuie s e excluse
nainte de diagnosticul de sindrom X cardiace (de ex. Diagnosticul dife-
renial de durere toracic, dureri toracice de origine esofagiene).
2. Test de efort ECG sau alt test de stres imagistic pozitiv.
3. Artere coronare normale, fr spasme spontane sau induse arterei corona-
re epicardice la injectarea de ergonovin sau acetilcolin.
La un subset de pacieni cu Sindrom X, poate demonstrat disfuncia mi-
crovascular i aceast entitate este comun menionat ca angin microvascu-
lar.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 61
Termenul de sindrom X coronarian poate considerat a nepotrivit de c-
tre unii autori, din cauza confuziei cu un alt sindrom X, cel metabolic, de care
trebuie difereniat, caracterizat de rezisten la insulin, hiperinsulinemie, diabet
zaharat (DZ), hipertensiune arterial (HTA), dislipidemie i obezitate de tip ab-
dominal - element care tinde s creeze o confuzie de terminologie.
O parte a pacienilor cu angin i coronarograe normal au o ischemie mi-
ocardic regional produs prin tulburri organice sau funcionale ale microcir-
culaiei coronare, fapt care a condus la introducerea unui termen mai potrivit de
angin microvascular. n prezent termenii de angin cu coronarograe norma-
l, sindromul X (coronarian) sau angin microvascular au o semnicaie
similar. Testul de efort sau farmacologice sau alt test de stress imagistic pozitiv
vor putea aduga noi elemente, iar coronarograa va putea stabili diagnosticul
sindromului X.
Dei prognosticul n termeni de mortalitate al pacienilor cu Sindrom X co-
ronarian pare a favorabil, morbiditatea acestora este crescut i condiia este
frecvent asociat cu episoade de durere toracic continu i reinternri n spi-
tal
7
. Au aprut dovezi c identicarea disfunciei endoteliale n aceast populaie
de pacieni poate identica un subgrup la risc pentru a dezvolta n viitor boala
coronarian aterosclerotic cu un prognostic mai puin benign dect se credea
anterior
8-10
.
Diagnosticul i tratamentul pacienilor cu durere toracic i artere coronare
normale reprezint o provocare complex. Diagnosticul Sindromului X poate
stabilit la un pacient cu angin indus de efort i care are artere coronare normale
sau fr obstrucie i semne obiective de ischemie indus de efort (subdenivelare
de segment ST la testul de efort ECG, modicri ischemice scintigrace). Este
necesar a deosebi aceast durere de durerea toracic non-cardiac determinat
de dismotilitatea esofagian, bromialgie sau costocondrit. Spasmul arterelor
coronare trebuie exclus prin teste de provocare adecvate. Disfuncia endotelial
poate identicat prin msurarea diametrului arterelor coronare epicardice ca
rspuns la acetilcolin. Testarea invaziv prin provocare la acetilcolin servete
unui dublu scop exclude vasospasmul i demasc disfuncia endotelial, care se
asociaz cu un prognostic mai nefavorabil.
n anumite situaii, de exemplu n prezena unui defect de perfuzie extins al
radionuclidului sau anomalie de cinetic parietal n timpul testrii de stress i
artera angiograc neregulat, ecograa intravascular poate considerat pen-
tru a exclude leziuni obstructive nedecelate.
Prognosticul excelent, atunci cnd disfuncia endotelial este absent, trebu-
ie accentuat iar pacientul informat i asigurat privind evoluia benign a condi-
iei sale.
62 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
Anatomia microcirculaiei coronariene
Dei sindroame coronariene acute i cronice sunt de obicei datorate limitrii
uxului coronarian la nivelul unei plci aterosclerotice a arterelor coronare epi-
cardice, n cazul a 20-30% din pacienii care sunt supui cateterismului cardiac
se constat coronare normale.
Astfel, mai muli investigatori ncepnd cu anii 1960 au speculat c aceast
boal sau disfuncie a microcirculaiei coronariene poate responsabil pentru
simptome precum dureri toracice considerate angin pectoral sau teste cu rezul-
tate anormale. n ultimii ani, nelegerea ziologiei coronariene i n principal a
microcirculaiei coronariene a avansat n mod substanial, oferind noi modaliti
de a investiga anomaliile de perfuzie miocardic, o zon care pn recent a fost
limitat la examinarea presiunii uxului coronarian.
Circulaia coronarian poate considerat ca un sistem de ci de interconec-
tare cu artere cu rol de conduct, vasele de distribuie (arteriole), vase de schimb
(capilare) i vase de primire (venulele i venele), cu dou compartimente anato-
mice: de conduct (artere epicardice) i camerele mixte (microcirculaie)
11,13
.
Din punct de vedere anatomic microcirculaia include toate vasele cu dia-
metru <500 m, iar din punct de vedere funcional microcirculaia este locul
principal al schimburilor dintre vase i esuturi.
Schematic, sistemul arterial coronarian este compus din trei compartimente
funcionale fr a exista ntotdeauna limite bine denite anatomic ntre acestea
(Figura 1A,B, Figura 2)
12
:
- un compartimentul proximal care este reprezentat de arterele coronariene
epicardice mari cu diametru ntre 500 m i 2-5 mm i cu funcie de ca-
pacitan care ofer puin rezisten la uxul de snge
- compartimentul intermediar este susinut de prearteriole, vase cu diame-
tru de aproximativ 100 i 500 m, care sunt caracterizate printr-o scde-
rea a presiune de-a lungul traiectului lor. Aceste vase nu sunt sub control
direct vasomotor de ctre metaboliii cardiaci difuzibili datorit poziiei
lor extramiocardice i grosimii pereilor. Prearteriolele au rolul lor speci-
c de a menine variaia presiunii la originea arteriolelor n marje ct mai
nguste.
- compartimentul distal este reprezentat de arteriolele intramurale, carac-
terizate printr-o scdere considerabil de presiune de-a lungul traiectului
lor. Au diametre sub 100 m, iar funcia lor const n reglarea uxului
mio cardic i consumului de oxigen.
Vasele cu diametru sub 4-500 microni constituie domeniul microcirculaiei,
respectiv compartimentul intermediar i distal al circulaiei coronariene
11,13
i
sediul variaiilor rezistenei coronariene.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 63
Figura 1A. Anatomia funcional a sistemul arterial.
Figura 1B. Sistemul arterial coronarian.
Capacitatea de autoreglare a uxului nutritiv propriu a cordului se face n
funcie de necesitile metabolice prin intermediul variaiei rezistenei corona-
riene.
64 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
Arterele epicardice mari joac un rol minor n reglarea rezistenei coronari-
ene la ux i funcioneaz n principal c vase de tranzit. La nivelul arteriolelor
se situeaz majoritatea rezistenei, care se opune uxului coronarian (Tabelul 1).
Tabelul 1. Distribuia rezistenei coronariene n patul vascular arterial normal (dup
15
)
Artere epicardice
mari
Artere medii i mici
(prearteriole)
Arteriole Capilare
Diametru >1000 m 1000-100 m 100-10 m <10 m
% din rezistena
total
5% 15-25% 50-60% 20%
% din lungimea pa-
tului coronarian
5-10% 15-20% 60-75%
Figura 2. Presiunea de perfuzie coronarian n diverse segmente arteriale.
Morfologia coronarian similar cu cea uman se ntlnete i la porc unde
ntregul sistem coronarian (artere epicardice, arteriole, capilare, venule i vene)
conine 12 ml de snge 100g masa ventricul stng -1. Acest volum este distribuit
n compartimentele capilarelor arteriale i venoase astfel 3,5, 3,8 i 4,9 ml 100 g
LV de mas, respectiv -1
16
.
Volumul de snge intramiocardic din vasele ventriculului stng este de 4,5
ml 100g masa ventricul stng -1 i se gsete n principal n microvase (>90%)
i n principal n capilare) deci n zona microcirculaiei. La om, n reprezentarea
distribuiei volumelor sanguine la nivelul celor trei teritorii vasculare represen-
tative, microcirculaia coronarian include 40-50% din volumul sanguin total,
reprezint rezervorul de volum primar i totodat reprezint 90% din rezisten-
a vascular periferic
16
.
Pe baza reconstruciei computerizate a vascularizaiei coronariene (macro-
i micro-circulaia) i pe baza datelor morfometrice msurate anterior, pentru
realizarea unui model al inimii normale ca sistem de referin pentru evaluarea
ziologiei i ziopatologiei coronariene se poate considera c microcirculaia
este integrat n arborele coronarian (Figura 3).
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 65
Figura 3. Circulaia coronarian
12
.
Vasele coronariene sunt de ateptat nu doar s conecteze artera coronarian
cu capilarele lng ecare miocit cardiac prin creterea numrului de segmente
vasculare, ci de asemenea, s furnizeze sisteme integrate de reglare, astfel nct
s poat produce debitul necesar la ecare cale a traiectului vascular.
Aceste mecanisme integrative sunt fondate pe multiple semnale (zice, ner-
voase, umorale, moleculare) care implic i segmentele vasculare longitudinale
i paralele i de asemenea vasele coronare cu miocitele
12
prin interaciuni me-
canoenergetice. Coordonarea rezistentelor n diferite microdomenii vasculare,
ecare guvernate de mecanisme regulatorii distincte, apare avantajoas deoarece
sistemul nu va depinde de un singur mecanism de control
11
.
La nivel muscular nu toate capilarele sunt perfuzate la fel. Arteriolele preca-
pilare se contract n mod alternativ, astfel nct uxul sangvin este dirijat nspre
teritorii capilare diferite.
Au fost descrise dou categorii de capilare: capilarele nutritive sunt mai lungi
i spiralate i stau n strns contact cu miocitele pentru a asigura schimbul de
substane nutritive i hormoni i capilarele nenutritive, fr contact cu celulele
musculare, care irig esutul conjunctiv i adipocitele din vecintate. Acestea
reprezint o rezerv de ux sangvin, care poate folosit n caz de nevoie (ac-
tivitate muscular, status postprandial). Receptorii pentru insulin se gsesc la
suprafaa celulelor endoteliale, dar i a celulelor musculare netede din peretele
vascular i a miocitelor. Cel mai probabil insulina acioneaz la nivelul tuturor
acestor receptori determinnd schimbarea uxului sangvin pe seama capilarelor
nenutritive
13
.
Celulele endoteliale au aadar un rol de barier, care n cazul disfunciei en-
doteliale limiteaz accesul insulinei la celulele musculare, agravnd astfel insu-
linorezistena.
66 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
Disfuncia endotelial n teritoriul microcirculaiei reduce recrutarea mediat
de insulin a noilor capilare i produce o alterare a permeabilitii vasculare. Prin
aceste mecanisme biodisponibilitatea insulinei i a altor substane la nivel mus-
cular este redus i poate anuna instalarea insulinorezistenei. Astfel, se nchide
un cerc vicios. Deoarece insulinorezistena sistemic presupune i un grad de
insulinorezisten a celulelor endoteliale, capacitatea insulinei de a recruta noi
capilare nutritive este n continuare afectat i astfel uxul sangvin i aportul de
glucoz la nivel muscular sunt mult reduse. Toate aceste efecte se regsesc i n
caracteristicile sindromului de insulinorezisten
17,23
.
Studii recente indic faptul c mecanismele endoteliale i miogenice inuen-
eaz puternic diametrele microvaselor coronariene prin transsudaie de presiune
intravascular (stretch) i ux (stres de forfecare).
Gradientele longitudinale pentru rspunsurile dependente de presiune i de
ux pot integrate ntr-un model ipotetic care poate integra uxul coronarian cu
cererea metabolic:
1. Arteriol ele cele mai mici (<30 m) se pare c cele mai sensibile la stimu-
lii metabolici i au un rol fundamental n reglarea metabolic a uxului
coronarian - se dilat la creterea cererii metabolice, scderea rezistenei
microvasculare i la creterea perfuziei miocardice.
2. Arteriolele cu diametru de la 30 la 60 m care pe msur ce presiunea
arteriolar din aval scade, apare dilatarea miogenic ca urmare a scderii
traciunii-stres, cu o scdere suplimentar a rezistenei.
3. Arteriole mari (120-150 microni) cu debit crescut care declaneaz dila-
taia ux- dependent i reduce suplimentar rezistena reelei n prearteri-
olele mai mari
12
.
Dilataia coronarian maxim se realizeaz la efort cnd patul coronarian
poate crete de 3-4 ori. Contraciile cardiace reduc volumul de snge intramio-
cardic ducnd la creterea rezistenei microvasculare. Gradul de umplere al pa-
tului vascular constituie un factor important de cretere a rigiditii miocardice,
creterea presiunii de perfuzie pentru aceeai performan miocardic crescnd
consumul de oxigen, fenomen denumit efect Gregg (Gregg & Shipley 1944; Bai
et al. 1994)
18
.
Pe baza datelor clinice n care poate aprea, Paolo G. Camici i colab.
11
clasi-
c disfuncia microvascular coronarian n patru tipuri: disfuncia coronarian
microvascular n absena bolii coronariene obstructive i a cardiomiopatiilor,
disfuncia coronarian microvascular n prezena cardiomiopatiilor, disfuncia
coronarian microvascular n prezena bolii obstructive coronariene i disfunc-
ia coronarian microvascular iatrogenic cum este prezentat n Tabelul 2. Im-
portana acestor mecanisme pare s varieze n situaii clinice diferite, dei multe
din ele pot coexista n cadrul aceleai condiii clinice.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 67
Tabelul 2. Clasicarea clinic a disfunciei microvasculare coronariene
1. Disfuncia coronarian microvas-
cular n absena bolii coronariene
obstructive i a cardiomiopatiilor
n acest tip de disfuncie microvascular se ncadreaz alte-
rarea funciei endoteliale ca urmare a existenei factorilor de
risc tradiionali (fumat, hipertensiune, hiperlipidemie, diabet
i alte stri de insulinorezisten). Se poate identica prin de-
terminarea noninvaziv a rezervei coronariene de ux i poate
parial reversibil i poate folosit ca indicator al reducerii
ncrcrii n factori de risc.
2. Disfuncia coronarian microvas-
cular n prezena cardiomiopatiilor
Se ntlnete n majoritatea datorit remodelrii patologice a
arteriolelor intramural i are valoare prognostic independen-
t. Se identicat prin determinarea invaziv sau neinvaziv a
rezervei coronariene de ux care poate sever sczut i poa-
te determina ischemie miocardic. Nu s-a stabilit clar dac
acest tip de disfuncie este reversibil sub tratament medical.
3. Disfuncia coronarian microvas-
cular n prezena bolii obstructive
coronariene
Apare n cazul anginei stabile sau n cadrul unui sindrom coro-
narian acut cu sau fr supradenivelare de ST, poate susi-
nut de numeroi factori i exist studii c interveniile terape-
utice precoce pot preveni sau pot limita ischemia coronarian.
4. Disfuncia coronarian microvas-
cular iatrogenic
Apare dup reperfuzie coronarian i pare cauzat de va-
soconstricie sau embolizare distal. Poate identicat prin
folosirea metodelor invazive sau neinvazive de determinare a
rezervei coronariene de ux i poate s e reversibil spontan
dup cteva sptmni post revascularizare. Tratamentul far-
macologic normalizeaz prompt rezerva coronarian de ux
i poate modica evoluia clinic. Embolizarea distal poate
redus prin folosirea unor dispozitive corespunztoare n tim-
pul procedurilor cu risc crescut.
ntr-un articol recent
54
se propune o nou clasicare a anginei microvasculare
n dou clase:
- angina microvascular stabil (cronic)
- angina microvascular instabil (acut) (Figura 4) care pot difereniate pe
baza prezentrii clinice, posibilelor mecanisme patogenice i implicrii clinice
ulterioare.
Angina microvascular stabil (cronic) se caracterizeaz prin episoade de
angin care sunt exclusiv sau predominant la efort i ca entitate clinic se poate
ncadra n sindromul X coronarian. Pe baze deniiei nicio boal cardiac sau
sistemic nu poate detectat la aceti pacieni. Pacienii cu hipertensiune arteri-
al necomplicat sau diabet zaharat pot inclui n acest categorie ind factori
de risc att pentru boala microvascular ct i pentru ateroscleroz.
Angina microvascular instabil (acut) poate denit ca angina de novo
sau agravat caracterizat prin episoade prelungite sau recurente tipice de angin
n repaus sau efort minim cauzate de disfuncie microvascular i care prezint
non-supradenivelare de segment ST ns artere coronare normale angiograc.
n trialurile cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de ST pacienii cu
68 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
artere coronare normale sunt reprezentai n proporie de 5%, iar cauza anginei la
aceti pacieni este heterogen. Prevalena pacienilor cu angin microvascular
instabil este ns necunoscut. ntr-un studiu care a nrolat consecutiv pacieni
cu angin pectoral cu test de stres pozitiv i artere coronare normale, 12% au
prezentat pattern de angor instabil
55
.
Figura 4. Forme clinice de prezentare a anginei microvasculare i principalele diagnostice
difereniale.
Mecanismele i ziopatologia anginei
microvasculare
Angina microvascular pare s reprezinte un grup heterogen de tulburri cu
mecanisme variate care pot aciona per se sau pot coexista n cele mai multe ca-
zuri. Acest sindrom a fost printre primele la care s-a demonstrat c dilatarea en-
doteliu- dependent i endoteliu-independent a microvaselor coronariene este
alterat simultan cu evidena metabolic de ischemie miocardic.
Mecanismul durerii toracice la pacienii cu angin i examen coronarograc
normal continu s rmn controversat. Anomaliile funcionale ale circulaiei
microvasculare n timpul stresului, inclusiv rspunsul vasodilatator anormal i un
rspuns amplicat la vasoconstrictori, a fost considerat mecanismul potenial al
durerii toracice i al aspectului aparent ischemic al subdenivelrii de segment ST
n timpul efortului zic. Totui, nu toi cercettorii au reuit s gseasc dovezi
hemodinamice i metabolice de ischemie la muli pacieni cu Sindrom X coro-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 69
narian i au propus ca mecanism al durerii toracice non-ischemice sensibilitatea
anormal cardiac (cuplat cu anumite anomalii n rezerv de ux coronarian)
7
.
Numeroi investigatori au raportat prezena disfunciei endoteliale la nivelul
arterelor epicardice ct la nivelul vaselor mici, a prearteriolelor (diametru 100-
500 ) interpuse ntre arterele epicardice i arteriolelor la pacieni cu sindrom X
coronarian, demonstrata prin diverse metode invasive i non-invazive
11
.
Eventualitatea c disfuncia coronarian microcirculatorie s aib multiple
mecanisme de producere, n afara disfunciei endoteliale - alterarea tonusului
vasomotor, rezistena la insulin, transport ionic crescut prin membrana celular,
secreie crescut de endotelin, decit estrogenic -precum i dicultile tehnice
de evideniere a ischemiei n contextul clinic al anginei cu coronare normale fac
ca aceast entitate s suscite nc multe discuii
20
.
Mecanismele care duc la apariia simptomelor n sindromul X coronarian
sunt rezultatul unei combinaii ntre ischemia miocardic dat de afectarea mi-
crovascular i/sau sensibilitatea crescut la durere - sensitive heart syndrome.
ns mecanismele acestei disfuncii microvasculare nu sunt complet eluci-
date pn n prezent, ind foarte probabil legate de o disfuncie vasodilatatoare
dependente de endoteliu - de unde i termenul larg utilizat de angina microvas-
cular.
Trei mecanisme ipoteze pategenice au fost propuse
1,20
:
1. Ischemia miocardic cauzat de disfuncii anatomice i funcionale la ni-
velul microcirculaiei reprezint cea mai important cauza a sindromului
X coronarian. n absena unor date morfologice, ischemia miocardic n
angina microvascular este atribuit unei scderi a rezervei vasodilata-
toare coronariene (scderea rezervei coronare). Astfel a fost gsit o li-
mitare a creterii uxului coronar dup dilataia arteriolar coronara cu
dipiridamol sau ca rspuns la pacing rapid. Diferena de rezerv corona-
riana a fost observat i folosind PET.
n ciuda prezenei stenozelor coronariene, uxul miocardic de repaus este
normal la majoritatea pacienilor cu boal coronarian stabil care nu au
avut infarct miocardic anterior. Fluxul sanguin este meninut distal de o
stenoza prin autoreglare. Cu ct crete severitatea stenozelor, arteriolele
n microcirculaiei (<300 microni) distal de obstrucie se dilat pentru
a menine uxul de snge de repaus ct mai aproape de normal posibil.
Cnd autoreglarea este depit (de obicei, la o ngustare a lumenului
coronar peste 85%) uxul sanguin de repaus scade, n special n cazul n
care nu exist colaterale sau sunt minime. Pentru majoritatea pacienilor
cu boal coronarian cu stenoze <85% perfuzia coronarian de repaus
este normal i detectarea bolii coronare depinde de demascarea uxului
70 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
de snge miocardic de rezerv anormal n regiunea deservit de ctre va-
sele stenotice. Deoarece microvasele n aceste regiuni i-au folosit deja o
parte din rezerva lor, uxul sanguin nu poate crete n timpul stresului n
aceeai msur ca i n alte regiuni cu rezerve microvasculare mai mare.
Rezultatul tulburrii de perfuzie mioacardic poate detectat prin tehnici
imagistice de perfuzie miocardic care constituie baza ziologic pentru
mai multe modaliti de detecie a bolii coronariene.
Ischemia miocardic a fost documentat la ~25% dintre pacieni (prin
studii de perfuzie miocardic, utiliznd markeri metabolici - producia
miocardic de lactat, scderea saturaiei de oxigen, a pH-ului la nivelul
sinusului coronar).
Studiile ecograce efectuate au demonstrat c nu exist modicri tran-
zitorii de kinetic n timpul anginei/modicrilor de ST, ridicnd semne
de ntrebare asupra ischemiei sau chiar originii cardiace a sindromului X.
Explicaia probabil este afectarea vaselor mici cu diametru 100-500 ),
cu multiple zone mici de ischemie dispersate n miocard, dicil de detec-
tat cu tehnicile curente
21
.
La acest nivel att vasodilataia dependent de endoteliu (rspuns la ace-
tilcolina cu eliberare de NO) ct i cea independent de endoteliu (rs-
puns la dipi ridamol) sunt afectate
21
.
n sindromul X coronarian este perturbat att vasodilataia coronarian
dependent, ct i cea independent de endoteliu. La administrarea de
acetilcolin i dipiridamol, n perfuzie a fost demonstrat un fenomen de
furt coronar la nivel microvascular. Au fost pui n discuie i ali fac-
tori care creeaz disfuncie endotelial n sindromul X: stresul oxidativ,
demonstrat prin msurarea indicilor si (hidroxizi lipidici i capacitatea
antioxidant a plasmei) determina o disfuncie endotelial periferic. Prin
analiza producerii de oxid nitric i a sensibilitii patului vascular a fost
emis ipoteza c angina microvascular este o expresie a unei tulburri
generalizate a funciei vasculare i endoteliale
5
.
Newby
22,23
consider c att activitatea oxidului nitric, ct i cea a to-
nusului vascular legat de endotelina-1 endogen bazal sunt normale.
Totui, nivelul endotelinei endogene tinde a mai crescut n sindromul
X coronarian, iar sensibilitatea la endotelina exogen este mai sczut,
reectnd e niveluri mai nalte de endotelin, e o alterare n expresia
receptorilor.
La aceti pacieni exist nivele crescute de endotelin 1 care determi-
n vasoconstricie cu eliberare compensatorie de adenozin. Adenozin,
dei ar putea ameliora ischemia prin vasodilataie, contribuie la agravarea
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 71
ei prin mecanismul de furt. n plus duce la apariia anginei prin stimularea
receptorilor cardiaci ai durerii
21
.
Ischemia ar putea cauzat de o vasoconstricie exagerat a vaselor mici,
care genereaz angina. Cauzele invocate ale vasoconstriciei la nivelul
microvas cularizatiei, care cresc tonusul vascular n sindromul X sunt:
rspunsul exagerat la stimulii vasoconstrictori (neuropeptidul Y sau prin
aciunea local a sistemului renina-angiotensin), vasoconstricie prin
creterea tonusului adrenergic, dei nu s-a constatat o mrire semnica-
tiv a catecolaminelor; o scdere a producerii de ctre endoteliu a EDRF
(endothelium-derived relaxing factor), reducerea numrului su a funci-
ei receptorilor arteriolari: pentru adenozin cu A2 normal sau cu cretere
a numrului receptoriior Al; modicarea controlului miogenic al tonusu-
lui prearteriolar, observat la angina din hipertensiune, fr hipertroe
miocardic
5
.
2. Ipoteza metabolic nu a stabilit cu claritate dac n cazul sindromului
X coronarian este un defect primar al metabolismului sau o modicare
ce survine secundar disfunciei microcirculaiei coronariene. Pacienii cu
sindrom X coronarian prezint o reducere a utilizrii hidrailor de carbon
i o cretere a metabolismului acizilor grai, n comparaie cu persoanele
normale i de asemenea s-a constatat o scdere a rezervei de ux corona-
rian i hiperinsulinemie
1,23
.
Numeroase date dovedesc c disfuncia endotelial precede cu mult in-
sulinorezistena i diabetul zaharat. S-a emis ipoteza c sindromul X co-
ronarian ar o parte a sindromului de rezisten la insulina
23
, adic o
tulburare a metabolismului K la repaus i la efort, cu creterea K intersti-
ial care, posibil, n asociere cu adenozin, acioneaz ca un mediator al
durerii, al modicrilor ECG i al vasoreactivitii coronariene. Ptrun-
derea mediat de insulin a glucozei n celule se coreleaz mult mai bine
cu concentraia tisular a insulinei, dect cu cea plasmatic. Transportul
transendotelial de insulin joac un rol esenial n limitarea concentraiei
interstiiale a insulinei. Celulele endoteliale au aadar un rol de barier,
care n cazul disfunciei endoteliale limiteaz accesul insulinei la celulele
musculare, agravnd astfel insulinorezistena.
Disfuncia endotelial n teritoriul microcirculaiei reduce recrutarea me-
diat de insulin a noilor capilare i produce o alterare a permeabilitii
vasculare.
Prin aceste mecanisme biodisponibilitatea insulinei i a altor substane la
nivel muscular este redus i poate anuna instalarea insulinorezistenei.
Astfel se nchide un cerc vicios. Deoarece insulinorezistena sistemic
72 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
pre supune i un grad de insulinorezisten a celulelor endoteliale, capaci-
tatea insulinei de a recruta noi capilare nutritive este n continuare afecta-
t i astfel uxul sangvin i aportul de glucoz la nivel muscular sunt mult
reduse. Hiperglicemia aprut n acest fel reprezint o surs de radicali de
oxigen cu aciune toxic asupra celulelor endoteliale.
Disfuncia endotelial nu este nsoit doar de scderea vasodilataiei me-
diate de NO (ceea ce poate conduce la hipertensiune arterial), sau de
insulinorezisten, ci i de brinoliz, microalbuminurie i de disfuncia
lipoprotein lipazei insulino-dependente (ceea ce conduce la creterea tri-
gliceridelor i scderea HDL). Toate aceste efecte se regsesc i n carac-
teristicile sindromului de insulinorezisten.
Studiul WISE (Womens Ischaemia Syndrome Evaluation)
24,25
a consti-
tuit un reper ce a reorientat gndirea medical n problema anginei cu
coronare permeabile, artnd c circa 15% din totalitatea cazurilor cu
cardiopatie ischemic la femei l constituie boala microvascular a ar-
terelor coronare
25
i c circa 80% din pacienii cu boal microvascular
sunt femei. S-a observat c prevalenta sindromului X este mai ridicat la
femei inducndu-se rolul hormonilor ovarieni n patogenia acestui sin-
drom. Rosano
26
, ntr-un studiu recent, efectuat pe 107 femei cu sindrom
X, constata c la 95 dintre acestea angina a debutat n perioada de peri
menopauz sau postmenopauz. Studiul conrm observaiile anterioare
asupra preponderenei acestei boli la femei (80%), precum i posibilul
rol al reducerii hormonului ovarian n apariia sindromului. Deciena de
estrogeni poate favoriza apariia durerii toracice i, posibil, modicrile
electro-cardiograce. Estradiolul-17 beta moduleaz eliberarea de EDRF,
catecolamine i acetilcolina, precum i activarea canalelor de calciu
27
.
Au fost descoperite i alte efecte ale estrogenilor: de a reduce rezistena
vascular i ischemia la efort i de a crete inotropismul. Deciena de
estrogeni poate scdea rezerva vasodilatatoare coranarian, favoriznd
apariia sindromului X coronarian. Administrarea de estrogeni ameliorea-
z fenomenele clinice i reduce episoadele dureroase, fr ns a crete
capacitatea maxim de efort la femeile cu sindrom X dup menopauz
5
.
Estrogenii inueneaz vasomotricitatea microvascular coronarian i
prin efecte sistemice.
3. A treia ipoteza neag existena oricrei cauze cardiace i atribuie simpto-
mele creterii sensibilitii la stimuli algici secundar afectrii de organe
incluznd i cordul. Dei percepia durerii este alterat, ea joac un rol
central existnd date insuciente ns s poat justica durerea c inten-
sitate normal sau crescut. Sensitivitatea anormal n percepia durerii
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 73
prezent la unii pacieni este posibil secundar dezechilibrului vagosim-
patic sau reducerii activitii sistemului opioid endogen
1
.
Cannon i colab. a prevzut printre primele evidene n ceea ce privete
afectarea percepiei/hipersensibilitii n cadrul sindromului X coronari-
an, aceti pacieni avnd o cretere a sensibilitii la diveri stimuli peri-
ferici incluznd stimuli electrici sau termici
20
.
Clinica anginei microvasculare
Aa cum i numele implic, etiologia exact a semnelor i simptomelor sin-
dromului X coronarian nu este pe deplin elucidat. Cteva considerente generale
ns se pot efectua privind prolul clinic al acestor pacieni: frecvena mai mare
la femei, durere similar anginei pectorale, ns pot exista i forme atipice care
pot severe, precipitate sau nu de efort dar care pot aprea i n repaus, durata
deseori prelungit care nu rspunde la nitrai sublingual. Un studiu ce a evaluat
99 de pacieni cu sindrom X a artat o durat medie a durerii toracice mai mare
de 10 minute n 53% din cazuri i peste 30 minute n 35% din pacieni
28
.
Dei nu exist o deniie universal acceptat a Sindromului X, pentru a
ntruni descrierea clasic a acestuia este necesar prezena triadei
7
:
- Angina tipic indus de efort (cu sau fr angin adiional de repaus i
dispnee).
- Test de efort ECG, sau alt test de stress imagistic pozitiv.
- Artere coronare normale.
Aproximativ 70% din pacienii care au angin microvascular sunt femei n
jurul vrstei de 50 ani. Durerile toracice sunt asemntoare anginei stabile, apar
de obicei de cteva ori pe sptmn, dar uneori au caractere atipice, incluznd
frecvena mai mare a anginei de repaus, durere mai prelungit i rspunsul in-
constant la nitroglicerin. La pacienii crora li s-a efectuat coronarograe pen-
tru angin (coronarele ind normale) incidena este cuprins ntre 6 i 30%
28
.
Bolnavii avnd acest sindrom se prezint la medic cu dureri precordiale tipi-
ce sau atipice, primul test ind rspunsul la nitroglicerina, cu un rezultat slab i
variabil. Durerea are un prag variabil la efort
29
.
Fenomenele de natur psihic: depresia, anxietatea, nelinitea, panica sunt
asociate frecvent la aproximativ 2/3 dintre cazuri, n special la femei, i este
deseori observat prezena hipertensiunii arteriale. Dei evoluia nu este sever,
fenomenele clinice (adesea rebele la tratament), afecteaz calitatea vieii, limi-
teaz activitatea profesional, solicit frecvent serviciile medicale i determin
frecvent explorri repetate, printre care i coronarograa
30
.
74 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
De aceea, Sindromul X coronarian seamn cu angina stabil cronic. Totui,
prezentarea clinic a pacienilor inclui n studiile Sindromului X este nalt
variabil i angina de repaus este frecvent asociat durerii toracice provocate de
efort
31
. Atacuri frecvente de angin de repaus pot determina prezentri de urgen-
repetate i internri n spital cu diagnosticul incorect de angin instabil, ce
conduce la proceduri diagnostice i terapeutice neadecvate.
La un subset de pacieni cu Sindrom X coronarian, poate demonstrat dis-
funcia microvascular i aceast entitate este comun menionat ca angin mi-
crovascular
32
.
Aproximativ 1/3 din pacieni au hipertensiune arterial cu sau fr evidena
unei hipertroi ventriculare stngi, iar alii au DZ (n special diabet insulinoin-
dependent), boli sistemice sau cardiomiopatii. Hipertensiunea arterial, asociat
sau nu cu hipertroe ventricular, este frecvent ntlnit la populaia cu durere
toracic i artere coronare normale. Boala cardiac hipertensiv este carac-
terizat de disfuncie endotelial, HVS, broz interstiial i perivascular cu
disfuncie diastolic, modicri n ultrastructura miocardic i coronarian i
reducerea rezervei coronariene de ux
7
. mpreun sau separate aceste modicri
pot compromite uxul coronarian relativ la cererea miocardic de oxigen, de-
terminnd angina. n majoritatea cazurilor, tratamentul trebuie s se focalizeze
pe controlul hipertensiunii pentru a reface integritatea structural i funciona-
l a sistemului cardiovascular
33
. Exista o asociaie puternic ntre sindromul X
coronarian i unele tulburri psihiatrice, ca anxietatea extrem sau atacurile de
panic. Aproape 1/2, ns nu au vreo condiie patologic care s se coreleze cu
existena anginei microvasculare. Asocierea anginei cu simptomele esofagiene
cu reux gastroesofagian sau spasm esofagian a sugerat existena unei tulburri
generalizate a funciei muchilor netezi, din care fac parte disfuncia esofagian
i sindromul X
34,35
.
Explorri paraclinice
Diagnosticul i tratamentul pacienilor cu durere toracic i artere coronare
normale reprezint o provocare complex.
Diagnosticul sindromului X coronarian este unul de excludere. Pentru a se
ajunge la diagnostic, este adesea necesar o explorare complet, noninvaziv
sau/i invaziv, avnd n vedere persistena manifestrilor dureroase i costuri-
le medicale repetate. Trebuie excluse n acelai timp cauzele nonischemice de
dureri toracice, ca de ex. costocondrita i bromialgia, disfunciile esofagiene
(testul Bernstein), prolapsul de valv mitral i problemele psihiatrice
30
.
Diagnosticul Sindromului X poate stabilit la un pacient cu angin indus
de efort i care are artere coronare normale sau fr obstrucie i semne obiec-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 75
tive de ischemie indus de efort (subdenivelare de segment ST la testul de efort
ECG, modicri ischemice scintigrace). Este necesar a deosebi aceast durere
de durerea toracic non-cardiac determinat de dismotilitatea esofagian, bro-
mialgie sau costocondrita. Spasmul arterelor coronare trebuie exclus prin teste
de provocare adecvate.
Un examen important este ecocardiograa, care nu evideniaz de regul mo-
dicri semnicative de contractilitate.
Coronarograa este examenul de baz pentru pacienii suspectai de boala
coronarian sau sindromul X i aspectul normal al coronarelor sau minime mo-
dicri ce nu explic tabloul clinic ne permit s ncadrm bolnavii n categoria
celor cu sindrom X coronarian.
Msurarea funciei endoteliale ca marker timpuriu al aterosclerozei este una
dintre marile provocri ale medicinii moderne. Gsirea unor metode clinice apli-
cabile de evaluare a acesteia este ngreunat de multitudinea de investigaii dis-
ponibile, ct i de lipsa unor valori normale clar denite.
Disfuncia endotelial poate identicat prin msurarea diametrului arte-
relor coronare epicardice ca rspuns la acetilcolin. Testarea invaziv prin pro-
vocare la acetilcolin servete unui dublu scop exclude vasospasmul i demasc
disfuncia endotelial, care se asociaz cu un prognostic mai nefavorabil.
Variaiile ziologice ale funciei endoteliale ntre diferite teritorii vasculare
i mecanismele de reglare ale acesteia fac i mai dicil gsirea unor metode
clinice de evaluare. Cu toate acestea, msurarea funciei endoteliale rmne un
instrument foarte valoros pentru cercetare, avnd i un mare potenial clinic.
Metode de laborator de msurare a disfunciei endoteliale
37
Cele mai importante proprieti ale endoteliului, adic proprietatea antitrom-
botic, cea de reglare a adeziunii i cele modulatorii vasculare pot cuanticate
prin intermediul markerilor chimici determinai n laborator:
- protein C reactiv - un marker sistemic de inamaie recunoscut a fost
evideniat n ultimii ani ca predictor al disfunciei endoteliale, ateroscle-
rozei i riscului de evenimente cardiovasculare
31
- statusul protrombotic care poate cauzat de inhibarea brinolizei, de
exemplu prin intermediul PAI-1 (plasminogen activator inhibitor), care
acioneaz asupra enzimelor brinolitice de tipul t-PA (tissue-type plasmi-
nogen activator) sau u-PA (urokinase-type plasminogen activator). Stu-
diile in vivo au sugerat c nivelul de PAI-1 din circulaie se coreleaz cu
inci dena complicaiilor aterosclerotice i cu mortalitatea, i c reprezint
un factor de risc independent pentru boala coronarian. La pacienii cu
diabet zaharat, concentraiile ridicate de PAI-1 pot rspunztoare de
76 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
statusul protrombotic i de frecvena decesului prin complicaii ateroscle-
rotice
23
- factorul von Willebrand (vWF) mediaz adeziunea trombocitelor la stra-
tul subendotelial, ct i interaciunea ntre trombocite. Celulele endote-
liale pot secreta vWF cu rol protrombotic sub aciunea stimulului ina-
mator, a IL-1, TNF-, lipopolizaharidelor sau a LDL-ului oxidat. Astfel,
vWF reprezint un parametru de laborator al disfunciei endoteliale
36
.
- factorul activator al plachetelor (PAF) poate sintetizat de ctre celulele
endoteliale i faciliteaz procesul de activare i agregare a trombocitelor,
ct i vasoconstricia.
- adeziunea leucocitar la celulele endoteliale i migrarea lor n perete-
le arterial este unul din factorii determinani n apariia aterosclerozei i
este facilitat de molecule de adeziune de tipul ICAM-1 (intercellular
cell adhesion molecule 1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule
1) sau E-Selectin (endothelial-leukocyte adhesion molecule-1). Nivele
nalte ale concentraiei moleculelor de adeziune n plasm sunt conside-
rate markeri ai disfunciei endoteliale. Expresia moleculelor de adeziune
celular (CAM) este crescut de urmtoarele substane: citokine proina-
matorii (TNF-, IL-6, CRP), acizi grai liberi, LDL-oxidat, radicali liberi
de oxigen, sau AGE (advanced glycation endproducts).
Activitatea vasomodulatorie a endoteliului este asigurat de balana dintre
substanele cu efect vasodilatator (NO, prostaciclina i EDHF - endothelium
derived hyperpolarizing factor) i cele cu efect vasoconstrictor (endotelina 1,
tromboxanul A2 i prostaglandina H2). n timp ce msurarea concentraiei de
prostaciclin se poate face direct, n cazul NO ea este mai dicil. Acesta elibe-
reaz un radical cu un timp de njumtire foarte scurt, iar cuanticarea meta-
bolismului NO se poate face doar indirect prin msurarea metaboliilor acestuia:
nitrii, nitrai n urin i nitrotirozin n plasm. Nitrotirozina se formeaz prin
aciunea peroxinitriilor (produi n reacia dintre radicalii de oxigen i NO) asu-
pra aminoacidului tirozin. Astfel, nitrotirozina este un marker att al produciei
de NO, ct i al stresului oxidativ
38
.
- Endotelina 1 (ET-1) este cea mai puternic substan vasoconstrictoare se-
cretat de celulele endoteliale 3. Producia ei este n condiii normale antagoni-
zat i modulat de ctre NO. O disfuncie endotelial este nsoit de o concen-
traie crescut de ET-1. Kaski et al.
28
a gsit nivele crescute de endotelin-1 la
pacienii cu sindrom X.
Numeroi investigatori au raportat prezena disfunciei endoteliale, atestat
prin diverse metode, afectnd att arterele epicardice ct i microvasele la paci-
eni cu sindrom X.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 77
Metode clinice
A. Tehnici neinvazive
1. Flow-mediated dilatation (FMD) - vasodilataia dependent de ux- m-
surat la nivelul arterei brahiale este cea mai frecvent utilizat metod
neinvaziv de estimare a disfunciei endoteliale. A fost pentru ntia dat
descris de Celermajer et al. NO are aciune relaxant asupra celulelor
mus culare netede din peretele vascular i conduce astfel la vasodilataie.
Gradul msurat de vasodilataie reect gradul de producere al NO. Re-
cent, Masci et al. au conrmat relaia ntre disfuncia endotelial siste-
mic (dilataia anormal a arterei brahiale) i anomaliile de perfuzie mio-
cardic la pacieni cu sindrom X
39
.
2. Metoda Laser-Doppler presupune msurarea neinvaziv a microcircula-
iei la nivel cutanat. n mod normal se determin viteza de curgere i
volumul sngelui. Reacia aprut la folosirea local a substanelor vaso-
dilatatoare (de exemplu iontoforeza acetilcolinei sau a nitroprusiatului de
sodiu) ofer informaii folositoare despre funcia endotelial n acest sec-
tor vascular. Dei a fost artat o corelaie ntre aceast metod i FMD la
artera brahial, exist dovezi c procesele evaluate prin cele dou metode
au la baz aspecte relativ diferite ale funciei endoteliale. n timp ce FMD
apare n principal datorit eliberrii de NO, reglarea microcirculaiei este
mai degrab cauzat de eliberarea unor prostaglandine vasodilatatoare.
3. Pletismograa venoas computerizat msoar permeabilitatea n terito-
riul microcirculaiei membrelor inferioare. Recent, a fost introdus me-
toda pletismograei digitale, care ofer informaii suplimentare asupra
uxului periferic pulsatil n prezena hiperemiei reactive.
4. Metoda BOLD (Blood oxigen level dependent) are la baz principiul c
hemoglobina dezoxigenat din snge modic n aa fel semnalul dat de
protoni i gradul de oxigenare al esuturilor poate msurat prin inter-
mediul rezonanei magnetice nucleare. Astfel este posibil evidenierea
zonelor de miocard aferente unor ramuri coronariene stenozate, dup in-
jectarea de adenozin sau dipiridamol i msurarea creterii oxigenrii
miocardice.
Aceast metod permite evaluarea oricrui teritoriu vascular i astfel este
posibil msurarea hiperemiei reactive dup ischemiere sau administrare intraar-
terial de substane vasodilatatorii (acetilcolin) att la antebra ct i la gamb.
Metoda este cu siguran foarte interesant, dar nc nu i-a ctigat un loc sigur
n practic
40
.
5. Tomograa emisiei de protoni (PET) este o metod de msurare a perfu-
ziei miocardice n condiii bazale, considerat standardul de aur, ind
neinvaziv, cantitativ, precis i reproductibil i folosete drept trasor
78 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
amoniacul marcat N13. Dup administrarea adenozinei este evaluat ca-
pacitatea vasodilatatorie a patului coronarian prin doi parametri: crete-
rea uxului sangvin coronarian i indicele de rezisten vascular coro-
narian minim. Creterea uxului sangvin indus de adenozin reect
funcia celulelor endoteliale coronariene
41
.
6. Msurarea amplitudinii undei de puls (PWV).
Velocitatea crescut a undei pulsului >12 m/s este adugat pe lista factorilor
care inueneaz prognosticul ca un indice precoce al rigiditii arterelor mari cu
obiecia c are o disponibilitate limitat n practic
43
.
7. Msurarea complexului intim-medie.
ngroarea complexului intim-medie carotidian este unul dintre markerii
surogat propui pentru diagnosticarea aterosclerozei. S-a dovedit c ngroa-
rea difuz a peretelui carotidian este asociat cu o prevalen crescut a bolilor
cardiovasculare la toate grupele de vrst. Exist totui i studii care susin c
IMT are o valoare limitat n diagnosticul aterosclerozei sistemice. n Ghidul
European de Management al Hipertensiunii arteriale
43
s-a inclus pentru prima
dat msurarea grosimii complexului intim-medie printre criteriile de evaluare
afectrii organelor int la pacienii hipertensivi. n acelai ghid se d valoarea
de 0,9 mm drept cut off ntre normal i patologic.
8. Ecocardiograa de contrast miocardic efectuat n condiii de repaus i
dup hiperemie indus de adenozin, poate furniza rezultate promitoare
asupra rezervei de ux a microcirculaiei.
9. Angiograa neinvaziv prin tomograe computerizat cu sistem de mul-
tidetecie poate evidenia calcicri coronariene i poate caracterizarea
placa aterosclerotic intraparietal.
10. Rezonana magnetic cu substana de contrast (gadolinium) la repaus i
dup hiperemie evideniaz cu o rezoluie foart bun rezerva vasodilata-
toare a microcirculaie n acelai mod ca ecograa de contrast, discrimi-
nnd ntre vascularizaia endocardic i cea epicardic.
B. Tehnici invazive
1. Injectarea intracoronarian de acetilcolin reprezint standardul de aur
pentru determinarea direct a funciei endoteliale la nivel coronarian.
Metoda conduce la modicarea diametrului coronarelor, a uxului i a
rezistenei vasculare. Dac endoteliul este intact, administrarea intracoro-
narian de acetilcolin are un efect vasodilatator i duce la creterea u-
xului sangvin miocardic. n cazul unei disfuncii endoteliale, administra-
rea duce la o reacie paradoxal, vasoconstricie i scderea uxului. Ac-
iunea acetilcolinei este aadar un marker al disponibilitii NO, o reacie
patologic avertiznd asupra unei disfuncii endoteliale.
2. Pletismograa este o alt metod frecvent utilizat de determinare a va-
sodilataiei dependente de endoteliu n teritoriul microcirculaiei antebra-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 79
ului. S-a demonstrat c msurarea vasodilataiei dependente de acetil-
colin n teritoriul antebraului este un factor de predicie independent al
evenimentelor cardiovasculare la pacienii cu boal coronarian
38
.
3. Metoda termodiluiei msoar vasodilataia mediat de endoteliu la ni-
velul extremitilor inferioare. Cu ajutorul curbelor de termodiluie se va
exprima creterea procentual a uxului dup injectarea substanelor va-
sodilatatoare n raport cu valoarea bazal.
4. Rezerva coronarian de ux (RCF) se poate determina prin metode ne-
invazive (scintigrae miocardic SPECT sau PET) sau metode invazive
prin cateterism cardiac determin msurnd raportul dintre uxul coro-
narian la hiperemie maxim, obinut prin perfuzia intracoronarian sau
intravenoas de adenozin sau perfuzia intravenoas de dipiridamol i
uxul coronarian de repaus (ux bazal). n prezena unei stenoze coro-
nariene epicardice unice, RCF ncepe s diminue cnd stenoza atinge
aproximativ 40% pentru c la stenoze de 80% s e complet epuizat,
mrimea reducerii RCF ind direct proporional cu severitatea stenozei.
Astfel, RCF apreciaz rezerva vasodilatatoare global, att a vaselor epi-
cardice ct i a microcirculaiei. La subieci cu artere coronare angiogra-
c normale RCF e un marker al disfunciei microcirculatorii.
n concluzie, msurarea funciei endoteliale reprezint o metod posibil de
apreciere a riscului cardiovascular la persoanele cu sindrom X coronarian, ct i
o metod foarte sensibil de control a evoluiei dup introducerea unei terapii.
O standardizare a metodelor de investigare, ct i stabilirea valorilor normale
sunt absolut necesare. n anumite situaii, de exemplu n prezena unui defect de
perfuzie extins al radionuclidului sau anomalie de cinetic parietal n timpul
testrii de stres i artera angiograc neregulat, ecograa intravascular poate
considerat pentru a exclude leziuni obstructive nedecelate. Prognosticul exce-
lent, atunci cnd disfuncia endotelial este absent, trebuie accentuat iar pacien-
tul informat i asigurat privind evoluia benign a condiiei sale.
Ghidul ESC de management al anginei pectoral stabile face recomandri
pentru investigaii la pacienii cu triada clasic a Sindromului X
7
.
Recomandri
Clasa I
- Ecocardiograa de repaus la pacienii cu angin i artere coronare normale
sau fr obstrucie pentru a stabili prezena hipertroei ventriculare stngi ai/sau
disfuncia diastolic (nivel de eviden C)
Clasa IIb
- Acetilcolina intracoronarian n timpul arteriograei coronariene, dac arte-
riograa este normal aparent, pentru a stabili rezerva de ux coronarian depen-
dent de endoteliu i a exclude vasospasmul (nivel de eviden C)
80 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
- Ecograe intracoronarian, rezerva de ux coronarian, sau msurare FFR
pentru a exclude leziunile obstructive nedecelate, dac aspectul angiograc este
mai degrab sugestiv pentru leziune non-obstructiv, dect complet normal, iar
tehnicile imagistice de stres au identicat o arie extins de ischemie (nivel de
eviden C)
Tratament
Diferite strategii terapeutice au fost propuse pentru managementul sindro-
mului X cardiac n funcie de mecanismul patogenic, comorbiditi sau prezen-
tarea clinic.
Tratamentul acestui sindrom reprezint o provocare pentru cardiolog i ar
trebui s e axat pe simptome. Cum nitraii sunt ecieni la mai mult de jumtate
din pacieni este rezonabil s ncepem tratamentul cu nitrai cu durat lung de
aciune. Dac simptomele persist, blocante ale canalelor de calciu i beta-blo-
cante pot administrate pacienilor cu Sindrom X. Dei blocada alfa-adrener-
gic crete rezerva vasodilatatoare la pacienii cu sindrom X, agenii blocani
alfa-adrenergici sunt inecieni clinic. Exist rapoarte care atest c alte medi-
camente precum nicorandilul i trimetazidina ar putea utile n cazul acestor
pacieni
7,44
.
Inhibitorii de enzim de conversie (IECA) i statinele sunt de ajutor n n-
lturarea disfunciei endoteliale adiacente. Astfel, aceste medicamente ar trebui
considerate active pentru pacienii cu sindrom X, ca parte component a mana-
gementului, factorilor lor de risc i unele date sugereaz c IECA i statinele ar
putea de asemenea eciente n reducerea ischemiei induse de efort n acest tip
de populaii
45
.
Este dovedit faptul c IECA amelioreaz funcia endoteliului vascular.
Studii precum studiul TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction)
(1996), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation trial), EUROPA (Euro-
pean Trial on the Reduction of Cardiac Events with Perindopril n Stable Coro-
nary Artery Disease)
47
au artat c inhibiia enzimei de conversie a angiotensinei
amelioreaz disfuncia endotelial la pacieni coronarieni, reducerea evenimen-
telor cardiovasculare independent de reducerea presiunii arteriale
46
.
Studiul PERTINENT (PERindopril-Thrombosis, InammatioN, Endothelial
dysfunction and Neurohormonal activation Trial), substudiul PERFECT (Pe-
rindopril Function of the Endothelium n Coronary Artery Disease Trial) care
i-a propus s msoare uxul n artera brahial
48,49
, substudiul PERSPECTIVE
(Perindoprils Prospective Effect on Coronary Atherosclerosis by Angiographi-
cal and Intravascular Ultrasound Evaluation) au evaluat valoarea predictiv a
unor markeri plasmatici i serici asociai aterosclerozei (brinogen, proteina C
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 81
reactiv, D-dimeri, factorul von Willebrand, chromogranina A, eNOS i activi-
tatea ECA) i efectele benece ale perindoprilului asupra lor.
Tratamentul cu inhibitori statine reduce semnicativ riscul cardiovascular
prin scderea colesterolului seric, amelioreaz funcia endoteliului vascular ind
implicate i n neovascularizaie, simvastatina crescnd cantitatea circulant de
celule progenitoare endoteliale derivate din mduva. n plus, statinele stimu-
leaz eNOS, au efecte antiinamatorii i reduc stresul oxidativ. Un alt studiu
a demonstrat c pravastatina diminu concentraia de protein C reactiv dup
infarctul miocardic iar lovastatina inhib inducia TNF-alfa i a altor substane
proinamatorii n macrofage
46
.
Provocarea de a obine efecte terapeutice de lung durat la pacienii cu sin-
drom X necesit o abordare multidisciplinar. Aceasta ar putea include utiliza-
rea analgezicelor precum imipramina i aminolina, tehnici psihologice, elec-
trostimulare i antrenament zic. Unele studii cu hormoni de substituie aplicai
transdermic-HRT la pacientele post menopauz au artat mbuntiri ale funci-
ei endoteliale i ale simptomatologiei, dar n lumina studiilor recente care au de-
monstrat efecte adverse cardiovasculare datorit utilizrii de HRT se recomand
mult precauie n prescrierea HRT cu acest scop
7
.
Cumulul de factori de risc cardiovasculari predispun la disfuncie endotelial
i controlul strict al factorilor de risc amelioreaz disfuncia endotelial.
Corecia factorilor de risc este esenial, iar medicaia antiischemic tradiio-
nala rmne prima linie de tratament, dei adesea simptomele persist.
Metodele nonfarmacologice (efortul zic, dieta, msuri de preventive a di-
abetului i hiperlipidemiei) amelioreaz vasodilataia endoteliu-dependent att
n vasele epicardice ct i n vasele de rezisten.
Nu exist un set de reguli terapeutice n ceea ce privete sindromul X coro-
narian, tratamentul ind ajustat n funcie de ecare pacient.
Urmtoarele recomandri sunt n acord cu ghidul ESC de angina pectoral
stabil din 2006.
Recomandrile n terapia farmacologic a sindromului X pentru mbunti-
rea simptomatologiei
Clasa I
- Terapie cu nitrai, beta-blocante i BCC, singure sau n asociere (nivel de
eviden B)
- Terapie cu statine la pacienii cu hiperlipidemie (nivel de eviden B)
- IECA la pacienii cu hipertensiune (nivel de eviden C)
Clasa IIa
- Terapie cu alte anginoase inclusiv nicorandil i ageni antimetabolici (nivel
de eviden C)
82 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
Clasa IIb
- Aminolina pentru dureri continue, ignornd msurile din clasa I (nivel de
eviden C)
- Imipramina pentru dureri continue, ignornd msurile din clasa I (nivel de
eviden C)
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 83
Prognostic
Dei prognosticul n termeni de mortalitate al pacienilor cu Sindrom X pare
a favorabil cu o supravieuire la 10 ani este de cca 98%, morbiditatea acestora
este crescut i condiia este frecvent asociat cu episoade de durere toracic
continu i reinternri n spital
7,50
.
Au aprut dovezi c identicarea disfunciei endoteliale denot un subgrup
la risc pentru a dezvolta n viitor boal coronarian aterosclerotic cu un pro-
gnostic mai puin benign dect se credea anterior.
Muli din factorii ce predispun la ateroscleroz pot cauza iniial disfuncie
endotelial, iar aglomerarea mai multor factori de risc certic prezena disfunc-
iei endoteliale. Disfuncia endotelial era un factor de prognostic al progresiei
bolii i al manifestrilor clinice i la pacienii cu sindrom X. n cazul sindroame-
lor coronariene acute cu leziuni epicardice nesemnicative mortalitatea este de
circa 1% la un an fa de 0,6% la 1 an n angina de efort cu coronare nesemni-
cativ stenozate
51
.
Alterarea vasodilataiei dependent de ux la artera brahial are valoare pro-
gnostic postoperatorie independent la pacienii cu risc nalt, chiar dup corec-
ia factorilor tradiionali de risc
38
. De asemenea, rezerva coronarian de ux este
predictor independent al mortalitii, rata evenimentelor cardiovasculare ind de
circa 3 ori mai mare la pacienii cu RCF n terila inferioar fa de cea superioa-
r (18% vs 5%, p<0,019)
52
.
Pacienii cu sindrom X coronarian au un prognostic bun n ceea ce prive-
te mortalitatea i incidena infarctului miocardic, similar subiecilor sntoi de
aceeai vrst i sex (studii de urmrire la apte ani
7
). Prognosticul social ns,
este afectat - pacienii au o calitate sczut a vieii, persistenta anginei duce la
spitalizri i coronarograi repetate. Calitatea vieii este alterat la aproximativ
75% dintre pacieni, cu agravare la 20-30% i cu posibilitatea asocierii unor
tulburri precum panica
52
. Sunt cercetri care arat c bolnavii cu sindrom X
coronarian i bloc de ramur stng dezvolt n anii urmtori, o disfuncie a VS.
Canon, urmrind un grup de pacieni timp de 4-5 ani, constat, la 25% dintre
acetia, o reducere a FE, prin tehnica folosind radionuclizi, care se accentueaz
n anii urmtori
5
.
Prognosticul pe termen lung este n general benign la pacienii cu sindrom X
coronarian care au angin stabil, cea mai mare experien provenind din regis-
trul CASS care a nrolat 4000 de pacieni cu coronarograi normale sau cvasi-
normale i FEVS >50%. Rata de supravieuire la 7 ani a fost de 96% la pacienii
cu coronare normale i 92% la cei cu leziuni minime. O minoritate a prezentat
dovezi ale progresiei bolii coronariene subliniind faptul c pacienii cu sindrom
X care au angina stabil n ciuda prognosticului bun sunt pacieni cu risc cardi-
ovascular crescut
2
.
84 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
n schimb, prognosticul pacienilor cu sindrom X coronarian cu episod de an-
gina instabil nu este benign dei este superior pacienilor cu leziune coronarian
semnicativ. Aceast fapt este ilustrat n trialul PURSUIT ce a inclus 5767 de
pacieni cu angin instabil sau infarct non STEMI: 6% au prezentat stenoze sub
50% i 6% au avut coronare normale angiograc. Acetia au avut o rat semni-
cativ statistic mai mic de mortalitate i IM la 30 de zile comparativ cu pacienii
cu leziuni coronarograce semnicative (2 i 6 versus 17%). O diferen simi-
lar n ceea ce privete prognosticul pe termen scurt a fost notat n trialul TIMI
IIIA (2 versus 18 percent rate of death or nonfatal MI)
53
.
Concluzii
Dei sindromul corona rian acut i boala coronarian stabil sunt datorate de
cele mai multe ori limitrii de ux coronarian ca urmare a plcii aterosclerotice,
participarea microcirculaiei coronariene n ziopatologia ischemiei miocardice
este important, aceast condiie stnd la baza anginei microvasculare. n ulti-
mul deceniu s-au fcut importante observaii anatomice, funcionale, moleculare
i biologice n ceea ce privete microcirculaia coronarian. Pe baza acestor in-
vestigaii multidisciplinare, ziologia integrat a microcirculaiei coronariene a
aprut ca un domeniu nou. Cercetri viitoare sunt necesare pentru a integra att
investigaiile clinice de baz ct i mecanismele microcirculaiei i de a descifra
complexitatea expresiei genelor la toate nivelurile de vascularizaia coronarian.
Investigaiile clinice rmn indispensabile pentru a nelege rolul microcircula-
iei n boala coronarian i n a stabili legtura ntre disfuncia microvascular
coronarian i ischemia miocardic inductibil. Este nevoie de perfecionarea
metodologiilor non invazive, cum ar PET, RMI, ecograa de contrast care au
o rezoluie i o sensibilitate mare n documentarea condiiile patologiei corona-
riene microvasculare.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 85
Bibliograe
1. Melikian N, De Bruyne B, Fearon WF, MacCarthy PA.The pathophysiology and clini-
cal course of the normal coronary angina syndrome (cardiac syndrome X). Prog Cardi-
ovasc Dis. 2008 J an-Feb;50(4):294-310.
2. Kemp, HG, Kronmal, RA, Vlietstra, RE, et al and the participants in the Coronary
Artery Surgery Study. Seven year survival of patients with normal or near normal coro-
nary arteriograms: A CASS registry study. J Am Coll Cardiol 1986; 7:479.
3. Kemp HGJ r, V Komas PS, Cohn PF, Gorlin R. The anginal syndrome associated
with normal coronary arteriograms. Report of a six-year experience. Am J Med 1973;
54:735-74.
4. Ambogast R, Bourassa MG. Myocardial function during atrial pacing in patients with
angina pectoris and normal coronary arteriograms. Comparison with patients having
signicant coronary artery disease. Am J Cardiol 1973; 32: 257-263
5. Costin Carp. Tratat de cardiologie. Volumul 2. Sindromul X coronarian sau angina
microvasculara. Ed. Medicala Nationala 2003; XLI: 236-246
6. Epstein SE, Cannon RO III, Bonow RO: Exercise testing in patients with microvascular
angina. Circulation 1991; 83 (Suppl III) III - 73 - III 76
7. Kim Fox, Maria Angeles, Alonso Garcia, Diego Ardissino, Pawel Busyman, Paolo G.
Camici, Filippo Crea, Caroline Dalz, Guz De Backer, Paul Hjemdahl, J os Lopez-Sen-
don, J ean Marco, J oo Morais, J ohn Pepper, Udo Sechtem, Maarten Simoons, Kristian
Thygesen, Aarhus. Guidelines on the management of stable angina pectoris: full text.
The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society
of Cardiology. Eur Heart J (2006) 27 (11): 1341-1381.
8. J ohnson BD, Shaw LJ , Buchthal SD, Bairey Merz CN, Kim HW, Scott KN et al. Pro-
gnosis in women with myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary di-
sease: results from the National Institutes of Health-National Heart, Lung, and Blood
Institute-Sponsored Womens Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation
2004;109:2993-2999.
9. Bugiardini R, Manfrini O, Pizzi C, Fontana F, Morgagni G. Endothelial function pre-
dicts future development of coronary artery disease: a study of women with chest pain
and normal coronary angiograms. Circulation 2004;109:2518-2523.
10. Halcox J P, Schenke WH, Zalos G, Mincemoyer R, Prasad A, Waclawiw MA et al. Prog-
nostic value of coronary vascular endothelial dysfunction. Circulation 2002;106:653-
658.
11. Paolo G. Camici, M.D., and Filippo Crea, M.D. Coronary Microvascular Dysfunction
N Engl J Med 2007;356:830-40.
12. Eduardo M. Escudero, MD Coronary Microcirculation: Anatomy and Pathophysiology;
Implications to Contrast Echo Perfusion Imaging. 2nd Virtual Congress of Cardiology
13. Mihaela rlea. Microcirculaia coronarian. Revista Romn de Cardiologie. Vol.
XXIV, Nr. 4, 2009
14. Mario Marzilli Coronary microvascular disease. Heart Metab. 2008; 40:3
15. Pawel Petkow Dimitrow, Maurizio Galderisi and Fausto Rigo. The non-invasive docu-
mentation of coronary microcirculation impairment: role of transthoracic echocardio-
graphy Cardiovascular Ultrasound 2005, 3:18
16. Kassab GS, Lin DH, Fung YB.Topology and dimensions of pig coronary capillary ne-
twork.Am J Physiol 1994; 267: H319-H325.
17. Frank B Hu, J Stampfer - Is type 2 diabetes mellitus a vascular condition?Arteriosclerosis,
thrombosis and vascular biology, 2003, 23:1715-1716.
86 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
18. J os Spaan,Christina Kolyva ,J eroen Van Den Wijngaard, Rene Ter Wee ,Pepijn Van
Horssen ,J an Piek, Maria Siebes. Coronary structure and perfusion n health and disea-
se. Phil. Trans. R. Soc. A (2008) 366, 31373153
19. Kansra U; Sircar S. Microvascular angina J ournal of Indian Academy of Clinical Me-
dicine. 2001 J an-J un; 2(1 & 2): 67-72
20. Richard O. Cannon III, Microvascular Angina and the Continuing Dilemma of Chest
Pain With Normal Coronary Angiograms J Am Coll Cardiol 2009;54:87785
21. William M. Chilian, PhD. Coronary Microcirculation n Health and Disease. Summary
of an NHLBI Workshop. Circulation 1997;95:522-528
22. Ockene IS, Shay MJ , Alpert J S et al. Unexplained chest pain in patients with nor-
mal coronary arteriograms: a follow up study of functional status. NEngl J Mcd 1980;
303:1249-1252.
23. Kastrup J , Vestergaard H, Steffensen R, Wroblewski H, Scott P, Pedersen O, Hauns S.
Sindrom X. A part of insulin resistence syndrome. Circulation 1993; 88, 4. part 2, 1762.
24. Kip KE, Marroquin OC, Shaw LJ , Arant CB, Wessel TR, Olson MB, J ohnson BD, Mu-
lukutla S, Sopko G, Merz CN, Reis SE. Global inammation predicts cardiovascular
risk in women: a report from the Womens Ischemia Syndrome Evaluation (WISE)
study. Am Heart J . 2005 Nov;150(5):900-6.
25. Pacanowski MA, Zineh I, Li H, J ohnson BD, Cooper-DeHoff RM, Bittner V, McNama-
ra DM, Sharaf BL, Merz CN, Pepine CJ , J ohnson J A. Adrenergic gene polymorphisms
and cardiovascular risk in the NHLBI-sponsored Womens Ischemia Syndrome Evalu-
ation. J Transl Med. 2008 Mar 10;6:11.
26. Rosano SD, Collins P, Kaski J K, Lindsay DK, Sarrel PM. Poolc-Wilson PA. Syndrome
X in women is associated with oestrogen deciency. Eur HJ 1995; 16: 610-614.
27. Reis SE, Gloth ST. Blumenthal RS. Ethinylestradiol acutely attenuates abnormal co-
ronary vasomotor responses to acetylcholine in postmenopausal women. Circulation
1994; 89: 52-60.
28. Kaski, J C, Rosano, GM, Collins, P, et al. Cardiac syndrome X: clinical characteris-
tics and left ventricular function. Long-term follow-up study. J Am Coll Cardiol 1995;
25:807.
29. Pupita G, Maseri A, Kaski J C. Myocardial ischemic caused by distal coronary constric-
tion in stable angina pectoris. N Engl J Med 1990; 323: 524.
30. Gherasim L., Iliesiu Adriana, Vinereanu D.-Alte forme de boala cardiaca ischemica-
Medicina Interna, Bolile Cardiovasculare, vol.2, partea a-2-a, 974-999, 2004
31. Cosin-Sales J , Pizzi C, Brown S, Kaski J C. C-reactive protein, clinical presentation,
and ischaemic activity in patients with chest pain and normal coronary angiograms. J
Am Coll Cardiol 2003;41:1468-1474.
32. Cannon RO III, Epstein SE. Microvascular angina as a cause of chest pain with angi-
ographic ally normal coronary arteries. Am J Cardiol 1988;61:1338-1343.
33. Preik M, Kelm M, Strauer BE. Management of the hypertensive patient with coronary
insufciency but without atherosclerosis. Curr Opin Cardiol 2003; 18:255-259.
34. Cannon RO II, Quyyumi AA, Schenke WH, Fanonopazir, Tuker EE, Gaughan AM et
al. Abnormal cardiac sensitivity in patients with chest pain and normal coronary arte-
ries, J Am Coll Cardioi 1990; 16: 1359-1366
35. Cannon RO. Chest pain with normal coronary angiograms. New E J Med 1993; 326,
23: 1706-1708.
36. Whincup PH, Danesh J , Walker M et al. Von Willebrand factor and coronary heart di-
sease: prospective study and meta-analysis. Eur Heart J 2002;23:1764-1770
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 87
37. Hanson GK. Inammation, atherosclerosis and coronary artery disease. N Engl J Med
2005;352:1685-1695
38. J effrey T. Kuvin and Richard H. Karas Clinical Utility of Endothelial Function Testing:
Ready for Prime Time? Circulation 2003;107;3243-3247
39. Masci PG, Laclaustra M, Lara J G, Kaski J C. Brachial artery ow-mediated dila-
tion and myocardial perfusion in patients with cardiac syndrome X. Am J Cardiol.
2005;95:1478 1480.
40. Matthias G. Friedrich, MD, FESC; Thoralf Niendorf, PhD; J eanette Schulz-Menger,
MD; C. Michael Gross, MD; Rainer Dietz, MD. Blood Oxygen LevelDependent
Magnetic Resonance Imaging in Patients with Stress-Induced Angina Circulation.
2003;108:2219
41. T. D. Karamitsos, L. Leccisotti, J . R. Arnold, A. Recio-Mayoral, P. Bhamra-Ariza, R.
K. Howells, N. Searle, M. D. Robson, O. E. Rimoldi, P. G. Camici, et al.Relationship
Between Regional Myocardial Oxygenation and Perfusion in Patients With Coronary
Artery Disease: Insights From Cardiovascular Magnetic Resonance and Positron Emis-
sion Tomography Circ Cardiovasc Imaging, J anuary 1, 2010; 3(1): 32-40.
42. Yeboah J , Burke GL, Crouse J R, Herrington DM. Relationship between brachial ow-
mediated dilation and carotid intima-media thickness in an elderly cohort: the Cardio-
vascular Health Study. Atherosclerosis 2008;197:840-845
43. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Guidelines for the management of arte-
rial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the
European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology
(ESC) Eur Heart J 2007;28:1462-1536
44. Kaski J C, Valenzuela Garcia LF. Therapeutic options for the management of patients
with cardiac syndrome X. Eur Heart J 2001;22:283-293.
45. Kayikcioglu M, Payzin S, Yavuzgil O, Kultursay H, Can LH, Soydan I. Benets of
statin treatment in cardiac syndrome-X. Eur Heart J 2003;24:1999-2005.
46. Stephan von Haehling.Treatment options for endothelial dysfunction. Heart Metab.
2004;22:2228
47. Kim M Fox, Willem J Remme,EUROPA: EUropean Trial on Reduction Of Cardiac
Events With Perindopril in Stable Coronary Artery Disease, Published: 09/03/2003,
Medscape Cardiology, 2003
48. Roberto Ferrari, PERTINENT: Perindopril, Thrombosis, Inammation, Endothelial
Dysfunction and N,1994-2009 by Medscape.eurohormonal Activation Trial , Publi-
shed: 09/17/2004,Copyright 1994-2009 by Medscape.
49. The heart outcomes prevention evaluation study investigators , Effects of an angioten-
sin-convertingenzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk pati-
ents, N Engl J Med 2000;342:145-53.
50. Atienza F, Velasco J A, Brown S, Ridocci F, Kaski J C. Assessment of quality of life in
patients with chest pain and normal coronary arteriogram (syndrome X) using a spe-
cic questionnaire. Clin Cardiol 1999;22:283-290.
51. Axel R. Pries, Helmut Habazettl, Giuseppe Ambrosio, Peter Riis Hansen, J uan Carlos
Kaski, Volker Schachinger, Harald Tillmanns, Giuseppe Vassalli, Isabella Tritto, Mi-
chael Weis,Cor de Wit, and Raffaele Bugiardini, A review of methods for assessment of
coronary microvascular disease in both clinical and experimental settings, Cardiovas-
cular Research (2008) 80, 165174
52. Michael Weis,Prognostic signicance of microvascular dysfunction. Heart Metab.
2008;40:1114.
88 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
53. The PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with ep-
tibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998 Aug 13 339
436-443.
54. Gaetano Antonio Lanza and Filippo Crea. Primary Coronary Microvascular Dysfunc-
tion: Clinical Presentation, Pathophysiology, and Management. Circulation 2010;121:
2317-2325
55. Chauhan A, Mullins PA, Thuraisingham SI, Petch MC, Schoeld PM.Clinical presen-
tation and functional prognosis in syndrome X. Br Heart J .1993;70:346351.
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOLOGIE PEDIATRIC
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 91
URGENE CARDIOVASCULARE LA NOU NSCUT I
SUGAR - ASPECTE PRACTICE
Dimitriu Alexandru Grigore
UMF Gr. T. Popa Iai
Introducere
Cardiopatii congenitale cu manifestri severe neonatale
Miocardopatii neonatale de etiologie ischemic
Hipertensiunea arterial sistemic la nou nscut i sugar
Afeciuni cardiace de etiologie infecioas: miocardite, endocardite, pericardite
Tulburri severe de ritm i de conducere la nou nscut i sugar
Introducere
Copiii cu diferite afeciuni cardiovasculare pot admii n serviciile de ur-
gen la vrstele mici, chiar la natere sau n primele zile de via pentru nou
nscui, n cursul primei luni de via, dup externarea din maternitate, sau i mai
trziu n cursul primului an de via ca urmare a unei afeciuni diagnosticate n
perioada neonatal sau a unei afeciuni cardiace care, dei congenital, nu a fost
nc diagnosticat.
Primul an de via i mai ales perioadele de nou nscut i copil mic se ca-
racterizeaz prin incidena i severitatea mult crescut a urgenelor survenite la
nivelul diverselor sisteme i organe, comparativ cu alte vrste.
Modicrile hemodinamice care au loc postnatal, cu trecerea la circulaia de
tip adult, cu o perioad de tranziie de durat variabil, n general pn spre vr-
sta de 3 luni, mai ales n prezena unor anomalii structurale cardiace congenitale,
pot favoriza manifestri severe neonatale de tipul detresei neonatale de origine
cardiac.
Manifestrile clinice de suferin cardiovascular pot remarcate chiar de la
prima prezentare sau s survin ca o complicaie a unei boli anterior diagnosti-
cat
1
.
Manifestri clinice orientative pentru malformaii congenitale de cord (MCC)
la nou nscut sau n primele luni de via
Diculti de alimentaie: copilul primete prea lent alimentaia, cantitate in-
sucient, apariia de cianoz i transpiraii i/sau polipnee n timpul alimentai-
ei, disfagie, tuse, vrsturi.
- Tahipnee supercial constant (inclusiv n somn);
- Stridor;
92 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
- Sindrom de detres respiratorie;
- Tahicardie sau bradicardie, alte tulburri de ritm;
- Accese de cianoz sau tent cianotic generalizat;
- Paloare, tegumente umede;
- Extremiti reci, perfuzie cutanat diminuat;
- Anomalii de comportament: apatie sau instabilitate.
Detrese vitale neonatale de etiologie cardiac
1-3
n momentul naterii i ulterior n primele luni postnatal survin o serie de
modicri ziologice cardiovasculare:
- dispariia circulaiei placentare;
- creterea debitului sanguin pulmonar prin scderea rezistenelor vascula-
re pulmonare (ameliorarea oxigenrii sngelui);
- nchiderea CA;
- ocluzia foramen ovale;
- maturarea vascular pulmonar.
n cazul existenei unor malformaii congenitale cardiace (MCC) pot surveni
perturbri hemodinamice majore cu manifestri clinice deseori severe.
Cardiopatii congenitale cu manifestri severe neo-
natale
4
Se pot prezenta sub forma a dou mari sindroame:
a. hipoxemia refractar izolat. Diagnostic diferenial: alte cauze de cianoz
la aceast vrst
2,5,6
:
- hipoventilaie de origine nervos central
- boli respiratorii
- methemoglobinemie;
- aport insucient de O
2
;
- alte cauze: hipoglicemie, policitemie
b. sindromul de insucien cardiocirculatorie. Diagnostic diferenial:
- cord indemn sau malformat (tipul malformaiei)
4
;
- afectare pericardic
- prezena i severitatea hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP)
Hipoxemia refractar izolat
Semn clinic major: cianoz izolat, fr detres respiratorie sau insucien
respiratorie, insensibil la testul de hiperoxie (Tabelul 1).
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 93
Uneori: absena oricrui suu cardiac i o stare general aparent foarte bun
n general: deteriorarea strii generale survine rapid n absena unei terapii me-
dicale i mai ales chirurgicale precoce.
Tabelul 1. Elemente de orientare n hipoxemia refractar la n.n
1,2,4,7
Aspect circulaie
pulmonar
Aspect cord Cardiopatia congenital
Vascularizaie pulmonar
sau N
Cord de volum iniial normal,
aspect ovoid, n timp = cardio-
megalie
TMV cu SIV intact
Staz venoas pulmonar Cord mic Intoarcere venoas pulmonar
anormal total blocat
Vascularizaie pulmonar
diminuat
Cord normal (I.C.T.<0,55) Atrezie pulmonar (AP) +DSV
(Cord n sabot)
Tetralogia Fallot (Cord n sabot)
Atrezie tricuspid (EKG: AQRS =
-30,

suprancrcare VS)
Cardiopatii complexe cu AP
Cardiomegalie moderat
(I.C.T.=0,60-0,65)
Atrezie (sau stenoz sever)
pulmonar cu SIV intact EKG:A
QRS=+60-+120

, suprancrcare
VD, unde P ample
Insucien tricuspidian
Cardiomegalie important
(I.C.T.peste 0,75)
Anomalie Ebstein (EKG:QRS mici
bloc ram drept, tulburri de ritm
sau conducere
Alte cauze de cianoz la n.n.:
- metabolice:hipoglicemie, hipocalcemie;
- boala hemolitic a n.n.;
- neurologice: asxia, hemoragia intracranian, meningite, tulburri neuro-
musculare (boala Werdnig-Hoffman etc.);
- hipotermia;
- sepsis;
- methemoglobinemie dobndit sau congenital, poate i familial;
- depresie respiratorie secundar medicaiei materne: narcotice, sulfat de
magneziu;
- obstrucie ci respiratorii superioare:atrezie coanal, stenoz traheal,
gu, sindromul Pierre Robin;
- policitemie, sindrom de hipervscozitate sanguin;
- oc neonatal;
- insucien cardiac congestiv sever;
- defecte congenitale: hernie diafragmatic, plmn hipoplastic, emzem
lobar congenital, malformaie chistic adenomatoas pulmonar.
94 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
Tratament:
- atrioseptostomie Rashkind: TVM
- meninerea deschis a canalului arterial prin p.i.v de PGE1 n cardiopatii-
le ductodepen-dente:
- AT cu SIV intact;
- AT cu DSV +atrezie pulmonar;
- Atrezie pulmonar (sau stenoz AP sever) cu SIV intact;
- Sindromul cordului stng hipoplazic (atrezie mitral i atrezie Ao cu VS
virtual. n cazul TVM cu SIV intact =indicaii i ecien variabil: une-
ori EPA);
- cateterism intervenional: valvuloplastie pulmonar n St.AP severe.
Sindromul de insucien cardiocirculatorie
4,7
n general : agravare rapid a strii generale i chiar evoluie spre deces
Tablou clinic:
- manifestri respiratorii prin edem pulmonar acut i/sau acidoz: tahipnee
post prandial sau permanent, detres respiratorie important epuiza-
rea n.n;
- hepatomegalie;
- tahicardie, asurzirea zgomotelor cardiace, zgomot de galop;
- deseori semne de colaps periferic: tent palid cenuie, extremiti reci,
cianotice/marmorate;
- puls periferic tahicardic, liform sau neperceptibil;
- alungire timp de recolorare capilar;
- hipotensiune arterial;
- oligoanurie;
- cianoza: cel mai adesea redus ameliorare prin O
2
.
90% din cazurile de insucien cardiac la copii apar n primul an de via,
iar etiologia principal este reprezentat de MCC. Multe tipuri de MCC la sugari
pot provoca insucien cardiac, implicarea diferitelor anomalii cardiace con-
genitale ind diferit n funcie de vrst (Tabelul 2).
Unele aspecte clinice, EKG i examen radiologic cardiotoracic pot constitui
elemente orientative pentru diagnosticul MCC respectiv (Tabelul 3), diagnostic
care trebuie ns conrmat i ecocardiograc.
Tratament
- diuretice;
- inotropice pozitive: digoxin, dopamin, dobutamin;
- oxigenoterapie ventilaie asistat n cazurile severe;
- corecia tulburrilor metabolice care pot agrava asistolia acut (acidoz,
hipoglicemie);
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 95
Tabelul 2. MCC complicate cu insucien cardiac (adaptat dup 7-9) n funcie de vrst
Vrsta Malformaii congenitale de cord
Nou-nscut * stenoz aortic, insucien pulmonar sau tricuspid severe,
* Tetralogie Fallot cu absena valvei pulmonare
Prima sptmn de via * stenoza aortica critic, sdr. cordului stg hipoplazic;
* ntoarcere venoas pulmonar total anormal, trunchi arterial
comun
2-8 sptmni * Tetralogie Fallot non cianotic;
* canal atrioventricular;
* coarctaie de aort;
* canal arterial persistent,
* DSV
2-6 luni * anomalie de origine a arterei coronare stg.;
* canal arterial persistent;
* DSV
Tabelul 3. Elemente de diagnostic n malformaii congenitale de cord care pot induce insu-
cien cardiac la nou-nscut i sugar
7,8
Aspect cord Alte manifestri orientative Cardiopatie congenital
Cardiomegalie
ICT=0,60-0,75
Suu sistolic;EKG: HVS * St.Ao valvular medie/sever
+Colaps precoce * Hipoplazie cord stg.
Diferen de puls i TA n favoarea
membrelor superioare
* Coarctaie Ao izolat
Insucien Cd. precoce +diferen
puls
* Sindrom de coarctaie
EKG:deviaie axial stg. (-90
-
-120

) * CAV complet
Suu sistolo-diastolic, Puls amplu, * CA larg permeabil (prematur)
Suu sistolic i adesea diastolic, * Trunchi arterial comun puls am-
plu, cianoz moderat
suuri diverse/fr suuri * Ventricul unic
Cardiomegalie
important
ICT >0,75
Puls carotidian sltre, * Fistulele arteriovenoase
suu continuu (cele cerebrale) sistemice: cerebrale, hepatice,
periferice, angiom placentar
Infecie septicemic * Pericardite purulente (rar sero
brinoase idiopatice sau chilope-
ricard)
Semne evocatoare pentru scleroza
tuberoas Bourneville
* Tumori-rabdomioame
Context familial(diabet), Hipoxie la
natere
* Miocardiopatii (diabetice, metabo-
lice ischemice)
Clinic i EKG: FCd >220/min * Tahicardii heterotrope
Cord: mrime vari-
abil
Eco fetal: ansarc fetoplacentar * Tahicardie fetal, utter atrial
Clinic i EKG: FC <80/min * Blocurile a.v. gr.III congenital,
(70% idiopatice, cord indemn)
- terapia farmacologic de nchidere a canalului arterial cu unt important:
fenilbutazona;
96 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
- obstruciile stngi severe (Co Ao) ductodependente: p.i.v cu PGE1;
- terapie medical a tahiaritmiilor pacemaker pentru bradiaritmii severe
(bloc a.v. gr.III cong.).
- tratament chirurgical sau cardiologie intervenional
Cauze particulare de insucien cardiac la nou-nscut (n afara MCC)
2
:
- asxia la natere, hipoxie, hipoglicemie, hipocalcemie, anemie, acidoz,
sepsis
Afeciunile cardiace cu manifestri severe la nou nscut i sugar i care se
adreseaz cel mai frecvent la serviciile de urgene pentru copii pot mprite n:
- boli cardiace congenitale structurale;
- aritmiile cardiace;
- boli cardiace dobndite miocardita.
Clasicare MCC n funcie de modicrile ziopatologice induse de anoma-
liile structurale cardiace:
- MCC cu cianoz;
- MCC cu obstrucie a ejeciei VS sau insucien funcional VS care pre-
zint semne de oc datorit scderii uxului de snge sistemic;
- anormalia de origine a coronarei stg. care poate s prezinte infarct mio-
cardic i oc;
- insuciena cardiac congestiv.
MCC cianogene
2,3,7,8
asociate deseori cu unturi dr.-stg prin DSV, FO, Canal
arterial permeabil sau asocieri ale acestora.
Leziunile cele mai comune care cauzeaz cianoz includ:
- atrezie pulmonare sau stenoz sever;
- tetralogie Fallot forma cianotic;
- retur venos pulmonar total anormal (TAPVR);
- transpozitia de vase mari-TVM (cel mai frecvent manifestare rapid dupa
natere);
- atrezie de tricuspid;
- trunchi arterial comun.
De obicei aceti copii sunt diagnosticai la natere sau nainte de prsirea
maternitii, dar pot externai i fr a se recunoate asemenea afeciuni con-
genitale, iar canalul arterial permeabil poate avea un asemenea debit nct ofer
sucient ux de snge pentru circulaia pulmonar permind meninerea unui
nivel relativ ridicat de oxigenare pentru circulaia sistemic i astfel s mascheze
leziunile i hipoxia nu este uor vizibil. n cele din urm, atunci cnd canalul ar-
terial se nchide, urmeaz o scdere a uxului de snge pulmonar, iar aceti copii
devin acut hipoxici. Acest lucru se produce, n general n primele 2 sptmni de
via, dar i mai trziu, la mai multe sptmni dup natere.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 97
Cianoza poate neobservat la examenul zic la copii cu anemie sau piele
hiperpig-mentat. Puls oximetria este dicil de efectuat sau rezultatele pot
modicate la un copil agitat sau cu detres, sau la care circulaia periferic este
compromis datorit acidozei.
Dac instalarea cianozei nu este recunoscut la timp, aceasta ind un indi-
cator del pentru prezena hipoxemiei, copilul poate n oc sau s se instaleze
insucien multiorganic.
Tabelul 4. Elemente de difereniere ntre cianoza central (buze, limb, mucoase) i peri-
feric (perioral, mini, picioare = acrocianoz)
Periferic (acrocianoz) Elemente de urmrire Central
Roz culoare: mucoase, limb,
buze, trunchi
albastr
Reci extremiti caldereci
Sczut Perfuzie periferic normalsczut
Normal PaO
2
, SaO
2
sczut
De obicei mai favorabil (sepsis,
oc, MCC)
Prognostic Necesit de obicei tratament de ur-
gen (pulmonar, MCC, oc, sepsis)
Pentru cianoza central testul de hiperoxie este esenial n cadrul diagnosti-
cului diferenial etiologic
Test hiperoxie
2,7,8
=diferenierea cauzelor cardiace de cele extracardiace (Fi
O
2
100% timp de 5-10 minute).
Atenie: creterea PaO
2
poate favoriza nchiderea CA necesit monitorizarea clinic i
ecocardiograc: poate periculoas n cardiopatiile ductodependente.

Pa O
2
<75 mmHg Pa O
2
variabil Pa O
2
> 150 mmHg: cauze extracardiace
=cauz cardiac

Hipertensiune arterial pul-


monar persistent a n.n.
*perturbare raport ventilaie/perfuzie la nivel
pulmonar
* Hb anormale

*Hipoventilaie alveolar de etiologie SNC sau boli


neuromusculare
RxCT: * Creterea uxului pulmonar: TVM, retur venos pulmonar, anormal parial, TAC
* Scdere ux pulmonar: atrezie tricuspid cu SIV intact, atrezie AP cu SIV intact,
Tetralogie Fallot, Anomalie Ebstein, St.P.critic cu SIV intact
* Staz venoas pulmonar: retur venos pulmonar anormal total;
sdr.cord stg.hipoplazic
EKG + ecocardiograe(!)
Investigaiile pentru stabilirea etiologiei cianozei de etiologie cardiac, EKG-
RxCT-Ecocardiograe, trebuie iniiate doar dup stabilizarea clinic a pacien-
tului.
98 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
La nou-nscut i sugarul de vrst mic la care intensicarea cianozei s-a
datorat nchiderii canalului arterial, dup stabilizarea iniial cu permeabilizarea
cilor aeriene i asigurarea respiraiei, uneori prin intubaie care poate rezolva
hipoxia i detresa respiratorie sever, se pune problema redeschiderii canalului
arterial-perfuzii cu prostaglandina E1 (PGE1), concomitent cu terapia ocului
adeseori prezentat. n acest moment devine obligatorie solicitarea unui cardiolog
pediatru, ct mai curnd posibil pentru diagnostic denitiv i stabilirea indica-
iilor n continuare. Dac situaia pacientului o permite, se impune transferul
pacientului ntr-un serviciu cu terapie intensiv cardiologic i posibiliti de
intervenie chirurgical paleativ sau reparatorie.
Leziuni obstructive n tractul de ieire VS, insuciena ventricular i o-
cul
9,10
constituie alte leziuni ducto-dependente pentru circulaia sistemic:
- coarctaia de aort i stenoza aortic sever.
- n majoritatea cazurilor cordul stg hipoplazic, de asemenea ductodependent
are o evoluie mult mai rapid, cu agravare a strii generale i oc neonatal,
impunnd intervenie chirurgical precoce, n absena creia evoluia este total
nefavorabil.
nchiderea canalului arterial la aceste leziuni obstructive VS este urmat ra-
pid de hipoperfuzie sistemic i se prezint cu oc i insucien cardiac, uneori
cu semne nespecice: iritabilitate, letargie, marmorare a tegumentelor care sunt
reci, mai ales la extremiti. Recunoterea faptului c instalarea ocului este da-
torat nchiderii CA este esenial pentru indicaia de perfuzii cu PGE1.
Pacienii cu scderea perfuziei periferice evolueaz rapid spre acidoz meta-
bolic sever i disfuncie organic multipl.
n afara administrrii de perfuzii cu PGE1, terapia inotrop, soluia de Bicar-
bonat de Na i medicaie de scderea rezistenei vasculare sistemice pot utile
pn la rezolvarea chirurgical sau prin cateterism intervenional.
Miocardopatii neonatale de etiologie ischemic
2,3,7
Ischemia miocardic tranzitorie
3,7
Este consecina afectrii cardiace de ctre hipoxia perinatal.Deseori mani-
festrile clinice sunt severe n primele zile postnatal, dar sunt posibile manifes-
tri clinice tardive, chiar dup externarea din maternitate.
Asxia fetal i neonatal suferin miocardic;
- infarct miocardic i deces;
- cardiomiopatie dilatativ aparent idiopatic relevat la sugar;
- majoritatea: evoluie spontan favorabil.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 99
Clinic:
- Insucien tricuspidian tranzitorie;
- Incompetena miocardic tranzitorie; Insuciena tricuspidian tranzito-
rie: Clinic: cianoz, semne de insucien cardiac
EKG: HAD i HVD, subdenivelare ST i inversare T n precordialele stg.;Rx.
CT: cardiomegalie cu vascularizaie pulmonar normal; Eco: insucien tri-
cuspidian, dilatare AD i unt dr.-stg. prin foramen ovale. Evoluie: majoritatea
ameliorare n zile - sptmni.
Incompetena miocardic tranzitorie: Clinic: de la natere max. 24 ore: de-
tres respiratorie, cianoz, insucien cardiocirculatorie cu colaps. EKG: tulbu-
rri difuze de repolarizare ventricular tip ischemie.
Rx.CT: cardiomegalie, staz interstiial i venoas pulmonar, aspect de
edem pulmonar. Ecocardiograe: absena altei cardiopatii congenitale cardi-
omiopatie hipokinetic dilatat. Tratament: oxigenoterapie (ventilaie asistat),
digoxin, izoproterenol, dopamin i dobutamin, diuretice.Evoluie: majorita-
tea ameliorare, dar posibil i deces.
Cardiomiopatia post asxic
Clinic: hipotensiune arterial, tahicardie, raluri de staz pulmonar, hepato-
megalie, suu sistolic de insucie mitral i tricuspidian, galop, accentuarea
zgomotului II n focarul pulmonarei.
Paraclinic:
- EKG: modicri segment ST /unde T de tip ischemie
- Cretere a fraciunii MB a CPK
- Rx.CT: staz pulmonar, cardiomegalie
- Cretere PVC
Ecocardiograa Doppler: insucien tricuspidian, scderea fraciei de scur-
tare i de ejecie, a VS, prelungirea intervalelor de timp sistolic
Anomalii metabolice asociate: acidoz metabolic, hipoxemie, hipoglice-
mie, hipocalcemie, policitemie
Tratament:
- hipotensiunea arterial consecina efectului depresant direct al hipoxi-
ei asupra contractilitii miocardice cuplat cu reducerea rezistenei vas-
culare sistemice prin scderea tonusului arteriolar, deci nu o veritabil
hipovolemie. resuscitarea volemic utiliznd soluii cristaloide n bolus
trebuie s e monitorizat prin PVC pericolul precipitarii I.Cd;
- inotropice pozitive: dopamina (2-4 g/kg/minut piv) i dobutamina (5-20
g/kg/minut). Digoxinul este contraindicat n cardiomiopatia post asxi-
100 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
c care survine la un nou nscut din mam diabetic care prezint hiper-
troe miocardic n principal cu predominen septal;
- creterea cu pruden a rezistenei vasculare sistemice prin perfuzie cu
dopamin n doze mai mari:15-20 g/kg /minut, la care se menine i
efectul ei inotrop pozitiv. Meninerea hipotensiunea arteriale epinefri-
n 0,05-0,5 g/kg /minut piv.
Anomaliile de origine ale arterelor coronare i infarctul de miocard
7,9
Infarctul de miocard este excepional la sugar, ind cel mai adesea datorat
anomaliei coronarei stg care are originea n artera pulmonar.
Ischemia miocardic iniial este intermitent survenind la un efort de tipul
alimentaiei sau a plnsului i apar n primele sptmni post natal: ntre 2 sp-
tmni i 6 luni. Simptomatologia nu este specic: episoade recurente de ne-
linite, iritabilitate, plns nencetat, i dispneea, deseori asociat cu paloare i
transpiraii care survin cel mai adesea n cursul alimentaiei.
Creterea consumului de oxigen n miocard prin afeciuni intercurente, de
exemplu pulmonare, poate precipita infarctul de miocard la nivelul VS i con-
comitant a insucienei cardiace: tahipnee, tahicardie, ritm de galop, cardiome-
galie, hepatomegalie, un suu de insucien mitral, alteori sugarul prezint o
respiraie uiertoare greit interpretat adesea ca ind o broniolit.
Investigaii: Rx.CT.: cardiomegalie cu edem pulmonar interstiial; EKG cla-
sic arat unde Q anormale n DI, AVL, precum i V4-V6, precum i supradeni-
velarea segmentului ST n derivaiile V4-V6, leziuni de infarct antero-lateral;
Echocardiograa: conrm originea anormal a unei artere coronare, Dopplerul
color arat uxul de snge care trece din artera coronar n artera pulmonar. In-
suciena mitral este variabil; mai pot observate scderea funciei cardiace,
i anomalii de micare regionale ale pereilor ventriculare stg.
Diagnosticul diferenial: cu cardiomiopatia dilatat. Cateterismul cardiac:
are un grad ridicat de risc la aceti pacieni, este necesar doar atunci cnd diag-
nosticul ecocardiograc nu este cert. Tratament: chirurgical. Peste 80% din su-
garii cu aceast anomalie dezvolt simptome de afectare cardiac n copilrie, i
aproximativ 65-85% mor nainte de vrsta de 1 an dac nu se intervine chirurgi-
cal. Pacienii diagnosticai dup vrsta de 1 an dezvolt colaterale pentru circu-
laia coronarian, pot n copilarie/adolescen/chiar la adult: angin pectoral, e
insucien cardiac, incompeten mitral.
La copil infarctul de miocard, foarte rar, poate surveni n:alte anomalii con-
genitale ale arterelor coronare, boala Kawasaki, cardiomiopatie hipertroc,
postoperator n MCC etc.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 101
Hipertensiunea arterial la nou nscut i
sugar
2,3,14,15
Date generale.
Normal valorile presiunii sanguine variaz cu vrsta gestaional i greuta-
tea la natere, ele crescnd cu 1-2 mmHg/sptmn n primele 4 saptmni de
via
2,3
.
n primele 5 zile de via creterea TA sistolice i diastolice este de 2,2-2,7
mmHg/zi, respectiv pentru TA diastolic cu 1,6-2 mmHg/zi. Dup aceast peri-
oad creterile sunt cu valori mai reduse, de 0,24-0,27 mmHg/zi i respective de
0-0,15 mmHg/zi pentru TA sistolic i TA diastolic
14,15
.
HTA nu este diagnosticat curent n perioada de nou nscut ceea ce explic
valorile diferite din literatur. Incidena HTA la nou nscut apreciat n funcie
de externrile din TI neonatal apreciaz incidena HTA din aceste servicii ntre
0,7%-2,0%
28,29
.
Incidena HTA la nou nscut n SUA: 0,2-3% sau 0,81% (dup Singh 1992,
citat
27,28
).
- 9% din cei cateterizai arterial ombilical dezvolt HTA;
- 2,6% din nou nscuii externai din terapie intensiv neonatal, (Fried-
man i Hustead, citai de
26
), mai frecvent la cei cu scor Apgar mic la na-
tere i internare mai prelungit n TI neonatal. Nou nscuii cu greutate
mic la natere au risc mai crescut de a dezvolta HTA.
ntr-un studiu efectuat asupra a 2699 nou-nscui n Australia Flynn J.T.
28
a
demonstrat o inciden a HTA de 1,3%
28
. ntre factorii determinani ai apariiei
HTA la aceast vrst au fost citai terapia cu steroizi antenatal, cateterizarea ar-
terei ombilicale, insuciena renal postnatal, hipertensiunea matern, canalul
arterial patent i tratamentul cu indometacin, boala pulmonar cronic.
Deniia HTA unanim acceptat, de apreciere a valorilor tensionale n funcie
de valorile TA la percentilul 95 pentru vrst, talie, sex este mai dicil de aplicat
pentru nou nscut, date ind dicultile de msurare corect la aceast vrst,
ct i unele diferene ntre valorile considerate normale de ctre diferii autori:
- NW Newborn Clinical Guideline-Hypertension: - valori maxime normale
pentru TA sistolic la nn la termen: ziua 1=96 mmHg, ziua 4=95 mmHg,
zilele 8-30=104 mmHg i la 6 sptmni=113 mmHg;
- dup Adelman RD, 1978 i Task Force on Blood Pressure Control in chil-
dren (1987) la nou-nscut la termen: TA >100/70 mmHg i prematur TA
>90/60 mmHg (citai de
16,17
);
- dup Avery
29
: la nou-nscutul la termen se consider HTA la valori >90/60
mmHg i prematuri: TA >80/40 mmHg;
- Flynn J., 2008
16
, Friedman i Hustead , 1987 (citati
16
): la nou nscut TA
crete cu vrsta gestaional i greutatea la natere i se consider HTA
102 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
la valori ale TA sistolice >112 mmHg la 3 determinri n timp de 6 spt-
mni;
- dup Rudolph, 2002 (citat de
17
), valorile maxime normale pentru TA sis-
tolic la nou nscut sunt: * 0-7 zile <96 mmHg; * 8-30 zile <104 mmHg.
Din acest motiv se accept n mod convenional drept HTA la nou nscut
valorile presiunii sanguine superioare la 90 mmHg pentru TA sistolic i 60
mmHg pentru TA diastolic la nou-nscutul la termen i respectiv 80 mmHg i
50 mmHg pentru noul nscut prematur
17
sau dac tensiunea arterial medie este
>76/52 mmHg n ziua a 4-a de via i >94/68 la 1 an
16-19
.
Dei numrul nou nscuilor cu HTA este relativ redus, este necesar un
screen ing al TA i apoi o monitorizare la cei internai n NICU, mai ales n cazul
unei evoluii mai severe. Dupuis recomand urmrirea n primii 2 ani de via,
prognosticul HTA neonatale ind n general bun.
Msurare TA la nou nscut:
- cateter arterial ombilical sau radial: preferabil, valorile ind cele mai co-
recte;
- cel mai des oscilometric (preferabil aparate automate) cu tensiometre cu
manet de dimensiuni adecvate n general la membrul superior drept. In
cazul suspectrii CoAo: msurarea TA la cele 4 membre;
- sngomanometrie Doppler.
Etiologia HTA la nou-nscut
2,3,18
: HTA este totdeauna secundar, afectarea
renal ind de departe cea mai frecvent cauz.
I. Boli renovasculare: cele mai frecvente
- tromboza arterial renal (ce poate afecta i aorta): situaia cea mai frec-
vent n NICU.
Neal, 1972: a evideniat prin aortograe la ridicarea cateterului ombilical
sau necroptic asocierea ntre utilizarea cateterului ombilical i trombembolism
la nou nscut. Formarea de trombui pn la 81% dintre aceti n.n. poate pre-
zent chiar i n cazul utilizrii unor soluii perfuzabile care conin o cantitate de
0,2-1 g heparin/ml.Riscul de apariie a trombilor crete cu durata meninerii
cateterului arterial ombilical, dar pe termen lung sechelele sunt reduse.
Trombuii n arterele renale pot produce infarcte i creterea eliberrii de
renin:
- tromboza de ven renal;
- stenoza arterei renale prin displazie bromuscular;
- alte anomalii: calcicarea idiopatic a arterei renale, stenoza arterei rena-
le (rubeol matern);
- compresia uneia sau ambele artere renale prin tumori, hidronefroz, alte
mase abdominale;
- coarctaia aortei abdominale.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 103
II. Boli renale parenchimatoase congenitale sau dobndite:
- boal polichistic renal autosomal dominant sau recesiv;
- boal multichistic displazic renal unilateral: mai rar;
- uropatii obstructive: pot da HTA chiar i n absena compresiei arteriale
renale: obstrucia congenital a jonciunii ureteropielice sau obstrucie
ureteral prin mase intra-abdominale;
- tubulonecroz acut sever;
- nefrit interstiial;
- necroz cortical renal;
- SHU (sindrom hemolitic uremic): rar n perioada neonatal: HTA sever
decil de controlat.
III. Cauze extrarenale:
- bronhodisplazia pulmonar (asocierea descris n 1984 de Abman). In-
cidena HTA: 43% fa de 4,5% la cei ce nu au bronhodisplazie, 50%
din cazuri nu au manifestri clinice specice ceea ce indic necesitatea
monitorizrii sistematice a TA. De asemenea, incidena HTA e dubl la
nou nscui cu greutate mic la natere i bronhodisplazie iar HTA se
coreleaz cu severitatea bolii pulmonare (Alagappan, 1998). Uneori HTA
se manifest dup externarea din TI;
- cauze cardiovasculare:
coarctaia aortei toracice-cauz major de HTA la nou nscut, putnd
induce n formele severe chiar I.Cd: necesitatea interveniei chiar la
nou nscut: repararea tardiv poate duce la HTA persistent;
hipoplazia Ao, ntreruperea arcului aortic, -tromboz aortic distal n
caz de cateter ombilical;
suprancrcare cu uide;
- cauze endocrinologice: hiperaldosteronism, hipertiroidism, hiperplazie
adrenal congenital, hemoragie n suprarenal, hiperparatiroidism, hi-
percalcemie;
- cauze iatrogene: dexamethasone, aminolina, cofeina, doze mari de adre-
nergice, utilizare prelungit de pancuronim bromide, picturi oftalmice
cu phenylephrin, in toxicaia cu vitamina D, utilizare matern de heroin
sau cocain (afectarea dezvoltrii renale a nou nscutului sau sindrom de
oprire brutal a drogului);
- cauze neurologice: durerea, hipertensiunea intracranian, convulsii (aces-
tea pot induse de HTA sever), hematom subdural, tumori ale crestei
neurale (feocromocitom, neuroblastom);
- tumori renale: tumora Wilms, nefromul mezoblastic.
IV. Cauze diverse:
- nchiderea unui defect al peretelui abdominal (omfalocel);
104 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
- ECMO;
- asxie la natere;
- alimentaia parenteral total.
Manifestri clinice: adeseori absente n numeroase cazuri: descoperirea HTA
realizndu-se n cursul monitorizrii funciilor vitale n NICU
- insucien cardiac;
- oc cardiogenic amenintor de via;
- n HTA fr debut acut: deseori manifestri nespecice: diculti ali-
mentare, tahipnee neexplicat, apnee, letargie, iritabilitate, convulsii.
Trebuie totdeauna avute n vedere unele antecedente ale nou-nscutului: ex-
punere perinatal: cateterizare ombilical, medicaia administrat.
Examenul clinic general mai poate evidenia dismori n sindroame geneti-
ce, sau anomalii ale organelor genitale externe ca n hiperplazie adrenal conge-
nital.
Investigaii paraclinice:
- pentru boli parenchimatoase renale: ionogram, uree, creatinin, echili-
brul acidobazic, ex. urin;
- determinarea valorilor ARP: greu de interpretat la nou nscut avnd n
vedere c normal sunt valori mai crescute iar aminolina deseori utilizat
n NICU crete aceste valori;
- radiograe radiotoracic n caz de I.Cd. sau prezena de suuri Cd: modi-
cri n CoAo;
- ecograa abdominal: prezena de trombi arteriali renali sau Ao, anomalii
anatomice renale, tumori abdominale, suprarenale;
- studiul uxului renal prin ecograe Doppler;
- urograe I.V. angiograe renal n HTA sever i suspiciune de stenoz
de arter renal;
- scintigrae renal: foarte rar;
- nivelul seric al aldosteronului i cortizolului -valorile tiroxinei i TSH;
- screening toxicologic-n situaii speciale, pe baza datelor de anamnez;
- catecolaminele urinare;
- ecocardiograe: evideniere Co Ao, leziuni arc Ao, cardiomiopatie hiper-
troc hipertensiv.
Tratament:
- corecia cauzelor iatrogene (suprancrcarea de volum, durere, medicaie
vasoactiv);
- n IRA cu HTA: controlul uidelor i electroliilor, dializ;
- tromboza arterial renal acut: heparin, terapie brinolitic, chirurgie-
nefrectomia;
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 105
- rezervat unei HTA ce nu poate controlat. Cel mai des HTA dispare
pn la 2 ani.
n HTA sever i susinut: dac controlul volumului circulant nu e sucient:
tratament medicamentos:
- diureticele nu sunt totdeauna utile (J. J. Pomerance 1993, citat de
16
), dei
n unele cazuri pot ameliora i funcia pulmonar, Flynn
16,17
;
- inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sunt deosebit de ecace
n HTA din tromboza renal i n HTA renovascular (enalapril i.v. - tre-
buie administrat cu pruden deoarece poate produce o hipotensiune pre-
lungit i IRA oliguric).
Corecia brutal a unei HTA severe poate duce la scderea uxului sanguin
cerebral (pericol de ischemie cerebral i hemoragii-la prematuri) i a uxului
sanghin renal: cel mai bine administrarea de medicaiei antihipertensive n per-
fuzie i.v. (se poate crete sau scdea ritmul perfuziei n funcie de valorile TA)
Tratamentul medicamentos antihipertensiv la nou-nscut
2,15-17,20
:
- HTA sever: perfuzie i.v.: nitroprusiat de Na, labetalol, esmolol, nicardi-
pina (blocant de Ca din grupa dehidropiridinelor, chiar mai util ca nitro-
prusiatul de Na; necesit monitorizare a TA la 10-15 min);
- HTA moderat la care calea oral nu este posibil: administrare i.v. inter-
mitent: labetalol, enalapril;
- HTA de severitate redus sau nou nscui la care HTA sever a fost con-
trolat prin medicaie injectabil i necesit terapie de durat pentru men-
inerea unor valori normale ale TA: medicaie oral: de elecie la n.n. este
captoprilul, avnd n vedere ca dozele pentru prematuri s e mai mici
dect cele de la sugar-asociind la nevoie i un diuretic. Necesit monitori-
zare a valorilor creatininemiei i ale kaliemiei. n unele cazuri pot utile
hidralazina, minoxidil, isradipine (blocant de Ca util att n HTA acut,
ct i cronic). Beta-blocantele nu trebuie utilizate pe termen lung, n
locul lor pot utile diureticele. Nifedipina: nu pe termen lung: poate da
hipo tensiune brutal.
Nou-nscuii cu HTA necesit monitorizare a valorilor TA i la domiciliu,
mai ales cei cu bronhodisplazie bronhopulmonar sau care au avut complicaii n
cursul spitalizrii n NICU pentru depistarea apariiei ulterioare a HTA.
Consultul cardiologic este necesar pentru evaluarea ecocardiograc a cor-
dului hipertensiv sau pentru evaluarea i tratamentul I.Cd.
Tratament chirurgical: rareori necesar: CoAo, tumori, obstrucie ureteral,
boal chistic unilateral (nefrectomie). Stenoza arterei renale poate benecia
de intervenie mai trziu.
Prognostic ndeprtat: n general bun:
106 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
- dispare n timp la cei cu catetere arteriale ombilicale; necesit monito-
rizare a TA i la domiciliu, mai ales la terapie antihipertensiv de lung
durat;
- rar persist la sugar: rinichiul polichistic congenital, cei cu intervenie
chi rur gical pentru stenoz arterial renal sau CoAo (pericol restenoza-
re).
Afeciuni cardiace de etiologie infecioas la
nou-nscut
n perioada de nou nscut manifestri precoce i mai ales formele severe de
patologie cardiac sunt dominate de malformaiile congenitale de cord i unele
tulburri de ritm i/sau conducere, reprezintnd totui o pondere relativ redus
din internrile n serviciile de terapie intensiv neonatal
2,3,18
.
La acestea se adaug suferina cardiac indus de infeciile neonatale, mai
ales cele sistemice, n care afectarea cardiac reprezint doar una dintre loca-
lizrile de suferi multiorganic i la care terapia complex i mai ales acea
antiinfecioas ecient pot ameliora aceste manifestri cardiace.
Aspecte particulare clinice i evolutive sunt ntlnite n afeciunile cardiace
neonatale de etiologie infecioas, att bacteriene ct i virale sau fungice. Ase-
menea afeciuni sunt de asemenea ntlnite cu o inciden deosebit de redus dar
contrasteaz cu o mare severitate i un prognostic rezervat
6,7,15
.
Aceste afeciuni cardiace de etiologie infecioas: miocardita, endocardita,
pericardita, sunt generate prin mecanisme patogenice deseori diferite de cele de
la alte vrste, un loc important revenind infeciilor materno-fetale, din perioada
perinatal i cel mai adesea ind consecina unor infecii nozocomiale ale nou
nscutului.
Uneori asemenea afeciuni cardiace de etiologie infecioas sunt consecina
unor manevre de resuscitare postnatale sau a cateterizrilor venoase, cel mai
adesea cateter venos central.
Utilizarea ct mai corect a acestor proceduri i controlul permanent al com-
plicaiilor posibile, ntre care i cele cardiace, ca de exemplu endocardita bacte-
rian, permit reducerea incidenei i ameliorarea prognosticului printr-o terapie
precoce ecace.
Simptomatologia clinic deseori nespecic sau dominat de manifestrile
infecioase sistemice, pulmonare, sistem nervos central, pot explica dicultile
reale de diagnostic precoce n aceste afeciuni.
Miocardita acut
1-3,21-23
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 107
Survine ca boal izolat sau ca o component a unei afectri generale: he-
patit, encefalita. Miocardita acut la nou nscut este datorat:
- infecii virale;
- mult mai rar: infecii bacteriene, fungice;
- noninfecioase: boli autoimune.
Evidenierea agentului declanator nu poate realizat cel mai adesea.
Infeciile virale constituie agenii infecioi cele mai importante pentru nou
nscut
ntre 5% i 15% dintre pacienii cu infecii virale dezvolt miocardit n tim-
pul mbolnvirii.
Cel mai frecvent implicate:
- virusul coxsackie A tip 1, 2, 4 ,5 ,8 ,9, 16;
- ECHO virusuri;
- coxackie B3 =cel mai frecvent izolat in miocarditele neonatale;
- herpes virusurile: cytomegalovirus, Epstein Barr;
- inuenza;
- adenovirusurile;
- virusul rubeolic;
- parotidita epidemic;
- hepatita (A, B, C);
- HIV - frecvent la nou-nscuii i sugarii infectai (transmitere vertical);
- Parazii: Toxoplasma Gondi.
De obicei infectarea este intrauterin, dei posibil i post natal n maternitate.
Debut adesea nespecic, frecvent n anamnez se evidentiaza un istoric de
infecii virale precedente sau concomitente cu manifestri diverse: infecii ale
cilor respiratorii superioare sau gastroenterit.
Nou-nscutul poate prezenta iniial un simptom nespecic, atribuit cel mai
adesea infeciei virale: Simptomele iniiale la nou nscut i sugarul mic:
- iritabilitate;
- letargie;
- episoade repetate de paloare;
- febr sau hipotermie;
- tahipneeea;
- anorexie;
- cretere decitar.
sau s e diagnosticai eronat ca broniolit, deshidratare acut sau sepsis.
Alteori poate prezenta detres respiratorie sau semne de sepsis, dar poate
asocia i somnolen, hipotonie i convulsii ca prob a afectrii concomitente i
a SNC.
108 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
Cardiac pacienii prezint frecvent:
- tahicardie marcat (disproporie cu febr);
- ulterior semne de insucien cardiac;
- mai tardiv: colaps;
- tulburri de ritm =adeseori mortalitate crescut.
Hipotermia sau hipertermia se pot asocia cu oligurie, citoliz hepatic, cre-
terea ureei i a creatininei att datorit lezrii virale directe dar i debitului car-
diac sczut datorat miocarditei
Deseori pot prezente chiar de la debutul aparent, simptome de insucien
cardiac congestiv: diaforez sau tahipnee, sau aritmii care nu sunt rare.
La nou-nscut debutul poate i mai brutal, cu instalare rapid de stare gra-
v, colaps i chiar moarte subit.
Investigaii paraclinice: Modicrile EKG i Rx CT nespecice:
EKG: n cazurile cu manifestri cardiace reduse modicrile EKG pot
numai sugestive pentru miocardit:
- scderea voltajului complexului QRS (<5 mm n derivaiile membrelor)
- aspectul clasic recunoscut;
- aspecte de pseudoinfarct miocardic cu unda Q patologic i panta ascen-
dent a undei R lent n precordiale;
- aplatizarea sau inversarea undei Tde obicei se asociaz cu unde Q mici
sau absente n V5-V6;
- uneori semne de HVS;
- aspecte nespecice:prelungire interval PR i QT;
- tahicardia sinusal este cea mai frecvent;
- pot surveni extrasistole ventriculare i chiar tahicardie ventrucular care
poate de altfel s constituie chiar aspectul iniial al bolii;
- tahicardia joncional de asemenea frecvent poate agrava insuciena
cardiac congestiv;
- ocazional poate surveni un bloc a.v gr II i chiar III, ceea ce poate impune
un pacemaker temporar i mai rar denitiv;
Radiograa cardiotoracic: cardiomegalie i edem pulmonar. De men-
ionat c uneori evidenierea cardiomegaliei poate constitui punctul de
plecare a investigaiilor pentru miocardit;
Ecocardiograa Doppler: dilatare VS, disfuncie a contractilitii perete-
lui VS, coronare cu aspect i origine normal difereniere de anomalia
de origine a coronarei stg;
Cercetarea unor biomarkeri cardiaci:
- Creterea fraciunii MB a fosfo-creatinkinazei (MB-CPK): lezarea mio-
cardului. Este frecvent asociat cu supradenivelarea intervalului ST;
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 109
- creterea troponinei T: lezare miocardic sever, mai ales cnd se asocia-
z i leziuni ischemice; Izoenzima 1 a LDH: valori crescute adesea n
miocardit.
Creterea semnicativ a valorilor enzimelor cardiace: troponina i MB-
CPK atest o suferina miocardic sever i poate un marker de monitorizare
a pacienilor.
Creterea valorilor BNP -peptidul natriuretic B, poate completa elementele
clinice pentru diagnosticul precoce pentru insuciena cardiac neonatal i de
asemenea s reprezinte un marker a evoluiei miocarditei.
Biopsia endomiocardic poate certica diagnosticul de miocardit, inclusiv
a severitii leziunilor cardiace i a formei clinice, dar are doar indicaii limitate
(criteriile Dallas):
- biopsie endomiocardic:
miocardit broz;
- miocardit borderline (poate necesar repetarea biopsiei);
- absena leziunilor de miocardit;
- Biopsiile ulterioare:
miocardit persistent broz:
miocardit pe cale de vindecare broz;
miocardit vindecat broz.
Diagnosticul diferenial a cauzei inductoare a insucienei cardiace: miocar-
dit acut, cardiomiopatie dilatat sau leziunile ischemice miocardice.
Atestarea etiologiei virale a miocarditei poate realizat prin:
- nsmnrile pentru virusuri din secreiile nazofaringiene sau materii fe-
cale pot ajuta la precizarea etiologiei virale;
- creterea titrului de anticorpi antivirali de peste 4 ori n convalescen
fa de perioada acut =evidena cert a infeciei virale respective;
- hibridare in situ:evidenierea ARN viral n esutul miocardic la pacienii
suspectai de miocardit viral, deosebit de util dar i cu un procentaj
crescut de reacii fals negative;
- Polymerase chain reaction (PCR): pentru evidenierea genomului viral
din celulele miocardice. Tehnica este sensibil, efectuarea rapid i poate
deveni un test de diagnostic curent pentru miocardita viral.
Enterovirozele sunt considerate agentul patogen uman cu cea mai mare pre-
valen. Multe dintre aceste infecii sunt forme usoare i autolimitate.
Miocardita indus de enterovirusuri se nsoete de disfuncie miocardic se-
ver i oc cardiogenic i poate surveni la 19% dintre cei infectai, cu o mortali-
tate de 77%.
Infeciile maternofetale i neonatale dobndite cu enterovirusuri ar avea o
inciden de 5 nn/10.000.
110 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
Tipurile cele mai implicate dintre cele 77 serotipuri existente: ECHO 1-34 i
Coxsackie A1-2 i B1-6 responsabile de 50-70% i respectiv 20-30% din cazuri.
n cazul infeciei generalizate cu enterovirusuri manifestrile clinice pot sur-
veni:
- cel mai adesea ntre 3 i 10 zile de via;
- rar semnele survin chiar n sala de 4 natere sau primele 1-2 zile de via;
- rar infecii deosebit de severe i chiar fatale dup vrsta de 3 luni.
Prematurii au n general forme mai severe de mbolnvire.
Primele simptome sunt adesea nespecice: somnolen, anorexie, detres re-
spiratorie tranzitorie, febr prezent sau nu. Aproximativ 30% dintre nou nscui
au o afectare bifazic, cu o perioad de aparent sntate de 1-7 zile ntre sem-
nele initiale i simptomatologia generalizat sever.
Infecia generalizat cu enterovirusuri se prezint cel mai frecvent sub forma
a dou sindroame: miocardit sau hepatit fulminant.
Miocardita este cel mai adesea nsoit de encefalit i hepatit ind caracte-
ristic virusului coxackie grup B i mai puin ECO 11.
Miocardita cu enterovirusuri la nn: adesea debut rapid cu insucien car-
diac, detres respiratorie, tahicardie >200/minut, cardiomegalie i EKG:lezare
miocardic i aritmii. Cazurile foarte severe:cianoz, colaps periferic i decesul
este frecvent n infecia generalizat.
Meningoencefalita este deseori asociat, pacientul prezentnd i letargie,
bombarea fontanelei anterioare, pleiocitoz n LCR.
Infecia cu enterovirusuri este o cauz frecvent de febr izolat la un nou-
nscut. Poate considerat caracteristic evoluia bifazic: febra i semne nespe-
cice iniial, o ameliorare aparent i apoi recidiv i afectare focal organic.
Miocardita fulminant: insuciena ventricular stng, formare masiv de
trombi.
Infecia miocardic cronic la nou nscut este cel mai adesea datorat virusului
coxackie: afectare cardiac sever ce se poate asocia cu epicardita i pericardita.
Toxoplasmoza congenital: afectarea cardiac face parte din afectarea mul-
tiorganic, cu leziuni necrotice ce conin limfocite i histiocite cu prezena de
pseudochisti de Toxoplasma Gondi. Toxoplasmoza congenital: deseori asimp-
tomatic la natere dar pot exista i manifestari clinice: prematuritate, ntrziere
n cretere, icter, hepatosplenomegalie, miocardit, pneumonie, rash cutanat.
Dei este rar: la nou-nscut i sugarul mic: posibil miocardit granulometroa-
s n infestrile cu Toxocara.
Miocardita cu celule gigante: necroz miocardic circumscris i miocitoliz
i inltrate cu histrocite, polimorfonucleare. Celulele gigante: macrofage asoci-
ate cu anomalii imunologice.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 111
Rubeola congenital: miocardita este tranzitorie. Infecia rubeolic transpla-
centar poate ns induce instalarea unei insuciene cardiace n 30-90% cazuri.
Numeroase date din literatur arat posibilitatea evoluiei n unele cazuri a
miocarditei acute la nou nscut i sugarul mic spre o cardiomiopatie dilatat
aparent primitiv, idiopatic la sugarul cu vrsta de peste 6 luni. Studii histologi-
ce n unele cazuri arat asocierea leziunilor inamatorii de miocardit n stadiu
de cronicizare cu leziuni degenerative ale brelor miocardice orientative pentru
cardiomiopatia dilatat.
Dezbaterile asupra acestei probleme continu i poate util monitorizarea
clinic i ecocardiograc a cazurilor de miocardit acut neonatal pentru peri-
oade de luni de zile.
Tratamentul miocarditei acute la nou nscut presupune:
a. terapia suportiv, necesar frecvent n cele mai multe cazuri datorit
severitii tabloului clinic.
Cazurile severe: - Terapia suportiv respiratorie i cardiac este pe primul
plan
- oxigenoterapie: prevenirea (tratarea hipoxiei);
- ventilaie mecanic: intubaia este necesar pentru cei n stare de oc car-
diogen;
- diuretice:furosemid 1-2 mg/Kg de 1-3 ori pe zi iv;
- inotropice(Dobutamin 10 g/kg/min, Dopamin 2-3 g/kg/min);
- reducerea post-sarcinii: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
(captopril/enalapril).
Suport inotrop i de reducere a post sarcinii trebuie iniiat de la nceput dac
sunt suportate de pacient. n cazurile deosebit de grave, cnd tratamentul inotrop
nu mai este ecient, ECMO poate contribui la ameliorarea prognosticului paci-
entului =suport miocardic: ECMO sau device pentru asisten ventricular.
O atenie deosebit trebuie acordat utilizrii digoxinei: poate induce aritmii
ventriculare sau bloc av.
- monitorizare continu pentru aritmii cardiace.
Tratamentul simptomatic:
- n aritmii: cordarone;
- prezena de trombi murali:anticoagulante.
Terapia insucienei cardiace trebuie adeseori prelungit luni de zile. Nu va
oprit brusc.
b. terapie specic, nc controversat, cel puin n ceea ce privete miocar-
ditele virale, care presupune administrarea de:
- imunoglobuline polivalente ar ameliora funcia VS i supravieuirea (pre-
coce 2 g/kgc timp de 2 zile Drucker). Dozele mari de imunoglobuline
112 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
intra venos i terapia imunosupresiv, cu rezultate ncurajatoare la aduli,
nu au aceeai ecacitate i la copil;
- corticosteroizi: ar ameliora inamaia i necroza miocardic dar pot agra-
va i replicarea viral.
Prognosticul miocarditelor acute virale este deseori rezervat: mortalitate
50%. n cadrul prognosticului ndeprtat n principal pe primul plan se manifest
afectarea neurologic concomitent
7
.
Endocardita infecioas
3,24-27
este ntalnit cu o frecven mult redus la nou-
nscut i sugarul de vrst mic comparativ cu aceea de la copilul mare i adult.
Vegetaiile cardiace sunt ntlnite destul de rar la autopsiile nou-nscuilor.
Asemenea vegetaii pot att bacteriene ct i non-bacteriene, distincia ind
realizat histologic.
Mecanismele patogenice sunt deosebit n majoritatea cazurilor fa de vrste-
le mai mari, endocardita constituind doar unul dintre localizrile unor bacterie-
mii cu punct de plecare variat, n principal n sepsisul neonatal.
Endocardita infecioas neonatal poate afecta:
a. cord normal structural =la nou-nscut i gazda imunocompromis, cel
mai frecvent concomitent cu bacteriemii de origine diferit i avnd ca
localizare:
- canal arterial patent;
- atriu drept;
- valva tricuspid;
- valva pulmonar;
- valva mitral;
- valvele aortic.
b. anomalii structurale cardiace: mult mai rar, dezvoltarea endocarditei in-
fecioase pe cord malformat survenind n general mai trziu la sugar sau
mai frecvent la copilul mai mare
- DSV;
- stenoza aortic;
- stenoza pulmonar;
- tetralogie Fallot;
- coarctaie de aort;
- bicuspidie aortic;
- incompetene valvulare (tricuspid, mitral, aortic).
Agenii patogeni implicai n endocardita neonatal sunt cei particulari pen-
tru sepsisul neonatal: n principal streptococii de grup B, e stalococul coagu-
lazonegativ, sau candida albicans i care pot izolai prin hemoculturi repetate.
Dup perioada de nou-nscut i aceea de sugar mic etiologia i mecanismele
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 113
pato genice ale endocarditei infecioase sunt similare cu cele de la copilul mare
i adult, endocardita survenind cel mai adesea pe un cord anterior afectat prin
mal formaii congenitale.
Printre agenii patogeni frecvent ntlnii n endocarditele infecioase ale nou
nscutului sunt fungii, cel mai adesea Candida Albicans, care poate reprezen-
ta pn la 9% dintre infeciile cu debut tardiv n unitile de terapie intensiv
neonatal. Candida albicans poate dobndit prin transmisie vertical dar i
orizontal, n care se intric infeciile dobndite perinatal cu cele nosocomiale.
Infestarea sistemic cu Candida Albicans afecteaz cel mai frecvent prematurii
i cei care au i alte boli de baz severe. Spectrul manifestrilor clinice variaz
de la fungemie necomplicat la diseminare multiorganic, inclusiv cu endocar-
dit infecioas.
Nou-nscuii cel mai adesea au instalat un cateter venos central pentru ali-
mentaie parenteral total, cateter implantat percutan ct i prin procedur chi-
rurgical.
Una dintre modalitile frecvente de prezentare ale endocarditei infecioase
la aceast vrst este acea de endocardit fulminant, cu aspect septicemic. De
remarcat c fenomenele embolice sunt chiar mai frecvente dect la copilul mare
i adult.
Exist ns i numeroase situaii n care debutul clinic este cu manifestri
nespecice. Endocardita infecioas survine cel mai adesea la nou nscuii cu
vrsta gestaional <32 sptmni, greutatea la natere <1500 g, trombocitope-
nie i neutropenie sau neutrolie.
Insuciena cardiac la nou nscut este cel mai adesea datorat malformaii-
lor congenitale de cord, e afectrii miocardice prin hipoxie sau miocardit vira-
l, e anomaliilor de origine a arterei coronare stngi din artera pulmonar, dar i
endocarditele infecioase vegetante se pot complica cu decompensare cardiac.
Ecocardiograa trebuie s constituie o investigaie de rutin i monitorizare
pentru toi nou nscuii cu hemoculturi pozitive i mai ales persistente i n prin-
cipal dac au cateter venos central. Localizarea cel mai frecvent ntalnit este
la nivelul cordului drept cu afectarea valvei tricuspide, valva mitral ind mai
rar afectat. Dei ecocardiograa reprezint elementul major pentru diagnosticul
endocarditei, sensibilitatea acesteia nu este 100%, ceea ce permite stabilirea dia-
gnosticului i n cazurile cu ecocardiogram necaracteristic dac hemoculturile
repetate sunt pozitive cu acelai germene i sunt prezente condiii favorizante de
tipul cateterului venos central, uneori chiar i cateter periferic.
O problem dicil de diagnostic diferenial al endocarditei infecioase la
nou-nscut este reprezentat de endocardita trombotic nonbacterian, cu meca-
nism patogenic diferit.
114 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
- afecteaz valvele cardiace la noul nscut hipoxic;
- malformaiile congenitale cardiace nu predispun la aceast form de en-
docardit;
- unii pacieni pot prezenta ca simptom tromboembolism cu trombocito-
penie, persistena circulaiei fetale (hipertensiune pulmonar persistent a
nou-nscutului), agregare plachetar, vasoconstricie pulmonar.
n sepsis: bacteriile se gasesc n trombi apariie de microabcese.
Endocardita infecioas ct i aceea nonbacterian pot o consecina a cate-
terismului ombilical venos sau cateter venos central.
Vegetaiile: pn la 0,5 cm, ataate cel mai des de faa atrial a valvelor AV
la nivelul liniei de nchidere, frecvent pe valva tricuspid i mai rar pe valva mi-
tral sau pe faa atrial dreapt adiacent de foseta oval.Vegetaiile din trombii
adereni de foiele valvulare conin un amestec de brin i plachete.
Tratamentul endocarditei infecioase neonatale este similar cu acela utilizat
la alte vrste i bazat pe o antibioterapie intensiv n funcie de germenul izolat
i sensibilitatea la antibiotice. Terapia chirurgical este excepional i rezervat
rarelor cazuri de leziuni valvulare distructive, severe, cu importante perturbri
hemodinamice
Pericarditele acute au de asemenea o inciden redus la noul nscut com-
parativ cu alte vrste. Etiologia este dominat de infeciile virale, cel mai des
revrsatul pleural survenind n contextul afectrii miocardice, ind n cantitate
redus-moderat, iar tamponada cardiac ind excepional. Pericarditele pu-
rulente survin frecvent n cadrul afectrii multiorganice din sepsisul neonatal,
adesea asociat pleureziei purulente. Simptomatologia orientativ pentru afec-
tarea pericardic poate s nu e remarcat ind dominat de semnele infeciei
sistemice. Cel mai adesea decelarea la examenul radiologic a unei cardiomegalii
importante n absena unei cardiopatii congenitale sau a revrsatului pericardic
n cursul unui examen ecocardiograc sistematic constituie elementele de dia-
gnostic. Evacuarea revrsatului pericardic prin puncia de diagnostic sau excep-
ional prin pericardectomie cu drenaj trebuie s e asociat n unele cazuri la
tratamentul antibiotic administrat pentru infecia sistemic.
Infeciile cardiace ale nou nscutului a cror inciden este relativ redus fa
de alte vrste ale copilului se prezint deseori cu manifestri severe i care nu pot
ntotdeuna s e atribuite acestei localizri ci unor infecii sistemice, indiferent
dac este vorba de etiologia viral, bacterian i mai rar fungic sau parazitar.
Evaluarea sistematic cardiologic n cursul infeciilor sistemice ale nou ns-
cutului, chiar i n absena unor semne distincte de suferin cardiac, att clinic
ct i paraclinic (Rx.CT, EKG, ecocardiograe) permite stabilirea diagnosticului
chiar din stadiile iniiale. Asocierea unei terapii eciente adresat suferinei car-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 115
diovasculare, asociat la terapia general a infeciei n funcie de agentul etiolo-
gic declanator reprezint condiia ameliorrii unui prognostic rezervat i chiar
sever al infeciilor cardiace la nou-nscut.
Tulburri de ritm i de conducere severe la
nou-nscut i sugar
Majoritatea aritmiilor cardiace decelate la nou nscut i sugar sunt benigne:
aritmia sinusal, tahicardia i bradicardia sinusal, blocul av gr I i gr. II tip Mo-
bitz I, extrasistolia atrial, joncional sau ventricular nesistematizat, monoto-
p i cu o frecvent <7-8/minut, n cazul cnd au survenit sporadic, nu necesit
tratament cel puin imediat
28,29,32,33
.
Alte disritmii la nou-nscut i sugar sunt simptomatice: tahipnee, diminuarea
perfuziei cutanate cu paloare i rcirea extremitilor, letargie, hepatomegalie,
raluri pulmonare, semne care atest decompensarea cardiac i deci necesit te-
rapie de urgen.
Persistena disritmiilor poate avea drept cauze declanatoare: MCC, sepsisul,
toxicitatea medicamentoas, hipoxia persistent, insuciena adrenal, tulbur-
rile electrolitice i acidobazice, hipoglicemia i hipocalcemia.
Tahiaritmii n primul an de via:
A. Tahiaritmii cu QRS ne (<0,08 secunde)
I. Tahicardie prin reintrare:
- utterul atrial;
- tahicardie mediata prin cale accesorie (sdr. WPW);
- forma permanent de tahicardie joncional reciproc;
- reintrare n nodul av;
- reintrare atrial i sinoatrial;
- brilaia atrial.
II. Creterea automatismului:
- tahicardie sinusal;
- tahicardie ectopic atrial;
- tahicardie ectopic joncional permanent, de obicei cu disociaie av
i frecven atrial <frecvena ventricular, captur de bti dar fr
fuziune.
B. Tahiardmii cu complex QRS largi (>0,12 secunde):
- tahicardie ventricular;
- brilaia ventricular;
- TSV cu bloc de ramur preexistent;
- TSV antidromic (sdr. WPW).
116 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
Tahicardia paroxistic supraventricular (TPSV)
Cea mai frecvent tahidisritmie la ft, nou-nscut, copilul mic: 1,5-4
2,5,7
.
Diagnosticul precoce este foarte important: prelungirea peste 24-48 ore poate
determina insucien cardiac congestiv: la ft (hidrops fetal); la nou-nscut i
sugar (paloare, iritabilitate, tahipnee, diculti n alimentaie, vrsturi, cardio
i hepatomegalie).
Diagnostic EKG:
- frecven ventricular persistent >200 bti/min (180-350 bpm);
- interval R-R x i regulat;
- modicri minore ale FCd la efort (plns, alimentaie, apnee):
- TPSV poate apare sau dispare brusc spontan sau prin tratament: poate
induce trecerea brusc n ritm sinusal, cu scderea brutal a FCd la aceea
corespunztoare vrstei sau meninerea FCd ridicate i x (legea totul
sau nimic), mai ales n cazul reintrrii.
Complexele QRS pot :
- complexe QRS nguste, cel mai frecvent, cu sau fr fenomen T+P, +/-
unda P prezent;
- complexe QRS largi (bloc de ramur preexistent/dependent de frecven/
sindrom de preexcitatie ventricular-PEV) =diferenierea de TV (!);
Tratament: n funcie de starea clinic a nou-nscutului sau sugarului
1-3,7
:
- instabil hemodinamic: cardioversie electric 0,5-2 J /kg
- stabil hemodinamic:
- manevre vagale: pung cu ghea aplicat pe fa;
- tratament farmacologic:
adenozin bolus i.v. 0,05 mg/kg, repetat la 1-2 min. x 3, dublnd doza;
dac devine instabil hemodinamic: cardioversie electric 0,5-2 J /kg
5,6
;
digoxin i.v. (nu n sdr. preexcitatie ventricular): propranolol i.v, so-
talol, amiodaron (efecte adverse). Verapamilul este contraindicat sub
vrsta de un an (colaps cardiovascular).
Prolaxia recurenelor: digoxin (excepie)/propranolol timp de un an. Lipsa
de rspuns la antiaritmice: explorri electroziologice +ablaia prin radiofrec-
ven a cii accesorii.
Sick sinus syndrome (Sindromul nodulului sinusal bolnav). Afeciunea este
rar la copil, este cauzat de funcionarea defectuoas a nodulului sinusal i nt-
lnit cel mai adesea la copii cu intervenie chirurgical cardiac pe cord deschis.
Pacientul poate i asimptomatic sau poate prezenta simptome asociate mai
ales cu perioade de bradicardie, astenie, oboseal, ameeli sau lipotimii, alteori
o stare confuzional, palpitaii i chiar insucien cardiac. Modicrile EKG:
episoade de tahicardie i bradicardie. Pot cel mai bine evideniate pe o nregis-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 117
trare Holter pentru 24 ore. n cazul n care apare, un stimulator cardiac articial,
tratamentul medicamentos este n general puin ecient, digoxinul recomandat
cu pruden, sau ambele pot necesare.
Bradiartmii neonatale severe
30,31,33
.
La nou-nscut i ulterior la sugar bradiaritmiile pot avea mecanisme de pro-
ducere diferite:
I. Tulburri n formarea impulsului: bradicardia sinusal, pauza sinusal,
bloc sino-atrial de ieire, ritmul ectopic lent, sindrom tahicardie-bradicar-
die-boala nodulului sinusal
II. Tulburri n conducerea atrioventricular: Bloc atrio-ventricular (BAV):
grad I, II, III
BAV gradul II tip Mobitz II: poate apare la nou-nscut:
- cu cord normal;
- din mam cu LES i poate progresa spre BAV complet;
- postchirurgie cardiac. Poate 2:1, 3:1, 4:1 i poate progresa spre
BAV complet, se poate asocia cu tulburri de conducere intraventri-
culare (QRS largi).
Tratament:
- nou-nscut neoperat, cu BAV gr. II Mobitz II i QRS ne, cu morfologie
normal, la care impulsurile sunt blocate ocazional iar ritmul ventricular
de scpare nu este foarte lent: observarea nou-nscutului riscul evolu-
iei spre BAV gr III i s necesite pacemaker implantabil:
- nou-nscutul cu bloc susinut i conducere intraventricular ntrziat
(QRS largi) risc crescut de moarte subit necesit pacemaker;
- nou-nscuii cu BAV gr. II Mobitz II postchirurgie cardiac, cu bloc per-
sistent i ritm ventricular de scpare lent pacemaker implantabil.
BAV gradul III (complet). Debutul afeciunii este aproape ntotdeauna in-
trauterin (raportat nc din sptmna 17 de gestaie bloc congenital complet).
Etiologie:
- BAV complet asociat cu defecte structurale cardiace (25-30% din cazuri)
(TVM corectat, CAV cu izomerism atrial stng);
- nou-nscut din mame cu: LES (strns legtur ntre nivelul crescut de
autoanticorpi materni i prezena BAV complet la nou-nscut;
- boli infecioase (difterie, oreion);
- cord normal structural:tulburare primar a sist. de conducere.
Diagnostic:
- la ft:
bradicardie fetal <100 bpm =sugestiv pentru BAV gr III;
conrmare ecocardiograc fetal;
118 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
asocierea BAV complet cu hidrops fetal: prezena unor defecte struc-
turale cardiace, cu risc de decompensare cardiac i moartea ftului n
uter.
- la nou-nscut:
Clinic: brad icardie 40-80 bpm; variabilitate mic a FCd, chiar la efort; EKG:
unde P cu ritm regulat i frecven normal pentru vrst (axa i morfologia pot
modicate n caz de defecte structurale cardiace); QRS rare, survin regulat,
complet disociat de ritmul atrial, cu frecven 40-80/min.
- Sediul blocului deasupra fasciculului His ritmul ventricular de scpare
relativ rapid, complexe QRS ne prognostic bun;
- distal de fasciculul His ritmul ventricular de scpare lent, complexe
QRS largi prognostic nefavorabil.
Tratamentul la nou-nscut: depinde de: insuciena cardiac, debit cardiac
sczut, semne clinice severe:
- cord normal, fr hidrops fetal: tolereaz FV >55/min; <50/min pace-
maker implantabil;
- cord normal i hidrops fetaltratare I.Cd (dobutamin, dopamin, di-
goxin, diuretice) +izoproterenol i.v.(creterea FV) FV <50/min
pacemaker implantabil;
- cord cu defecte structurale complexe: pacemaker +chirurgie reparatorie
adesea deces;
- BAV complet cu complexe QRS largi (bloc distal de fasciculul His)
pacemaker implantabil.
Uneori aritmiile, chiar severe survin dup intervenii pentru malformaii car-
diace congenitale
8,12,13
:
- Sick sinus sindrom (dup o intervenie chirurgical n apropierea nodulu-
lui sinusa: D-TVM, DSA, leziuni complexe de ventricul unic (intervenie
de tip Fontan);
- aritmii supraventriculare (observate dup intervenii intra-atriale): D-
TVM, leziuni complexe de ventricul unic (dup intervenie de tip Fon-
tan);
- tahicardie ventricular: tetralogie Fallot, DSV, CAV, stenoz aortic (mai
ales subvalvular Ao, cum ar stenoza hipertroc subaortic idiopati-
c), anomalia Ebstein, anomalii coronariene, complexul ventricul unic
(dup intervenie Fontan), d-TVM;
- bloc atrioventricular complet: DSV.
Diagnosticul i tratamentul urgenelor cardiace n primul an de de via con-
stituie o problem deosebit pentru medicul practician, n rezolvarea ecient a
acestora impunnd o colaborarea strns interdisciplinar: neonatolog, pediatru,
cardiolog pediatru, specialist de terapie intensiv i pentru numeroase situaii
clinice i chirurgul cardiovascular.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 119
Este necesar de asemenea cunoaterea i nelegerea ziopatologiei cardio-
circulatorii n general i aceea a perioadei neonatale n special innd seama c
cele mai precoce urgene sunt cele ale malformaiilor congenitale de cord cu
manifestri severe neonatale ale cror prime manifestri clinice pot cianoza i
ocul. ntre aceste malformaii o categorie special este reprezentat de anoma-
liile cardiace ductodependente, care trebuiesc rapid diagnosticate i dirijate n
centre de chirurgie cardiac neonatal.
Diagnosticul precoce al anomaliilor cardiace congenitale ct i a celor do-
bndite chiar din perioada neonatal sau n primele luni postnatal trebuie s
e urmat de o monitorizare sistematic a evoluiei acestor pacieni n vederea
unei terapii adecvate medicale i/sau chirurgicale, care s permit o dezvoltare
normal a sugarului i s previn instalarea unor complicaii severe, de tipul
aritmiilor cardiace, insucienei cardiace, endocardita infecioas etc.
Bibliograe
1. Vetter M.V., Pediatric Cardiology: Requisites, 1st ed. Mosby,-Elsevier 2006: 67-89
2. Park M., Pediatric cardiology for practitioner V Ed. 2008, Ed.Mosby-Elsevier: 195-
232
3. Kliegman R.M., Behrman R., E., J enson H. B., Bonita F. Stanton, Nelson Textbook of
Pediatrics, 18th ed., Ed.Saunders Elsevier Philadelphia, 2007
4. Brousseau T., Sharieff G.Q, Newborn Emergencies: The First 30 Days of Life Pedi-
atr Clin N Am 53 (2006) 69- 84
5. Steinhorn R.H., Evaluation and Management of the Cyanotic Neonate Clinical Pedi-
atric Emergency Medicine 2008,9, 3:Online MDConsult
6. Lieh Lai M.W., Pediatric acute care Ed.Lippincott Williams &Wilkins 2001:20-49
7. Yee L.,Cardiac Emergencies in the First Year of Life Emerg Med Clin N Am 2007,25:
981-1008
8. C.Lee., Linda J . Mason, Pediatric cardiac emergenciesAnesthesiology Clin. North
Amer. 2001:19, 2:563-576
9. Marino B .S., Bird G.L., Wernovsky G., Diagnosis and management of the newborn
with suspected congenital heart disease Clinics in Perinatology 2001,28,1:59-71
10. Kilian K., Left Sided Obstructive Congenital Heart Defects Newborn and Infant Nur-
sing Reviews, 2006, 6, 3: 128-136
11. Brown K., The Infant With Undiagnosed Cardiac Disease in the Emergency Depart-
ment Clin Ped Emerg Med 2005,6:200-206
12. Woods W.A, McCulloch M.A., Cardiovascular Emergencies in the Pediatric Patient
Emerg Med Clin N Am 23 (2005) 1233-1249
13. Costello J .M., Almodovar M.C., Emergency Care for Infants and Children with Acute
Cardiac Diseaset Clinical Pediatric Emergency Medicine 2007,8, 3 Online MDCon-
sult.com
14. The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pre-
ssure in Children and Adolescents. National High Blood Pressure Education Program
Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics 2004:
111: 555-576.
120 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
15. Neal J r. C. R., Donn: The Michigan Manual of Neonatal Intensive Care, Chapter 59,
Neonatal Hypertension 3rd ed., Hanley and Belfus, 2003
16. Flynn J .T., Neonatal hypertension: diagnosis and management Pediatr Nephrol 2000,
14, 4:332-4.
17. Flynn J .T., Neonatal Hypertension eMedicine Specialties >Pediatrics: Cardiac Di-
sease and Critical Care Medicine >Neonatology, 4 dec 2008
18. Taeusch: Averys Diseases of the Newborn, 8th ed, 2004 Saunders Elsevier
19. Watkinson M., Hypertension in the newborn baby. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2002; 86:F78-F81
20. Belsha C.W., Pediatric Hypertension in the Emergency Department Ann Emerg Med
2008;51:S21-S23
21. Blauwet L.A., Cooper L.T., Myocarditis Progress in Cardiovascular Diseases 2010,
52:274-288
22. Brown K., The Infant With Undiagnosed Cardiac Disease in the Emergency Depart-
ment Clin Ped Emerg Med 2005,6:200-206
23. Rodriguez-Cruz E., Ross R.D., Myocarditis, Viral eMedicine.com Nov 17, 2009
24. Hermansen M.C., Hermansen M.G., Intravascular Catheter Complications in the Ne-
onatal Intensive Care Unit Clin Perinatol 32 (2005) 141- 156
25. Mecrow I.K., Ladusans E.J ., Infective endocarditis in newborn infants with structu-
rally normal hearts Acta Pdiatrica 2008,83,1:35-39
26. Mandell M., et al., Mandell, Douglas, and Bennetts Principles and Practice of Infec-
tious Diseases, 7th ed., 2009 Churchill Livingstone-Elsevier
27. Opie G.E., Fraser S.H., Drew G.H., Bacterial endocarditis in neonatal intensive care
J ournal of Paediatrics and Child Health 2002,35,6:545-548
28. Task Force Report Guidelines for the interpretation of neonatal electrocardiogram
European heart journal 2002,23: 1329-1344
29. Tanel R.L., Larry A., Rhodes L.A., Fetal and neonatal arrhythmias Clinics in Perina-
tology 2001,28,1:211-221
30. Miller M.S., Shannon K.M., Wetzel G.T., Neonatal bradycardia. Prog Pediatr Cardi-
ol. 2000, 11:19-24.
31. Zeigler L.V., Gillette C.P., Practical management of pediatric cardiac arrhythmias
Futura Publishing Comp. NY 2001:84-95
32. Badrawi N., Arrhythmia in the neonatal intensive care unitPediatr Cardiol 2009,
30,3: 325-30
33. Strasburger J .F., Cheulkar B., Wichman H.J ., Perinatal Arrhythmias: Diagnosis and
Management Clinics in Perinatology 2007,34, 4: 356-370
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 121
CARDIOPATIILE CONGENITALE CRITICE
Rodica Tognel*
* Universitatea de Medicin i Farmacie Trgu-Mure. Institutul de Boli Cardiovasculare i Transplant
Trgu-Mure
Introducere
Clasicarea cardiopatiilor congenitale critice
Managementul postnatal
Cardiopatii congenitale cu oc cardiogen n sala de natere
Cardiopatii congenitale critice cu debut n prima zi de via
Cardiopatii congenitale simptomatice n prima sptmn de via
Concluzii
INTRODUCERE
Malformaiile cardiace congenitale (MCC) afecteaz 8-10 din 1000 nou-
nscui (NN) vii, ind cele mai frecvente anomalii congenitale, responsabile de
3-5% a deceselor din prima sptmn de via i a peste 30% a celor din peri-
oada neonatal.
n acest context epidemiologic recunoaterea prompt, diagnosticul, mana-
gementul NN cu cardiopatie sever au un impact semnicativ n morbiditatea i
mortalitatea infantil.
Cardiopatiile congenitale critice, cu o inciden estimat la 3,5/1000 NN,
se denesc ca ind MCC care impun intervenie invaziv (transcateter i/sau
chirurgical) n primele 30 de zile de via. n absena diagnosticului precoce
evoluia majoritii leziunilor este cu compromiterea semnicativ a ziologiei,
cu acidoz metabolic, convulsii, stop cardiac, cu evidena biologic a compro-
miterii funciei renale sau hepatice.
Cauza major a morbiditii i mortalitii n cardiopatiile congenitale critice
o reprezint instabilitatea hemodinamic cu debut dup primele 12 ore de via.
Dei n ultimele decenii s-a realizat un progres substanial n managementul
MCC, cu o scdere semnicativ a mortalitii, cardiopatiile congenitale critice
rmn n continuare prima cauz n mortalitatea neonatal i infantil.
Circulaia fetal permite supravieuirea ftului cu MCC sever, afeciunea -
ind bine tolerat n viaa intrauterin, dar fatal postnatal, n lipsa terapiei prompt
instituite.
Diagnosticul la natere al acestui grup lezionar este adesea omis, semnele i
simptomele ind dicil de identicat la examenul zic, majoritatea leziunilor
122 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
ind dependente de ductul arterial pentru meninerea adecvat a oxigenrii i
uxului sanguin sistemic.
n evoluie, n absena terapiei adecvate pot apare acidoza metabolic, he-
moragia intracranian, encefalita hipoxico-ischemic, enterocolita necrozant,
stopul cardiac sau decesul n momentul nchiderii ductului arterial.
Aprecierea ziologiei perinatale permite recunoaterea precoce a MCC criti-
ce, oferind o perspectiv a managementul i strategiilor terapeutice, cu excepia
cazurilor cu leziuni complexe. Majoritatea NN cu MCC critice sunt stabili he-
modinamic imediat dup natere, datorit persistenei ziologiei fetale, dar cu
toleran minim la hipoxia acut, acidoz i bradicardie.
Debutul simptomatologiei i timing-ul interveniei chirurgicale depind de: 1)
tipul i severitatea defectelor structurale i 2) impactul modicrilor ziologice
care au loc n prima sptmn de via, respectiv nchiderea canalului arterial i
reducerea rezistenelor vasculare pulmonare (RVP).
Principii generale de evaluare a NN cu cardiopatie congenital critic
Semnele i simptomele unei afeciuni cardiace severe n perioada neonatal
includ cianoza, discrepana ntre puls i tensiunea arterial, insuciena cardiac
congestiv i oc cardiogenic.
Evaluarea iniial a oricrui NN cu suspiciune de MCC critic include un
examen clinic amnunit, evaluarea temperaturii corporale, pulsurilor periferice,
tensiunii arteriale la cele patru membre, saturaii pre- i postductale, test de hipe-
roxie (cu pruden), radiograe toracic, electrocardiogram i ecocardiograe,
chiar i n cazul diagnosticului prenatal.
Dup stabilizarea NN, pentru planul terapeutic este necesar conrmarea di-
agnosticului.
Ecocardiograa stabilete detaliile anatomice i hemodinamice, ofer in-
formaii referitoare la ziologia i funcia miocardului. Dei necesar, ecocar-
diograa trebuie considerat un procedeu invaziv. NN este expus instabilitii
termice i poate deveni hipoterm. De asemenea, pentru obinerea anumitor inci-
dene poziionarea transductorului poate afecta respiraia sau ntoarcerea venoa-
s spre cord. De aceea, se impune monitorizare cardiorespiratorie la efectuarea
ecocardiograei unui NN n stare critic.
Cateterismul cardiac este rezervat cazurilor n care: 1) anatomia complet a
leziunilor cardiace nu a putut stabilit ecocardiograc (arhitectura circulaiei
pulmonare distale, colaterale aortopulmonare, artere coronare aberante) sau 2)
este necesar terapia intervenional transcateter.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 123
Clasicarea cardiopatiilor congenitale critice
MCC ductal dependente pot mprite n 3 grupe
MCC cu circulaie sistemic ductal dependent (35-45%)
Stenoza aortic (SAo) critic la NN
Atrezia aortic (AAo)
Coarctaie de aort (CoA)
Arc aortic ntrerupt (AAI)
Sindrom Shone
MCC cu circulaie pulmonar ductal dependent (20%)
Stenoza pulmonar critic (SPu) a NN
Atrezia pulmonar (APu) cu sau fr defect septal ventricular (DSV)
Tetralogia Fallot (TF) forma extrem
Atrezia tricuspid (AT)
Boala Ebstein (unele cazuri)
D-transpozitia marilor vase (d-TMV) (25-30%)
d-TMV defect septal ventricular (DSV), cu defect septal atrial (DSA)/fora-
men ovale persistent (FOP) restrictiv
d-TMV fr DSV, dar cu DSA/FOP larg
d-TMV cu DSV
d-TMV cu (sau fr) DSV i SPu
d-TMV cu (sau fr) DSV i SAo valvular sau subvalvular
MCC ductal independente
Drenaj venos pulmonar total aberant (DVPTA) forma obstructiv
Managementul postnatal al cardiopatiei
congenitale critice
Nici una din MCC menionate nu pot diagnosticate cu acuratee n sala de
nateri fr o examinare ecocardiograc - poate cu excepia coarctaiei de aort
preductal.
O abordare practic a MCC critice este cea bazat pe debutul simptomatolo-
giei i clasicarea lor dup cum urmeaz:
1. oc cardiogen n sala de natere;
2. apariia simptomatologiei n prima zi de via;
3. apariia simptomatologiei n prima sptmn de via.
124 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
nelegerea ziolopatologiei care determin debutul simptomatologiei n
MCC severe este cheia unui diagnostic prompt i al managementului corect.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 125
MCC cu oc cardiogen n sala de natere
Odat cu ntreruperea circulaiei uteroplacentare, circulaia NN sufer o re-
congurare, cordul drept avnd rolul de a furniza snge spre patul vascular pul-
monar n vederea oxigenrii, iar cordul stng de a furniza snge oxigenat n
periferie. Dac sngele oxigenat nu ajunge n circulaia sistemic se instaleaz
ocul cardiogenic, putnd duce la decesul pacientului. Ca un principiu general, o
cardiopatie congenital instabil n sala de natere presupune existena unor lezi-
uni care nu permit oxigenarea periferic, adesea administrarea de prostaglandina
E
1
(PGE
1
) ind insucient i impun intervenie invaziv.
Dup stabilizarea NN cu afeciune cardiac aparinnd acestui subgrup, se
va evalua funcia celorlalte organe n vederea stabilirii momentului optim pentru
intervenia chirurgical paleativ sau denitiv.
Sindromul de cord stng hipoplazic
Deniie, ziopatologie: Denete un grup lezional heterogen caracterizat
printr-o asociere de leziuni anatomice complexe: stenoza/atrezia aortic valvu-
lar, hipoplazia aortei ascendente/ arc aortic ntrerupt, stenoz/atrezie mitral,
hipoplazia ventriculului stng (VS).
n hipoplazia de VS i sept interatrial intact (SIA) nu este posibil evacuarea/
decomprimarea atriului stng (AS) i secundar se dezvolt obstrucia venoas
pulmonar cu hipertensiunea pulmonar.
Tablou clinic: La momentul naterii, este prezent cianoza sever, acidoza
metabolic, detresa respiratorie i ocul cardiogen. Pacienii sunt n stare gene-
ral grav alterat, tahipneici, cu PaO
2
sub 20 mmHg.
Msuri terapeutice: Pentru asigurarea permeabilitii ductale, respectiv a
perfuziei sistemice se va administra PGE1 imediat postnatal. Manevrele de re-
suscitare includ intubaia orotraheal, abordul vascular, corectarea acidozei me-
tabolice i oxigenoterapie.
Este necesar decompresia de urgen a AS. Aceasta se va realiza e prin
cateterism cardiac - septostomie atrial cu balon, e chirurgical - septectomie
atrial. Prognosticul este rezervat n ciuda interveniei precoce i agresive, posi-
bil secundar hipertensiunii venoase pulmonare dezvoltat intrauterin.
Transpoziia vaselor mari cu sept interatrial restrictiv sau intact
Deniie, ziopatologie: n d-TVM aorta emerge din ventriculul drept (VD),
iar artera pulmonar din VS. Circulaiile sistemic i pulmonar funcioneaz n
paralel i nu n serie, rezultnd o recirculare a debitului pulmonar (Qp) i un de-
cit al aportului de oxigen la nivel tisular. n TMV, n absena DSV dimensiunea
FOP este factorul principal care inueneaz mixingul sngelui venos pulmonar
i sistemic. n cazul SIA intact sau foarte restrictiv mixingul celor dou circula-
126 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
ii este posibil doar la nivelul canalului arterial, rezultnd o perfuzie sistemic
inadecvat.
Tablou clinic: d-TVM cu SIA intact se manifest la natere cu cianoza sever
i acidoza metabolic. n ciuda leziunilor intracardiace, tabloul stetacustic este
neconcludent. Astrup-ul evideniaz acidoz metabolic i respiratorie, cu PaO
2
sub 25 mmHg. Radiograa toracic - un mediastin ngust, iar ecocardiograa
con rm diagnosticul.
Msuri terapeutice: Tratamentul pacientului sever hipoxic cu d-TVM impli-
c asigurarea unui mixing adecvat al celor dou circulaii paralele. PGE
1
trebuie
iniiat imediat pentru meninerea patenei ductale. Creterea aportului tisular de
oxigen poate realizat prin diverse metode: 1) scderea consumului de O
2
prin
sedare i administrare de miorelaxante; 2) optimizarea oxigenrii prin ventilare
mecanic; 3) creterea aportului de oxigen prin creterea debitului cardiac cu
ajutorul agenilor inotropi (dopamina n doza de 3-5 g/kg/min), i 4) optimiza-
rea capacitii de transport al oxigenului prin pstrarea hemoglobinei peste va-
loarea de 13 g/dL. Se va realiza de urgen septostomie atrial cu balon pentru a
permite mixajul adecvat la nivel atrial. Odat ce NN devine stabil, se efectueaz
corecia chirurgical denitiv, respectiv switch arterial: aorta se reconecteaz la
VS, iar artera pulmonar la VD, cu reimplantarea arterelor coronare n neoaort.
MCC cu debutul simptomatologiei n prima zi de
via
Recapitulnd, ziologia normal la natere se caracterizeaz printr-o scdere
dramatic a RVP, determinnd creterea concomitent a Qp, plmnii prelund
funcia de oxigenare i ventilare. MCC critice care devin simptomatice anterior
nchiderii canalului arterial persistent includ modicri ziopatologice la dou
nivele: 1) structurile cardiovasculare prin afectarea crora rezult compromite-
rea mecanic a cilor aeriene (boala Ebstein sever i TF cu absena valvei pul-
monare) i 2) incapacitate de transport a sngelui oxigenat la esuturile sistemice
(ntoarcerea venoas pulmonar total aberant forma obstructiv i d-TVM cu
SIA restrictiv).
Compromiterea cilor aeriene
Boala Ebstein forma sever
Deniie, ziopatologie: Boala Ebstein denete anomalii ale valvei tricuspi-
de, respectiv displazii i malinserii ale valvulei tricuspide septale i posterioare.
Aceste valvule sunt de obicei rudimentare, ngroate i deseori aderente septului
interventricular. Poriunea dintre inelul valvular i inseria valvulelor tricuspidi-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 127
ene realizeaz poriunea atrializat a VD. n forma sa cea mai sever, valva tri-
cuspid este sever insucient, rezultnd dilatarea marcat a atriului drept (AD).
NN prezint deseori simptomatologia secundar comprimrii cilor aeriene
secundar cardiomegaliei marcate, atreziei pulmonare funcionale i a untului
dreapta-stnga la nivel atrial, rezultnd cianoza i ux sanguin pulmonar ductal
dependent. Boala Ebstein la NN poate asociat cu atrezie pulmonar anatomi-
c. Chiar i n cazul valvei pulmonare funcionale, asocierea unui VD de mici
dimensiuni cu regurgitarea tricuspidian sever i RVP crescute conduce de cele
mai multe ori la atrezie pulmonar funcional. Sngele deoxigenat este direci-
onat din AD prin foramen ovale n circulaia sistemic.
Tablou clinic: Un NN cu boala Ebstein sever prezint n perioada neonatal
precoce insucien respiratorie i cianoz marcat. Sindromul Wolf Parkinson
White (WPW) apare la 20-30% dintre pacienii cu boala Ebstein. Chiar i n ab-
sena sindromului WPW, pacienii cu boala Ebstein sunt predispui la o varietate
de aritmii atriale.
Msuri terapeutice: Pacienii necesit intubare de urgen n scopul ameli-
orrii ventilaiei. Se administreaz PGE
1
pentru meninerea permeabilitii ca-
nalului arterial i asigurarea unui ux sanguin pulmonar adecvat. Se impune
asigurarea unui abord vascular pentru creterea volumului circulant, suport ino-
tropic i bicarbonat de Na. Se corecteaz anemia n scopul creterii capacitii
de transport al oxigenului.
n cazul tahiaritmiilor se impune tratamentul medicamentos (adenosina pen-
tru conversia tahicardiei supraventriculare prin reintrare la ritm sinusal). Atre-
zia pulmonar funcional poate ameliorat prin scderea RVP. Dac cianoza
se agraveaz pe msur ce canalul arterial devine restrictiv, dup ntreruperea
PGE
1
, se impune administrarea de O
2
sau a oxidului nitric n vederea scderii
RVP.
Opiunile chirurgicale pentru boala Ebstein sever la vrsta de NN includ
untul Blalock-Taussing, cu procedura de reducere a dimensiunii AD sau trans-
plantul cardiac. n ciuda managementului medical agresiv, rata mortalitii rm-
ne ridicat pentru formele severe ale acestei boli.
Tetralogie Fallot cu absena valvei pulmonare
Deniie, ziopatologie: Absena congenital a valvei pulmonare este o le-
ziune rar. Este deseori asociat cu malalinierea anterioar a DSV i afectare
valvular pulmonar mixt (stenoz i insucien), rezultnd dilatarea sever a
trunchiului i ramurilor arterei pulmonare. Trunchiul arterei pulmonare i ramu-
rile acesteia au deseori dimensiuni anevrismale, rezultnd cea mai sever form,
cu obstrucie a cilor aeriene i traheobronhomalacie asociat. Deseori se asocia-
z stenoze arteriale pulmonare periferice.
128 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
Tablou clinic: NN cu forme severe prezint insucien respiratorie imediat
postnatal, tahipnee, tiraj subcostal i cianoz necesitnd intubare pentru asigu-
rarea ventilaiei adecvate. Prognosticul este dependent n parte de extinderea
anomaliilor traheobronice secundare dilatrii marcate a ramurilor pulmonare.
NN cu detres respiratorie precoce au un prognostic mai prost comparativ cu cei
fr simptome respiratorii la natere.
Msuri terapeutice: n unele cazuri, se obine ameliorare prin tratament chi-
rurgical - plicatura arterei pulmonare. n cazul unor anomalii difuze ale arhitec-
turii pulmonare n ciuda interveniei chirurgicale necesit asistarea ventilaiei pe
termen lung.
Drenaj venos pulmonar total aberant forma obstructiv
Deniie, ziopatologie: n DVPTA forma obstructiv nu exist o comuni-
care ntre venele pulmonare i AS. Venele pulmonare dreneaz ntr-un colector
comun posterior de AS, cu traiect de obicei infradiafragmatic i dreneaz e n
sistemul port, e n ductus venosus i apoi n AD. n AD are loc un mixing com-
plet al ntoarcerii venoase pulmonare cu cea sistemic.
Tablou clinic: NN devine simptomatic n primele ore - zile de via; debutul
simptomatologiei este cu att mai precoce, cu ct gradul de obstrucie este mai
mare. Pacienii sunt cianotici i prezint semne de detres respiratorie secundar
congestiei venoase pulmonare. La examenul clinic: stare general alterat, cu
cianoz i tahipnee marcat. Secundar mixingului complet ntre cele dou circu-
laii saturaiile din aort i artera pulmonar sunt egale i nu exist discrepan
ntre saturaiile pre- i postductale. Ecocardiograa conrm diagnosticul. Lo-
calizarea ecrei vene pulmonare trebuie atent studiat, se impune evidenierea
colectorului comun, precum i evaluarea dimensiunilor cavitilor stngi. Dei
cavitile stngi aparent sunt de mici dimensiuni, acestea vor tolera debitul car-
diac postoperator.
Msuri terapeutice: Tratamentul este exclusiv chirurgical, iar corecia trebu-
ie realizat ct mai repede posibil. Dac starea pacientului este critic i nu per-
mite efectuarea interveniei chirurgicale, acesta poate stabilizat prin utilizarea
ECMO pn n momentul interveniei. Intubaia orotraheal se impune pentru a
maximiza oxigenarea i ventilaia. Sedarea i miorelaxantele vor reduce consu-
mul de oxigen i presiunile inspiratorii maxime din cile aeriene. Se va asigura
un abord vascular pentru meninerea volumului circulant, suport inotropic i co-
rectarea tulburrilor metabolice (administrarea, dac este necesar, de electrolii).
Dei aceti pacieni sunt cianotici, administrarea de prostaglandine s-a dovedit a
altera statusul hemodinamic prin creterea uxului sanguin pulmonar.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 129
MCC cu debutul simptomatologiei n prima
sptmn de via
nchiderea postnatal a canalului arterial se realizeaz n dou etape. n pri-
mele 12 ore dup natere, constricia i ngroarea pereilor canalului arterial duc
la nchiderea sa funcional. A doua etap se realizeaz de obicei n urmtoarele
dou sptmni pe msur ce esutul ductal involueaz i este nlocuit de esut
conjunctiv bros, nchiznd lumenul i dnd natere la ligamentum arteriosum.
O cardiopatie cu ux sanguin ductal dependent se denete ca o anomalie n
care, pentru meninerea perfuziei sistemice sau pulmonare, este obligatorie per-
meabilitatea canalului arterial. Pacienii cu circulaie ductal dependent prezint
debutul simptomatologiei n primele zile - sptmni de via, cu cianoz sau
hipoperfuzie sistemic. Aceste leziuni pot incluse n dou mari categorii: 1)
leziuni obstructive ale cordului stng cu circulaie sistemic ductal dependent
i 2) leziuni obstructive ale cordului drept, cu circulaie pulmonar ductal de-
pendent.
De asemenea, pacienii cu unt semnicativ stnga-dreapta pot prezenta
simptomele insucienei cardiace congestive, pe msura ce RVP scade n de-
cursul primei sptmni de via. Un exemplu pentru acest tip de leziune este
trunchiul arterial comun.
Leziuni cu circulaie sistemic ductal dependent
Dei obstrucia la nivelul tractului de ejecie al VS poate aprea la multiple
nivele, NN cu leziuni obstructive ale cordului stng prezint manifestri clinice
similare, sugestive pentru ocul cardiogenic. Semnele i simptomele reect hi-
poperfuzia sistemic: paloare cu tenta teroasa, extremiti reci, puls slab percep-
tibil, diaforez, tahicardie i tahipnee, acidoza metabolic progresiv i colapsul
cardiovascular.
Sindromul de cord stng hipoplazic
Deniie, ziopatologie: Sindromul de cord stng hipoplazic denete un
grup heterogen de leziuni obstructive ale cordului stng, malformaii cardiace
ca rac terizate printr-o asociere de leziuni anatomice complexe: stenoza/atrezie
valvular aortic; hipoplazia aortei ascendente/arcului aortic; stenoz/atrezie mi-
tral; hipoplazia VS.
VD este cel care asigur att circulaia pulmonar ct i cea sistemic, prin
ductul arterial, n aort. Perfuzia sistemic adecvat este dependent de perme-
abilitatea canalului arterial. n lipsa tratamentului evoluia este irevocabil spre
deces.
130 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
Dup natere, att timp ct canalul arterial este permeabil modicrile sunt
minore; cu nchiderea ductului arterial i scderea rezistenelor vasculare (RVS
>RVP) evoluia este sever cu oc, acidoza metabolic.
Anomalii cardiace asociate sunt rare: SIA intact (necesit septostomie atrial
de urgen), DVPTA, canal atrioventricular comun (CAVC), TVM, AAI.
Tablou clinic: n majoritatea cazurilor debutul simptomatologiei este n pri-
ma sptmn de via, cu cianoz uoar, tahicardie, tahipnee, detresa respi-
ratorie, insucien cardiac cu disfuncie miocardic sever, hipoxie, oc cu:
extremiti reci, hipoperfuzie, puls periferic slab sau absent, transpiraii reci, hi-
potensiune, ritm de galop, hepatomegalie; edemul pulmonar rapid evolutiv. Se
asociaz acidoza metabolic i hipoglicemia, indicnd hipoperfuzia sistemic.
Diagnostic diferenial: septicemie, alte MCC cianogene, hipertensiunea pul-
monar primar (HTPP), afeciuni pulmonare.
Msuri terapeutice: PGE
1
n pefuzie continu n scopul meninerii permea-
bilitii ductului arterial 0,05-0,1g/kg/min.
Meninerea permeabilitii canalului arterial este obligatorie, respectiv trebu-
ie evitat suprancrcarea circulaiei pulmonare i hipoperfuzia sistemic. Stra-
tegiile terapeutice trebuie s vizeze rezistena vascular pulmonar, respectiv
cea sistemic, cu scopul de a menine echilibrul ntre circulaia sistemic i cea
pulmonar. Parametrii int: pH arterial de 7,4, pO
2
de 40 mmHg i pCO
2
de
40 mmHg. SaO
2
70-75%. Pentru a evita suprancrcarea circulaiei pulmonare,
trebuie evitate oxigenoterapia i vasodilatatoarele pulmonare; optimizarea ven-
tilaiei cu evitarea hiperventilaiei i alcalozei metabolice deoarece reduc RVP.
Pentru a reduce consumul de oxigen i a permite administrarea unui amestec ga-
zos, este necesar ventilaia asistat. Se va lua n considerare administrarea CO2,
n scopul creterii ratei de distribuie a oxigenului, respectiv reducerii debitului
pulmonar.
Reducerea RVS se poate obine prin administrarea de nitroglicerin sau
milrinon n perfuzie continu.
Dup stabilizarea NN se vor prezenta prinilor opiunile terapeutice, tra-
tamentul chirurgical constnd din proceduri paleative etapizate sau transplant
cardiac. Este una din cele mai severe leziuni cardiace, cea mai frecvent cauz
de deces n perioada neonatal.
Tratament chirurgical: Exist dou abordri terapeutice majore: transplantul
cardiac sau o serie de proceduri paleative care conduc spre cordul funcional
univentricular, care includ trei stadii: etapa 1 - operaia Norwood se efectueaz
la natere; etapa 2 - Glenn bidirecional la vrsta de 6-8 luni i etapa 3 - operaia
Fontan la vrsta cuprins ntre 18 luni i 4 ani.
Odat cu procedura Norwood introdus la nceputul anilor 80, supravieui-
rea pacienilor s-a mbuntit semnicativ, cu o rat de supravieuire dup etapa
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 131
1 de aproximativ 90%. Scopul nal al interveniei chirurgicale iniiale este de a
asigura: 1) uxul sanguin din ventriculul unic tip VD spre circulaia sistemic,
2) decomprimarea atriului stng i a ntoarcerii venoase pulmonare i 3) ux
sanguin pulmonar adecvat i controlat printr-un unt sistemico-pulmonar.
O alternativ o reprezint procedura hibrid (n primele sptmni de via):
stentarea canalului arterial i banding bilateral de arter pulmonar. Avantaj: nu
necesit circulaie extracorporeal. A doua etap - anastomoza cavopulmonar
bidirecional, inclusiv crearea unei neoaorte i plastie de arc aortic la vrsta de
3-6 luni urmat de procedura Fontan.
Transplantul cardiac: necesit transferul ntr-un centru de transplant, cu risc
de decompensare i deces pe perioada ateptrii unui cord; risc de rejet.
Opiune alternativ: nici un tratament.
Foarte puine centre din lume au experien n interveniile prenatale n cor-
dul stng hipoplazic i SAo sever: dilatare cu balon.
Stenoza aortic critic
Deniie, ziopatologie: SAo critic denete obstrucia sever a tractului de
ejecie al VS cu localizare la nivel valvular, subvalvular sau supravalvular.
n stenoza aortic critic VS este incapabil de a asigura un debit cardiac an-
terograd adecvat, circulaia sistemic ind asigurat de VD prin canalul arterial
persistent.
Stenoza aortic critic este cauzat cel mai frecvent de sudarea foielor val-
vulare, rezultnd ngustarea oriciului aortic. Foiele valvulare pot mixoma-
toase i rudimentare, valva ind frecvent unicusp. n cursul dezvoltrii feta-
le, obstrucia sever a tractului de ejecie VS conduce la creterea postsarcinii
ven triculare rezultnd hipertroa ventricular i disfuncia miocardic. Ischemia
sub endocardic cronic intrauterin, secundar hipertroei i creterii presiunii
intra cavitare, poate conduce la ischemie coronarian i dezvoltarea broelasto-
zei endocardice, cu afectarea n continuare a funciei ventriculare. Consecutiv,
uxul anterograd redus prin valva aortic va predispune la dezvoltarea insuci-
ent a structurilor cordului stng, cu hipoplazia valvei mitrale, VS i a arcului
aortic.
Obstrucia tractului de ejecie VS determin suprancrcarea de presiune a
VS, secundar apare hipertroa i n nal insuciena cardiac. Pe msur ce VS
devine necompliant, presiunea telediastolic crete, rezultnd edemul pulmonar.
Tablou clinic: Pe msur ce canalul arterial se nchide, NN devine simptoma-
tic, cu semne de hipoperfuzie sistemic i acidoz metabolic, respectiv paloare,
tahipnee, tahicardie, hipotensiune. Suul precordial este de intensitate mic sau
absent, caracterul suului sistolic reectnd debitul cardiac. La NN cu insu-
cien cardiac sever suul cardiac poate lipsi, reectnd un ux anterograd
132 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
minim din VS; pe msur ce contractilitatea miocardului se amelioreaz poate
deveni mai accentuat.
Msuri terapeutice: Se impune instituirea de urgen a terapiei cu PGE
1
pen-
tru a menine permeabilitatea canalului arterial. n forma cea mai sever, cu in-
sucien cardiac semnicativ, exist riscul aritmiilor, de aceea administrarea
de volum se va face cu precauie, de asemenea i utilizarea inotropicelor i intu-
barea orotraheal trebuie atent supravegheate.
Dei este una din cele mai comune MCC, tratamentul obstruciei critice a
tractului de ejecie VS rmne o provocare. Acest grup lezional include un larg
spectru morfologic cu variaii de la complexul cordului stng hipoplazic la ste-
noza aortic valvular izolat. n funcie de datele anatomice exist variate stra-
tegii terapeutice, de la abordarea univentricular la managementul biventricular.
Factorii care inueneaz strategia terapeutic sunt nivelul i severitatea ob-
struciei, hipoplazia VS i a valvei mitrale, precum i leziunile asociate: DSV i
hipoplazia arcului aortic.
n cazul n care NN este candidat pentru corecia biventricular, este indicat
valvuloplastia cu balon. Dup dilatarea cu balon, admnistrarea PGE
1
poate
ntrerupt.
Dezvoltarea insucienei aortice semnicative, mai ales n prezena stenozei
aortice reziduale, pot conduce la optiunea chirurgical Ross.
Valvulotomia este o alt opiune terapeutic.
Coarctaia de aort critic
Deniie, ziopatologie: CoA denete o zon de ngustare la nivelul aortei
descendente, localizat cel mai frecvent opus ductului arterial; aparine grupului
de MCC cu obstrucie n circulaia sistemic. CoA sever este o malformaie
ductal dependent, cu unt predominant dreapta-stnga la nivelul canalului ar-
terial.
nchiderea canalului arterial diminu untul dreapta-stnga spre circulaia
sistemic, rezultnd (1) obstrucie sever a aortei cu restricionarea uxului an-
terograd i (2) oc/acidoz, insucien pre-renal.
Leziunea este cel mai frecvent localizat la nivelul inseriei canalului arterial
persistent n aorta descendent. Evaluarea coarctaiei de aort poate dicil n
prezena unui canal arterial persistent larg. La nchiderea canalului arterial, ntre-
gul debit cardiac trebuie s treac prin zona de coarctaie spre aorta descendent.
n cazul unei coarctaii severe, VS nu poate asigura un ux sanguin anterograd
adecvat n aorta descendent. Rezult n cele din urm insucien cardiac i
ocul cardiogen.
Tablou clinic: NN cu coarctaie de aort sever prezint debutul simptoma-
tologiei n primele 6 sptmni de via (tipic n ziua 7-10) cu insucient cardi-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 133
ac, tahipnee, transpiraii i hipotensiune marcat, extremiti inferioare reci cu
hipoperfuzie periferic, pulsuri femurale diminuate, diureza diminuat/anurie,
acidoz, oc, fr cianoz generalizat, cu diferen de SaO
2
ntre membrele su-
perioare i inferioare.
n 50% din cazuri suul cardiac este absent, n rest se constat un suu sis-
tolic de ejecie nespecic.
Diferena ntre tensiunea arterial sistolic de la nivelul membrului superior
drept i a membrului inferior >10-15mmHg.
Dac canalul arterial este parial permeabil, saturaiile preductale sunt supe-
rioare celor postductale, cu hipertensiune arterial la extremitatea superioar, re-
spectiv pulsurile femurale sunt slab palpabile. n situaia n care canalul arterial
s-a nchis complet, nu vor exista diferene ntre saturaii, iar pulsurile femurale
sunt adesea absente. Sunt prezente raluri pulmonare bazal bilateral i hepatome-
galie.
Diagnostic diferenial: AAI sau alte MCC cu obstrucie n circulaia sistemi-
c; septicemie, insucien renal de alt etiologie (renal, postrenal).
Msuri terapeutice: Primele msuri terapeutice constau n meninerea per-
meabilitii canalului arterial i asigurarea perfuziei sistemice; instituirea tera-
piei cu PGE1, corectarea acidozei metabolice i administrare de volum, suport
inotropic. Pacienii diagnosticai tardiv pot necesita doze mai mari de PGE
1
(0,2
g/kg/min), cu supravegherea atent a eventualelor efecte adverse (apnee, hipo-
tensiune). Este necesar monitorizarea tensiunilor arteriale pre i postductale,
respectiv a saturaiilor; se vor evalua posibile leziuni de organ. Dup permeabi-
lizarea canalului arterial se va evita suprancrcarea circulaiei pulmonare.
Terapia chirurgical const n rezecia zonei de coarctaie i reanastomoza
termino-terminal. Rezultatele coreciei chirurgicale la vrsta de NN sunt bune.
Doar 15% din cazuri necesit dilatarea cu balon pentru recoarctaie, cu creterea
riscului n cazul celor cu vrste mici i arc aortic de mici dimensiuni.
Arcul aortic ntrerupt
Deniie, ziopatologie: AAI denete ntreruperea complet a lumenului
aortic i discontinuitate anatomic ntre cele dou segmente ale arcului aortic;
aparine grupului de MCC ductal dependente cu obstrucie critic n circulaia
sistemic.
n funcie de localizare se clasic n:
- Tipul A: ntreruperea distal de arter suclavicular stng, la nivelul ist-
mului aortic (20-35%).
- Tipul B: ntreruperea se a ntre artera subclavicular stng i artera
carotid comun stng (60-80%). Se ntlnete frecvent artera subclavi-
cular dreapt aberant (arteria lusoria).
134 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
- Tipul C: ntreruperea localizat ntre artera carotid comun stng i ar-
tera inominat (<5%).
Discontinuitatea ntre aorta ascendent i descendent, la nchiderea canalu-
lui arterial duce la oc/hipoxie, insucien prerenal.
Tablou clinic: insucien cardiac, detresa respiratorie, acidoz metabolic,
cianoz, cianoz diferenial (diferena de SaO
2
ntre membrele superioare i
inferioare), pulsuri periferice diminuate, timp de recolorare capilar >2s, dife-
rena ntre tensiunea arterial sistolic de la nivelul membrului superior drept i
a membrului inferior, simptome de oc.
Diagnostic diferenial - CoA
Msuri terapeutice: Infuzie continu cu PGE1, cu ajustarea dozei n funcie
de statusul clinic i ecocardiograe; Optimizarea ventilaiei, diuretice, catecola-
mine, dup caz. n funcie de anatomie: corecie chirurgical primar.
Leziuni cu circulaie pulmonar ductal dependent
Afeciunile cu obstrucie sever a tractului de ejecie VD sunt considera-
te critice n condiiile n care, pentru asigurarea circulaiei pulmonare, necesit
prezena untului stnga-dreapta prin canalul arterial persistent. n cazul NN cu
circulaie pulmonar ductal dependent simptomatologia debuteaz n primele
sptmni de via, cu hipoxie.
Stenoza pulmonar valvular sever
Deniie, ziopatologie: SPu critic denete obstrucia sever a tractului de
ejecie VD, valvular, subvalvular (infundibular) sau supravalvular.
n SPu valvular clasic foiele valvulare sunt ngroate i fuzionate, for-
mnd o deschidere n forma de fant. VD poate hipoplazic sau de dimensiuni
normale. n majoritatea cazurilor se dezvolt hipertroa ventricular dreapt, cu
presiuni suprasistemice n VD. Este necesar prezena unei comunicri la nivel
atrial pentru a asigura un unt dreapta-stnga.
Tablou clinic: NN cu SPu critic prezint debutul simptomatologiei n prima
sptmn de via cu cianoz, hipoxie, tahicardie, hepatomegalie i un suu
sistolic de intensitate variabil parasternal stng.
SPu critic cu sept interventricular intact este forma clasic din grupul cardi-
opatiilor cardiace critice care evolueaz cu cianoz i deces n perioada neonata-
l. Cianoza este rezultatul untului dreapta-stnga la nivel atrial prin foramenul
ovale, secundar complianei reduse a VD. Compliana redus este secundar hi-
pertroei severe sau hipoplaziei VD.
Ductul arterial asigur untul stnga-dreapta ntre aort i artera pulmonar,
asigurnd Qp adecvat.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 135
Cu nchiderea ductului arterial diminu Qp i cianoza devine aparent.
Diagnostic diferenial: septicemie, alte MCC cianogene, HTPP, afeciuni
pulmonare.
Msuri terapeutice: SPu critic este o afeciune cianogen cu potenial evo-
lutiv letal. Terapia iniial include msuri generale de resuscitare, infuzie de
PGE1 pentru a asigura permeabilitatea canalului arterial. Dup permeabilizarea
canalului arterial, se vor evita msurile terapeutice care conduc la creterea u-
xului sanguin pulmonar n detrimentul circulaiei sistemice.
Tratamentul de elecie n cazul stenozei pulmonare severe este valvuloplastia
cu balon (asociat uneori cu perforare cu radiofrecven). Imediat postproce-
dural se constat obstrucie subvalvular dinamic i dilatare a VD; pentru a evi-
ta ciano za sever i meninerea debitului cardiac poate necesar admnistrarea
de -blo cante sau PGE1 intermitent. n cazul cianozei persistente, secundar dis-
funciei VD, sau regurgitrii tricuspidiene semnicative, cu unt dreapta-stnga
la nivel atrial, efectuarea unui unt sistemico-pulmonar sau stentarea canalului
arterial pot opiuni terapeutice.
n prezena regurgitrii tricuspidiene importante, dilatarea cu balon a valvei
pulmonare trebuie efectuat cu precauie.
Dimensiunea valvei tricuspide i compliana VD sunt denitorii pentru he-
modinamica i ziologia postterapie.
Atrezia pulmonar cu SIV intact
Deniie, ziopatologie: Obstrucia complet a tractului de ejecie VD; apar-
ine grupului de MCC ductal dependente cu obstrucie critic a circulaiei pul-
monare.
Fiziopatologia este similar celorlalte leziuni cu circulaie pulmonar ductal
dependent; mrimea untului stnga-dreapta prin canal este dat de raportul ntre
RVP i RVS. Fluxul sanguin pulmonar depinde de untul stnga-dreapta de la
nivelul canalului arterial persistent.
VD poate normal dezvoltat (cu indicaie de corecie biventricular) sau
sever hipoplazic cu presiuni suprasistemice; se pot asocia anomalii de artere co-
ronare, sinusoide, stenoze, cu circulaie coronarian dependent de VD.
VD i valva tricuspidian pot hipoplazice, putnd prezente de asemenea
stule ntre VD i circulaia coronar n arterele coronariene. n acest caz, men-
inerea presarcinii VD i presiunii intracavitare sunt eseniale pentru meninerea
contractilitii miocardice. Reducerea presiunii sistolice a VD poate determina
ischemie miocardic/infarct i moarte subit. n caz de ischemie miocardic,
terapia vizeaz reducerea consumului miocardic de oxigen, creterea aportului
de oxigen la nivel miocardic (sedare, administrare de miorelaxante i ventilaie
mecanic), evitarea hiperauxului pulmonar, corectarea anemiei.
136 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
La nivel atrial are loc mixing-ul complet ntre ntoarcerea venoas sistemic
i cea pulmonar, cu unt dreapta-stnga prin comunicarea interatrial.
Tablou clinic: 90% din NN cu APu i SIV intact devin simptomatici n pri-
mele 3 zile de via. Starea general a NN este grav alterat: cianoz sever,
tahipnee, dispnee, hepatomegalie, auscultatoric: suu sistolo-diastolic de CAP,
suu holosistolic.
Diagnostic diferenial: septicemie, alte MCC cianogene, HTPP, afeciuni
pulmonare.
Msuri terapeutice: PGE1 n PEV continu: doza iniial 0,05 (-0,1) g/kg/
min, cu ajustarea dozei n funcie de statusul clinic i ecocardiograe.
Abordare intervenional: deschiderea valvei pulmonare.
n unele cazuri cu hipoplazie sever a VD sau cu anomalii de artere corona-
re este indicat efectuarea unui unt sistemico-pulmonar (unt Blalock-Taussig
modicat).
Cateterismul cardiac este important n evidenierea circulaiei coronariene
dependente de VD. n aceast situaie, pentru a evita hipoperfuzia coronarian
i ischemia miocardic este necesar meninerea presiunii n VD. Indicaia tera-
peutic este unt sistemico-pulmonar i septostomie corecie univentricular.
n absena circulaiei coronariene dependente de VD, tratamentul chirurgical
vizeaz dezvoltarea VD; petec transanular pe tractul de ejecie VD i un unt
sistemico-pulmonar Blalock-Taussig pentru asigurarea circulaiei pulmonare.
Tetralogia Fallot forma sever
Deniie, ziopatologie: Anatomic, TF rezult din devierea anterioar i cra-
nian a septului infundibular. Aceast deviere determin: 1) dextropoziia aortei;
2) ntreruperea continuitii ntre septul infundibular i cel muscular, rezultnd
un DSV larg, nerestrictiv; 3) stenoza pulmonar infundibular i valvular; 4)
presiuni sistemice n VD i hipertroe asociat.
TF sever aparine grupului de MCC cu obstrucie critic a circulaiei pul-
monare; uxul sanguin pulmonar este asigurat de ductul arterial i/sau artera
pulmonar. La NN cu APu, uxul sanguin pulmonar este asigurat prin colaterale
aorto-pulmonare.
Tablou clinic: Diversitatea manifestrilor clinice din TF reect gradul SPu
i tipul untului la nivelul DSV. Gradul cianozei reect raportul ntre circulaia
pul monar i cea sistemic.
Pacienii cu TF sever au cianoz marcat. Valorile pulsoximetrice sunt egale
la toate membrele, cu valori de 70-80% la oxigen atmosferic. Astrup-ul arterial
evideniaz hipoxie.
Msuri terapeutice: Tratamentul unui NN cianotic cu TF sever const n
iniierea terapiei cu PGE1 n scopul asigurrii circulaiei pulmonare, n absena
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 137
persistenei canalului arterial, sedarea i oxigenoterapie, corectarea acidozei i
asigurarea volumului sanguin circulant. Pot necesare intubarea i ventilaia
mecanic. Dac hipoxia sever persist este indicat administrarea -agonitilor
n scopul creterii RVS, respectiv evitarea scaderii RVS (cldura local, benzo-
diazepine). Acidoza metabolic este indicaie pentru intervenie chirurgical de
urgen: unt sistemico-pulmonar versus corecie chirurgical total primar; se
va utiliza ECMO pn n momentul efecturii interveniei chirurgicale.
Corecia chirurgical se efectueaz de obicei la vrsta de cteva luni, pentru
a evita riscul interveniei chirurgicale pe cord deschis la vrsta neonatal. Doar
n puine cazuri este prezent obstrucia sever a tractului de ejecie, necesitnd
terapie chirurgical la vrsta de NN.
D-Transpoziia vaselor mari (d-TVM)
Deniie, ziopatologie: Transpoziia complet a vaselor mari se denete
prin existena concordanei atrio-ventriculare i a discordanei ventriculo-arte-
riale; artera pulmonar emerge posterior, din ventriculul stng morfologic, iar
aorta emerge anterior, din ventriculul drept morfologic.
Sngele venos sistemic, deoxigenat atriul drept ventricul drept aor-
ta; sngele oxigenat din plmni AS VS artera pulmonar; prin urmare,
circulaia sistemic i cea pulmonar funcioneaz n paralel i nu n serie.
Defecte asociate: DSV (pn la 50% din cazuri; variaz de la dimensiuni
foarte mici, clinic i hemodinamic irelevant, la dimensiuni foarte mari, cu re-
levan clinic i hemodinamic), DSA, VD hipoplazic cu hipoplazie de valv
tricuspid (asociaz frecvent CoA), obstrucia tractului de ejecie VS, anomalii
de artere coronare.
Tablou clinic: Cianoza generalizat, accentuat de restricionarea FOP i/sau
a ductului arterial; n ciuda oxigenoterapiei PaO
2
rmne <30 mmHg; semne de
oc cu acidoza metabolic.
Msuri terapeutice: Iniierea/continuarea infuziei cu PGE
1
, doza iniial 0,05
(-0,1) g/kg/min, cu ajustarea dozei n funcie de statusul clinic i ecocardiogra-
e.
Un NN cu TVM simpl (d-TVM fr DSV) poate sever hipoxic, cu sta-
re general grav alterat. n aceste cazuri, dac comunicarea interatrial este
restrictiv se impune efectuarea atrioseptostomiei cu balon. Dup aceast pro-
cedur SaO
2
se amelioreaz semnicativ, cu un gradient minim sau absent ntre
cele dou atrii, iar ajustarea ventilaiei se va face n funcie de gazele sanguine.
Tratament chirurgical: switch arterial (corecie anatomic J atenne- efectuat
de obicei dup vrsta de 5-10 zile); d-TVM cu DSV i SPu sever: procedura
Rastelli (nchiderea DSV prin crearea unei comunicri intra VS i aort, respec-
tiv a unei continuiti ntre VD i artera pulmonar cu ajutorul unui conduct
valvulat).
138 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
NN cu d-TVM i DSV larg sunt mai puin cianotici, dar pot dezvolta insuci-
en cardiac i boal vascular pulmonar (la vrsta de 3-4 luni), dac diagnos-
ticul este omis la vrsta de NN.
Drenajul venos pulmonar total aberant (DVPTA)
Deniie, ziopatologie: Toate venele pulmonare dreneaz n circulaia ve-
noas i sistemic (nu n atriul stng).
Forma clasic: venele pulmonare dreneaz posterior de atriul stng ntr-un
colector comun, care ulterior se vars ntr-o ven sistemic sau direct n atriul
drept.
Anomalii asociate: obligatoriu DSA/FOP. Se asociaz cu MCC complexe
(sindrom heterotaxic).
Tipuri de DVPTA:
- Supracardiac (50%) dreneaz n: vena brahiocefalic, vena cav superioar,
vena azygos, vena hemiazygos, vena cav superioar stng
- Cardiac (20%) dreneaz n: sinusul coronar, atriul drept
- Infracardiac (20%) dreneaz: supradiafragmatic- vena cav inferioar; in-
fradiafragmatic - vena cav inferioar, vena porta, vena gastric stng
- Mixt (10%)
Hemodinamica n DVPTA neobstructiv este similar celei din DSV: uxul
sanguin este determinat de mrimea DSA i de compliana VD. Un FOP/DSA
mic, asociat cu reducerea treptat a RVP postnatal poate determina suprancr-
carea de volum a AD, VD i artera pulmonar.
Hemodinamica n DVPTA obstructiv este similar celei din stenoza mitra-
l: presiunea pulmonar este crescut, att prin componenta venoas ct i prin
cea arterial, rezultnd scderea uxului sanguin pulmonar i creterea untului
dreapta-stnga la nivel atrial i ductal (cianoza). Obstrucia drenajului venos pul-
monar duce la creterea presiunii venoase pulmonare, edem pulmonar i tahip-
nee, dispnee.
Prezena unei comunicri la nivel interatrial prin FOP/DSA este esenial
pentru supravieuirea sugarilor cu DVPTA.
Tablou clinic: Sugarii cu DVPTA sunt de obicei stabili hemodinamic; ciano-
za poate uoar pn la sever (accentuat la alimentaie), tahipnee, dispnee
i retard al creterii; hepatomegalie, raluri la auscultaia pulmonar. Adesea fr
suu cardiac. Semnele clinice depind de prezena i severitatea obstruciei: ma-
joritatea acestor NN devin simptomatici n prima sptmn de via.
Diagnostic diferenial: Sepsis, alte MCC cianogene (HLHS), afeciuni pul-
monare, HTPP.
Msuri terapeutice: Oxigenoterapie, diuretice, corectarea acidozei; nu se va
administra PGE1.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 139
Ventilare cu PEEP crescut (>4 mmHg, n special n caz de edem pulmonar),
oxidul nitric inhalator poate s nu e util.
Adminstrarea PGE1 amelioreaz debitul cardiac sistemic n detrimentul u-
xului sanguin pulmonar i al oxigenrii.
Se va lua n considerare ECMO pentru stabilizarea naintea interveniei chi-
rurgicale.
Este important excluderea altor malformaii cardiace.
Corecie chirurgical: conectarea venelor pulmonare cu atriul stng.
DVPTA obstructiv reprezint o urgen i necesit corecie chirurgical ime-
diat.
Leziuni cu unt semnicativ stnga-dreapta
Pacienii cu unt semnicativ stnga-dreapta pot dezvolta simptomatologia
insucienei cardiace congestive n prima sptmn de via. Din aceast sub-
grup fac parte: trunchiul arterial comun (TAC), DSV cu CoA.
Trunchiul arterial comun
Deniie, ziopatologie: n perioada embrionar, n mod normal, trunchiul
arterial se divide n aort i arter pulmonar n sptmna 3-4 de gestaie. Lipsa
septrii determin apariia TAC, caracterizat prin prezena unui vas comun, din
care emerg aorta i cel puin un ram pulmonar i o arter coronar. Valva trun-
cal este frecvent malformat. Asocierea insucienei i/sau stenozei truncale,
complic intervenia chirurgical i evoluia postoperatorie.
Tablou clinic: NN cu TAC prezint debutul simptomatologiei n perioada
neonatal, cu semnele hiperauxului pulmonar i al insucienei cardiace, in-
cluznd tahipnee, tahicardie, semne de hipoperfuzie coronarian secundar pre-
siunii diastolice sczute. n 25% din cazuri arcul aortic este la dreapta, crescnd
probabilitatea asocierii deleiei cromozomului 22q11.
Msuri terapeutice: NN cu TAC au indicaie de corecie chirurgical. Pre-
operator trebuie echilibrate cele dou circulaii i evitate manevrele care scad
RVP; se vor evita utilizarea vasodilatatoarelor sistemice de tipul benzodiazepi-
nelor sau -blocantelor, care scad i mai mult tensiunea arterial diastolic. Ad-
ministrarea oxidului nitric inhalator poate util la sugarii cu hipertensiune pul-
monar sever.
DSV cu coarctaie de aort
n cazul pacienilor cu malalinierea posterioar a DSV i CoA, cu unt sem-
nicativ stnga-dreapta i hipoperfuzie sistemic asociat, evoluia clinic este
cu insucien cardiac sever i oc. Meninerea permeabilitii canalului arte-
rial poate necesar pentru stabilizarea hemodinamic. Intervenia chirurgical
const n nchiderea DSV i cura coarctaiei.
140 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
Concluzii
Concluzionnd, PGE
1
se administreaz n majoritatea cazurilor de cardiopa-
tii congenitale severe. Pe msur ce canalul arterial devine permeabil, hipoxia
sever i acidoza metabolic se amelioreaz. Foarte rar, administrarea de PGE1
nu mbuntete statusul clinic, suspectndu-se prezena: drenaj venos pulmo-
nar total aberant forma obstructiv, sindrom de cord stng hipoplazic cu SIA
intact, sau TVM cu sept interventricular intact i comunicare atrial restrictiv.
Oxigenoterapia trebuie utilizat cu precauie, n special n cazul celor cu zi-
ologie de ventricul unic. Oxigenul este un potent vasodilatator pulmonar, deter-
minnd creterea uxului sanguin pulmonar, n defavoarea circulaiei sistemice.
Saturaia n oxigen a sngelui arterial trebuie meninut ntre 80-85%, valoare
la care, n cazul NN cu ziologie de ventricul unic i debit cardiac corespun-
ztor, este meninut raportul echilibrat ntre debitul sistemic i cel pulmonar
(Qs:Qp=1:1).
Chirurgia cardiovascular neonatal previne afectarea multiorganic secun-
dar. Este necesar o colaborare strns ntre echipa medical i cea chirurgical
pentru a decide asupra momentului optim al efecturii interveniei chirurgicale.
Dac NN prezint semne de afectare miocardic i ischemie organic, interven-
ia chirurgical se va amna pn cnd funcia miocardic i perfuzia organelor
este restabilit. Ideal preoperator, nu trebuie s existe semne de infecie acut.
Cu ct un NN este mai stabil preoperator, cu att este mai sczut riscul intraope-
rator, precum i morbiditatea postoperatorie.
Prognosticul unui NN cu cardiopatie congenitala sever depinde de evalua-
rea prompt i diagnosticul corect al afeciunii cardiace, precum i de evaluarea
eventualelor afectri secundare de organ. Comunicarea multidisciplinar ntre
obstetricieni, neonatologi, cardiologi pediatrii i chirurgi este absolut necesar
pentru asigurarea unei asistene medicale adecvate n perioada neonatal.
Este plauzibil ca un program de screening, cu un protocol de evaluare al NN
s fac posibil identicarea cardiopatiilor critice neonatale asimptomatice la
natere, cu reducerea consecutiv a morbiditii i mortalitii infantile.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 141
Bibliograe
1. Abu-Harb, Hez E, Wren C. Death in infancy from unrecignised congenital heart disea-
se. Arch Dis Child 1994; 71:3-7.
2. Amorim LF, Pires CA, Lana AM, et al. Presentation of congenital heart disease diagno-
sed at birth: analysis of 29770 newborn infants. J Pediatr (Rio J ).2008;84(1):83-90.
3. Brown KL, Ridout DA, Hoskote A, Verhulst L, Ricci M, Bull C. Delayed diagnosis
of congenital heart disease worsens preoperative condition and outcome of surgery in
neonates. Heart 2006;92:1298-1302.
4. BuLock FA. Transporting babies with know heart disease; who, what and where? Arch
Dis Chil Fetal Neonatal Ed 2007;92:F80-F81.
5. Butera G, Santoro G, calabro R, Carminati M. Percutaneous Treatment of ductal origin
of the distal pulmonary artery in low-weight newborns. The J ournal of Invasive Cardi-
ology, J uly 2008; 20:354-355.
6. Chang AC, Macrae D. Neonates with congenital cardiac defects and pulmonary hyper-
tension. Cardiol Young 2009;19(E-Suppl.1):4-7.
7. Chang RK, Gurvitz M, Rodriguez S. Missed diagnosis of critical congenital heart di-
sease. Arch Pediatr Adolesc Med. 2008;162(10):969-974.
8. Cohen MS. Fetal diagnosis and management of congenital heart disease. Clin Perinatol
28(1):11-29, 2001.
9. Connor J A, Thiagarajan R. Hypoplastic left heart syndrome. Orphanet J ournal of Rare
Diseases, 2007, 2:23.
10. Conte S, Lacour-Gayet F, Serraf A, et al. Surgical management of neonatal coarctation.
J Thorac Cardiovasc Surg.1995 Apr;109(4):663-74; discussion 674-5.
11. Giglia TM, J enkins KJ , Matitiau A, et al. Inuence of right heart size on outcome in
pul monaty atresia with intact ventricular septum. Circulation 88(5part1):2248-2256,
1993.
12. Granelli A. de Wahl, Wennergren M, Sandberg K, et al. Impact of pulse oximetry scree-
ning on the detection of duct dependent congenital heart disease: a Swedish prospective
screening study in 39821 newborns. BMJ 2008;337:a3037.
13. Hussain A, Al-Zharani S, Muhammed AA, et al. Midterm outcome of stent dilatation of
patent ductus arteriosus in ductal-dependent pulmonary circulation. Congenital Heart
Dis.2008 jul; 3(4):241-9.
14. Kutty S, Zahn EM. Interventional therapy for neonates with critical congenital heart
disease. Catheterization and Cardiovascular Interventions. 2008;72:663-674.
15. Lacour-Gayet F, Bruniaux J , Serraf A, Chambran P, Blaysat G, Losay J , Petit J , Kacha-
ner J , Planche C. Hypoplastic transverse arch and coarctation in neonates. Surgical
reconstruction of the aortic arch: a study of sixty-six patients. J thoracic Cardiovasc
Surg. 1990 Dec; 100(6):808-16.
16. Mahle WT, Clancy RR, McGaurn SP, et al. Impact of prenatal diagnosis on survival
and early neurologic morbidity in neonates with the hypoplastic left heart syndrome.
Pediatrics 2001;107(6):1277-1282.
17. Meckler GD, Lowe C. To intubate or not to intubate? Transporting infants on Pros-
taglandin E1. Pediatrics 2009;123(1):e25-e30.
18. Michel-Behnke I, Akintuerk H, Marquardt I, et al. Stenting of the ductus arteriosus and
banding of the pulmonary arteries: basis for various surgical strategies in newborns
with multiple left heart obstructive lesions. Heart 2003; 89: 645-650.
19. Mitchell SC, Korones SB, Berendes HW. Congenital heart disease in 56,109 births.
Incidence and natural history. Circulation.1971; 43:323-32.
142 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
20. Norwood WI, Lang P, Hansen DD. Physiologic repair of aortic atresia-hypoplastic left
heart syndrome. N Engl J Med 308:23-26, 1983.
21. Onuzo OC. How effectively can clinical examination pick up congenital heart disease
at birth? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006; 91:F236-F237.
22. Penny DJ , Shekerdemian LS. Management of the neonate with symptomatic congenital
heart disease. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F141-F145
23. Rivera IR, Mendonca da Silva MA, Fernandes J MG, et al. Congenital Heart Diseases
in the Newborn: from the pediatricians Request to the Cardiologists Evaluation. Arg
Bras Cardiol. 2007; 89(1):6-10.
24. Rosamond W, Flegal K, Friday G, Furie K, Go A, Greenlund K, et al. Heart disease and
stroke statistics-2007 update: a report from the American Heart Association Statistics
Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007; 115:e69-171.
25. Schultz AH, Localio AR, Clark BJ , et al. Epidemiologic features of the presentati-
on of critical congenital heart disease: Implantations for Screening. Pediatrics 2008;
121:751-757.
26. Tabbutt S, Ramamoorthy C, Montenegro LM, et al. Impact of inspired gas mixtures on
preoperative infants with hypoplastic left heart syndrome during controlled ventilation.
Circulation 104[suppl I]:I159-I164, 2001.
27. Tweddell J S, Hoffman GM, Fedderly RT, et al. Patients at risk for low systemic oxygen
delivery after the Norwood procedure. Ann Thorac Surg 69:1893-1899, 2000.
28. Verheijen PM, Lisowski LA, Stoutenbeek P, et al. Prenatal diagnosis of congenital heart
disease affects preoperative acidosis in the newborn patient. J Thorac Cardiovasc Surg
121:798-803, 2001.
29. Victoria L. Vetter, M.D. Pediatric Cardiology. The Requisites in Pediatrics. Mosby El-
sevier, 2006.
30. Wren C, Reinhardt Z, Khawaja K. Twenty-year trends in diagnosis of life-threate-
ning neonatal cardiovascular malformations. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008;
93:F33
31. Wren C, Richmond S, Donaldson L. Presentation of congenital heart disease in infancy:
implications for routine examination. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 80:F49-
F53.
GRUPUL DE LUCRU DE
ECOCARDIOGRAFIE
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 145
INSUFICIENA MITRAL ISCHEMIC: DE LA
ECOCARDIOGRAFIE LA REZOLVARE CHIRURGICAL
Drago Cozma*,**, Bogdan A. Popescu***,****, Dan Nechifor*, Mioara Cocora*,
Carmen Ginghin***,****, tefan Iosif Drgulescu*,**
* Institutul de Boli Cardiovasculare Timioara
** Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara
*** Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti
**** Institutul de Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C. C. Iliescu Bucureti
Deniie
Anatomie aparat valvular mitral normal
Inciden
Mecanism i ziopatologie
Evaluarea ecocardiograc n insuciena mitral ischemic
Elemente de tratament chirurgical n insuciena mitral ischemic

Deniie
Prin regurgitare mitral ischemic se nelege acea regurgitare mitral (RM)
cauzat de modicari structurale i funcionale ale ventriculului stng (VS) n
relaie cu consecintele datorate ischemiei miocardice. Manifestarea acut a RM
ce urmeaz infarctului miocardic este urmare a rupturii sau ntinderii muschiului
papilar, ca i complicaie a infarctului miocardic acut. Termenul de RM ischemi-
c se refer n general la RM cronic aprut la mai mult de 2 sptmni postin-
farct (infarct miocardic cu necroza evidenta, ischemie miocardic sau miocard
hibernant). n absena modicrilor structurale ale aparatului valvular mitral.
Patogenetic vorbind disfuncia valvular este consecina modicrilor de funcie
i forma ale VS.
Din punct de vedere conceptual exist 3 forme clinice de RM ischemic cu
implicaii directe n decizia terapeutic: RM acut care complic un infarct mio-
cardic acut, RM ischemic adevrat secundar aprut dup un eveniment ische-
mic tranzitor i RM cronic funcional.
Anatomie aparat valvular mitral normal. Descriere.
Coaptare/apoziie
Cuspele anterioar i posterioar ale valvei mitrale (VM) realizeaz n mod
obinuit o deschidere de 4-6 cm
2
i sunt inserate pe un inel bros, n timp ce mar-
146 / Grupul de lucru de Ecocardiograe
ginea liber este ancorata de multiple cordaje tendinoase atasate de cei 2 muchi
papilari. De remarcat c exist cordaje subiri pe marginea liber a valvei i
groase la distana de margine. VM anterioar este mai mare i ocupa 2/3 (similar
unei semilune) din suprafaa de deschidere dei inseria corespunztoare pe inel
este mai mic (Figura 1).
Figura 1. Anatomia valvei mitrale.
Pe suprafaa atrial a ecrei cuspe mitrale exist o zon rugoas spre margi-
nea liber care are o deosebit importan pentru c este zona de coaptare pentru
competena VM. Distana i adncimea de coaptare sunt elemente anatomice
importante n evaluarea funciei valvei mitrale (Figura 2). Astfel, pentru o bun ca-
racterizare a VM trebuie s rspundem la urmatoarele ntrebri legate de poziia
zonei rugoase a VM anterioar i posterioar: 1. se ating? (coaptare) 2. sunt
aliniate? (apoziie). Plecnd de la aceasta premiz ntotdeauna cuspele mitrale
trebuie descrise din acest punct de vedere (Figura 3)
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 147
Figura 2. Anatomia valvei mitrale: distana de coaptare.
Figura 3. Anatomia valvei mitrale: coaptare/apoziie.
Incidena
Frecvena de apariie a RM ischemice (RMI) variaz n funcie de tehnica
diagnostic ind mai des descris n studiile ecocardiograce dect n rapoar-
tele angiograce. De asemenea, variaz n funcie de momentul studiului post-
infarct, n funcie de mrimea infarctului i de optimizarea tratamentului. Un
studiu pe 773 pacieni la 30 zile postinfarct evidenia RM la 50%, dar la doar
12% RM era moderat sau sever
1
, iar examenul zic a fost irelevant. n acest
studiu, prezena RM ischemice a crescut riscul de deces la 5 ani de 1,5 ori. n
general se estimeaz c imediat dup infarctul miocardic acut (IMA), la 17-55%
din pacieni apare suu sistolic n focarul mitral sau sunt prezente semne ecocar-
diograce de RM.
148 / Grupul de lucru de Ecocardiograe
Dintre pacienii explorai angiograc n primele 6 ore de la debutul simpto-
melor de infarct, 18% au RM, iar dintre acetia, 3,4% au RM sever. n multe
cazuri, suul sistolic aprut precoce dup IM acut este tranzitor i dispare n
cteva zile.
Regurgitarea mitral ischemic acut sever apare la 0,1% din pacienii cu
boal coronarian simptomatic i la 0,4-0,9% din pacienii cu IMA. n apro-
ximativ 2/3 din cazurile de RMI acut sever este implicat muchiul papilar
postero-medial.
Regurgitarea mitral este prezent la 10-19% din pacienii cu boal corona-
rian simptomatic supui angiograei i la 3,5-7% din pacienii cu revasculari-
zare miocardic. Majoritatea bolnavilor au RMI cronic uoar, fr fenomene
de insucien cardiac.
RMI reprezint a treia cauz de corecie chirurgical a valvei mitrale dup
degenerarea mixomatoas a valvei mitrale i regurgitarea mitral reumatismal.
Mecanism. Fiziopatologie
Mecanismul de producere a RM ischemice este o combinaie de malfuncie
a ancorrii (tethering, ntindere) i reducere a fortelor de nchidere a VM.
Deoarece noiunea de tethering al VM nu are echivalent lingvistic acceptabil
pentru limba romn, vom adopta aceast noiune ca atare, cu meniunea c re-
ferirea este valabil pentru a descrie o complexitate de concepte care se refer la
geometria de xare i ancorare pentru nchiderea valvelor mitrale.
Pentru o mai bun nelegere trebuie s menionm c exist cteva elemente
conceptuale care sunt sistematizate n Tabelul 1.
Tabelul 1. RM ischemic asimetric i simetric: mecanism/ caracteristici
ASIMETRIC SIMETRIC
Tethering valvular VM posterioar spre perete posterior Ambele VM spre apex
Jet RM Excentric, posterior Central
Arie supravalvular Crescut Mult crescut
Inel mitral Puin modicat Dilatat i aplatizat
Remodelare VS Regional Global
Localizare infract Inferior Anterior/multiplu
Coronara afectat ACD/ ACx Multivascular
VM-valva mitral, VS-ventricul stng, ACx-artera circumex, ACD-artera coronar dreapt
Din punct de vedere ziopatologic, RM ischemic poate avea debut acut
odat cu IMA (cu sau fr ruptur de muchi papilar), ind amenintoare de
via, sau se poate dezvolta lent n timp, asociat cu insucien cardiac con-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 149
gestiv (ca o manifestare tardiv a remodelrii ventriculare postinfarct). Apari-
ia, momentul dezvoltrii i gradul RMI depind de dimensiunea i localizarea
infarctului miocardic.
RM ischemic asimetric i anomalia de geometrie a valvei mitrale poste-
rioare (VMP)
Descrierea clasic a RM ischemice
2
este acest prototip care implic infarct
miocardic inferior sau ischemie regional care produce remodelare geometrica
astfel nct muchiul papilar posterior este deplasat/mpins apical i posterior
avnd ca i consecin (Figura 4): 1. deplasarea VMP spre posterior 2. aspect val-
v mitral anterioar (VMA) de cros de hockey care se datoreaz tendinei
de nchidere prin modicarea coaptarii n timp ce cordajele VMA (care nu sunt
elongate) nu permit deplasarea vrfului valvei spre inelul nitral 3. deplasare pos-
terioar a punctului de coaptare.
Figura 4. RM ischemic asimetric i anomalia de geometrie a valvei mitrale posterioare.
Toate aceste elemente realizeaz forma asimetric a geometriei de ancorare
a valvelor mitrale cu origine de obicei central a jetului de RM, dar uneori la
comisura medial.
RM ischemic simetric i anomalia de geometrie prin dilatarea VS (Figura 5)
Dilatarea VS cu creterea consecutiv a sfericitii cavitii i dilatarea inelu-
lui mitral contribuie din plin la apariia RM. Punctul de coaptare
3,4
este deplasat
spre apex, cauzand creterea ariei de tenting n egal msur datorat deplasrii
spre apex a ambelor VM n cursul inchiderii. Aceasta produce o RM ischemi-
c central tipic asociat unui infarct apical intins sau unor infarcte miocardice
multiple.
150 / Grupul de lucru de Ecocardiograe
Figura 5. RM ischemic simetric i anomalia de geometrie prin dilatarea VS.
Cauza RM ischemice poate o combinaie a mecanismelor simetric sau asi-
metric.
Dilatarea inelului mitral nsoete frecvent remodelarea VS
5
. Caracteristica
este pierderea formei specice de sa a inelului mitral. Interesant este c paci-
enii cu brilaie atrial idiopatic i dilatare de inel mitral, dar fr anomalii VS
au regurgitare mitral mai puin sever dect cei cu dilatare VS la acelai grad
de dilatare de inel
6
. Acest fapt poate explicat prin rezerva funcional de for-
m a inelului, care face ca n mod normal aria valvular s e dubl fa de aria
inelului. De aceea, n condiiile pstrrii formei tridimensionale
7
e necesar o
dilatare sever de inel (mai mult de 1,7 ori) pentru a se ajunge la absena coapt-
rii VM. Rolul formei inelului mitral este cu att mai evident pentru remodelarea
geometriei regionale VS n infarctele inferioare, iar dilatarea asimetric de inel
mitral este o noiune care trebuie cunoscut de ctre cardiolog i chirurg
8
.
Asincronismul muschilor papilari este descris de aproape 40 de ani
9
, dar mai
recent este intens discutat n contextul evalurii asincronismului de contracie a
VS. n prezena blocului major de ramur stng i dilatrii, activarea mecanic
apare prima dat n segmentul adiacent muschiului papilar postero-medial, ind
mult ntrziat pentru muchiul papilar anterolateral. Resincronizarea cardiac
reduce net asincronismul de contractie i timpul de activare muscular interpapi-
lar, ducnd la reducerea RM funcionale, reducerea corelndu-se cu corectarea
acestui timp
10
.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 151
Severitatea RM ischemice este dat de balana dinamic dintre forele de
tethering pe de o parte i forele de nchidere pe de alt parte, ceea ce explic ca-
racterul variabil al acesteia. Tratamentul n diferitele lui forme (medicamentos,
revascularizare, resincronizare) poate inuenta presiunile i modula severitatea
RM.
Tabelul 2. Balana fore de tethering/fore de nchidere.
Fore de TETHERING Fore de NCHIDERE
Deplasare muchi papilar Reducere contractilitate
Dilatare inel Asincronism VS
Sfericitate VS Asincronism muchi papilari
Reducere contracie perianular
RM ischemic acut: Mecanismele prin care un IMA poate determina regur-
gitare mitral sunt:
- ruptura de muchi papilar;
- infarct de muchi papilar, fr ruptur;
- regurgitarea mitral funcional (Tabelul 1).
Regurgitarea mitral ischemic poate tranzitorie, dac este rezultatul unei
ischemii reversibile care determin disfuncie ventricular. n acest context,
dup dispariia ischemiei, regurgitarea mitral se reduce sau chiar dispare, ne-
ind necesar corecia ei.
Tabelul 3. Mecanismele regurgitrii mitrale ischemice acute
Ischemie reversibil
Disfuncia/dilatarea tranzitorie a VS
Infarct miocardic
Ruptur de muchi papilar
Infarct de muchi papilar fr ruptur
1. Ruptura de muchi papilar (MP) apare mai frecvent n cazul infarctu-
lui localizat n zona de distribuie a arterei circumexe sau a coronarei drepte.
Muchiul papilar postero-medial este implicat de 6 ori mai frecvent dect cel
anterior. Ruptura complet a muchiului papilar apare cel mai frecvent n cursul
primei sptmni postinfarct, n vreme ce ruptura parial poate aparea n prime-
le 3 luni (Figura 6).
152 / Grupul de lucru de Ecocardiograe
Figura 6. Ruptur de muchi papilar.
2. Infarctizarea i elongarea muchilor papilari, dar fr ruptur.
Este adesea folosit termenul de disfuncie de muchi papilar pentru a de-
scrie mecanismul RMI. Acest termen este incorect ntruct simpla disfuncie de
muchi papilar i nici chiar necroza izolat a acestuia nu determin RM, apari-
ia acesteia necesitnd modicri de cinetic ale peretelui VS pe care se insera
papilarul respectiv. Mecanismul RM n acest caz este discrepana ntre forele
de tethering i cele de nchidere, datorat modicrilor de geometrie local a
aparatului mitral i VS.
Istoria natural
Aproximativ 15% din suurile sistolice aprute dup IM acut dispar dup
cteva zile i alte 15% dispar dupa cteva luni
11
. Dintre pacienii care nu au pre-
zentat suu imediat postinfarct, unii pot dezvolta un suu de RM ulterior.
Prezena regurgitrii mitrale postinfarct crete riscul apariiei edemului pul-
monar, a ocului cardiogen i a decesului. Chiar i o regurgitare mitral uoar
sau moderat dubleaz rata mortalitii la 30 de zile i la 3 luni postinfarct (15%,
respectiv 20%) comparativ cu pacienii fr RM.
Fr tratament chirurgical, supravieuirea n cazul rupturii de muchi papilar
este de 3-4 zile. Dac ruptura este parial, sau dac este afectat doar vrful mu-
chiului papilar, pacientul poate supravieui neoperat cteva sptmni sau luni.
n cazul RM ischemice acute, moderate sau severe, mortalitatea la 30 de zile
este de 24%, respectiv de 52% la un an. Aparitia ocului cardiogen reduce supra-
vieuirea la cteva zile.
RM ischemic cronic, uoar, decelat angiograc la pacieni cu boal co-
ronarian simptomatic, are o rat a mortalitii la 1 an de aproximativ 17%. n
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 153
cazul RM ischemice cronice moderate sau severe, mortalitatea la un an este de
aproximativ 40%.
RM ischemic este asociat cu o rat crescut a mortalitii operatorii i cu o
rat sczut de supravieuire comparativ cu alte valvulopatii mitrale.
Evaluarea ecocardiograc n RM ischemic
Morfologie i funcie VS
Este necesar un raport ecocardiograc detaliat care s includ volumul VS i
descrierea modicarilor de geometrie, ind indicat includerea indicelui de sfe-
ricitate. Evaluarea cineticii i geometriei regionale VS trebuie s includ obser-
vaii despre grosimea pereilor, dar i despre comportamentul sistolic (ngroare
sau subiere). Analiza deformrii (strain/strain rate), n repaus sau n condiii de
stres poate adugat pentru a detalia contractilitatea/rezerva contractil.
Rolul msurtorilor legate de asincronismul de contracie este controversat
avnd n vedere ca indicaia de resincronizare din ghiduri se rezum doar la
FEVS <35%, durata QRS >120 ms i simptome de insucien cardiac n ciuda
unui tratament medicamentos optim
12
. Totui, nu este de neglijat faptul c RM
ischemic moderat poate ameliorat prin terapia de resincronizare, argument
puternic n favoarea utilizrii criteriilor de timing i a intervalelor de contracie
13
.
Morfologia VM i direcia jetului regurgitant sunt date obligatorii a incluse
n raportul ecocardiograc. Un jet central semnic un mecanism predominant
simetric de RM cu dilatare de inel, n timp ce un jet posterior este de obicei
aso ciat cu un mecanism asimetric. n ciuda aspectului structural normal al VM,
tre buie menionate elementele denitorii pentru nelegerea mecanismului de
depla sare a inseriei papilare i a punctelor de apoziie i coaptare.
Parametrii care reect date ziopatologice n RM ischemic sunt:
1. dimensiunea inelului mitral, n ax anteroposterior, valoare normal <35
mm
2. aria de sub VM pn la inelul mitral, asa numita arie tenting (Figura 7)
3. unghiul VM
4. adncimea de coaptare
5. lungimea valvei i distana de curbur (bending distance)
Cu ct sunt mai modicai aceti parametrii cu att e mai mare probabilitatea
ca RM s persiste post anuloplastie. Limita prag pentru adncimea de coaptare
care deosebete pacienii cu sau fr RM persistent postoperator este 0,6 cm, n
timp ce pentru aria de tenting valoarea prag este de 2,5 cm
2
, iar pentru unghiul
VM este de 45
14
.
154 / Grupul de lucru de Ecocardiograe
Ecocardiograa 3D este actualmente n studiu pentru evaluarea complet a
parametrilor descrii.
Figura 7. Evaluare ecocardiograca: tenting area.
Evaluarea severitii RM
15
poate dicil avnd n vedere caraterul ei varia-
bil n funcie de condiiile de ncrcare sau de momentul evalurii. De asemenea,
nu trebuie neglijat aprecierea variaiei RM pe durata sistolei, criteriile de seve-
ritate aplicndu-se nuanat dac RM nu este constant. Tipic, severitatea RMI
este mai mare la debutul i la sfritul sistolei i mai redus n mezosistol
16,17
.
Explicaia este c presiunea este maximal n mijlocul sistolei (forele de nchi-
dere sunt maximale i mping VM spre coaptare).
Acest femoment poate evideniat n Doppler continuu (Figura 8) sau n mod
M color (Figura 9) i are implicaii asupra calculului oriciului regurgitant ca m-
sur de cuanticare a RM. De asemenea, msurarea venei contract sau a razei
PISA poate eronat dac nu se ine cont de variabilitatea RM n cursul sistolei.
Folosirea ecocardiograei 3D pare s e superioar n acest sens, n special pen-
tru jeturile excentrice
18
.
Ali factori care contribuie la apariia erorilor n evaluarea severitii RM
ischemice sunt: existena jeturilor multiple, de morfologie complex (n fanta
etc.), imposibilitatea aprecierii razei PISA datorit geometriei nonsferice a zo-
nei de izovelocitate. O mare atenie trebuie acordat RM moderate care implic
prognostic nefavorabil n ciuda aprecierii ca non-sever la evaluarea ecocardio-
grac.
Nu n ultimul rnd menionm c efortul zic este un factor uneori neglijat,
dar semnicativ i important pentru variabilitatea RM, care poate subapreciat
att din punct de vedere al severitii, ct i al importanei n economia deciziei
terapeutice. Hipertensiunea i ischemia indus de efort sau pierderea rezervei
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 155
contractile pot agrava RM
19,20
. Un oriciu regurgitant calculat >13 mm
2
a fost
descris ca factor de agravare a prognosticului acestor pacieni, cu evoluie spre
remodelare VS i insucien cardiac rapid progresiv
19,20
.
Figura 8. Regurgitare miral ischemic sever: Doppler continuu.
Figura 9. Regurgitare mitral ischemic sever holosistolic: nregistrare mod M color. Raza
PISA: 0,8 cm (viteza de aliasing de 32 cm/sec).
Nu trebuie uitat aprecierea severitii regurgitrii tricuspidiene i a hiperten-
siunii pulmonare prin evaluarea Doppler continuu a valvei tricuspide (Figura 10).
156 / Grupul de lucru de Ecocardiograe
Figura 10. Doppler continuu la nivelul valvei tricuspide: regurgitare sever i hipertensiune
pulmonar sever (gradient VD-AD: 70 mmHg).
Figura 11. Evaluare 2D a VM postoperator: plastie de inel mitral.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 157
Figura 12. Evaluare Doppler continuu a VM postoperator (plastie de inel mitral): RM absent.
Figura 13. Doppler continuu la nivelul valvei tricuspide postoperator: regurgitare uoar i
hipertensiune pulmonar uoar (gradient VD-AD: 30 mmHg).
Elemente de tratament chirurgical n regurgitarea
mitral ischemic
Indicaia de corecie chirurgical valvular este sursa de dezbatere i con-
troverse, operaia de by-pass aortocoronarian neind sucient pentru corecia
valvulopatiei funcionale.
158 / Grupul de lucru de Ecocardiograe
Indicaia operatorie este n general de clasa I pentru regurgitarea mitral is-
chemic sever cu aria oriciului regurgitant >20 mm
2
. Pentru regurgitarea mi-
tral de grad moderat indicaia este de clasa IIa (nivel C) dac exist indicaie
de by-pass aortocoronarian. n absena acestuia nu se indic plastie sau nlocuire
valvular
21
. Practic, decizia de intervenie pe valva mitral este n direct relaie
cu severitatea afectrii i indicaia de by-pass. Regurgitarea mitral moderat,
cu aria oriciului regurgitant <10 mm
2
nu are indicaie operatorie. Principiul
operator este pstrarea valvei native, ind preferabil plastia mitral operatiei de
nlocuire valvular.
Predictorii preoperatori de reuit a plastiei de valv mitral sunt:
1. distana de coaptare >1 cm
2. arie tenting 2,5-3 cm
2
3. unghi posterolateral >45 grade
4. cicatrice sau anomalie cinetic perete lateral VS
5. jet regurgitant central
6. regurgitare cu jeturi multiple
7. diametru telediastolic VS >65 mm / telesistolic >51 mm
Regurgitarea mitral ischemic acut
Ruptura corpului muchiului papilar determin invariabil RM sever cu
edem pulmonar acut i oc cardiogen, necesitnd intervenie prompt. Ruptura
poate aparea precoce n prima zi postinfarct, dar n medie apare n primele 4-7
zile. Mai frecvent este ntlnit RMI acut sever fr ruptur de muchi papilar.
Indiferent de mecanismul de apariie, RMI acut sever este o entitate cu
mortalitate ridicat, terapia de elecie ind cea chirurgical.
La majoritatea pacienilor cu RM acut sever debutul este brusc, cu durere
toracic anterioar i dispnee, dezvoltnd rapid edem pulmonar i hipotensiune
arterial sistemic.
Ruptura de muchi papilar determin oc cardiogen. La aceti pacieni se pla-
seaz balon de contrapulsaie intra-aortic imediat dup stabilirea diagnosticului
i se practic intervenie chirurgical de urgen.
De asemenea, intervenia chirurgical este recomandat i pentru regurgi-
tarea mitral sever cu fenomene de insucien cardiac, aprut n situaia
infarctizrii muchilor papilari, dar fr ruptura acestora.
Tehnica chirurgical const e n plastia valvei mitrale, e n nlocuirea aces-
teia, la care se adaug revascularizarea miocardic. Tehnicile de plastie pot :
reimplantarea muchiului papilar, plicaturarea muchiului papilar, cordaje arti-
ciale, rezecie quadrangular, transpoziie de cordaje, tehnica edge-to-edge,
la care se adaug, dup caz, anuloplastia cu inel (vezi reconstruciile valvulare).
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 159
n cazul rupturii acute a trunchiului muchiului papilar, soluia chirurgical
optim o reprezint nlocuirea valvei mitrale cu conservarea, pe ct posibil, a
aparatului subvalvular (Figura 14). Proteza valvular se sutureaz la inel cu re
separate, armate cu petec. La pacienii cu vrsta sub 65 de ani, se recomand
folosirea unei proteze mecanice dublu-disc, iar n cazul pacienilor peste 65 de
ani, se recomand o bioprotez.
Figura 14. Ruptura acut a trunchiului muchiului papilar.
n cazul rupturii acute a capului muchiului papilar (cel mai frecvent ind
implicat pilierul postero-medial) sau a dezinseriei unui cordaj de ordinul I, apa-
re coaptarea inecient a poriunii mediale a valvei anterioare. Dac zona de
infarct este limitat doar la unul din capetele muchiului papilar, iar trunchiul i
cellalt cap sunt integre, se recomand plastia de pilier. Capul rupt i cordajele
sunt reataate la trunchiul muchiului papilar folosind o sutur de prolene armat
cu petec (Figura 15).
Figura 15. Ruptura acut a capului muchiului papilar.
160 / Grupul de lucru de Ecocardiograe
Dei plastia valvei mitrale este superioar unei protezri, n cazul pacienilor
aai n stare critic, la care se dorete un timp de ischemie ct mai scurt i un
rezultat postperator sigur, se prefer protezarea valvular.
n cazul elongrii i infarctizrii muchilor papilari, fr ruptur, se practic
tehnica utilizat n prezena bolii mitrale degenerative i a proplapsului.
Regurgitarea mitral ischemic cronic
Indicaii
La pacienii cu boal coronarian simptomatic, cu leziuni coronariene care
nu pot rezolvate pe cale intervenional, se va practica revascularizarea mio-
cardic chirurgical, criteriile ind aceleai ca i n absena RM. Dac RM esti-
mat preoperator ca ind uoar este conrmat prin ETE intraoperator, nu este
necesar rezolvarea valvulopatiei.
n cazul unor RM la limita indicaiei de corecie, pentru stabilirea cu precizie
a gradului RM, intraoperator, dup inducerea anesteziei (care scade rezistena
vascular sistemic), se practic testul de umplere (se administreaz rapid 1000
ml soluie cristaloid), dup care se msoar prin ETE gradul RM. Dac gradul
RM crete, pacientul necesit corecia valvulopatiei.
Prezena RM severe i a disfunciei semnicative a VS constituie indicaie
absolut de rezolvare chirurgical a valvulopatiei asociat cu by-pass aorto-co-
ronarian.
Tehnica chirurgical
- Dac se practic doar revascularizare miocardic, se utilizeaz tehnica
standard de by-pass aorto-coronarian.
- Dac se practic i by-pass aorto-coronarian i corecia valvulopatiei,
prima dat se realizeaz anastomoza distal a arterelor coronare i apoi
corecia RMI.
Mecanismul principal este reprezentat de tethering. Tehnica chirurgical
adaptat acestui mecanism ziopatologic const n: nlocuire de valv mitral
sau plastia valvei mitrale. Principalele tipuri de plastie constau din:
- anuloplastie cu inel rigid complet subdimensionat, la care se poate adu-
ga, n funcie de localizarea jetului regurgitant, un r de plastie tip Aleri
(edge-to-edge) realiznd unul sau dou oricii valvulare (Figura 16)
- extensia foiei posterioare cu patch de pericard xat n glutaraldehid;
- rezecia de cordaje secundare;
- rezecia modelant de perete ventricular;
- plicatur de perete ventricular.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 161
Figura 16. Tehnica Edge-to-Edge (A) oriciu dublu; B) plastie paracomisural).
Este dicil s se decid ntre plastie valvular i protezare. Unii autori reco-
mand ca majoritatea pacienilor cu RMI s benecieze de plastie mitral i nu
de nlocuire valvular. Protezarea valvular este recomandat pacienilor vrst-
nici cu disfuncie sever de VS, care nu tolereaz bine by-passul cardio-pulmo-
nar prelungit, sau n cazul eecului plastiei.
n cazul protezrii valvulare se utilizeaz tehnici de conservare a cordajelor,
reducndu-se astfel disfuncia ventricular stng postoperatorie.
n cazul anuloplastiei, alegerea tipului de inel este controversat dei n ulti-
ma perioad se susine ideea folosirii inelului rigid complet. Exist inele exibile
i inele rigide care pot complete sau incomplete (Figura 17).
Figura 17. Inele pentru anuloplastie. A) inel rigid; B) inele exibile; C) banda de plastie
162 / Grupul de lucru de Ecocardiograe
Se dezvolt tipuri noi de inele tridimesionale, adaptate ecrui tip de leziune
regurgitant (Figura 18).
Figura 18. Tipuri de inele tridimensionale.
Dimensiunea inelului de anuloplastie depinde de aria foiei anterioare i de
distana dintre cele dou triunghiuri broase de la baza acestei foie.
Firele de sutur se plaseaz de la trigonul bros stng, de-a lungul inelului
posterior pn la trigonul drept.
Firele se trec prin inelul de anuloplastie ntr-un mod descentrat sau asimetric,
aprnd astfel plicaturarea comisurii posteromediale, cu creterea coaptrii celor
dou foie valvulare (Figura 19).
Figura 19. Anuloplastie.
n cazul RMI funcionale, principiul de baz este subdimensionarea inelului
de plastie cu 1 sau 2 numere pentru a reduce dilatarea inelului i creterea coap-
trii foielor valvulare.
Perspective
n ciuda eforturilor fcute de mbuntire a terapiei medicamentoase i/sau
chirurgicale, n cazul insucienei cardiace post IM, supravieuirea la 5 ani a r-
mas n continuare n jur de 50%. Studii recente sugereaz c IM transmural, care
se extinde precoce, iniiaz un proces miopatic la nivelul miocardului normal
perfuzat. De asemenea, se consider posibil ca n miocardul normal perfuzat,
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 163
adiacent zonei de infarct, datorit stresului parietal crescut, este iniiat produc-
ia de radicali liberi de oxigen, procese de apoptoz i alterarea metabolismului
colagenului.
mbuntirea supravieuirii n cazul RMI funcionale este strns legat de
intervenia chirurgical timpurie, prevenind remodelarea ventricular, precum
i de dezvoltarea tehnicilor de plastie valvular. Corecia regurgitrii mitrale pe
cale percutan folosind tehnica edge-to-edge poate constitui o alternativ pen-
tru cazuri selecionate, atunci cnd este posibil ca dotare tehnic
22
.
Cele mai recente progrese n tehnologia legat de plastia valvei mitrale
23,24

sunt legate de abordarea intervenional percutan a inelului mitral prin acce-
sul n sinusul coronar. Principiul este remodelarea inelului mitral prin ndoi-
rea/plicaturarea sinusului coronar cu ajutorul diferitelor dispozitive (stenturi
adaptate/anse etc.) care se aa n evaluare.
Bibliograe
1. Bursi F, Enriquez-Sarano M, Nkomo VT, et al. Heart failure and death after myocardi-
al infarction in the community: the emerging role of mitral regurgitation. Circulation
2005;111:295301.
2. Grigioni F, Enriquez-Sarano M, Zehr KJ , et al. Ischemic mitral regurgitation: long-term
outcome and prognostic implications with quantitative Doppler assessment. Circulati-
on 2001;103:175964.
3. He S, Fontaine AA, Schwammenthal E, et al. Integrated mechanism for functional mi-
tral regurgitation: leaet restriction versus coapting force: in vitro studies. Circulation
1997;96:182634.
4. Watanabe N, Ogasawara Y, Yamaura Y, et al. Quantitation of mitral valve tenting in
ischemic mitral regurgitation by transthoracic real-time three-dimensional echocardio-
graphy. J Am Coll Cardiol 2005;45:7639.
5. Salgo IS, Gorman J H III, Gorman RC, et al. Effect of annular shape on leaet curvature
in reducing mitral leaet stress. Circulation 2002;106:7117.
6. Otsuji Y, Kumanohoso T, Yoshifuku S, et al. Isolated annular dilation does not usually
cause important functional mitral regurgitation: comparison between patients with lone
atrial brillation and those with idiopathic or ischemic cardiomyopathy. J Am Coll
Cardiol 2002;39:16516.
7. He S, Lemmon J D J r, Weston MW, et al. Mitral valve compensation for annular di-
latation: in vitro study into the mechanisms of functional mitral regurgitation with an
adjustable annulus model. J Heart Valve Dis 1999;8:294302.
8. Gorman J H III, Gorman RC, Plappert T, et al. Infarct size and location determine
development of mitral regurgitation in the sheep model. J Thorac Cardiovasc Surg
1998;115:61522.
9. Mittal AK, Langston M J r, Cohn KE, et al. Combined papillary muscle and left ventri-
cular wall dysfunction as a cause of mitral regurgitation. An experimental study. Circu-
lation 1971;44:17480.
10. Kanzaki H, Bazaz R, Schwartzman D, et al. A mechanism for immediate reduction in
mitral regurgitation after cardiac resynchronization therapy: insights from mechanical
activation strain mapping 1. J Am Coll Cardiol 2004;44:161925.
164 / Grupul de lucru de Ecocardiograe
11. Gahl I, Sutton R, Pearson M, et al: Mitral regurgitation in coronary disease. Br Heart J
1977; 39:13.
12. Gorcsan J III, Abraham T, Agler DA, et al. Echocardiography for cardiac resynchro-
nization therapy: recommendations for performance and reportinga report from the
American Society of Echocardiography Dyssynchrony Writing Group endorsed by the-
Heart Rhythm Society. J Am Soc Echocardiogr 2008;21:191213.
13. Ypenburg C, Lancellotti P, Tops LF, et al. Acute effects of initiation and withdrawal of
cardiac resynchronization therapy on papillary muscle dyssynchrony and mitral regur-
gitation. J Am Coll Cardiol 2007;50:20717.
14. Magne J , Pibarot P, Dagenais F, et al. Preoperative posterior leaet angle accurately
predicts outcome after restrictive mitral valve annuloplasty for ischemic mitral regurgi-
tation. Circulation 2007;115:78291.
15. Lancellotti P, Moura L, Pierard LA, et al. European Association of Echocardiography
recommendations for the assessment of valvular regurgitation. Part 2: mitral and tricus-
pid regurgitation (native valve disease). Eur J Echocardiogr 2010;11:30732.
16. Schwammenthal E, Chen C, Benning F, et al. Dynamics of mitral regurgitant ow and
orice area. Physiologic application of the proximal ow convergence method: clinical
data and experimental testing. Circulation 1994;90:30722.
17. Schwammenthal E, Popescu AC, Popescu BA, et al. Mechanism of mitral regurgitation
in inferior wall acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002;90:3069.
18. Little SH, Pirat B, Kumar R, et al. Three-dimensional color Doppler echocardiography
for direct measurement of vena contracta area in mitral regurgitation: in vitro validation
and clinical experience. J Am Coll Cardiol Img 2008;1:695704.
19. Lancellotti P, Lebrun F, Pierard LA. Determinants of exerciseinduced changes in mitral
regurgitation in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction. J
Am Coll Cardiol 2003;42:19218.
20. Lancellotti P, Troisfontaines P, Toussaint AC, et al. Prognostic importance of exercise-
induced changes in mitral regurgitation in patients with chronic ischemic left ventricu-
lar dysfunction. Circulation 2003;108:17137.
21. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J , et al. Task Force on the Management of Valvular
Hearth Disease of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice
Guidelines. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force
on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology.
Eur Heart J 2007;28:23068.
22. De Bonis M, Lapenna E, La Canna G, et al. Mitral valve repair for functional mitral re-
gurgitation in end-stage dilated cardiomyopathy: role of the edge-to-edge technique.
Circulation 2005;112:I4028.
23. Kaye DM, Byrne M, Alferness C, et al. Feasibility and short-term efcacy of percuta-
neous mitral annular reduction for the therapy of heart failureinduced mitral regurgi-
tation. Circulation 2003;108:17957.
24. Dubreuil O, Basmadjian A, Ducharme A, et al. Percutaneous mitral valve annuloplasty
for ischemic mitral regurgitation: rst in man experience with a temporary implant.
Catheter Cardiovasc Interv 2007;69:105361.
GRUPUL DE LUCRU DE
HIPERTENSIUNEA ARTERIAL
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 167
TERAPII ACTIVE ASUPRA SISTEMULUI
RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERON N
HIPERTENSIUNEA ARTERIAL
Roxana Oana Darabont*, Mircea Cinteza*
* Clinica de Medicina Interna III i Cardiologie, UMF Carol Davila - Spitalul Universitar de Urgen
Bucureti
Vreme trece, vreme vine,
Toate-s vechi i nou toate;
Ce e ru i ce e bine
Tu te-ntreab i socoate
(Mihai Eminescu - Glossa)
Sistemul renin-angiotensin-aldosteron n patologia cardiovascular
Terapii convenionale active asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron: inhibitorii
enzimei de conversie, antagonitii receptorilor de angiotensin II, inhibitorii receptorilor de
aldosteron
Terapii noi active asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron: inhibitorii direci de reni-
n i inhibitorii de vasopeptidaze
Perspective terapeutice

Sistemul renin-angiotensin-aldosteron n
patologia cardiovascular
Sistemul renin-angiotensin-aldosteron (SRAA), unul dintre cele mai vechi
sisteme hormonale din punct de vedere logenetic, are un rol deosebit de impor-
tant n organismul uman, contribuind, n esen, la reglarea presiunii arteriale
i a echilibrului hidro-electrolitic
1
. n prezent se tie c SRAA este constituit
dintr-o cascad de reacii enzimatice. Angiotensinogenul este scindat de renina
i genereaz decapeptidul angiotensin I (inactiv), care, la rndul su, este clivat
de o metaloproteinaz - enzima de conversie, cu apariia efectorului hormonal
principal al SRAA - angiotensina II (Figura 1).
Prima descriere a unui component a SRAA a fost realizat n urma experi-
mentului lui Tigerstedt i Bergman, n anul 1897. Injectarea unui homogenat de
rinichi de iepure sntos la alt iepure a condus la creterea tensiunii arteriale n
recipient. Substana rspunztoare de acest efect a fost denumit renin. n anul
1934, grupul lui Eduardo Braun-Mendez din Buenos Aires i al lui Irvine Page
din Indianapolis au descoperit, simultan, dar independent c, substana care con-
168 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
ducea la creterea tensiunii arteriale (TA) nu era renina, ci o molecul care se
activeaz prin clivarea indus de renin. Aceast substan este cunoscut astzi
sub denumirea de angiotensin II (Ang II)
2
.
Figura 1. Sistemul renin-angiotensin-aldosteron RER=receptorul de renin; ECA=enzima
de conversie a angiotensinei: AT=receptorul de angiotensin.
Primul element-cheie al SRAA este renina, care se descarc din aparatul jux-
taglomerular renal la intervenia unor stimuli: scderea presiunii de perfuzie n
arteriola aferent, activarea receptorilor simpatici de tip sau scderea concen-
traiei de sodiu n tubul contort distal.
Rata de scindare a angiotensinogenului este inuenat decisiv de nivelul de
renin i nu de cel al angiotensinogenului, care este n mod constant abundent
n plasm
3
. n ultimii ani a fost studiat cuplarea reninei i a proreninei cu re-
ceptorul de renina/prorenina (RER). Aceasta interaciune induce o translocare
la nivelul nucleului celular, prin intermediul unui factor de transcripie denumit
PLZF (promyelocytic leukemia zinc nger), care se soldeaz cu activarea fosfa-
tidilinozitol-3-kinazei (PI3K) i cu alte ci patogenice care conduc la cretere
celular (Figura 2)
4
. Studii efectuate la obolani transgenici pentru RER uman au
evideniat c acest receptor ar putea implicat i n reglarea TA i a alurii ventri-
culare
5
. Menionm totodat c, prin cuplarea cu receptorul de renin/prorenin,
renina i poteneaz eciena catalitic asupra angiotensinogenului i crete rata
de conversie a proreninei inerte n produs activ
6
.
Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) genereaz Ang II prin desprin-
derea unui dipeptid C-terminal din angiotensin I. ECA metabolizeaz i alte
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 169
substane: bradikinina, substana P, hormonul de eliberare a LH (luteinizing hor-
mone), encefalinele i lanul al insulinei. n timp ce apariia Ang II reprezint
un proces de activare, aciunea ECA asupra celorlalte substane menionate este
de inactivare, prin scindare. n consecin, inhibarea ECA nu conduce doar la
scderea sintezei de Ang II, ci i la acumularea acelor molecule care sunt degra-
date, n mod usual, de ECA
2
. n anul 2000 s-a publicat identicarea unui omo-
log al ECA - ECA2, insensibil la aciunea inhibitorilor de enzima de conversie
(IEC)
7,8
. ECA2 catalizeaz angiotensina I la Ang (1-9) i Ang II la Ang (1-7)
(Figura 1). Receptorul specic al Ang 1-7 este mas, prin care se inhib creterea
celulelor vasculare i activitatea Na
+
-K
+
-ATP-azei din tubii renali - cu facilitarea
consecutiv a natriurezei i a diurezei. Stimularea acestui receptor ar determina
totodat efecte vasodilatatoare, antioxidative i antiinamatorii, contracarnd
astfel aciunile Ang II, pe care le vom detalia n paragraful urmtor.
Figura 2. Semnalizarea prin receptorul de renin/prorenin. PLZF=promyelocytic leukemia
zing nger; PI3K=fosfatidilinozitol-3-kinaz.
Ang II, principalul hormon efector al SRAA, i exercita efectele ei biologice
prin dou tipuri de receptori: AT1 i AT2. Ambii fac parte din familia receptorilor
cuplai cu proteina G. Ponderea acestor receptori n organism se modica de-a
lungul vieii. AT2 predomin n esuturile embrionare i fetale, raportul dintre
170 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
cele dou structuri modicndu-se radical n favoarea AT1 dup natere. n or-
ganismul adult localizarea AT2 se restrnge numai la anumite esuturi. Pn n
prezent, receptorii de tip AT1 au fost cel mai amplu studiai. Ei se cupleaz cu
urmtoarele ci de semnalizare: fosfolipazele A, C i D, inozitolfosfatii, deschi-
derea canalelor de calciu i kinazele
1,9
. Unul dintre efectele denitorii ale Ang
II prin AT1 este vasoconstricia, pe care o efectuez, mai ales, prin stimularea
fosfolipazei C - asociat cu cretrea concentraiei intracelulare de calciu i prin
activarea protein kinazei C - urmat de fosforilarea proteinelor care rspund de
contracia brelor musculare netede din pereii vasculari
10
. Cealalt consecin
major a activrii AT1 de ctre Ang II este reglarea balanei hidro-electrolitice,
ndreptat, n principal, n direcia reinerii de sodiu i ap n organism. Aceast
obiectiv se realizeaz prin stimularea eliberrii de aldosteron din glanda supra-
renal, la care se adaug retenia de sodiu direct din tubul renal proximal i
interveniile asupra circulaiei renale (modicarea ratei de ltrare glomerular
odat cu variaia tonusului arteriolelor aferente i eferente sau a uxului medular
urmat de creterea presiunii interstiiale peritubulare)
11
. n echilibrul hidroelec-
trolitic Ang II mai intervine i prin aciuni la nivel central (declanarea senzaiei
de sete i descrcarea de vasopresin). n majoritatea acestor intervenii Ang II
i sistemul nervos simpatic i poteneaz reciproc efectele, att la nivel central,
ct i la nivel periferic, prin intermediul receptorilor AT1 situai pe mebranele
presinaptice
2
. De asemenea, Ang II regleaz, prin feed-back negativ, activitatea
reninei, pe care o inhiba prin intermediul receptorilor AT1
12
.
Receptorii de tip AT2 transmit semnale printr-o serie de proteine specice
(ATIP - Angiotensin II AT2 receptor interacting protein, PLZF - promyelocytic
leukemia zinc nger), dar i prin activarea fosfatazelor, a sistemului GMPc/oxid
nitric (NO) i prin stimularea fosfolipazei A2 de la nivel celular, cu cretere se-
cundar de PGE2, PGF2 i de natriurez
13,14
. AT2, prin diferite fosfataze, inhib
kinazele dependente de semnalele extracelulare, cu deschiderea canalelor de K
+

i inhibarea canalelor de Ca
2+
de tip T, avnd drept consecin producerea de
vasodilataie i natriurez
15
. Celelalte consecine importante ale activrii de AT2
constau n inhibarea creterii i proliferrii celulare, diminuarea brozei, neuro-
protecie sau inducie de apoptoza
11
. Aceste aciuni sunt, n marea lor majoritate,
n opoziie cu funciile exercitate de AT1. Receptorii AT2 ar contribui la contra-
balansarea aciunilor mediate de AT1 i prin diminuarea procesrii proreninei n
aparatul juxtaglomerular
16
. Consecinele stimulrii AT2 au nceput s e studiate
i cunoscute doar de puin timp. Distribuia lor este foarte sczut n esuturile
adulte, n care predomina receptorii AT1, dar reprezentarea i activitatea lor poa-
te s creasc n condiii patologice. n ansamblu, se consider c AT2 au efecte
de contracarare a aciunilor exercitate de Ang II prin AT1. n timp ce aciunea
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 171
lor vasodilatatoare nu este foarte clar stabilit, se acumuleaz dovezi din ce n
ce mai numeraoase asupra rolului lor protectiv, la nivel miocardic i n esuturile
sistemului nervos. O serie de studii au relevat c efectele Ang II depind foarte
mult de context. ntr-o serie de situaii patologice Ang II devine un promotor
important al proceselor de hipertroe i broz de la nivel vascular i cardiac,
precum i al celor de aterogeneza i aterotromboza (Figura 3)
17
.
Figura 3. Efectele biologice ale Angiotensinei II.
n hipertensiunea arterial exist forme etiologice clar denite de hiper-re-
ninemie i stimulare n exces a Ang II, cum este hipertensiunea reno-vascula-
r, n care scderea presiunii de perfuzie renal reprezint stimulul declanator
al sintezei de renin din aparartul juxtaglomerular. n hipertensiunea arterial
(HTA) esenial rolul SRAA este deosebit de important, dar este caracterizat de
multe aspecte contradictorii. Spre exemplu, numai o treime din pacienii cu HTA
au renina plasmatic sczut. La majoritatea hipertensivilor, nivelul de renin
plasmatic este e normal, e crescut, dei ar fost de ateptat ca secreia de
renin s e inhibat de valorile presionale crescute. Trei ipoteze au fost emise
pentru a explica aceast paradox: tonusul simpatic crescut, inomogenitatea masei
de nefroni - cu o subpopulaie de nefroni ischemici (rspunztori de sintez n
exces a reninei) i decitul feed-back-ului de reglare a SRAA n raport cu aportul
variabil de sodiu
18
.
Exist un volum convingtor de date care susin rolul SRAA n afectarea de
organe-int din HTA
19
. SRAA mediaz apariia hipertroei vasculare i cardi-
172 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
ace, declanat de stimulul presor cronic, prin eliberarea de factori de crete-
re precum PDGF (platelet derived growth factor), VEGF (vascular endothelial
growth factor), bFGF (basic broblast growth factor) sau TGF-
20
. Hipertroa
apare ca efect adaptativ la valorile tensionale crescute, dar, n timp, prin modi-
cri structurale i funcionale aberante, devine un fenomen pathologic, care
se autontreine. n ansamblu, hipertroa nu reprezint doar creterea celulelor
musculare, ci i apariia i extinderea brozei ntr-un organ afectat, prin creterea
matricei extracelulare. O alt verig patologic, n care intervine Ang II, este
apariia speciilor active de oxigen ca urmare a stimulrii NAD(P)H oxidazei.
NO - un element generat de endoteliul vascular, cu efecte puternic vasodilata-
toare i vasoprotectoare, se inactiveaz prin interaciunea cu anionul superoxid,
genernd un alt radical puternic de oxigen (ONOO-). Practic, n HTA esenial
ar exista un tonus vascular crescut, dublat de un decit de vasodilataie, cauzat
de sintez sczut i/sau de degradarea n exces a NO. Stresul oxidativ amplic,
la rndul su, disfuncia endotelial i promoveaz inamaia i broza n pereii
vasculari. Noiunea de inamaie nglobeaz multitudinea de reacii complexe
care conduc la activarea, adeziunea i interaciunea celulelor implicate n n-
groarea intimal i n formarea plcilor de aterom. Intensitatea i consecinele
acestor procese - disfuncie endotelial, vasoconstricie, hipertroe muscular,
broz i inamaie, variaz de la un teritoriu vascular la altul. n arteriolele de
rezisten este stimulat, cu precdere, hipertroa tunicii musculare, n arterele
de calibru mare i mediu - aterogeneza i broza, iar n vasele renale sau n
vasele cerebrale mici - disfuncia endotelial i depunerea de brin la nivel
subintimal. Demn de menionat este faptul c, atunci cnd activarea de Ang II
se produce persistent n context patologic, intr n aciune i alte mecanisme
de semnalizare dect cele ziologice, cum ar calea kinazelor dependente de
tirozin i de mitogeni - asociat cu expresia crescut a factorilor de cretere sau
calea fosfolipazei A2 - sursa sintezei subsecvene de eicosanoizi
18
.
Alte situaii n care se recunoate aportul patogenic al SRAA sunt remode-
larea miocardic post-inafarct i disfuncia sistolic de ventricul stng. O se-
rie de studii experimentale au artat c exprimarea receptorilor de Ang II se
modica post-infarct de miocard, cu creterea exprimrii de AT1 i reprimarea
receptorilor de tip AT2
21,22
. La ceilali poli ai organismului, SRAA este implicat
n iniierea i promovarea leziunilor macro i microangiopatice caracteristice
bolii cerebrovasculare sau a celor din boala renal cronic, mai ales n contextul
diabetului zaharat.
Al doilea factor-cheie din SRAA este aldosteronul, un mineralocorticoid care
se descarc din glanda suprarenal sub impulsul Ang II. Aldosteronul realizea-
z, n mod specic, retenie hidrosalina prin receptorii de la nivel renal (recep-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 173
tori glucocorticoizi de tip I), dar i dubleaz, n mare msur, aciunile Ang II
mediate de AT1, inducnd disfuncie endotelial, creterea stresului oxidativ, a
inamaiei vasculare, a sintezei de colagen n broblastii cardiaci i apoptoza
miocitelor cardiace. i n cazul aldosteronului, ca i al Ang II, efectele pro-ina-
matorii i pro-brotice se manifest, cu precdere, n condiii patologice, precum
hipertroa ventricular stnga, disfuncia sistolic de ventricul stng sau proce-
sul de remodelare din infarctul de miocard
23
.
Dei SRAA a fost perceput iniial ca un sistem activ n sistemul circulator,
este nevoie s precizm c multe dintre componentele sale sunt prezente i aci-
oneaz i la nivel tisular
24,25
.
n concluzie, SRAA este un sistem hormonal ale crui funcii fundamenta-
le n organism sunt reglarea presiunii arteriale i a balanei hidro-electrolitice.
Efectorii si principali sunt Ang II i aldosteronul. n context patologic, cum
sunt HTA, infarctul de miocard, insucienta cardiac sau boala renal cronic,
componentele SRAA se activeaz preferenial n direcia promovrii creterii ce-
lulare, a brozei interstiiale, precum i a creterii stresului oxidativ i a inama-
iei. Coordonarea SRAA este caracterizat de o dinamic a contrariilor. Astfel,
ECA contribuie, prin activarea Ang II, la vasoconstricie, retenie hidrosalina i
proliferare celular i este contracarat de ECA2, care genereaz, prin Ang 1-7,
efecte natriuretice i antiproliferative. De asemenea, am artat c, la nivelul re-
ceptorilor specici ai Ang II, AT2 exercita efecte care se opun, n multe privine,
receptorilor de tip AT1.
Terapii convenionale active asupra sistemului
renina-angiotensina-aldosteron: inhibitorii enzimei
de conversie, antagonitii receptorilor de
angiotensina II, inhibitorii receptorilor de
aldosteron
Inhibitorii enzimei de conversie
Datele prezentate pn acum justic efortul realizat de cercetarea medical
i de industria farmaceutic din ultimii 40 de ani de a dezvolta linii terapeutice
apte s inueneze efectele negative ale SRAA, n diverse situaii patologice din
medicina cardiovascular.
Prima bre s-a creat odat cu descoperirea proprietilor unui venin de ar-
pe din specia Bothrops jararaca, care conine peptide capabile s inhibe ECA.
174 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
Acesta a fost startul pentru dezvolatrea inhibitorilor selectivi de enzim de con-
versie ai angiotensinei (IECA). Apariia captoprilului n anul 1977, primul IECA
activ n administrare oral, marcheaz debutul utilizrii unei noi clase de medi-
camente n HTA avand drept int SRAA.
IECA blocheaz ECA, conducnd la scderea ratei de producere a Ang II.
n acelai timp IECA inhiba i kinaza II, reducnd prin acest efect degradarea
bradikininei (Figura 4).
Figura 4. Intervenii terapeutice curente asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron.
IDR = inhibitorii direci de retin; ECA = enzima de conversie a angiostensinei; AT = receptorul
de angiotensin; IECA = inhibitatorii enzimei de conversie a angiotensinei; ARA = antagonitii
receptorului ATI de anglotensin; IRA = inhibitorii receptorilor de aldosteron.
Sub tratament cu IECA nivelul de Ang II circulant i tisular este redus,
scade stimularea AT1 i AT2 i crete activitatea bradikininei, creia i se atribuie
o parte din efectele benece ale IECA, dar care este i rspunztoare de principa-
lul motiv de intoleran al acestor medicamente i anume tusea. Acest simptom
apare n mod specic asociat cu IECA n aproximativ 10-15% din cazuri
26
.
n evoluie, IECA au devenit un grup care nglobeaz un numr mare de
molecule originale (benazepril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, qui-
napril, ramipril, zofenopril), iar indicaiile utilizrii lor s-au extins de la simplul
control al valorilor presionale, pn la protecia pacienilor cu afectare subcli-
nic de organ i prolaxia secundar a pacienilor cu istoric de infarct de mi-
ocard, insucient cardiac su accident vascular cerebral
27
. Rezultatele unui
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 175
numr impresionant de studii clinice
17
au contribuit la includerea IECA printre
recomandrile cuprinse n ghidurile medicale privind tratamentul HTA
28,29
, al
anginei stabile i infarctului de miocard
30,31
, al insucientei cardiace
32
, al diabe-
tului zaharat
33
i al bolii renale cronice
34
, cu scopul de a reduce morbiditatea i
mortalitatea cardiovascular la pacienii afectai de aceste condiii patologice.
n ultimii ani, se adreseaz din ce n ce mai frecvent urmtoarea ntrebare:
terapiile active asupra SRAA pot contribui la protecia cardiovascular i prin
efecte specice, de clas ori de molecul sau acioneaz numai prin controlul
tensiunii arteriale? La prima vedere rspunsul ar negativ privind efectul speci-
c de clas. Multiplele analize ale studiilor clinice n care s-au comparat medi-
camente antihipertensive din clase diferite, culminnd cu meta-analiza lui Law i
colab., care a nglobat 147 de studii, au demnostrat c, pentru o scdere similar
a valorilor de TA, protecia fa de mortalitatea i morbiditatea cardiovascula-
r este identic
35
. La o analiz mai aprofundat ns, devine relevant faptul c,
IECA i antagonitii receptorilor de angiotensin (ARA), sunt mai ecieni de-
ct alte clase de antihipertensive n prevenirea sau regresia afectrii subclinice
de organ. Un exemplu l-ar putea constitui eciena ARA i IECA n reducerea
hipertroei ventriculare stngi, asemntoare ns cu a blocantelor canalelor de
calciu
36
. Exist, de asemenea, premize ziopatologice i clinice de a considera c
IECA i ARA ar putea avea o ecien crescut n prezervarea funciei endoteli-
ale sau n nefroprotecie
17
. Dar cel mai valoros argument n favoarea unei aciuni
dincolo de reducerea TA deriv din protecia pe care IECA sau ARA o confer
n insuciena cardiac, dup infarct de miocard sau n boala coronarian stabi-
l, inclusiv la pacienii cu valori de TA n limite normale
28-33
. Aceste rezultate
concord cu observaiile clinice i experimentale care susin c activarea SRAA
depinde de context, dup cum o relev i comportamentul diferit al receptorilor
AT1 i AT2 n miocardul patologic fa de cel sntos. n consecin, medicaia
care blocheaz specic SRAA ar util, ndeosebi, la pacienii la care SRAA
este intens activat: n HTA asociat cu hipertroe ventricular stng sau cu
nefropatie, n infarct de miocard, mai ales la cei cu fracie de ejecie sczut, n
insuciena cardiac i la persoanele cu risc cardiovascular nalt, chiar n absena
disfunciei sistolice de ventricul stng sau a HTA.
n ncheierea prezentrii IECA menionm c eciena acestei clase de me-
dicamente n reducerea riscului de mortalitate i morbiditate nu se coreleaz
cu nivelul de activitate plasmatic al reninei. Acest paradox se explic, n mare
msur, prin ponderea pe care SRAA o deine la nivel tisular. Activitatea local
a SRAA este greu de cuanticat n clinic, dar beneciul IECA la acest nivel se
traduce prin regresia afectrii de organe-int i prin ameliorarea prognosticului
cardiovascular.
176 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
Antagonistii receptorilor de angiotensin II
Dup apariia IECA cercetarea medical a continuat i n alte direcii de in-
uenare a SRAA. Principalele motive care au condus la cutarea unei medicaii
alternative sau complementare cu IECA au fost: intolerana la tratament datorat
apariiei tusei i, mult mai rar, a angioedemului i fenomenul de scpare. IECA
nu pot supresa complet activitatea SRAA, chiar la doze sucient de mari pentru
a inhiba renina plasmatic
37
. n plus, apariia de Ang II din Ang I nu se realizeaz
doar sub aciunea ECA. Conform unor studii, activarea Ang II s-ar produce n
proporie de pn la 80% sub intervenia unor cai enzimatice alternative precum
catepsina G, elastaza, activatorul tisular al plasminogenului i, n mod particular,
n esutul cardiovascular, ca urmare a chimazelor
38
.
Dup IECA, receptorii AT1 au devenit urmtoarea int terapeutic, cu sco-
pul de a bloca aciunea Ang II rezultat din activitatea ECA, dar i a celei deri-
vate din celelalte ci enzimatice (Figura 4). Primul antagonist selectiv de receptori
AT1 introdus n practica clinic a fost losartanul, lansat n anul 1998, cruia i-au
urmat o serie de alte molecule cunoscute i sub denumirea de sartani (candesar-
tan, irbesartan, olmesartan, telmisartan, valsartan etc.)
12
. Blocarea selectiv a
AT1 permite producerea unor efecte benece complementare. Sub tratament cu
ARA nivelul de Ang II este crescut, deoarece se blocheaz inhibiia exercitat
prin AT1 asupra reninei. Odat cu creterea nivelului de Ang II plasmatic se
hiperstimuleaz receptorii AT2 crora li se atribuie efecte vasodilatatorii, de re-
ducere a creterii celulare i a proceselor oxidative i de stimulare a regenerrii
nervoase
12-15
. Rezumnd, ARA blocheaz selectiv AT1, cresc nivelul de renin
i de Ang II i hiperstimuleaz receptorii AT2. n timp ce IECA i completeaz
aciunea printr-un nivel crescut de bradikinin, ARA se asociaz cu efectele ac-
tivrii crescute a receptorilor de tip AT2.
Apariia ARA a generat nc dou ntrebri importante pentru practicieni.
Ele se refer, pe de o parte, la locul ARA n raport cu IECA n patologia cardio-
vascular i, pe de alt parte, la eventualul beneciu al asocierii celor dou clase
de medicamente. n ceea ce privete comparaia dintre ARA i IECA vom lua n
discuie trei aspecte: eciena n reducerea TA; capacitatea de a scdea morbi-
ditatea i mortalitatea cardiovascular; tolerabilitatea terapiei la reprezentanii
acestor clase. La ora actual se consider c sartanii au ecien asemntoare cu
a IECA n controlul valorilor tensionale
29,34,39
. Studiile efectuate pn n prezent
au demonstrat, n marea majoritate a cazurilor, non-inferioritatea sartanilor n ra-
port cu IECA n ameliorarea prognosticului post-infarct de miocard
31
, n insuci-
ena cardiac
32
sau la pacienii cu risc cardiovascular nalt
40
. O serie de date ex-
perimentale i o meta-analiz a 26 de studii clinice prospective pledeaz pentru o
superioritate a medicaiei caracterizat de un nivel crescut de Ang II (ARA) fa
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 177
de terapiile cu nivel de Ang II sczut (IECA) n prevenia accidentelor vascula-
re cerebrale sau n neuroprotecia din ischemia cerebral acut. n faza acut a
accidentelor vasculare cerebrale ischemice neuroprotecia s-ar datora capacitii
AT2 de a realiza vasodilataie local i recrutare de vase colaterale
12,41-43
. n plus,
date recente susin ecienta sporit a ARA fa de IECA sau alte clase de anti-
hipertensive n reducerea riscului de boala Alzheimer sau de dement
44
. Dac
ne referim la afectarea subclinic de organ, funcia renal i hipertroa ventri-
cular stnga ar inuenate n mod asemntor de IECA i de ARA
12,17,29
. n
privina celui de al treilea criteriu de comparare, rezultatele estimrilor pledeaz
n favoarea sartanilor, pentru care s-a identicat cea mai nalt tolerabilitate i
persistena n raport cu alte antihipertensive
39,45,46
. n nalul acestui comentariu
mai precizm c, cel puin la acest moment, se consider c administrarea duala
de IECA +ARA este grevat de efecte secundare suplimentare (hipotensiune
arterial, insucien renal acut) i ar putea luat n considerare doar n in-
suciena cardiac refractar la tratamentul medicamentos convenional sau n
nefropatia diabetic cu albuminurie importanta
32,47
.
Inhibitorii receptorilor de aldosteron
Arhetipul inhibitorilor de receptori de aldosteron este spironolactona, ale c-
rei aciuni antihipertensive au fost recunoscute nc din 1959, dar a crei apli-
caie n practic a survenit mult mai trziu (Figura 4)
48
. Interesul pentru utilizarea
spironolactonei n patologia cardiovascular s-a dezvoltat odat cu acumularea
de cunotine referitoare la consecinele stimulrii n exces a aldosteronului, care
nu constau doar n retenie hidrosalina, ci se asociaz i cu disfuncie endotelial,
stres oxidativ, inamaie vascular, sinteza crescut de colagen n broblastii
cardiaci i apoptoza cardiomiocitelor
23
. Contracararea acestor efecte justic ap-
titudinea spironolactonei de a reduce morbiditatea i mortalitatea pacienilor cu
insucien cardiac sever, atunci cnd se adug la tratamentul cu IECA i
beta-blocante
49
. Datorit specicitii reduse pentru receptorii mineralocortico-
izi spironolactona determin i efecte anti-androgenice i proestrogenice care
genereaz o serie de reacii adverse (ginecomastie, disfuncie sexual, hiperpota-
semie), manifeste la aproximativ 10% din cazuri. Eplerenona, un blocant cu spe-
cicitate nalt pentru receptorii de aldosteron, este mai bine tolerat i a demon-
strat i ea o inuen favorabil asupra prognosticului, la pacienii cu disfuncie
sistolic de ventricul stng, post-infarct de miocard
50
.
Pn recent, antagonitii receptorilor de aldosteron erau considerai utili doar
n formele de HTA cu hiperaldosteronism primar sau la pacienii cu HTA rezis-
tent la tratament
51-53
. Observaii anterioare i reconrmate n 2010 prin publica-
rea unui studiu care a artat c spironolactona a redus semnicativ mai mult TA
178 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
dect un diuretic tiazidic, independent de raportul aldosteron: renina n plasm,
deschide oportunitatea de a extinde utilizarea inhibitorilor de receptori ai aldost-
eronului n tratamentul HTA
54
.
Terapii noi active asupra sistemului
renina-angiotensin-aldosteron: inhibitorii direci
de renin i inhibitorii de vasopeptidaze
Inhibitorii direci de renin
Att IECA, ct i ARA, induc un nivel crescut de concentraie plasmatic i
de activitate a reninei. Fie prin reducerea nivelului de Ang II - sub IECA, e prin
reducerea stimulrii receptorilor de tip AT1 - sub ARA, nu se mai nchide bucla
de feed-back negativ care const n frnarea activitii reninei de ctre Ang II
prin AT1. Creterea reactiva a reninei ar putea limita eciena IECA i a ARA,
cu att mai mult cu ct activitatea de renin este cea care regleaz rata de clivare
a angiotensinogenului la Ang I i, mai departe, cascada de reacii a SRAA
55
. n
plus, renina i prorenina, prin receptori specici, induc cretere celular i sti-
muleaz expresia genelor probrotice
5,56
. Inhibarea direct a reninei ofer astfel
posibilitatea supresiei SRAA, prin ntreruperea sistemului de la prima etap re-
glatorie
57
i a diminurii efectelor negative pe care prorenina i renina le declan-
eaz n mod specic n esuturile sistemului cardiovascular (Figura 4).
Peste 30 de ani de cerecetare au condus la apariia de aliskiren - primul inhi-
bitor direct de renina (IDR) activ pe cale oral, care a nvins decitele de biodis-
ponibiltate ale altor IDR. Criteriile de asimilare ale acestei noi clase terapeutice
active pe SRAA sunt aceleai cu cele pe care le-am menionat i la analizarea
ARA: eciena antihipertensiv, aportul la protecia cardiovascular i tolera-
bilitatea. Dou dintre aceste criterii sunt pe deplin ndeplinite: capacitatea de a
reduce TA comparabil cu alte clase de antihipertensive i un prol bun de sigu-
ran n monoterapie sau n asociere cu alte medicamente
55,58
. n ceea ce privete
protecia cardiovascular, menionm c o serie de studii cu aliskiren au avut re-
zultate promitoare n nefroprotectie, la pacienii hipertensivi cu diabet zaharat
de tip 2
59
sau n reducerea markerilor de severitate din insucient cardiac, cum
este BNP (B-type natriuretic peptide) sau NT-proBNP (N-terminal proBNP)
60
.
Programul vast de studii n derulare cu aliskiren - ASPIRE HIGHER, va rspun-
de, n viitor, n ce msur aliskiren, singur sau n asociere cu alte antihipertensi-
ve, poate contribui la ameliorarea prognosticului cardiovascular.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 179
Inhibitorii de vasopeptidaze inhibitorii de endopeptidaze neutre i ai
enzimei de conversie a angiotensinei
Peptidele natriuretice atriale sunt recunoscute pentru efectul lor vasodilata-
tor i de promovare a diurezei. Peptidul natriuretic cerebral este un marker de
severitate a insucienei cardiace congestive. Peptidele natriuretice sunt supuse
degradarii metabolice de catre endopeptidaza neutr (EPN), care mai catalizeaz
i inactivarea kininelor vasodilatatoare i a adrenomedulinei (Figura 5)
61
. O ipote-
z de lucru, care a decurs din identicarea acestor mecanisme, a fost aceea de a
inhiba EPN, cu scopul de a obtine rezultate benece prin creterea nivelului de
peptide natriuretice. Experimentele efectuate n acest scop au condus la apariia
unor produi care inhib simultan ECA i EPN, impropriu denumii inhibitori
de vasopeptidaze. Un astfel de produs, care a fost testat n studii clinice, este
omapatrilatul. El a demonstrat poten antihipertensiv i efecte favorabile n
insuciena cardiac. Din pacate, utilizarea acestui medicament este mult limi-
tat de apariia cu frecven nalt a unei reacii alergice severe precum edemul
angioneurotic, atribuit, n mare msura, creterii rapide de bradikinin
62-64
.
Figura 5. Mecanismele prin care actioneaza vasopeptidazele inhibitatorii. IEPN = inhibitatorii
de neuropeptidaze; EPN = endoptidaza neutr; ECA = enzima de conversie a angitensinei.
Perspective terapeutice
Stimularea sintezei enzimei de conversie a angiotensinei II
Recent identicate, ECA2 i Ang (1-7) s-au remarcat prin aciuni opuse sti-
mulrii receptorilor AT1, ind considerate modulatori-cheie n contrabalansarea
activrii n exces a Ang II (Figura 1)
7,8,65,66
. IECA2 a fost iniial izolat i clo-
nat din esut uman cardiac, de la subieci cu insucient cardiac
8
. n studii
180 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
experimentale, fenotipul decient n gena responsabil de IECA2 se aseamn
cu anomaliile cardiace identicate la pacieni cu miocard hibernant sau side-
rat, caracterizate de o cretere a ARNm pentru genele induse de hipoxie BNIP3
sau PAI-1. Totodat, s-a observat o cretere a exprimrii IECA2 n infarctul de
miocard la animale i la om, apt s inhibe producerea de colagen declanat
de hipoxie. Aceste date susin ipoteza unui rol protector al IECA2 i Ang (1-7)
fa de ischemia miocardic
67-69
. n concluzie, IECA2 contrabalanseaz aciunile
enzimatice ale IECA prin degradarea Ang II la Ang (1-7) i prin efectele opuse
activitii Ang II
70
. Modularea terapeutic a acestui sistem ar trebui efectuat n
sensul potenrii sintezei sau activitii IECA2 i a Ang (1-7).
IECA2 are implicaii deosebit de importante i la nivelul aparatului respi-
rator. IECA, Ang II i activarea AT1 promoveaz injuria tisular n esutul pul-
monar, n timp ce IECA2 are rol protector, efecte dovedite n entiti patologice
grave, cum este sindomul de detres respiratorie acut (SDRA)
71
. O descoperire
hotrtoare a fost identicarea IECA2 n funcia de receptor pentru coronaviru-
sul inductor de SDRA
72
. Cuplarea acestui virus cu IECA2 ar duce la scderea
activitii protectoare a enzimei i la activitatea n exces a cascadei de reacii
care conduce la stimularea de AT1. Aceste constatri indic posibilitatea de a
dezvolta ECA2 recombinat pentru tratarea SDRA
73
.
Stimularea receptorilor AT2 de angiotensin
Istoria receptorilor de Ang II ncepe n anul 1989, atunci cnd trei grupuri
independente de cercettori au raportat dezvoltarea unor liganzi specici care au
permis, pentru prima dat, distincia dintre subtipurile principale de receptori,
cunoscui de atunci ca AT1 i AT2
74-76
. Dup identicarea AT2 au mai trecut ci-
va ani, pn cnd au aprut primele informaii despre funcia lor ziologic. De
abia n 1995 se raportau primele efecte specice pentru AT2, cel antiproliferativ
i cel de prelungire a nevritelor
77,78
.
Studiul activitii AT2 a progresat cu dicultate. n primul rnd pentru c
n organismele sau n culturile de celule adulte predomina receptorii AT1 i din
aceast cauz tratarea lor cu Ang II declaneaz, n mod electiv, efecte de tip
AT1. n consecin, s-au conceput modele experimentale n care stimularea cu
Ang II s aib loc concomitent cu blocarea asociat de AT1, dar aceste modele
au fost foarte greu de reprodus n vivo. Cercetarea a continuat cu animale mo-
dicate genetic, pe care s-a realizat e exprimarea n exces, e carena de AT2.
Acestea, ns, erau apte s evalueze mai ales consecinele decitului de AT2 i
nu efectele stimulrii lui specice
79
. n nal, s-a ajuns la cea mai direct posibi-
litate de evaluare a efectelor AT2, prin sinteza unor agoniti selectivi ai acestor
receptori. n anul 2004 colectivul lui Alterman i Hallberg au raportat sinte-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 181
za primului agonist specic non-peptidic de receptori AT2, activ oral, denumit
Compusul 21 (C21)
80
. Anul acesta, acelai colectiv a anunat dezvoltarea unui alt
agonist AT2 - Compusul 22 (C22)
81
.
C21 a fost investigat n diverse studii experimentale. Astfel, s-a evideniat
o cretere dependent de doz a numrului i lungimii nevritelor din culturi de
celule NG 108-15 tratate cu C21
80
. Potenialul terapeutic al C21 a fost evaluat
i n protecia miocardic dup infarct (reprodus la obolani normotensivi Wis-
tar prin ligatura permanent a arterei coronare anterioare). La 24h de ore de la
debutul infarctului s-a iniiat tratamentul cu C21 n doze cresctoare, i cu
candesartan - ca drog de referin. C21 a ameliorat semnicativ funcia cardiac
post-infarct, evaluat prin parametrii ecocardiograci i de cateterism, fr s
modice presiunea arterial sau alura ventricular. Efectul benec a fost atribuit,
n mare msur, reducerii rspunsului inamator i al remodelrii, datorit sc-
derii expresiei citokinelor i a markerilor de apoptoz pn la valorii normale n
aria infarctata
82
.
n concluzie, agonitii AT2 nu trebuie privii ca o nou linie de antihiperten-
sive, ntruct au efecte neutre asupra TA, dar pot constitui, n viitor, o medicaie
esenial n protecia cardiovascular, cu efecte antiinamatoare, antiproliferati-
ve i antiischemice.
Inhibitorii sintezei de aldosteron
O modalitate n curs de evaluare pentru limitarea efectelor patologice ale
aldosteronului este aceea de blocare a enzimei care realizeaz, n mod specic,
sinteza acestui hormon - aldo sintetaza
83
. Unul din avantajele acestei ci de inter-
venie este reducerea activrii reexe a SRAA care apare compensator dup blo-
carea receptorilor de aldosteron, dar un alt efect important ar deriva din aportul
direct aldo sintetazei la producerea hipertensiunii arteriale. O meta-analiz din
anul 2007 concluziona asupra riscului crescut de HTA la indivizii homozigoi TT
pentru alela -344CCYP11B2 responsabil de aldosintetaz
84
. FAD 286A este un
dextroenantiomer al inhibitorului de aromataza fadrozol, cunoscut din oncolo-
gie, care ar putea primul candidat la experimentarea acestei linii terapeutice i
n HTA, cu indicaii de elecie pentru hiperaldosteronismul primar
85
.
Blocarea SRAA prin terapia genica antisens
Terapia genic antisens se bazeaz pe cuplarea unor secvene de acid nucleic
(ADN, ARN) cu ARNm (monocatenar) al unei gene. Secvena de baz a nucleo-
tidului este denumit anti-sens i este complementar cu ARNm al genei a
crei blocare se intenioneaz. Pn acum, intele terapiei genice antisens pentru
blocarea SRAA au fost angiotensinogenul, enzima de conversie a Ang II i mai
182 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
ales, receptorul AT1. O singur injectare intramiocardic a virusului retroviral
cu secvena antisens de receptor AT1 la obolani spontan hipertensivi a condus
la remiterea denitiv a HTA, fr efecte adverse notabile. Avantajele specice
ale acestei terapii ar efectul ei ndelungat, cu mbuntairea considerabil a
complianei, limitele ind reprezentate de faptul c eliberarea sistemic a oligo-
nucleotidelor antisens prin vectori virali poate inti nespecic i gene cu alte
localizri i roluri n organism
86
.
Vaccinul renin-angiotensin
Motivul principal invocat pentru crearea unui vaccin mpotriva hipertensiu-
nii arteriale este cel al ameliorrii complianei, sperndu-se controlul pe termen
foarte lung al valorilor de tensiune arterial printr-o imunizare periodic la mo-
leculele implicate n patogeneza HTA. ncercrile de imunizare mpotriva unor
componente ale SRAA au vizat, la nceput renina. Ele au redus TA la animale,
dar s-au asociat cu reacii autoimune importante
87
. A urmat vaccinul mpotriva
angiotensinei I, testat inclusiv la om, care a fost bine tolerat, dar fr ecien
n reducerea TA
88
. n sfrit, n anul 2007 a fost raportat administrarea cu suc-
ces a vaccinului mpotriva angiotensinei II. Un peptid derivat din Ang II a fost
conjugat cu particulele virale nalt repetitive de suprafa - VLP (virus-like par-
ticles) de tip Q, care se dovediser eciente n inducerea unui rspuns puternic
din partea limfocitelor B. Compusul a fost denumit AngQ. n urma testrii la
animale a dovedit capacitatea de a reduce TA cu o amplitudine asemntoare
ramiprilului. La om, n studii de faz I, a fost ecient i relativ bine tolerat
89
,
dar ulterior s-a dovedit c rezultatele nu au mai fost reproductibile la mai multe
administrri
90
.
Acest demers terapeutic ar trebui analizat n continuare, lund n calcul riscu-
rile unei astfel de terapii care creeaz o bre pentru toat viaa n sistemul imun
al organismului. Limitele unei astfel de abordri terapeutice rezid i n dicul-
tatea de a stpni apariia i evoluia unei conditii patologice cu determinism
poligenic, puternic inuentat de mediu, cum este HTA.
Concluzii
La scal logenetic, SRAA a evoluat n organismul uman cu scopul de asi-
gura supravieuirea n condiii de restricie hidrosalin i injurie vascular. n
epoca modern modularea SRAA este condiionat de o multitudine de gene i
factori de mediu care concur la agresiunea endogen a endoteliului vascular i
la dezechilibrul balanei de sodiu n organism. SRAA are un rol hotrtor n pro-
ducerea HTA. Aproape doua treimi dintre pacienii cu HTA au un nivel crescut
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 183
de renin plasmatic, dar activitatea SRAA este predominant la nivelul tesu-
turilor, nu n plasm. Ang II i aldosteronul sunt mediatorii principali ai acestui
sistem hormonal. Activitatea lor este intens n organele-int, unde promoveaz
disfuncie endotelial, vasoconstricie, hipertroe, broz i inamaie proate-
rogen.
Medicaia activ asupra SRAA a vizat, pn recent, blocarea principalilor si
efectori. IECA, sartanii, inhibitorii receptorilor de aldosteron s-au dovedit a
clase terapeutice eciente n scaderea TA. Dincolo de scderea TA, ele asigur
ameliorarea prognosticului ntr-o serie de condiii patologice caracterizate de
activarea n exces a SRAA: hipertroa ventricular stng, nefropatia diabetic,
insucien cardiac i infarctul de miocard. Noi clase terapeutice, n curs de
evaluare, urmeaz s-i gseasc locul n acest context: inhibitorii direci de re-
nin, inhibitorii sintezei de aldosteron, inhibitorii de vasopeptidaze.
Tearapia specic SRAA se indreapt spre noi abordri. Una dintre ele este
stimularea efectorilor protectivi pentru aparatul cardiovascular, cum sunt IECA2
sau receptorii de Ang II de tip AT2. Celelalte direcii de dezvoltare continu blo-
carea liniei Ang II - AT1, dar prin tehnologii inovatoare cum sunt terapia genic
(antisens) sau imunoterapia (vaccinul antihipertensiune arterial cu producere de
anticorpi fa de efectorii SRAA).
Toate aceste date sunt un argument pentru a arma c povestea sistemului
renina-angiotensina-aldosteron continu n medicina cardiovascular, iar cerce-
tarea tiinic i practica medical vor identica soluiile terapeutice optime
care se adreseaz acestui sistem.
Bibliograe
1. de Gasparo M., Catt K.J ., Ingami T. i colab. - International Union of Pharmacology.
XXIII. The angiotensin II receptors, Pharmacol. Rev., 2000; 52: 415-72
2. Steckelings U.M., Unger Th. - The renin-angiotensin-aldosterone system, In: Manual
of Hypertension of the European Society of Hypertension, Eds. Mancia G., Grassi G.,
Kjeldsen S.E., InformaHealthcare, 2008
3. Pickering Th.G. - Renal Vascular Disease, In: Atlas of Heart Diseases, Ed. Braunwald
E. (vol. VII), Mosby, 1996
4. Schefe J .H., Menk M., Reinemund J . i colab. - A novel signal transduction cascade in-
volving direct physical interaction of the rennin/prorenin receptor with the transcription
factor promyelocytic zing nger protein, Circ. Res., 2006; 99: 1355-66
5. Burckle C.A., Danser J .A.H., Muller D.N. i colab. - Elevated blood pressure and heart
rate in human rennin receptor transgenic rats, Hypertension, 2006; 47: 552-6
6. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. i colab. - Pivotal role of the renin/prorenin receptor
in angiotensin II production and cellular responses to rennin, J .Clin.Invest., 2002; 109:
1417-1427
7. Tipnis S.R., Hooper N.M., Hyde R. i colab. - A human homolog of angiotensin-con-
verting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carbo-
xypeptidase. J . Biol. Chem., 2000; 275: 33238-43
184 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
8. Donoghue M., Hsieh F., Baronas E. i colab. - A novel angiotensin-converting enzyme-
related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9, Circ. Res.,
2000; 87: E1-9
9. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. - Physiology of local renin-angiotensin systems. Physiol.
Rev., 2006; 86: 747-803
10. Touyz R.M., Schiffrin E.I. - Signal transduction mechanisms mediating the physio-
logical and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth muscle,
Pharmacol. Rev., 2000; 52: 639-72
11. Chung O., Unger Th. - Angiotensin II receptor in the kidney. Kidney Blood Pres. Res.,
1998; 21: 245-8
12. Doerfel N. - Focus on angiotensin II receptors in the treatment of hypertension, Renin
Angiotensin System in Cardiovascular Medicine, 2005; Vol. 1-Issue 1: 6-10
13. Berry C., Touyz R., Dominczak A.F. i colab. - Angiotensin receptors: signaling, vascu-
lar pathophysiology, and interactions with ceramide, Am. J . Physiol. Heart Circ. Phy-
siol., 2001; 281: H2337-H2365
14. Wruck C.J ., Funke-Kaiser H., Pufe T. i colab. - Regulation of transport of the angioten-
sin AT2 receptor by a novel membrane-associated Golgi protein, Arterioscler. Thromb.
Vasc. Biol., 2005; 25:57-64
15. Carey R.M., Wang Z.Q., Siragy H.M. - Role of the angiotensin type 2 receptor in the
regulation of blood pressure and renal function, Hypertension, 2000; 35: 155-163
16. Siragy H.M., Hue C., Abadir P. i colab. - Angiotensin subtype-2 receptors inhibit renin
biosynthesis and angiotensin II formation, Hypertension, 2005; 45: 133-7
17. Volpe M. - How to manage blood pressure in patients suffering from multiple cardi-
ovascular risk factors, Renin Angiotensin System in Cardiovascular Medicine, 2005;
Vol. 1-Issue 2: 13-14
18. Laragh J .H., Lewis K. Dahl Memorial lecture. The rennin system and four lines of
hypertension research. Nephron heterogeneity, the calcium connection, the prorenin
vasodilator limb, and plasma rennin and heart attack, Hypertension, 1992; 20: 267-79
19. Duprez D.A. - Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodeling
and inammation: a clinical review, J . Hypertens., 2006; 24: 983-91
20. Cohuet G., Struijker-Boudier H. - Mechanisms of target organ damage caused by
hypertension: therapeutic potential, Pharmacol. Ther., 2006; 111: 81-98
21. Zhu Y.C., Zhu Y. Z., Lu N. i colab. - Role of angiotensin AT1 and AT2 receptors in
cardiac hypertrophy and cardiac remodeling, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2003; 30:
911-918
22. Lax C.J ., Domenighetti A.A., Pavia J .M. i colab. - Transitory reduction in angiotensin
AT2 receptor expression levels in postinfarct remodeling in rat myocardium, Clin. Exp.
Pharmacol. Physiol., 2004; 31: 512-17
23. Cohn J .N., Colucci W. - Cardiovascular effects of aldosterone and postacute myocardi-
al infarction pathophysiology, Am. J . Cardiol., 2006; 97(10A): 4F-12F
24. Danser A.H.J ., Saris J .J ., Schuijt M.P i colab. - Is there a local rennin-angiotensin
system in the heart?, Cardiovasc. Res., 1999; 44: 252-265
25. Kuznetsova T. - Context-dependent effects of the angiotensin II type 2 receptor gene on
left ventricular remodeling: the story continues, J . Hypertens., 2010; 28: 1124-1126
26. Dicpinigaitis P.V. - Angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: ACCP
evidence-based clinical practice guidelines, Chest, 2006; 129: 169S-173S
27. Probsteld J .L., OBrien K.D. - Progression of cardiovascular damage: the role of re-
nin-angiotensin system blockade, Am. J . Cardiol., 2010; 105: 10A-20A
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 185
28. Mancia G., de Backer G., Dominiczak A. i colab. - 2007 Guidelines for the Manage-
ment of Arterial Hypertension. The Task Force for the management of Arterial Hyper-
tension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of
Cardiology (ESC), J . Hypertens., 2007; 25: 1105-1187
29. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. i colab. - Reappraisal of European guidelines
on Hypertension management: a European Society of hypertension Task Force Docu-
ment, J . Hypertens., 2009; 27: 1-38
30. Fox C., Garcia M.A.A., Ardessino D. i colab. - Guidelines on the management of the
stable angina pectoris. The Task Force on the management of stable angina pectoris of
the European Society of Cardiology, Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehl001.
31. van de Werf F., Bax J ., Betriu A. i colab. - Management of acute myocardial infarction
in patients presenting with persistent ST-segment elevation, Eur. Heart J ., 2008; 29:
2909-2945
32. Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. i colab. - European Society of Cardiology
Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, Eur. Heart
J ., 2008; 29: 2388-2442
33. Ryden L., Standl E., Bartnik M. i colab. - Guidelines on diabetes, prediabetes, and
cardiovascular diseases, Eur. Heart J ., 2007, doi:10.1093/eurheartj/ehl261
34. Romet M. - The renin-angiotensin system in hypertension and in cardiovascular and
renal diseases: highlights of the World Congress of Nephrology 2009, Nephrol. Ther.,
2010; 6 Spec. No. 1: H10-3
35. Law M.R., Morris J .K., Wald N.J . - Use of blood pressure lowering drugs in the preven-
tion of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of
expectations from prospective epidemiological studies, BMJ , 2009; 338: b1665
36. Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P. i colab. - A meta-analysis of the effects of
treatment on left ventricular mass in essential hypertension, Am. J . Med., 2003; 115:
41-6
37. Biollaz J ., Durr J ., Brunner H.R. i colab. - Escape from mineralocorticoid excess: the
role of angiotensin II, J . Clin. Endocrinol. Metab., 1982; 54: 1187-93
38. Wolny A., Clozel J . P., Rein J . - Functional and biochemical analysis of angiotensin II-
forming pathways in the human heart, Circ. Res., 1997; 80: 219-27
39. Heran B.S., Wong M.M.Y., Heran I.K. i colab. - Blood pressure lowering efcacy of
angiotensin receptor blockers for primary hypertension, Cochrane Database of Syste-
matic Reviews, 2008; 4: CD003822
40. The ONTARGET Investigators - Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk
for vascular events, N. Engl. J . Med., 2008; 358: 1547-59
41. Fournier A., Ghitu A., Darabont R. i colab. - Dualit des rcepteurs de langiotensine
II et risque daccidents vasculaires crbraux et de cancer: quells liens entre eux?, Pre-
sse Med., 1999; 28: 918-22
42. Boutitie F., Oprisiu R., Achard J .M. i colab. - Does a change in angiotensin II formati-
on caused by antihypertensive drugs affect the risk of stroke?, J . Hypertens., 2007; 25:
1543-1553
43. Chrysant S.G., Chrysant G.S., Chrysant C. i colab. - The treatment of cardiovascular
disease continuum: focus of pharmacologic management and RAS blockade, Curr. Cli-
nical Pharmacol., 2010; 5: 89-95
44. Li N.C., Lee A., Whitmer R.A. - Use of angiotensin receptor blockers and risk of de-
mentia in a predominantly male population: prospective cohort analysis, BMJ , 2010;
340: b5465
186 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
45. Mancia G. - Tolerability and compliance with angiotensin II receptor antagonists, Am.
J . Hypertens., 2003; 16: 1066-73
46. Bramlage P., Hasford J . - Blood pressure reduction, persistence and costs in the evalu-
ation of antihypertensive drug treatment - a review, Cardiovascular Diabetology, 2009;
8: 1-18
47. Chrysant S.G. - Current status of dual Renin Angiotensin Aldosterone system blockade
for the treatment of cardiovascular disease, Am. J . Cardiol., 2010; 105: 849-52
48. Hollander W., Chobanian A.V. - Antihypertensive effect of spironolactone (SC-9420),
steroidal antagonist [abstract], Circulation, 1959; 20:713
49. Pitt B., Zannad F., Remme W.J . i colab. - The effect of spironolactone on morbidity
and mortality in patients with severe heart failure, N.Engl. J . Med., 1999; 341: 709-717
50. Pitt B., Remme W.J ., Zannad F. i colab. - Eplerenone, a selective aldosterone blocker,
in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction, N.Engl. J .
Med., 2003; 348: 1309-1321
51. Ernst M.E., Carter B.L., Goerdt C.J . i colab. - Comparative antihypertensive effects of
hydrochlorthiaside and chlorthalidone on ambulatory and ofce blood pressure, Hyper-
tension, 2006; 47: 352-358
52. Nishizaka M.K., Zaman M.A., Calhoun D.A. - Efcacy of low-dose spironolactone in
subjects with resistant hypertension, Am. J . Hypertens., 2003; 16: 925-930
53. Calhoun D.A., J ones D., Textor S. i colab. - Resistant Hypertension: Diagnosis, Eva-
luation, and Treatment: A Scientic Statement From the American Heart Association
Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research,
Hypertension, 2008; 51: 1403-1419
54. Parthasarathy H.K., Alhashmi K., McMahon A.D. i colab. - Does the ratio of serum
aldosterone to plasma rennin activity predict the efcacy of diuretics in hypertension?
Results of RENALDO, J . Hypertens., 2010; 28: 170-177
55. Weber M.A., Giles T.D. - Inhibiting the renin-angiotensin system to prevent cardiovas-
cular diseases: do we need a more comprehensive strategy?, Rev. Cardiovasc., Med.,
2006; 7: 45-54
56. Bracquart D., Cousin C., Contrepas A. i colab. - The prorenin receptor, J .Soc.Biol.,
2009; 203: 303-10
57. Sever P.S., Gradman A.H., Azizi M. - Managing cardiovascular and renal risk: the po-
tential of direct rennin inhibition, J . Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2009; 10:
65-76
58. Musini V.P., Fortin P., Basset K. i colab. - Blood pressure lowering efcacy of rennin
inhibitors for primary hypertension, Cochrane Database of Systemic Reviews, 2008; 4:
CD007066
59. Parving H.H., Persson F., Lewis J .B. i colab. - Aliskiren combined with losartan in
type 2 diabetes and nephropathy, N.Engl.J .Med., 2008; 358: 2433-46
60. McMurray J .J .V., Pitt B., Latini R. i colab. - Effects of the oral renin inhibitor aliskiren
in patients with symptomatic heart failure, Circ. Heart Fail., 2008; 1: 17-24
61. Gerbes A.L., Vollmar A.M. - Degradation and clearance of atrial natriuretic factors
(ANF). Life Sci., 1990; 47:1173-80
62. Bralet J ., Schwartz J .C. - Vasopeptidase inhibitors: an emerging class of cardiovascular
drugs, Trends Pharmacol.Sci., 2001; 22:106-9
63. Corti R., Ruschitzka F., Hutlimann D. i colab. - Vasopeptidase inhibitors: a new class
of drugs, Heart Drug, 2001; 1:93-102
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 187
64. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. i colab. - Comparison of omapatrilat and ene-
lapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomi-
zed Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE), Circulation, 2002; 106: 920-
926
65. Nicholls J ., Peiris M. - Good ACE, bad ACE do battle in lung injury, SARS. Nat. Med.,
2005; 11:821-822
66. Der Sarkissian S., Huentelman M.J ., Stewart J . i colab. - ACE2: A novel therapeutic
target for cardiovascular diseases, Prog. Biohys. Mol. Biol., 2006; 91: 163-198
67. Crackower M.A., Sarao R., Oudit G.Y. i colab. - Angiotensin-converting enzyme 2 is
an essential regulator of heart function, Nature, 2002; 417: 822-828
68. Heusch G. - Hibernanting myocardium, Physiol. Rev., 1998; 78: 1055-1085
69. Kloner R.A., J ennings R.B. - Consequences of brief ischemia: Stunning, preconditio-
ning, and their clinical implications: Part 1, Circulation, 2001; 104: 2981-2989
70. Der Sarkissian S., Grobe J .L., Yuan L. i colab. - cardiac overexpression of angioten-
sin converting enzyme 2 protects the heart from ischemia-induced pathophysiology,
Hypertension, 2008; 51: 712-18
71. Imai Y., Kuba K., Rao S. i colab. - Angiotensin-converting enzyme 2 protects from
severe acute lung failure, Nature, 2005; 436: 112-116
72. Li W., Moore M.J ., Vasilieva N. i colab. - Angiotensin-converting enzyme 2 is a func-
tional receptor for the SARS coronavirus, Nature, 2005; 426: 450-454
73. Imai Y., Kuba K., Ohto-Nakanishi T. i colab. - Angiotensin-converting enzyme 2
(ACE2) in Disease Pathogenesis., Circulation J ., 2010; 74: 405-410
74. Chiu A.T., Herblin W.F., Ardecky R.J . i colab. - Identication of angiotensin II recep-
tor subtypes, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989; 165: 196-203
75. Whitebread S., Mele M., Kamber B. i colab. - Preliminary biochemical characterisa-
tion of two angiotensin II receptor subtypes, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989;
163: 284-91
76. Speth R.C., Kim K.H. - Discrimination of two angiotensin II receptor subtypes with
a selective agonist analogue of angiotensin II p-aminophenylalanine6 angiotensin II,
Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990; 169: 997-1006
77. Stoll M., Steckelings U.M., Paul M. i colab. - The angiotensin AT2-receptor mediates
inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells, J .Clin.Invest., 1995; 95:
651-7
78. Laamme L., Gasparo M., Gallo J .M. i colab. - Angiotensin II induction of neurite
outgrowth by AT2 receptors in NG108-15 cells. Effect counteracted by the AT1 recep-
tors, J .Biol.Chem., 1996; 271: 22729-35
79. Steckelings U.M., Rompe F., Kaschina E. i colab. - The past, present and future of
angiotensin II type 2 receptor stimulation, J . Renin Angiotensin Aldosterone System.,
2010; 11: 67-73
80. Wan Y., Wallinder C., Plouffe B. i colab. - Design, synthesis, and biological evaluation
of the rst selective nonpeptide AT2 receptor agonist, J .Med. Chem., 2004; 47: 5995-
6008
81. Alterman M. - Development of selective non-peptide angiotensin II type 2 receptor
agonists, J .Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2010; 11: 57-66
82. Kaschina E., Grzesiak A., Li J . i colab. - AT2-receptor stimulation: a novel option of
therapeutic interference with the renin-angiotensin-system in myocardial infarction?,
Circulation, 2008; 118: 2523-32
188 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
83. Williams G.H. - Aldosterone biosynthesis, regulation, and classical mechanisms of ac-
tion, Heart Fail. Rev., 2005; 10: 7-13
84. Sookoian S., Gianotti T.F., Gonzales C.D. i colab. - Association of the C-344T aldost-
erone synthase gene variant with essential hypertension: a meta-analysis, J .Hypertens.,
2007; 25: 5-13
85. Menard J ., Pascoe L. - Can dextroenatiomer of the aromatase inhibitor fadrozole be
useful for clinical investigation of aldosterone-synthase inhibition, J . Hypertens., 2006;
24: 993-7
86. Raizada M.K., Der Sarkissian S. - Potential of gene therapy strategy for the treatment
of hypertension, Hypertension, 2006; 47: 6-9
87. Mnard J . - A vaccine for hypertension, J . Hypertens., 2007; 25: 41-46
88. Brown M.J ., Coltart J ., Gunewardena K. i colab. - Randomised double-blind placebo-
controlled study of an angiotensin immunotherapeutic vaccine (PMD3117) in hyper-
tensive subjects, Clin. Sci.(Lond), 2004; 107: 167-173
89. Ambhl P.M., Tissot A.C., Fulurija A. i colab. - A vaccine for hypertension based
on virus-like particles: preclinical efcacy and phase I safety and immunogenicity, J .
Hypertens., 2007; 25: 63-72
90. Do T.H., Chen Y. Nguyen V.T. i colab. - Vaccines in the management of hypertension,
Expert Opin. Biol. Ther., 2010 (abstract)
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 189
HIPERTENSIUNEA ARTERIAL ASOCIAT STENOZEI
AORTICE IMPLICAII FIZIOPATOLOGICE, CLINICE I
PROGNOSTICE
Radu Andy Sascu*, Cristian Sttescu*, Delia Baltag, Ctlina Arsenescu Georgescu*
Institutul de Boli Cardiovasculare Prof.dr. George I. M. Georgescu Iai
* Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
Aspecte generale
Implicaii ziopatologice
Corelaii diagnostice i clinice
Impactul prognostic
Concluzii

Aspecte generale
Stenoza aortic (SA
O
) este cauzat n general de calcicarea progresiv a
cuspelor valvulare i este cea mai comun boal cardiovascular dup hiper-
tensiunea arterial i boala coronarian n rile dezvoltate. Reprezint cea mai
frecvent valvulopatie la populaia vrstnic.
Multe studii au cercetat prevalena diverilor factori de risc valvular la paci-
enii cu stenoz aortic, unele sugernd chiar posibile strategii terapeutice pentru
a ncetini progresia bolii. ntre altele hipertensiunea arterial s-a dovedit a mai
frecvent la pacienii cu stenoz aortic dect la populaia de control fr valvu-
lopatie semnicativ.
n cercetri epidemiologice recente HTA s-a dovedit a un factor de risc
independent pentru scleroza i calcicarea aortic. O posibil explicaie pentru
aceast asociere ar putea c hipertensiunea conduce la un stres tensional cres-
cut asupra cuspelor aortice urmat de injurie endotelial sau disrupie.
Vrsta i sexul nu afecteaz prevalena tensiunii arteriale la pacienii cu SAO.
S-a raportat o prevalen de aproximativ 30-40% a hipertensiunii arteriale la
pacienii cu stenoza aortic (Antonini Canterin i colab., 2003; Briand i colab.,
2005). n 1931 Christian a raportat pentru prima dat 2 cazuri de hipertensiune
arterial dintr-un grup de 57 pacieni cu SA
O
1
; McGinn i White au raportat c
27% din pacieni cu SA
O
aveau tensiunea arterial sistolic >150 mmHg
2
, Ikram
i colaboratorii au gsit c la 50 din pacienii cu SA
O
izolat conrmat prin
cateterism, 14% aveau hipertensiune arterial sever i numai 46% din pacieni
erau normotensivi
3
.
190 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
Se creeaz obstrucie la ejecia sngelui din ventriculul stng ctre aort care
genereaz suprasarcin de presiune n ventriculul stng. Cnd stenoza aortic
devine sever pot apare simptome precum dispneea, durerea retrosternal i
ameeli i se reduce supravieuirea (Nishimura, 2002).
Implicaii ziopatologice
Cnd stenoza aortic se asociaz cu hipertensiunea arterial, ventriculul
stng nfrunt o dubl suprasarcin de presiune (valvular i vascular) i aceas-
ta poate afecta nefavorabil funcia ventricular i evoluia pacientului. Aceasta
suprasarcin de presiune determin o hipertroe ventricular stng concentric
caracterizat n principal de ngroarea peretelui ct i de generarea a noi uniti
de proteine contractile n paralel cu cele existente, n timp ce volumul cavitii
ventriculare rmne n general nemodicat. Cteva studii au intenionat s arate
c hipertroa ventricular stng concentric este compensatorie la creterea de
stres parietal i ajut la meninerea unui debit cardiac normal
4,5
.
n situaia particular a coexistenei suprasarcinii valvular i vascular este
dicil de separat efectele cauzate de stenoza aortic de cele cauzate de hiperten-
siune i de apreciat dac protezarea valvular aortic ar benec. Aceti paci-
eni reprezint o provocare ntruct ei se includ n paradigma stenoza aortic
simptomatic, dar fr a avea criterii de severitate care s garanteze intervenia
chirurgical.
Rmne nc n mare parte necunoscut cu ct contribuie hipertensiunea ar-
terial la dezvoltarea hipertorei ventriculare stngi n comparaie cu stenoza
aortic. O asemenea cercetare este dicil de efectuat la aceti pacieni din cauza
implicaiilor a numeroi factori mecanici, hormonali i neurogenici.
Stenoza aortic afecteaz miocardul ventricular stng aproape n ntregime
prin mecanisme dependente de sarcin, n timp ce HTA invoc n general meca-
nisme neurohormonale. Interaciunea dintre cele dou mecanisme nu a fost pe
deplin elucidat.
HTA i SAo reprezint dou modele patologice de suprasarcin sistolic a
VS. Studiile efectuate au observat tipuri diferite de remodelare n cazul celor
dou condiii, HVS concentric avnd o prevalen crescut n stenoza aortic
izolat. Remodelarea geometric a ventriculului stng cu sau fr HVS este unul
din mecanismele adaptative cronice la suprasarcina de presiune ceea ce este co-
mun n ambele situaii HTA i SAo. Se atenueaz iniial efectul asupra sarcinii de
presiune asupra peretelui ventricular i se menine funcia de pomp
6
.
Hipertroa ventricular stng concentric este un mecanism adaptativ com-
pensnd suprasarcina de presiune n principal prin creterea grosimii pereilor
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 191
miocardici. Pe de alt parte hipertroa ventricular stng poate duce la dez-
voltarea ischemiei miocardice, a simptomatologiei (dispneea, angina, sincopa)
i la un prognostic nefavorabil (moartea subit, insuciena cardiac). Datorit
acestor efecte s-a dovedit c hipertroa ventricular stng reprezint un impor-
tant factor de risc independent pentru morbimortalitatea cardiovascular. Ea este
asociat cu insuciena cardiac i n mod particular cu disfuncia diastolic.
Este crescut probabilitatea de moarte subit de cauze cardiace la pacienii cu
HVS dovedit ind n strns relaie cu ischemia miocardic, necroza sau bro-
za miocardic i cu creterea prevalenei aritmiilor ventriculare maligne
7-9
.
La pacienii cu stenoz aortic asocierea hipertensiunii arteriale determin o
cretere important a postsarcinii ventriculului stng, ceea ce duce la dezvoltarea
unei hipertroi ventriculare concentrice severe. Impactul hipertensiunii arteriale
asupra hipertroei este mai important dect cel al stenozei aortice. Atunci cnd
stenoza aortic devine sever (SOAo <0,75 cm
2
) impactul su crete exponenial
i poate chiar s devin preponderent n relaie cu cel al hipertensiunii arteriale.
Aceasta este n concordan i cu observaia clinic care a artat c stenoza aor-
tic izolat tinde s e asimptomatic pn cnd, relativ trziu, n istoria natural
a bolii apar simptomele (SOAo <0,6 cm
2
)
10
. Pe de alt parte, atunci cnd se aso-
ciaz hipertensiunea arterial simptomele stenozei aortice se dezvolt la o SOAo
mai mare i supravieuirea postprotezare valvular este mai redus.
Ecocardiograa repezint o metod exact i sensibil pentru detectarea
hiper troei ventriculare stngi ca urmare a utilizrii indicilor ecocardiograci
(IMVS i grosimea relativ a pereilor VS) s-au descris 4 tipuri de remodelare
geo me tric a ventriculului stng care sunt asociate cu proluri hemodinamice i
prog nos tice diferite
11
.
Corelaii diagnostice i clinice
Teoretic, stenoza aortic sever cauzeaz o reducere a debitului sistolic mer-
gnd de la tensiunea arterial normal la TA sczut n multe cazuri. Frecvent,
prezena HTA determin clinicianul s considere un suu sistolic aortic a func-
ional
12
.
La pacienii cu stenoz aortic prezena simptomelor reprezint un predictor
puternic de prognostic negativ
13
. Identicarea precoce a acestora este de o im-
portan clinic major pentru optimizarea tratamentului.
HTA poate juca un rol n momentul de debut al simptomelor la pacienii
cu stenoz aortic, cu toate c distribuia simptomelor i a clasei funcionale
NYHA au fost similare ntre pacienii hipertensivi i normotensivi, tabloul clinic
pare s apar relativ precoce n istoria natural la pacienii cu stenoza aortic
care asocia z hipertensiune. La aceti pacieni ventriculul stng face fa unei
192 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
postsarcini duble rezultnd alterarea mai sever a miocardului i/sau ischemie
subendocardic, deci, simptomele pot aprea relativ precoce n istoria natural
a bolii.
Frecvent pacienii pot adresai chirurgiei cardiace dup un singur episod
de decompensare cardiac acut sau angin, sau sincop care pot induse de
asocierea unei crize hipertensive care genereaz o cretere brusc de postsarci-
n. Aceasta ar putea explica cel puin n parte debutul precoce al simptomelor la
pacienii cu stenoz aortic n absena unei diferene semnicative n prevalena
tipurilor de remodelare.
Debutul simptomelor ntr-un stadiu precoce al bolilor la pacienii cu stenoza
aortic i HTA determin o atitudine terapeutic mai agresiv pentru optimizarea
tensiunii arteriale ct i controale mai frecvente.
n acord cu ghidurile recente ACC/AHA, decizia de a proteza valva aortic
ar trebui bazat pe dou criterii: 1. diagnosticul de severitate al stenozei aortice;
2. prezena simptomelor
14
. Din pcate, exist adesea discrepane ntre severitatea
stenozei i statusul simptomatic. Unii pacieni devin ntradevr simptomatici,
dei ei au numai stenoz aortic moderat, n timp ce alii rmn asimptomatici
n ciuda prezenei unei stenoze aortice severe. Studiile au artat c pacientul care
are concomitent stenoz aortic moderat i hipertensiune moderat poate avea
o postsarcin ventricular stng crescut i o hipertroe ventricular mai im-
portant dect un pacient cu stenoz aortic sever i tensiune arterial normal.
Protezarea corecteaz componenta valvular a postsarcinii ventriculare stngi
dar nu i componenta vascular aat n relaie cu hipertensiunea arterial, de
aceea la pacienii cu stenoz aortic sever i hipertensiune moderat poate per-
sista o hipertroe important postprotezare. Contribuia hipertensiunii arteriale
la dezvoltarea hipertroei ventriculare stngi i a simptomelor la pacienii cu
stenoz aortic este adesea subestimat n practica clinic, chiar dac asocierea
hipertensiunii arteriale medii (150/95 mmHg) poate crete rapid efectul asupra
hipertroei ventriculare stngi
15
. Aceasta sugereaz c tensiunea arterial siste-
mic i mai mult hemodinamica vascular ar trebui luate n considerare n mod
obinuit atunci cnd se evalueaz severitatea stenozei aortice
16-18
.
Hipertensiunea arterial poate modica unele elemente ale examenului -
zic din stenoza aortic mai ales la pacienii vrstnici. Caracteristic semnele din
stenoza aortic sunt toate inuenate de: impedana periferic a aortei, dilata-
rea aortic poststenotic, reectarea undei pulsului i stiffnessul vascular. De
aceea, asocierea hipertensiunii poate genera n pulsul carotidian cretere rapid
i amplitudine normal, la fel de bine i o diminuare a suului sistolic sau un
zgomot II aproape normal. Din cauza acestor limitri examenul ecocardiograc
nu trebuie niciodat omis dac se detecteaz un suu sistolic sau este suspectat
stenoza aortic la un pacient hipertensiv.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 193
Dac stenoza aortic coexist cu hipertensiunea obstrucia valvular i cre-
terea complementar a rezistenei vasculare dubleaz sarcina ventriculului stng.
Aceste dou surse de postsarcin interacioneaz urmnd un comportament ca-
racteristic: sarcina sistolic intrinsec (gradientul presional transvalvular) este
modicat competitiv de sarcina extrinsec (presiunea sistemic) ntr-un mod
paralel i opus. Acest fenomen explic de ce biomecanismele vasculare pot de
asemenea modica cuanticarea severitii stenozei aortice
19
.
Gradientul presional transvalvular i aria valvei aortice (AVA) sunt indici
standard pentru determinarea severitii hemodinamice a stenozei aortice. Totui
starea ziologic a pacientului poate afecta aceti indici i prin urmare evaluarea
severitatii bolii. Gradientul de presiune i AVA variaz cu debitul transvalvular
i forele derivate din acesta. Rezistena valvular, procentul de pierdere prin
lucrul mecanic VS i coecientul de pierdere energetic au fost propui ca indici
alternativi ai severitii stenozei aortice ca ind mai puin dependeni de debitul
transvalvular
20
.
S-a discutat despre modul n care hipertensiunea arterial inueneaz aria
valvei aortice (AVA) i gradientul presional transvalvular
21
. n mod teoretic cre-
terea tensiunii arteriale duce la o cretere a rezistenei vasculare sistemice, o sc-
dere a complianei arteriale sistemice i variaii ale ratei debitului transvalvular.
Datele publicate pn n prezent sunt contradictorii: dei unii autori au demon-
strat o inuen direct a tensiunii arteriale pe indicii de severitate ai stenozei
aortice, alii nu au reuit evidenierea unui efect independent.
Modicrile indicilor de severitate n SAo induse de interveniile hemodina-
mice pot explicate de formula Gorlin
22,23
. Conform ecuaiei pentru ca gradi-
entul presional s scad trebuie s descreasc rata uxului valvular, aria valvu-
lar efectiv s creasc sau amndou. Astfel, interdependena dintre gradientul
presional transvalvular i parametrii hemodinamici arteriali (compliana aortic,
rezistena vascular periferic, elastana arterial) nu este surprinztoare, att
timp ct efectul lor trebuie mediat de schimbri ale ratei uxului transvalvular
i/sau ariei valvulare. Acionnd ca un contributor aditiv pe postsarcina total,
creterea tensiunii arteriale are un efect direct pe rata uxului transvalvular in-
uennd gradientul presional.
n mod tradiional, tensiunea arterial sczut i o presiune a pulsului sczut
au fost considerate ca semne de stenoz aortic sever, n timp ce prezena hiper-
tensiunii arteriale excludea stenoza aortic sever. Datele recente demonstreaz
ns c hipertensiunea arterial coexist frecvent i este un factor de risc pentru
stenoza aortic. Hipertensiunea arterial duce la subestimare a stenozei aortice
pe baza examenului clinic, mai mult tensiunea arterial i rezistena vascular
sistemic pot inuena evaluarea hemodinamic a stenozei aortice. ntr-un stu-
diu de cateterism, Laskey i colab. observ o scdere a gradientului presional
194 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
transvalvular i o eventual subestimare a severitii stenozei aortice cnd rezis-
tena vascular periferic e crescut. n mod similar, inducerea hipertensiunii la
modele animale cu stenoz aortic supravalvular duce la scderea gradientu-
lui presional i creterea ariei stenozei. Dimpotriv gradient presional crescut i
AVA sczut s-a obinut cnd rezistena vascular sistemic a fost crecut in vitro
pe un model de stenoz aortic ducnd la supraestimarea severitii stenozei
24
.
Numeroase studii: Mascherbauer i colegii (model de circulaie in vitro),
Kadem i colegii (model porcin cu banding aortic), Little i colegii (exerciiu
de contracie a minii sau infuzia de fenilefrin)
25,26
au artat c modicrile
TA i AVA au fost invers proporionale, totui singurul predictor independent al
severitii stenozei aortei a fost modicarea debitului cardiac. Datele sugereaz
c n funcie de direcia i amplitudinea schimbrii debitului cardiac se poate sub
sau supraestima severitatea stenozei aortice.
La pacienii cu stenoz aortic s-a observat ca o cretere brusc a tensiunii ar-
teriale poate afecta indicii eco-doppler ai severitii i c modicarea severitii
stenozei aortice generat de hipertensiunea arterial este mai curnd o consecint
a schimbrii concomitente a debitului transvalvular dect un efect independent
al hemodinamicii arteriale sistemice (rezistena vascular sistemic, compliana
arterial sistemic). Observaia c indicii de severitate ai stenozei aortice sunt
afectai de modicrile tensiunii arteriale are implicaii importante pentru eva-
luarea hemodinamic a pacienilor. Hemodinamica (inclusiv tensiunea arterial
i debitul transvalvular) ar trebui nregistrat ca parte integrant a oricrei eva-
luri, iar diferenele hemodinamice s e considerate ca o posibil explicaie a
schimbrii severitii stenozei aortice independent de progresia bolii. Dei pre-
zena simptomelor este factorul determinant pentru alegerea momentului ope-
rator, importana modicrilor AVA la un pacient poate afecta n mod evident
luarea deciziei terapeutice, mai ales n zonele gri n care statusul simptomatic
al pacientului este neclar sau cnd acesta urmeaz a suferi o intervenie de by
pass aortocoronarian i prezint adiional o stenoz aortic medie. De remarcat
c o tensiune arterial mai mare i modicrile corespunztoare ale debitului
transvalvular pot duce la perturbri importante ale AVA datorit relaiei liniare
dintre aceti parametri. Repetarea evalurii ecocardiograce dup normalizarea
tensiunii artariale e necesar pentru evaluri seriate n vederea evidenierii pro-
gresiei bolii
27,28
.
Dac tensiunea arterial nu afecteaz n mod direct indicii de severitate ai
stenozei aortice, nseamn c tensiunea arterial nu are efecte relevante pe evalu-
area stenozei aortice? Rspunsul este clar nu. Toi indicii folosii sunt dependeni
de debit. Astfel, modicri acute ale tensiunii arteriale modic aceti indici ca
o consecin a modicrii debitului transvalvular. n plus, tensiunea arterial de-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 195
termin postsarcina global a VS ce pare a asociat cu mortalitatea la pacienii
cu stenoza aortic. Se recomand astfel msurarea de rutin a tensiunii arteriale
i debitului transvalvular n evaluarea valvulopatiei. Importana clinic a aces-
tor paramentri nu se limiteaz doar la evaluarea iniial, dac nu sunt luai n
considerare n examinrile seriate schimbarea indicilor de severitate ai stenozei
aortice poate atribuit n mod eronat progresiei bolii
29,30
.
n concluzie, tensiunea arterial nu are un efect direct asupra indicilor co-
muni de severitate ai stenozei aortice, totui poate afecta n mod indirect evalua-
rea prin modicrile concomitente n debitul transvalvular. n mod ideal severi-
tatea stenozei aortice ar trebui evaluat n status normotensiv.
Impactul prognostic
Protezarea valvei aortice reprezint un ajutor efectiv pentru excesul de post-
sarcin, dar HVS semnicativ este restant postoperator. Deoarece HVS sever
reprezint un risc pentru evenimentele cardiovasculare, regresia sa reprezint o
preocupare important.
Lund i colab.
31
au artat recent c indexul masei ventriculare stngi (IMVS)
i regresia sa postoperatorie sunt n strns legtur cu supravieuirea pe ter-
men lung. Pentru a investiga factorii care pot inuena regresia postoperatorie
a masei ventriculare stngi (MVS), majoritatea studiilor au luat n calcul doar
gradientul presional transprotetic, majoritatea autorilor discutnd doar despre
tipul i mrimea protezei. Inelul valvular aortic la pacienii cu stenoz aortic
este disproporionat de mic, ceea ce poate genera fenomenul de mismatch prote-
za-pacient
32,33
. O valv de mici dimensiuni determin un gradient presional mare
i o HVS rezidual considerabil avnd drept rezultat o evoluie nefavorabil pe
termen lung. Selecia unei proteze potrivite pentru ecare pacient aduce gradien-
tul presional ntr-un palier acceptabil contribuind la o evoluie favorabil. Acesta
este aspectul clasic al HVS reziduale postoperatorii i exist tendina de a
supraestimat. Majoritatea investigatorilor au gsit c mrimea mic a protezei
determin un gradient presional ridicat i o arie efectiv mic, dar au omis s
arate relaia strns dintre datele examinrii i rezultatele clinice
34-36
.
Adevratul obstacol pentru regresia MVS este reprezentat de presiunea in-
traventricular stng crescut. Gradientul presional este numai unul din factorii
care cresc presiunea intraventricular.
O alt cale de a micora presiunea intraventricular este tensiunea arterial
sistemic care poate redus mult mai uor i ecace. Unele studii s-au focusat
pe acest aspect n acord cu recomandrile ghidurilor i au relevat c tensiunea ar-
terial a fost un factor important de regresie a MVS dup protezare. La pacienii
196 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
cu presiune sistolic sub 130 mmHg postprotezare regresia MVS a fost semni-
cativ att la evaluarea precoce ct i la cea tardiv postoperator. De aici rezult
faptul c la pacienii cu un gradient presional crescut meninerea unei tensiuni
arteriale sczute poate genera beneciu descreterii presiunii n ventriculul stng
i s previn HVS rezidual sever
37
.
Tradiional s-a considerat c regresia hipertoei ventriculare stngi (HVS)
dup protezarea valvulara aortic ar trebui corelat cu evoluia pacienilor n
termeni de beneciu pe supravieuire i calitatea vieii. Pornind de la aceast pre-
miz au fost propuse cteva alternative tehnice i tipuri de substitute valvulare cu
sopul s maximizeze regresia masei ventriculare stngi (MVS). Oricum aceast
prezumie este bazat n principal pe dovezi ale beneciilor clinice rezultate n
urma regresiei MVS printre pacienii aai sub tratament antihipertensiv. Dup
cum se tie baza histologic i structural a HVS generat de hipertensiunea ar-
terial este diferit de cea din patologia valvei aortice
38
.
Bazat pe date din studii hipertensiunea a avut un puternic impact negativ pe
reducerea indexului masei ventriculare stngi (IMVS) i pe supravieuire post-
protezare valvular aortic. Pacienii hipertensivi au un IMVS preoperator cres-
cut, cu reducerea uoar a HVS i un prognostic clinic nefavorabil n urmrirea
postoperatorie, n special atunci cnd terapia medicamentoas nu a fost capabil
s obin un nivel optimal al tensiunii arteriale. Acest concept este de asemenea
susinut i de descoperirea unei incidene crescute a insucienei cardiace i a
sngerrii cauzatoare de moarte printre pacienii hipertensivi.
Aceast inuen puternic a HTA asupra evoluiei postoperatorii a pacieni-
lor protezai valvular aortic a fost observat n numeroase studii
39,40
i este intere-
sant de reinut c n situaiile cu hipertensiune arterial necontrolat IMVS crete
n evoluia postoperatorie. Observaia conform creia principalii determinai ai
reducerii IMVS postoperator sunt medical (HTA i IMVS preoperator) i c va-
riabilele chirurgicale (tipul i mrimea protezei) au o importan limitat, con-
tureaz importana lurii n considerare a acestor factori n toate investigaiile.
La pacienii hipertensivi cu stenoz aortic, tensiunea arterial poate reveni
la valori normale dup protezarea valvular aortic. Dac aceasta nu se ntmpl
se poate iniia medicaia antihipertensiv imediat postoperator, deoarece tensiu-
nea arterial crescut stopeaz regresia favorabil.
Concluzii
Hipertensiunea arterial este astzi frecvent ntlnit la pacieni cu stenoz
aortic, unul din trei este hipertensiv. Vrsta i sexul nu afecteaz semnicativ
prevalena HTA. Stenoza aortic i hipertensiunea arterial coexist frecvent la
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 197
populaia vrstnic iar relaia dintre ele trebuie s e bine neleas pentru a n-
griji pacienii optimal.
O cretere a tensiunii arteriale poate nu numai s mascheze semne ale exame-
nului zic n stenoza aortic, dar poate deasemenea s modice indicii hemodi-
namici utilizai pentru evaluarea severitii bolii.
Tipul de remodelare ventricular stng cel mai frecvent ntlnit este HVS
concentric. La pacienii hipertensivi cu stenoz aortic simptomele apar relativ
precoce n evoluia bolii deoarece se produce o cretere adiional de postsarci-
n generat de HTA. Aceti pacieni ar benecia de un tratament mai agresiv al
hipertensiunii.
Aceste fapte trebuie luate n considerare pentru un management adecvat la
pacientul cu stenoz aortic.
La pacienii protezai valvular aortic pentru stenoza aortic izolat s-a evi-
deniat c: vrsta, clasa funcional NYHA, HTA, fracia de ejecie VS i seve-
ritatea preoperatorie a HVS inueneaz supravieuirea postoperatorie. Gradul
regresiei MVS nu afecteaz rezultatele clinice postoperatorii. Regresia MVS nu
este inuenat de factori chirurgicali i aparent este determinat n principal de
IMVS preoperator i de prezena sau absena HTA. Aceste observaii subliniaz
rolul strict important al controlului medical al HTA n mbuntirea supravieu-
irii pacienilor protezai valvular aortic.
Pentru a atinge o regresie ecace a HVS postprotezare, tensiunea arterial
pare s e mai important dect parametrii legai de proteza valvular. Exten-
sia regresiei MVS a fost maximal n timpul primelor 6 luni postoperator i
inuenat numai de gradul de HVS preoperatorie i de prezena HTA. Exist
un prag sub care hipertroa miocardic regresia histologic i normalizarea
funcional devin imposibile. Din punct de vedere chirurgical aceste descoperiri
nasc ntrebarea semnicaiei tehnicii chirurgicale sau a tipurilor de substitute
valvulare destinate s maximizeze regresia MVS de la operaii complexe cu risc
chirurgical crescut la creterea costurilor de spitalizare.
198 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
Bibliograe
1. Christian H.A. Aortic stenosis with calcication of the cusps. J AMA. 1931; 97:158
161.
2. McGinn S. White PD. Clinical observations on aortic stenosis. Am J Med Sci. 1934;
188:1-15.
3. Ikram H, Marshall DE, Moore SM, Bones PJ . Hypertension in valvular aortic stenosis.
N Z Med J . 1979; 89:204-207.
4. Bermejo J . The effects of hypertension on aortic valve stenosis. Heart 2005; 91:280-
282.
5. Palmieri V, Wachtell K, Gerdts E, Bella J N, Papademetriou V, Tuxen C, Nieminen MS,
Dahlof B, de Simone G, Devereux RB. Left ventricular function and hemodynamic
features of inappropiate left ventricular hypertrophy in patients with systemic hyper-
tension: the LIFE study. Am Heart J . 2001;141:784-791.
6. Garcia D, Pibarot P, Kadem L, Durand LG. Respective impacts of aortic stenosis
and systemic hypertension on left ventricular hypertrophy. J ournal of Biomechanics
2007;40:972-980.
7. Antonini-Caterin F, Huang G, Cervestato E, et al. Symptomatic aortic stenosis: does
systemic hypertension play an additional role? Hypertension 2003; 41:1268-72.
8. Kadem L, Dumesnil J G, Rieu R, et al. Impact of systemic hypertension on the assess-
ment of aortic stenosis. Heart 2005; 91:354-61.
9. Li L, Shigematsu Y, Hamada M, Hiwada K. Relative wall thickness is an independent
predictor of left ventricular systolic and diastolic dysfunctions in essential hypertensi-
on. Hypertens Res. 2001;24:493-499.
10. Kaden J .J , Haghi D. Hypertension in aortic valve stenosis-a Trojan horse. Eur Heart J
2008;29:1934-1935.
11. Baumgartner H, Hung J , Bermejo J , Chambers J B, Evanghelista A, Grifn BP, et al.
Echocardiographic assessment of valve stenosis: EAE/ASE recommendations for cli-
nical practice. Eur J Echocardiogr 2009;10:1-25.
12. Das P, Pocock C, Chambers J . The patient with a systolic murmur severe aortic stenosis
may be missed during cardiovascular examination. QJ M2000;93:685-8.
13. Rahimtoola SH. The Year in Valvular Heart Disease. J Am Coll Cardiol 2009;53:1894-
1908.
14. Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the ma-
nagement of patients with valvular heart disease a report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (writing
Committee to Revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular
heart disease). J Am Coll Cardiol2006;48:e1-148.
15. Lund O. Preoperative risk evaluation and stratication of long-term survival after valve
replacement for aortic stenosis: reasons for earlier operative intervention. Circulation.
1990;82:124-139.
16. Garcia Fuster R, Montero Arguto J A, Gil Albarova O, et al. Left ventricular mass index
in aortic valve surgery: a new index for early valve replacement? Eur J Cardiothoracic
Surg 2003;23:696-702.
17. Lund O, Emmertsen K, Dorup I, J ensen FT, Flo C. Regression of left ventricular hyper-
trophy during 10 years after valve relpacement for aortic stenosis is related to the preo-
perative risk prole. Eur. Heart J . 2003;24:1437-46.
18. Stewart BF, Siscovick D, Lind BK, Gardin J M, et al. Clinical factors associated
with calcic aortic valve disease: Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol.
1997;29:630-634.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 199
19. Pibarot P, Dumesnil J G. Assessment of aortic stenosis severity: check the valve but
dont forget the arteries Heart 2007;93:780-782.
20. Garcia D, Pibarot P, Dumesnil J G, et al. Assessment of aortic valve stenosis severity: a
new index based on the energy loss concept. Circulation 2000;101:765-71.
21. Linhartova K. Impact of blood pressure on the Doppler echocardiographic assessment
of severity of aortic stenosis, Heart 2008;94:508.
22. Garcia D, Dumesnil J G, Durand LG, et al. Discrepancies between catheter and Doppler
estimates of valve effective orice area can be predicted from the pressure recovery
phenomenon: practical implications with regard to quantication of aortic stenosis se-
verity. J Am Coll Cardiol 2003;41:435-42.
23. Burwash IG, Thomas DT, Shadiro M, et al. Dependence of Gorlin formula and conti-
nuity equation valve areas on transvalvular volume ow rate in valvular aortic stenosis.
Circulation 1994;89:827-35.
24. Mascherbauer J , Fuchs C, Stoiber M, Schima H, et. al. Systemic pressure does not
directly affect pressure gradient and valve area estimates in aortic stenosis in vitro. Eur
Heart J . 2008;29:2049-2057.
25. Little SH, Chan KL, Burwash IG. Impact of blood pressure on the Doppler echocardi-
ographic assessment of severity of aortic stenosis. Heart 2007;93:848-855.
26. Mascherbauer J , Fuchs C, Stoiber M, Schima H, et al. Systemic pressure does not di-
rectly affect pressure gradient and valve area estimates in aortic stenosis in vitro. Eur
Heart J . 2008;29:2049-2057.
27. Otto CM. Valvular aortic stenosis: disease severity and timing of intervention. J Am
Coll Cardiol 2006;47:2141-51.
28. Berkin KE, Ball SG. Essential hypertension: the heart and hypertension. Heart
2001;86:467-475.
29. Briand M, Dumesnil J G, Kaldem L, Tongue AG, et al. Reduced systemic arterial com-
pliance impacts signicantly on LV afterload and treatment. J ournal of American Cole-
ge of Cardiology. 2005;46:291-298.
30. J imenez-Candil J , Bermejo J , Yotti R, Cortina C, et al. Effects of angiotensin con-
verting inhibitors in hypertensive patients with aortic: a drug withdrawal study. Heart
2005;91:1311:1318.
31. Lund O, Emmertsen K, Dorup I, et al. Regression of left ventricular hypertrophy during
10 years afret valve replacement for aortic stenosis is related to the preoperative risk
prole. Eur Heart J 2003;24:1437-1446.
32. Hanayama N, ChristakisGT, Mallidi HR, et al. Patient prosthesis mismatch is rare after
aortic valve replacement: Valve size may be irrelevant. Ann Thorac Surg 2002;73:1822-
9.
33. Pibarot P, Dumensil J G. Patient-prosthesis mismatch is not negligible, Ann Thorac
Surg 2000;69:1983-4.
34. Yamasaki M, Sasaguri S, Hosoda Y, Takazawa K, et al. Long-term results for aortic
valve replacement with small aortic annulus. Artif Organs 2002;26:474-8.
35. Medalion B, Blackstone EH, Lytle BW, White J , et al. Aortic valve replacement: is
valve size important? J thorac Cardiovasc Surg 2000;119:963-74.
36. Blackstone EH, CosgroveDM, J amierson WRE, et al. Prosthesis size and long-term
survival after aortic valve replacement. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126:783-796.
37. Lund O, Erlandsen M. Changes in left ventricular function and mass during serial in-
vestigations after valve replacement for aortic stenosis. J Heart Valve Dis 2000;9:583-
93.
200 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
38. Lund O, Kristensen LH, Baandrup U, et. al. Myocardial structure as a determinant of
pre-and postoperative ventricular function and long term prognosis after valve replace-
ment for aortic stenosis. Eur Heart J 1999;19:1099-108.
39. Doss M, Martens S, Wood J P, Aybek T, Greinecker GW, Moritz A. Performance of
stentless versus stented aortic bioprostheses in the elderly patients: a prospective ran-
domized trial. Eur J Cardiothoracic Surg 2003;23:299-304.
40. Sharma UC, Barenbrug P, Dassen WR, Pinto YM, Maessen J G. Systematic review of
the outcome of aortic valve replacement in patients with aortic stenosis. Ann Thorac
Surg 2004;78:90-5.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 201
DISFUNCIA DIASTOLIC LA PACIENII CU
HIPERTENSIUNE ARTERIAL
Rodica Radu*, Prof. Dr. Ctlina Arsenescu-Georgescu*
* Institutul de Boli Cardiovasculare Iai, Universitatea de Medicina i Farmacie Gr. T. Popa Iai
Consideraii ziopatologice
Consideraii clinice i prognostice
Aspecte ecocardiograce ale disfunciei diastolice a ventriculului stng de cauz hipertensiv
Efectele tratamentului
Concluzii

Hipertensiunea arterial (HTA) este un factor de risc frecvent implicat n
morbiditatea i mortalitatea prin afeciuni cardiovasculare. n absena unui trata-
ment care s realizeze un control adecvat al valorilor TA, poate induce o remode-
lare a ventriculului stng (VS) care const n hipertroa i de multe ori creterea
masei VS. Remodelerea VS este substratul fundamental al apariiei insucienei
cardiace. La pacienii hipertensivi, alterarea funciei diastolice poate s apar
chiar i n absena unei hipertroi eveidente a VS sau a unei disfuncii sisto-
lice. Principala cauz de disfuncie diastolic (DD) a VS, avnd cea mai mare
prevalent, este HTA
1-3
. Numeroase manifestri clinice de insucient cardiac
apar la pacienii hipertensivi cu fracie de ejecie a VS normal. Aceast situa-
ie, asociat cu dovedirea modicrii umplerii diastolice a VS permite armarea
diagnosticului de insucien cardiac diastolic
4,5
. La aceti pacieni, controlul
ecient al valorilor TA este cel mai important mijloc prin care se poate ameliora
sau chiar normaliza funcia diastolic a VS i n acest fel s se mbunteasc
prognosticul legat de progresia spre insucien cardiac.
Consideraii ziopatologice
Conform legii Laplace, creterea stresului sistolic al VS prin HTA duce la
o remodelare concentric a VS, caracterizat prin creterea grosimii relative a
pereilor. Remodelarea concentric este un rspuns adaptativ precoce la crete-
rea solicitrii prin presiune, avnd ca scop s reduc tensiunea parietal a VS.
Remodelarea concentric a VS poate armat n condiiile depistrii unei cre-
teri a grosimii relative a pereilor VS, cu masa VS nc normal. Hipertroa
concentric a VS, de multe ori asociat cu reducerea dimensiunilor interne ale
VS, s-a produs atunci cnd att grosimea relativ a pereilor ct i masa VS sunt
crescute. Ambele situaii, att remodelarea ct i hipertroa concentric a VS
202 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
se constat frecvent la pacienii hipertensivi i sunt cauza alterrii progresive a
relaxrii i a creterii rigiditaii miocardului VS. Hipertroa VS nu este totui un
element obligatoriu pentru modicarea umplerii diastolice a VS. n stadii timpu-
rii ale bolii hipertensive, cnd poate crescut doar masa VS, se constat deja
afectarea parametrilor diastolici
6,7
.
Alt factor care contribuie la apariia disfunciei diastolice observat la pa-
cienii hipertensivi este broza miocardic prin creterea cantitii de colagen
brilar din interstiiul miocardic. Studiile au artat o corelaie strns ntre rigi-
ditatea miocardului VS i cantitatea de colagen
8,9
, respectiv nivelele plasmatice
ale markerilor brozei
10
la pacienii hipertensivi. Studiul HyperGEN a raportat
relaxare alterat la 18% din hipertensivii cu geometrie normal a VS i la 31%
din cei cu remodelare concentric a VS
11
. n alte studii s-au raportat chiar inci-
dene duble
12,13
(diferenele sunt date de metodele de diagnostic diferite folosite).
Dezvoltarea hipertroei VS i a disfunciei diastolice a VS nu sunt dependen-
te doar de valorile crescute ale TA, ci sunt multifactoriale. Pot inuenate de
factori endocrini, autocrini, paracrini i genetici care acioneaza concomitent i
la pacientul hipertensiv. De exemplu, nivelele crescute de angiotensin i insuli-
n contribuie i ele la dezvoltarea hipertroei cardiace. Obezitatea, care coexist
frecvent cu HTA, afecteaza profund funcia diastolic a VS, fornd VS s fac
fa unui travaliu crescut
14,15
. Mai mult, hormonii produi de esutul adipos (de
exemplu: leptina - implicat n controlul greutii corporale prin reglarea relaiei
absorbie intestinal - energie eliberat) afecteaz negativ funcia diastolic a
VS
16
. Studii mai recente sugereaz c n obezitatea necomplicat, indicele de
mas corporal nu este un marker de predicie a remodelarii VS dar adipozitatea
cardiac - respectiv grsimea epicardic, se coreleaz clinic cu masa VS, cu di-
mensiunile atriului stng i cu funcia diastolic a VS
17
. Scderea grsimii abdo-
minale duce la mbuntirea funciei diastolice a VS dup 6 luni de exerciii zi-
ce, concomitent cu reducerea rezistenei la insulin i reducerea TA
18
. Disfuncia
diastolic reprezint una din consecinele cardiace ale sindromului metabolic,
n cadrul cruia HTA, obezitatea, intolerana la glucoz i hipertrigliceridemia
coexist la acelai subiect, avnd ca numitor comun rezistena la insulin. Re-
zistena la insulin, constatat frecvent la pacienii hipertensivi
14,19
, se asociaz
cu alungirea timpului de relaxare izovolumetric, independent de modicrile
geometriei VS i de creterea postsarcinii
20
. Alterarea relaxrii izovolumetrice
se datoreaz probabil unei creteri a calciului intracelular, particularitate obser-
vat la hipertensivii cu rezistent la insulina. Mecanismul const n recaptarea
anormal a calciului de ctre reticulul sarcoplasmatic
21
. Asocierea dintre HTA
i diabetul zaharat altereaz i mai mult indicii Doppler ai funciei diastolice a
VS
20
. La diabetici remodelarea i hipertroa VS, cu alterarea umplerii diastolice,
se produc independent de coexistena altor factori de risc concomiteni
20,22
.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 203
Disfuncia diastolic a VS nu este n mod necesar asociat cu dezvoltarea hi-
pertroei VS, ea poate s apar independent de aceasta
23-28
. Este adevarat c DD
se coreleaz cu suprancrcarea de presiune, asociat direct cu valori crescute
ale tensiunii arteriale la monitorizarea ambulatorie 24 ore i chiar mai mult, cu
creterile din timpul nopii ale TA diastolice
29
. Studii mai recente subliniaz c
la hipertensivi anomaliile diastolice se coreleaz cu creterea anormal a masei
VS, disproporionat fa de valorile estimate n funcie de greutatea corporal i
de sarcina hipertensiv
27,30
. Creterea neadecvat (disproporionat) a masei VS
este un predictor puternic al riscului cardiovascular la pacienii hipertensivi
30
.
Apariia disfunciei diastolice naintea apariiei hipertroei VS este concordan-
t cu observaia c BNP are nivele crescute la pacienii cu insucien cardia-
c diastolic independent de masa VS
28
. Tehnici ecocardiograce noi, precum
Doppler-ul tisular, aduc argumente n favoarea apariiei precoce a disfunciei
diastolice n cordul hipertensivului: disfuncia diastolic miocardic (Em/Am
<1 n segmente multiple ale pereilor VS n incidenele apicale) este prezent
naintea apariiei anomaliilor uxului diastolic transmitral i este uniform la
pacienii fr hipertroe a VS, devenind mai important la nivelul septului n
prezena hipertroei VS
31
.
Disfuncia diastolic a VS se asociaz att cu creterea colagenului din ma-
tricea extracelular ct i cu hipertroa de tip concentric a VS
32
. Aceste concluzii
sunt susinute i de HyperGEN Study unde relaxarea ntarziat a VS se asociaz
independent cu geometria concentric a hipertroei VS la cei 1384 de hiperten-
sivi inclui n studiu, incluznd obezii i diabeticii
11
.
Un alt factor implicat n ziopatologia i progresia disfunciei diastolice a VS
la pacientul hipertensiv este rigiditatea arterial. HTA poate s creasc rigiditatea
arterial chiar i n absena aterosclerozei i a diabetului zaharat. Mai multe stu-
dii au raportat asocierea remodelarii concentrice i a hipertroei VS cu creterea
rigiditii arteriale la pacienii hipertensivi
33,34
. Chiar i n absena hipertroei VS
rigiditatea aortic crescut se asociaz cu prezena disfunciei diastolice
35
i cu
apariia manifestrilor clinice de insucien cardiac
36
.
Creterea masei i/sau hipertroa VS inueneaz negativ faza de relaxare
miocardic. Din acest motiv scade umplerea precoce a VS i crete contribuia
atriului stng la realizarea volumului telediastolic, crescnd i volumul acestuia,
concordant cu gradul de alterare a relaxarii active a VS
37
. Acumularea anormal
de colagen aduce i elementul de rigiditate miocardic crescut i contribuie
la scderea umplerii diastolice a VS i la solicitarea suplimentar a AS. Prin
ur mare, mrimea AS (volumul) este un indicator al DD a VS la pacienii non-
val vulari i fr brilaie atrial, indiferent de vrst. Scderea contractilitii
AS sau instalarea unei aritmii atriale va duce la scderea umplerii i a debitului
204 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
VS i la creterea presiunii n AS, precipitnd apariia manifestrilor clinice de
insucien cardiac.
n stadiile iniiale ale DD, relaxarea alterat i creterea rigiditii se asoci-
az cu anomalii ale umplerii VS, dar tolerana la efort poate rmne normal.
Odat cu progresia DD presiunile pulmonare cresc anormal n timpul efortului
avnd ca rezultat scderea toleranei la efort - dispnee. n al doilea rnd, inca-
pacitatea adaptrii debitului cardiac la efort (umplere diastolic insucient) se
manifest prin oboseala muschilor membrelor inferioare i a muchilor respi-
ratori accesori
38
. Creterea important a presiunilor de umplere n VS, cauzat
de rigiditatea foarte mare a miocardului, duce la creterea presiunilor din AS i
a dimensiunilor lui. n aceste condiii umplerea VS este mult sczut (mai ales
dac se adaug brilaie atrial), debitul cardiac este semnicativ sczut i pe
lng scderea toleranei la efort (fatigabilitate, dispnee) apar i semne de insu-
cien cardiac congestiv: raluri de staz pulmonar, edem pulmonar. Unii pa-
cieni prezint tablou clinic de edem pulmonar acut i HTA sever, remisiunea
obinndu-se prin scderea TA
39
.
Consideraii clinice i prognostice
Disfuncia diastolic este un factor care predispune la apariia manifestrilor
de insucien cardiac, chiar cnd fracia de ejectie a VS (FEVS) este normal
(insucien cardiac diastolic - ICD). Condiiile predispozante pentru apari-
ia ICD sunt: hipertroa VS, vrsta naintat, sexul feminin, diabetul zaharat i
obezitatea.
Pacienii hipertensivi cu DD pot asimptomatici sau pot acuza dou tipuri de
manifestri: una cronic, sub forma scderii toleranei la efort i una acut, m-
brcnd tabloul clinic de insucien cardiac congestiv cu FEVS prezervat.
Simptomele de insucient cardiac includ: dispneea de efort sau nocturn i
astenia zic (fatigabilitatea).
Semnele de insucien cardiac includ: raluri de staz pulmonar, edem
pulmonar, edeme perimaleolare i hepatomegalie.
Dispneea, datorat congestiei pulmonare, este cel mai precoce simptom n
IC cu FEVS normal
40
n timp ce oboseala muscular, datorat scderii debitului
cardiac, scderii capacitii de vasodilataie i anomaliilor metabolismului mus-
chilor scheletici este mai caracteristic insucienei cardiace cu FEVS sczut.
n condiii de spital sunt de obicei prezente att simptomele ct i semnele de
insucien cardiac deoarece muli dintre pacienii cu ICD se interneaz pentru
edem pulmonar sau pentru decompensarea insucienei cardiace.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 205
La pacienii ambulatori ns, simptomul este dispneea de efort i de cele mai
multe ori aceasta nu se nsoete de semne clinice de congestie pulmonar sau
sistemic.
Un alt simptom poate angina, care nu ntotdeauna se asociaz cu stenoze
semnicative ale coronarelor epicardice
41
, deoarece la pacienii hipertensivi cu
hipertroa VS creterea tensiunii parietale scade perfuzia subendocardic.
Fibrilaia atrial este o complicaie frecvent la hipertensivii cu disfuncie di-
astolic a VS i dilatarea atriului stng. Un index de volum al AS 34 ml/m
2
este
un predictor independent att pentru instalarea brilaiei atriale, a insucienei
cardiace, pentru accident vascular cerebral ischemic ct i de deces
42
.
n consensul ESC din 2007, pe baza mai multor studii populaionale dintre
anii 2003-2006, se concluzioneaz c prognosticul pacienilor cu IC diastolic
este acelai cu al celor cu IC sistolic. Odat spitalizai pentru decompensarea
IC, pacienii cu IC diastolic au 50% anse de reinternare n urmtoarele luni,
rata mortalitii anuale este de 5-6% iar supravieuirea la 5 ani este de 36%, ace-
eai cu cea a pacienilor cu IC sistolic
43
.
La pacientul hipertensiv att creterea doar a masei ct i remodelarea con-
centric a VS aduc un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare
44,24
. Pe de
alt parte, DD a VS poate prezent naintea apariiei remodelarii sau a mo-
dicrii masei VS. Alterarea funciei diastolice identic hipertensivii cu risc
cardiovascular crescut independent de masa VS i de valorile TA
45
.
Aspecte ecocardiograce ale disfunciei diastolice
a VS de cauz hipertensiv
tiind c prezena disfunciei diastolice identic pacienii hipertensivi cu
risc cardiovascular crescut (indiferent de TA i de indexul masei VS), depistarea
precoce a acestora (hipertensiv cu DD) pe baza parametrilor ecocardiograci
Doppler tisular (care pot anormali i n absena remodelrii VS i a unei mase
normale a VS), poate ajuta la realizarea unei scheme de tratament ghidat de
ncadrarea hipertensivului n clasa de risc corespunztoare i s prevenim astfel
apariia leziunilor organelor int.
n practica clinic aprecierea funciei diastolice a VS ncepe prin nregistra-
rea uxului diastolic transmitral prin metoda ecocardiograc Doppler pulsat
i interpretarea vitezelor maxime i a unor indici ai umplerii diastolice precoce
i tardiv. La hipertensivi prezena HVS inueneaz semnicativ funcia dias-
tolic comparativ cu normotensivii. La hipertensivii cu HVS se nregistreaz
o scdere a raportului E/A, creterea timpului de decelerare a undei E (TDE),
creterea timpului de relaxare izovolumetric (TRIV) i o cretere a proporiei
206 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
micrii datorat sistolei atriale din micarea diastolic total a inelului mitral
46
.
La hipertensiv raportul E/A este reexia relaxrii active a VS, a rigiditaii mi-
ocardice pasive i a activitii atriului stng, toate implicate n umplerea dias-
tolic a VS. Dezavantajul acestui indice diastolic const n faptul c este supus
fenomenului de pseudonormalizare prin vrst. Vrsta, TA sistolic, frecvena
cardiac i grosimea relativ a pereilor VS sunt predictori att pentru raportul
E/A ct i pentru TDE, cei mai importani ind vrsta i TA sistolic
46
. Dei pri-
mul parametru diastolic care pare a afectat de prezena anomaliilor diastolice
este TDE, corelaia lui precum i a celorlali indeci rezultai din nregistrarea
uxului transmitral cu DD este slab
47
.
Predictorii TRIV sunt (n ordine descresctoare a importanei): grosimea
relativ a pereilor VS, TA sistolic i vrsta
46
. n studiul LIFE
48
TRIV a fost
prelungit n toate tipurile de remodelare cardiac i s-a corelat independent cu
indexul masei VS.
Geometria VS este un determinant al funciei diastolice a VS. Comparativ cu
cei fr HVS concentric, pacienii hipertensivi cu HVS concentric au: viteze
mai mici ale undei E, decelerarea undei E mai prelungit, TRIV mai lungi i atrii
stngi mai mari i cu for sistolic mai mare
11
. n contrast, cei cu geometrie ex-
centric a VS au proprieti diastolice diferite, n principal o mai mica amploare
a prelungirii relaxarii i o structur i funcie a AS mai puin afectate
49
.
Parametrii inuxului diastolic transmitral sunt dependeni nu numai de vr-
st, dar i de presarcin, postsarcin i contractilitate, toi contribuind la pse-
udonormalizarea raportului E/A. Interpretarea poate ajutat de informaiile
Doppler pulsat obinute n venele pulmonare, de evaluarea inuxului diastolic
transmitral prin tehnica Doppler color M-mod i prin msurarea vitezelor mio-
cardice i ale inelului mitral prin tehnica Doppler tisular.
Msurarea vitezelor diastolice ale inelului mitral prin Doppler tisular pulsat
(Em, Am) este o metod mai bun de a identica modicrile relaxrii VS, inde-
pendent de presarcin. Indicii Doppler tisular au o corelaie liniar cu amploarea
i progresia anomaliilor diastolice, mai bun dect indicii clasici msurai prin
Doppler (E/A, TDE, TRIV)
12
.
Efectele tratamentului
Aa cum am menionat anterior, circa unul din 4 pacieni hipertensivi, fr
hipertroe i cu contractilitate normal a VS, are DD. Cnd a aprut hipertroa,
incidena DD se dubleaz. Regresia disfunciei diastolice izolat poate consi-
derat o int terapeutic important. La pacienii cu hipertroe a VS, regresia
hipertroei este un determinant major al regresiei disfunciei diastolice.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 207
Dintre clasele de medicamente antihipertensive, blocantele canalelor de cal-
ciu, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei i blocantele receptorilor
AT II dovedesc un efect benec asupra DD. Inhibiia sistemului renin-angio-
tensin are i alte benecii n afar de reducerea TA, cum ar regresia mai buna
a hipertroei VS i reducerea brozei miocardice. ntr-un substudiu al studiului
ASCOT, la 1006 de pacienti hipertensivi s-a dovedit superioritatea tratamentu-
lui asociat blocant de calciu-IECA (amlodipin-perindopril) fa de asocierea
beta-blocant-diuretic (atenolol-bendroumethiazid), folosind tehnica Doppler
tisular, n ceea ce privete ameliorarea att a parametrilor relaxrii (Em) ct i
a presiunilor de umplere din VS (raportul E/Em) i a BNP. Aceste diferene au
rmas semnicative i dup ajustarea pentru TA sistolic, indexul masei VS i
frecvena cardiac
50
. Ameliorarea funciei diastolice poate una din explicaiile
evoluiei mai bune a pacienilor tratai cu blocant de calciu i IECA.
Asocierea amlodipin-valsartan a demonstrat deasemenea efecte de amelio-
rare a relaxrii inelului mitral, n corelaie cu magnitudinea scderii TA sistolice.
Pacienii cu cele mai mici TA sistolice au avut n nal cele mai mari viteze de
relaxare diastolic
51
.
Pn la urm, se pare c cel mai important factor care duce la regresia dis-
funciei diastolice la hipertensivi este scderea valorilor TA, atingerea i meni-
nerea intelor propuse
52
i mai puin medicamentele utilizate.
Vrsta, diabetul i hipertensiunea arteriala sunt situaii n care cresc rigidita-
tea arterial i miocardic. Creterea rigiditii miocardice este atribuita dezvol-
trii brozei prin acumulare de colagen n exces dar i datorit legturilor ncru-
ciate care se formeaz ntre moleculele de colagen. Formarea acestor legturi
este favorizat de produii nali ai glicozilrii avansate (advanced glycosylation
end-products, AGE)
53
. n lumina acestei noiuni s-a studiat efectul unui inhibi-
tor al formrii AGE asupra rigiditii vasculare i miocardice. Un inhibitor al
formrii AGE denumit alagebrium (3-phenacyl-4,5-dimethylthiazolium cloride,
ALT-711) a fost utilizat mai nti pe animale, apoi n studii experimentale i
clinice umane
54
. Acesta este primul dintr-o nou clas de ageni terapeutici care
desfac legturile ncruciate favorizate de AGE dintre proteinele din matricea
inter stiial.
n studii animale, alagebrium s-a dovedit ecient n reducerea rigiditii ar-
terelor mari, scderea velocitii undei pulsului, creterea debitului cardiac i
mbuntirea distensibilitii diastolice a VS. n studiile umane, alagebrium s-a
dovedit sigur i bine tolerat. A redus semnicativ masa VS i a dus la o mbu-
ntire evident a umplerii VS, concomitent cu creterea toleranei la efort i a
calitii vieii pacienilor cu IC cu FEVS >50%.
Combinnd rapoartele studiilor cu alagebrium, beneciile acestui medica-
ment ar include
54-57
:
- scderea TA sistolice dac aceasta este mare
208 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
- regresia hipertroei patologice i a rigiditii miocardice n IC diastolic
- ameliorarea funciei renale n nefropatia diabetic i de vrst (studii ani-
male preclinice i umane).
Alagebrium s-a dovedit ecient pentru mbuntirea funciei cardiace i pen-
tru controlul hipertensiunii arteriale n special la pacienii mai sever afectai
55
.
Studiile adresate evalurii efectelor unor ageni care s moduleze produii -
nali de glicozilare avansata (AGE) sunt la nceput n cardiologie. Aceste strategii
terapeutice abia au avansat de la studiile preclinice la cele clinice. Rezultatele
preliminare obinute cu ALT-711 sunt ncurajatoare, acest agent putnd s devin
o nou abordare terapeutic a rigiditii vasculare i cardiace.
Concluzii
La pacienii hipertensivi DD apare i n absena creterii masei VS, a remo-
delrii concentrice i/sau a hipertroei VS. Odat cu progresia remodelrii i a
hipertroei DD se deterioreaz progresiv.
Anomaliile diastolice se coreleaz cu valorile TAS i sunt agravate de asoci-
erea cu obezitatea, diabetul i de naintarea n vrst.
Disfuncia diastolic are importan prognostic, existena ei trimite paci-
entul ntr-o clas de risc cardiovascular ridicat, independent de gradul TA i de
masa VS. Predispune la apariia sindromului clinic de insucien cardiac, cu
mortalitate asemntoare cu a insucienei cardiace sistolice.
Depistarea precoce a anomaliilor de relaxare miocardic necesit combinaia
mai multor tehnici de ecocardiograe Doppler, inclusiv Doppler tisular pulsat.
Tratamentul DD se suprapune cu tratamentul hipertensiunii, poate cu prefe-
rin pentru blocantele de calciu, IECA i blocantele receptorilor AT II. Contro-
lul adecvat al TA duce n nal la regresia tulburrilor diastolice.
Bibliograe
1. European Study Group on Diastolic Heart Failure: How to diagnose diastolic heart
failure. Eur Heart J 1998; 19: 990-1003.
2. Fouad FM, Slominski J M, Tarazi RC. Left ventricular diastolic function in hypertensi-
on: relation to left ventricular mass and systolic function. J Am Coll Cardiol 1984; 3:
1500-1506.
3. Mureddu GF, de Simone G, Greco R, et al. Left ventricular lling in arterial hyperten-
sion. Inuence of obesity and hemodinamic and structural confounders. Hypertension
1997; 29: 544-550.
4. Vasan RS, Levy D: Dening diastolic heart failure: A call for standardized diagnostic
criteria. Circulation 2000; 101: 2118-2121.
5. Zile MR, Brutsaert DL: New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart fai-
lure: Part I: Diagnosis, prognosis and measurements of diastolic function. Circulation
2002; 105: 1387-1393.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 209
6. Bonaduce D, Breglio R, Conforti G, et al. Myocardial hypertrophy and left ventricular
diastolic function in hypertensive patients: An echo Doppler evaluation. Eur Heart J
1989; 10: 611-621.
7. Ren J F, Pancholy SB, Iskandrian AS, et al. Doppler echocardiographic evaluation of
the spectrum of left ventricular diastolic dysfunction in essential hypertension. Am
Heart J 1994; 127: 906-913.
8. Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril - mediated regression of myocardial brosis
in patients with hypertensive heart disease. Circulation 2000; 102: 1388-1393.
9. Diez J , Querejeta R, Lopez B, et al. Losartan - dependent regression of myocardial -
brosis is associated with reduction of left ventricular chamber stiffness in hypertensive
patients. Circulation 2002; 105: 2512-2617.
10. Lindsay MM, Maxwell P, Dunn FG. TIMP-1: A marker of left ventricular diastolic
dysfunction and brosis in hypertension. Hypertension 2002; 40: 136-141.
11. de Simone G, Kitzman DW, Chinali M, et al. Left ventricular concentric geometry is
associated with impaired relaxation in hypertension: The HyperGEN study. Eur Heart
J 2005; 26: 1039-1045.
12. Pavlopoulos H, Grapsa J , Stefanidi E, et al. The evolution of diastolic dysfunction in
the hypertensive disease. Eur J Echocardiography 2008; 9: 772-778
13. Zabalgoitia M, Rahman SNU, Haley WE, et al. Comparison in systemic hypertension
of left ventricular mass and geometry with systolic and diastolic function in patients
<65 to >65 years of age. Am J Cardiol 1998; 82: 604-608.
14. Ferramini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, et al. Insulin resistance in essential hyperten-
sion. N Engl J Med 1987; 317: 350-357.
15. Leite-Moreira AF, Gillebert TC. Nonuniform course of left ventricular pressure fall and
its regulation by load and contractile state. Circulation 1994; 90: 2481-2491.
16. Galderisi M, Tagliamone MR, DErrico A, et al. Indepensent association of plasma
leptin levels and left ventricular isovolumic relaxation in uncomplicated hypertension.
Am J Hypertens 2001; 14: 1019-1024.
17. Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart fai-
lure: Part I. Diagnosis, prognosis and measurements of diastolic function. Circulation
2002; 105: 1387-1393.
18. Tagawa H, Wang N, Nirishige T, et al. Cytoskeletal mechanics in pressure overload
cardiac hypertrophy. Circ Res 1997; 80: 281-289.
19. Galderisi M, Paolisso G, Tagliamone MR, et al. Is insulin action a determinant of left
ventricular relaxation in uncomplicated essential hypertension? J Hypertens 1997; 15:
745-750.
20. Liu J E, Palmieri V, Roman MJ , et al. The impact of diabetes on the left ventricular
lling pattern in normotensive and hypertensive adults: the Strong Heart Study. J Am
Coll Cardiol 2001; 37: 1943-1949.
21. Draznin B, Sussman KE, Eckel RH, et al. Possible role of cytosolic free calcium con-
centrations in mediating insulin resistence of obesity and hyperinsulinemia. J Clin In-
vest 1988; 82: 1848-1852.
22. Verdecchia P, Schillace G, Guerrieri M, et al. Prevalence and determinants of left ven-
tricular diastolic lling abnormalities in un unselected hypertensive population. Eur
Heart J 1990; II: 679-691.
23. Aeschbacher BC, Hutter D, Fuhrer J , et al. Diastolic dysfunction precedes myocardial
hypertrophy in the development of hypertension. Am J Hypertens 2001; 14: 106-113.
210 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
24. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, et al. Adverse prognostic signicance of concen-
tric remodeling of the left ventricle in hypertensive patients with normal left ventricular
mass. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 871-878.
25. Inouye I, Massie B, Loge D, et al. Abnormal left ventricular lling: an early nding in
mild to moderate systemic hypertension. Am J Cardiol 1984; 53: 120-126.
26. Fouad FM, Slominski J M, Tarazi RC. Left ventricular diastolic function in hypertensi-
on: relation to left ventricular mass and systolic function. J Am Coll Cardiol 1984; 3:
1500-1506.
27. Palmieri V, Wachtell K, Gerdts E, et al. Left ventricular function and hemodynamic
features of inappropriate left ventricular hypertrophy in patients with systemic hyper-
tension: the LIFE Study. Am Heart J 2001; 141: 784-791.
28. Yamaguchi H, Yoshida J , Yamamoto K, et al. Elevation of plasma brain natriuretic
peptide is a hallmark of diastolic heart failure independent of ventricular hypertrophy.
J Am Coll Cardiol 2004; 43: 55-60.
29. Galderisi M, Petrocelli A, Aleri A, et al. Impact of ambulatory blood pressure on left
ventricular diastolic dysfunction in uncomplicated arterial systemic hypertension. AmJ
Coll Cardiol 1996; 77: 597-601.
30. de Simone G, Verdecchia P, Pede S, et al. Prognosis of inappropriate left ventricular
mass in hypertension: the MAVI Study. Hypertension 2002; 40: 470-476.
31. Galderisi M, Caso P, Severino S, et al. Myocardial diastolic impairment caused by left
ventricular hypertrophy involves basal septum more than other walls: analysis by pul-
sed Doppler tissue imaging. J Hypertens 1999; 17: 685-693.
32. Zile MR. Heart failure with preserved ejection fraction: Is this diastolic failure? J Am
Coll Cardiol 2003; 41: 1519-1522.
33. Roman MJ , Ganau A, Saba PS: Impact of arterial stiffening on left ventricular structure.
Hypertension 2000; 36: 489-494.
34. Palmieri V, Bella NJ , Roman MJ , et al. Pulse pressure/stroke index and left ventricular
geometry and function: The LIFE Study. J Hypertens 2003; 21: 781-787.
35. Tsious C, Chatzis D, Dimitriadis K, et al. Left ventricular diastolic dysfunction is
accompanied by increased aortic stiffness in the early stages of essential hypertension:
A TDI approach. J Hypertens 2005; 23: 1745-1750.
36. Kawaguchi M, Hay I, Fetics B, Kass DA. Combined ventricular systolic and arterial
stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction: Implications for
systolic and diastolic reserve limitations. Circulation 2003; 107: 714-720.
37. Chinali M, de Simone G, Liu J E, et al. Left atrial systolic force and cardiac markers of
preclinical disease in hypertensive patients: The Hypertension Genetic Epidemiology
Network (HyperGEN) Study. Am J Hypertens 2005; 18: 899-905.
38. Aurigemma GP, Gaasch WH. Diastolic heart failure. N Engl J Med 2004; 351: 1097-
1105.
39. Gandhi SK, Powers J C, Nomeir AM, et al. The pathogenesis of acute pulmonary edema
associated with hypertension. N Engl J Med 2001; 344: 17-22.
40. Packer M. Abnormalities of diastolic function as potential cause of exercise intolerance
in chronic heart failure. Circulation 1990; 81: III78-86.
41. Houghton J L, Frank MJ , Carr AA, et al. Relations among impaired coronary ow reser-
ve, left ventricular hypertrophy and thallium perfusion defects in hypertensive patients
without obstructive coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1990; 15: 43-51.
42. Abhayaratna WP,Seward J B, Appleton CP, et al. Left atrial size: physiologic determi-
nants and clinical applications. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2357-63.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 211
43. Paulus WJ , Tschpe C, Sanderson J E, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a
consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejec-
tion fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European
Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 2539-2550.
44. Levy D, Garrison RH, Savage DD. Prognostic implications of echocardiographically
determined left ventricular mass in the Framingham Heart study. N Engl J Med 1990;
322: 1561-1566.
45. Schillaci G, Pasqualini L, Verdecchia P, et al. Prognostic signicance of left ventricu-
lar diastolic dysfunction in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 2005-
2011.
46. Muller-Brunotte R, Kahan T, Malmqvist K, et al. Blood pressure and left ventricular
geometric pattern determine diastolic function in hypertensive myocardial hypertrophy.
J Hum Hypertens 2003; 17: 841-849.
47. Petrie MC, Hogg K, Caruana L, et al. Poor concordance of commonly used echocardi-
ographic measures of left ventricular diastolic function in patients with suspected heart
failure but preserved systolic function: is there a reliable echocardiographic measure of
diastolic dysfunction? Heart 2004; 90:511-517.
48. Wachtell K, Smith G, Gerdts F, et al. Left ventricular lling patterns in patients with
systemic hypertension and left ventricular hypertrophy (The LIFE Study). Am J Cardi-
ol 2000; 85: 466-472.
49. Ciof G, Mureddu GE, Stefenelli c, et al. Relationship between left ventricular geome-
try and left atrial size and function in patients with systemic hypertension. J Hypertens
2004; 22: 1589-1596.
50. Tapp RJ , Sharp A, Stanton AV, et al. Differential effects of antihypertensive treatment
on left ventricular diastolic dysfunction. An ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes Trial) substudy. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1875-1881.
51. Solomon S, Verma A, Desai A, et al. Effect of intensive versus standard blood pressure
lowering on diastolic function in patients with uncontrolled hypertension and diastolic
dysfunction. Hypertens 2010; 55: 241-249.
52. Palmieri V, Russo C, Bella NJ . Treatment of isolated left ventricular diastolic dysfunc-
tion in hypertension: reaching blood pressure target matters. Hypertens 2010; 55: 224-
225.
53. Aronson D. Cross-linking of glycated collagen in the pathogenesis of arterial and myo-
cardial stiffening of aging and diabetes. J Hypertens 2003; 21(1): 3-12.
54. Kass DA, Shapiro EP, Kawaguki M, et al. Improved arterial compliance by a novel
advanced glycation end-product crosslink breaker. Circulation 2001; 104(13): 1464-
1470.
55. Bakris GL, Bauk AJ , Kass DA, et al. Advanced glycation end-product cross-link brea-
kers: a novel approach to cardiovascular pathologies related to the aging process. Am J
Hypertens 2004; 17: 23S-30S.
56. Bahlender J M, Franke S, Stein G, et al. Advanced glycation end-products and the kid-
ney. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 289: F645-F659.
57. Hartog J WL, Voors AA, Schalkwijk CG, et al. Clinical and prognostic value of advan-
ced glycation end-products in chronic heart failure. Eur Heart J 2007; 28(23): 2879-
2885.
212 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
HIPERTENSIUNEA ARTERIAL I PROGNOSTICUL
POSTINFARCT MIOCARDIC ACUT
Liviu Macovei*, Ctlina Arsenescu-Georgescu*
* Institutul de Boli Cardiovasculare Prof. Dr. George I.M. Georgescu Iai, Universitatea de Medicin i
Farmacie Gr. T. Popa Iai
Hipertensiunea arterial (HTA) este un factor de risc cardiovascular bine cu-
noscut, un tratament corect antihipertensiv asociindu-se cu reducerea riscului
de infarct miocardic acut (IMA), insucien cardiac (IC), accident vascular
cerebral (AVC) i deces de cauz cardiovascular
1-3
. Boala coronarian, inclusiv
IMA, reprezint cea mai frecvent i totodat cea mai letal sechel a hiper-
tensiunii arteriale
4,5
. ntr-un infarct miocardic acut, antecedentele hipertensive
cresc riscul de insucien cardiac, AVC i deces
4-10
. Post IMA, de obicei, ten-
siunea arterial scade, relaia dintre valoarea acesteia i prognosticul postinfarct
neind bine cunoscut i cuanticat
11,12
.
Prevalena hipertensiunii arteriale la pacienii care au suferit un infarct mio-
cardic acut variaz de la 31% la 59%
13-15
. Dei mecanismele exacte nu sunt clare,
incidena crescut a infarctului miocardic acut i a morii subite la pacienii hi-
pertensivi pare s e determinat de disfuncia endotelial i aterogeneza accele-
rat, insulinorezisten, hipertroa ventricular stng i aritmiile ventriculare
16
.
Pacienii hipertensivi prezint de obicei i ali factori de risc cardiovascular
asociai, precum i alte comorbiditi legate de afectarea organelor int, ceea ce
crete riscul de producere a unui infarct miocardic acut i totodat poate inuen-
a negativ prognosticul postinfarct
17,18
.
Presiunea arterial reprezint unul dintre factorii determinani majori ai con-
sumului de oxigen miocardic. De aceea, la pacienii hipertensivi, ocluzia coro-
narian se asociaz cu infarcte miocardice ntinse, evolund cu disfuncie ventri-
cular stng important i prognostic mai sever
11,19
.
Antecedentele de hipertensiune arterial i riscul
de reinfarctizare post IMA
Antecedentele de hipertensiune arterial reprezint un factor de risc pentru
infarctul miocardic recurent, riscul ind cu att mai mare cu ct valorile TA sunt
mai crescute, armaiile ind demonstrate de studii mari, printre care: Fra-
mingham Heart Study, VALIANT (VALsartan In Acute myocardial INfarction
Trial)
1
.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 213
n studiul Framingham, comparnd pacienii hipertensivi cu cei normoten-
sivi care au prezentat un infarct miocardic acut s-a ajuns la concluzia
20
(Figura 1):
Figura 1. Riscul de reinfarctizare i deces post IMA n corelaie cu severitatea severitatea
hipertensiunii arteriale preinfarct.
- HTA stadiul I (TAS 140-159 mmHg sau TAD 90-99 mmHg i fr o
medicaie antihipertensiv) s-a asociat cu un risc uor crescut de reinfarc-
tizare;
- HTA stadiul II - IV (TAS 160 mmHg sau TAD 100 mmHg sau utiliza-
rea curent a medicaiei antihipertensive) s-a asociat cu un risc semni-
cativ mai mare de reinfarctizare fa de normotensivi.
Rezultate similare s-au obinut i dac s-au exclus din analiz toate eveni-
mentele cardiovasculare survenite n primele 30 zile postinfarct. i n aceast
situaie, riscul de reinfarctizare a fost mai mare la pacienii cu antecedente de hi-
pertensiune arterial, n special n stadiile II-IV, fa de normotensivi
20
(Figura 2).
Antecedentele de hipertensiune arterial au indus un risc crescut de rein-
farctizare i n studiul VALIANT
1
. De asemenea, Herlitz i colaboratorii si
au raportat faptul c istoricul de HTA reprezint un predictor independent de
reinfarctizare n primii 5 ani dup IMA
21
. n contrast cu acestea, unele studii nu
au identicat o corelaie semnicativ ntre antecedentele de HTA i riscul de
reinfarctizare
22,23
.
214 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
Figura 2. Riscul de reinfarctizare i deces post IMA (excluznd evenimentele cardiovasculare
din primele 30 de zile) n corelaie cu severitatea hipertensiunii arteriale preinfarct.
Antecedentele de hipertensiune arterial i riscul
de deces post IMA
Modul n care istoricul de hipertensiune arterial inueneaz mortalitatea
precoce i tardiv postinfarct reprezint unul dintre principalele obiective ale
marilor trialuri i registre care studiaz prognosticul infarctului miocardic acut.
n Registrul Coreean de IMA, antecedentele de hipertensiune arterial se
asociaz cu o rat crescut a mortalitii postinfarct intraspitaliceti, fr a inu-
ena ns semnicativ mortalitatea la 1 an
24
. Mauri i colaboratorii si au rapor-
tat deasemenea c istoricul de HTA se asociaz cu un risc crescut de complicaii
hemodinamice i o inciden crescut a morii subite
25
.
Toer a ajuns la concluzia c la pacienii vrstnici cu IMA, antecedentele de
hipertensiune arterial reprezint un important predictor al mortalitii tardive, la
4 ani postinfarct
26
. i n studiul VALIANT, antecedentele de HTA s-au asociat cu
un risc crescut de deces cardiovascular la 6 luni post IMA
1
(Figura 3).
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 215
Figura 3. Antecedentele de HTA i riscul de deces la 6 luni post IMA.
Date deosebit de valoroase i bine standardizate privind mortalitatea post
IMA la pacienii cu istoric hipertensiv sunt aduse de studiul Framingham. Astfel,
supravieuirea postinfarct miocardic a fost diferit n funcie de statusul tensio-
nal de dinaintea infarctului. Pacienii normotensivi au prezentat cea mai bun su-
pravieuire medie postinfarct (12,19 ani) pentru ca stadiile II-IV de hipertensiune
arterial s se asocieze cu cea mai crescut mortalitate post IMA (supravieuire
medie 4,18 ani)
20
(Figura 4).
Figura 4. Supravieuirea post IMA n corelaie cu statusul tensional preinfarct.
216 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
Antecedentele de hipertensiune arterial i
insucien cardiac postinfarct
Hipertensiunea arterial reprezint un substrat cunoscut pentru dezvoltarea
insucienei cardiace, afeciune care se asociaz cu o mortalitate crescut
27- 29
.
Pacienii care dezvolt insucien cardiac dup un infarct miocardic acut au
un risc de deces semnicativ mai mare dect cei fr IC postinfarct. n studiul
SAVE (Survival And Ventricular Enlargement), riscul de deces la 3,5 ani a fost
de 6 ori mai mare la pacienii cu IC care au necesitat spitalizare. n studiul CARE
(Cholesterol And Recurent Events), riscul de deces la pacienii care au supra-
vieuit minimum 3 luni dup un IMA, a fost de 10 ori mai mare n cazul asocierii
IC postinfarct
30
. De aceea, la pacienii cu antecedente de hipertensiune i IMA,
creterea prevalenei i severitii IC ar putea contribui la creterea mortalitii
postinfarct. Totui, datele existente cu privire la frecvena relativ a insucienei
cardiace acute sau cronice postinfarct la hipertensivi versus normotensivi, sunt
contradictorii
31-35
.
n studiul CARE, dup o urmrire medie de 5 ani, au fost identicai apte
factori de predicie independeni pentru IC postinfarct: vrsta, fracia de ejecie
a ventriculului stng (FEVS), frecvena cardiac, antecedentele de hipertensiune
arterial, infarctul miocardic vechi, diabetul zaharat, activitatea zic modera-
t
30
. n raport cu aceti predictori, pacienii pot grupai n trei categorii de risc
pentru dezvoltarea IC postinfarct
30
:
- risc crescut: vrsta peste 60 ani, FEVS <50%, istoric de hipertensiune
arterial i diabet zaharat;
- risc intermediar: FEVS >50% asociat cu un alt factor de predicie;
- risc sczut: pacienii care nu ndeplinesc criteriile pentru risc crescut sau
intermediar.
Unul dintre motivele care determin o inciden variabil a IC postinfarct ar
putea reprezentat de mecanismele diferite de dezvoltare a insucienei cardia-
ce. IC acut apare ca o consecin imediat a IMA, n strns corelaie cu locali-
zarea, mrimea infarctului i cu timpul pn la reperfuzie, n timp ce dezvoltarea
IC cronice postinfarct este rezultatul unor mecanisme complexe: mecanisme ne-
urohormonale, remodelarea progresiv, infarctul miocardic recurent i ischemia
miocardic silenioas
36-38
. Hipertensiunea arterial determin o important ac-
tivare neurohormonal att precoce ct i tardiv post IMA. Astfel, norepinefrina
plasmatic, hormonul natriuretic cardiac i propeptidul su, nivelul plasmatic al
cGMP sunt semnicativ crescute la pacienii hipertensivi, cu att mai mult cu ct
ne ndeprtm de momentul acut al infarctului de miocard
39,40
. Nivelul plasmatic
crescut al peptidelor cardiace se reect n creterea presiunilor de umplere ven-
tricular i agravarea disfunciei sistolice postinfarct
31,41
. Funcia diastolic este
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 217
deasemenea inuenat de nivelul plasmatic al peptidelor cardiace, disfuncia
diastolic a hipertensivului ind agravat de hipertroa ventricular stng i
modicrile interstiiale secundare evoluiei ndelungate a hipertensiunii arteri-
ale
31
. n asociere cu activarea neurohormonal i remodelarea miocardic pro-
gresiv se produce dilatarea ventriculului stng, cu creterea semnicativ mai
important a volumului sistolic i diastolic la pacienii cu antecedente de HTA
31
.
n concluzie, antecedentele de hipertensiune arterial se asociaz cu risc cres-
cut de mortalitate acut i cronic i de IC postinfarct, risc care este ampli cat
de vrsta naintat (peste 64 ani), activarea important a mecanismelor neuro-
hormonale (N-BNP >120 pmol/l) i dilatarea ventriculului stng (volum sistolic
>78 ml)
42
.
Antecedentele de hipertensiune arterial se asociaz cu un risc crescut de
dezvoltare a insucienei cardiace postinfarct chiar i dup revascularizarea mi-
ocardic prin angioplastie primar
43
. Aceste rezultate obinute de Parodi i cola-
boratorii si sugereaz c remodelarea i dilatarea ventriculului stng nu au un
rol esenial n incidena crescut a IC postinfarct la pacienii cu istoric de HTA
43
.
Care sunt mecanismele prin care antecedentele de hipertensiune arterial in-
duc un risc crescut de IC postinfarct, cine se asociaz cu consecine prognostice
mai nefavorabile - disfuncia sistolic sau diastolic - la aceast categorie de
pacieni, rmn ntrebri la care studiile i cercetrile actuale tind s rspund.
Care este valoarea int a tensiunii arteriale
post IMA?
Studiul Framingham i alte trialuri au raportat c valorile crescute ale tensiu-
nii arteriale post IMA se asociaz cu un risc crescut de deces cardiovascular sau
de orice cauz
20
. De asemenea, din studiul VALIANT a rezultat c o tensiune ar-
terial sistolic (TAS) crescut post IMA s-a asociat cu un risc semnicativ mai
mare de AVC i end-point combinat (deces de cauz cardiovascular, infarct mi-
ocardic, insucien cardiac spitalizat, AVC, moarte subit, stop cardiac resus-
citat)
1
. n acest context, unii autori au sugerat chiar c scderea TA sub valorile
normale, ar putea ncetini progresia plcilor de aterom la nivelul arterelor coro-
nare
44,45
. Studiile recente demonstreaz ns c dictonul lower is better nu este
aplicabil i pentru valorile TA postinfarct. Astfel, n studiul VALIANT pacienii
cu TAS sczut post IMA au prezentat un risc crescut (la 1-6 luni postinfarct) de
insucien cardiac, deces cardiovascular sau de orice cauz
1
. Cox a raportat o
asociere semnicativ mai frecvent a complicaiilor cardiovasculare postinfarct
(end-point combinat) la TAS peste 140 mmHg, dar i sub 100 mmHg
1
.
218 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
Cele mai multe studii privind managementul HTA n boala coronarian su-
gereaz o relaie de tip J sau U ntre evenimentele cardiovasculare postin-
farct i valoarea tensiunii arteriale diastolice (TAD)
44
. O tensiune arterial dias-
tolic crescut postinfarct induce un risc crescut de complicaii cardiovasculare
probabil prin mecanisme intricate: creterea rezistenei vasculare periferice i a
postsarcinii, creterea tensiunii parietale la nivelul arterelor coronare n segmen-
tele proximale
44
. Pe de alt parte, scderea excesiv a TAD determin deaseme-
nea creterea riscului de evenimente cardiovasculare postinfarct prin mecanisme
complexe: creterea presiunii pulsului ce reect rigiditatea arterelor, marker al
bolii vasculare avansate; scderea perfuziei coronariene; mecanisme intricate
datorate unor afeciuni nediagnosticate (cancer, diabet, insucien renal) care
cresc morbiditatea i mortalitatea din alte motive
44
.
La pacienii cu boal coronarian stabil i HTA, exist date care sugereaz
o relaie de tip J ntre evenimentele cardiovasculare (deces, infarct miocardic
nonfatal, AVC nonfatal) i TAD. Aceast asociere este mai puin concludent la
pacienii care au beneciat de revascularizare miocardic prin angioplastie sau
by-pass aorto-coronarian
44
.
Rezultatele celor mai recente studii sugereaz c TA optim postinfarct ar
trebui s e 120-139/75-89 mmHg
44
. Oricum, ghidurile actuale recomand o TA
int post IMA <140/90 mmHg (<130/80 mmHg n cazul diabetului zaharat i/
sau insucienei renale), fr a face referire ns la o valoare minim optim a
tensiunii arteriale
44,46,47
.
Creterea paradoxal a riscului post IMA concomitent cu scderea excesiv a
TA a fost nregistrat i n studiul TNT (Treating to New Targets) a crui rezul-
tate au fost comunicate n mai 2009 la Conferina Societii Americane de Cardi-
ologie
48,49
. Messerli, fcnd o analiz a studiului INVEST(INternational VEra-
pamil SR-Trandolapril Study) conrm c TAS 110mmHg postinfarct induce
un risc de evenimente cardiovasculare de 3 ori mai mare, iar TAD 60 mmHg
crete riscul de 3,3 ori. ntr-un mod plastic dar extrem de sugestiv, Messerli con-
cluzioneaz: n cele din urm, dac tensiunea arterial este zero, mortalitatea
este 100%. Aa c, undeva trebuie s e o limit sub care scderea tensiunii
arteriale devine contraproductiv
48,49
.
Concluzii
Antecedentele de hipertensiune arterial se asociaz cu un risc crescut de
evenimente cardiovasculare post IMA, n special de reinfarctizare, risc direct
proporional cu severitatea HTA. De asemenea, mortalitatea post IMA, n special
cea precoce, este semnicativ mai mare la pacienii cu istoric hipertensiv.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 219
Antecedentele de HTA reprezint un predictor independent de dezvoltare a
insucienei cardiace postinfarct, asociindu-se cu o mortalitate crescut la aceas-
t categorie de pacieni, chiar i dup reperfuzia miocardic prin tromboliz sau
angioplastie primar.
Referitor la prolul tensional optim post IMA, se pare c valori mai mici sau
mai mari ale TAS sau TAD fa de intervalul 120-139/75-89 mmHg se asociaz
cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare. Dac rezultatele viitoare ale
marilor trialuri randomizate vor conrma aceste observaii, ele ar putea avea un
impact major n prevenia primar i secundar a infarctului miocardic acut la
pacienii hipertensivi.
Bibliograe
1. Thune J J , Signorovitch J , Kober L et al. Effect of antecedent Hypertension and Follow-
up Blood Pressure on outcomes After High-risk Myocardial infarction. Hypertension.
2008; 51; 48-54.
2. Ogden LG, He J , Lydick E, Whelton PK. Long-term absolute benet of lowering blood
pressure in hypertensive patients according to the J NC VI risk stratication. Hyperten-
sion. 2000; 35:539 -543.
3. Gueyfer F, Boutitie F, Boissel J P, Pocock S, Coope J , Cutler J , EkbomT, Fagard R,
Friedman L, Perry M, Prineas R, Schron E. Effect of antihypertensive drug treatment
on cardiovascular outcomes in women and men. A meta-analysis of individual patient
data from randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 1997;126:761-767.
4. Lewis EF, Moye LA, Rouleau J L, Sacks FM, Arnold J M, Warnica J W,Flaker GC, Bra-
unwald E, Pfeffer MA. Predictors of late development of heart failure in stable survi-
vors of myocardial infarction: the the CARE study. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1446
-1453.
5. Richards AM, Nicholls MG, Troughton RW, Lainchbury J G, Elliott J , Frampton C, Es-
piner EA, Crozier IG, Yandle TG, Turner J . Antecedent hypertension and heart failure
after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1182-1188.
6. Witt BJ , Ballman KV, Brown RD J r, Meverden RA, J acobsen SJ , Roger VL. The inci-
dence of stroke after myocardial infarction: a meta-analysis. Am J Med. 2006;119:354.
e1-354.e9.
7. Kesari S, J anardhanan R, Pfeffer MA, Skali H, Anavekar NS, McMurray J J V, Vela-
zquez EJ , Kober L, Arnold J MO, Warnica J W, Ghali J K, Solomon SD. Baseline left
ventricular wall thickness after myocardial infarction predicts death or heart failure:
ndings from the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT). Circula-
tion. 2005;112: II-526 (abstract).
8. Kenchaiah S, Davis BR, Braunwald E, Rouleau J L, Dagenais GR, Sussex B, Steingart
RM, Brown EJ J r, Lamas GA, Gordon D, Bernstein V, Pfeffer MA. Antecedent hyper-
tension and the effect of captopril on the risk of adverse cardiovascular outcomes after
acute myocardial infarction with left ventricular systolic dysfunction: insights from the
Survival and Ventricular Enlargement Trial. Am Heart J . 2004;148:356 -364.
9. Flack J M, Neaton J , Grimm R J r, Shih J , Cutler J , Ensrud K, MacMahon S. Blood
pressure and mortality among men with prior myocardial infarction. Circulation.
1995;92:2437-2445.
220 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
10. Fresco C, Avanzini F, Bosi S, Franzosi MG, Maggioni AP, Santoro L, Bellanti G. Pro-
gnostic value of a history of hypertension in 11,483 patients with acute myocardial
infarction treated with thrombolysis. GISSI-2 Investigators. Gruppo Italiano per lo Stu-
dio della, Sopravvivena nellInfarto Miocardico. J Hypertens. 1996;14:743-750.
11. Kannel WB, Sorlie P, Castelli WP, McGee D. Blood pressure and survival after myo-
cardial infarction: the Framingham Study. Am J Cardiol. 1980;45:326 -330.
12. Fletcher PJ , Pfeffer J M, Pfeffer MA, Braunwald E. Effects of hypertension on cardiac
performance in rats with myocardial infarction. Am J Cardiol. 1982;50:488-496.
13. Willich SN, Muller-Nordhorn J , Kulig M et al. PIN Study Group. Cardiac risk factors,
medication, and recurrent clinical events after acute coronary disease; a prospective
cohort study. Eur Heart J , 2001; 22: 307-13.
14. Piegas LS, Avezum A, Pereira J C et al. AFIRMAR Study Investigators. Risk factors for
myocardial infarction in brazil. Am Heart J .. 2002; 146: 331-8.
15. Yusuf S, Hawkwn S, Ounpuu S et al. INTERHEART Study Investigators. Effect of po-
tentially modicable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries
(the INTERHEART Study): case-control study. Lancet 2004; 364: 937-52.
16. Rakugi H, Yu H, Kamitani A et al., Links between hypertension and myocardial infarc-
tion. Am Heart J , 1996; 132: 213-21.
17. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment.
J AMA. 1996;275:1571-6.
18. Reaven GM. Insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia: role in hyperten-
sion, dyslipidemia, and coronary heart disease. Am Heart J . 1991;121:1283-8.
19. Neaton J D, Kuller LH, Wentworth D, Borhani NO. Total and cardiovascular morta-
lity in relation to serum cholesterol concentration, cigarette smoking and diastolic
blood pressure among black and white males followed up for ve years. Am Heart J .
1984;108:759-69.
20. Haider AW, Chen H L, Larson M G, Evans J C, Chen M H, Levy D. Antecedent Hyper-
tension Confers Increased Risk for Adverse Outcomes After Initial Myocardial Infarc-
tion. Hypertension. 1997;30:1020-1024.
21. Herlitz J , Bang A, Karlson BW. Five-year prognosis after acute myocardial infarction
in relation to a history of hypertension. Am J Hypertens. 1996;9:70-76.
22. Karlson BW, Herlitz J , Hjalmarson A. Does a history of hypertension inuence the
prognosis among diabetics with acute chest pain? J Clin Epidemiol. 1994;47:773-777.
23. Bueno H, Vidan MT, Almazan A, Lopez-Sendon J L, Delcan J L. Inuence of sex on the
short-term outcome of elderly patients with a rst acute myocardial infarction. Circula-
tion. 1995;92:1133-1140.
24. Kang DG, J eong MH, Ahn Y et al. Clinical effects of hypertension on the mortality of
patients with acute myocardial infarction. J . Korean Med Sci. 2009; 24: 800-6.
25. Mauri F, Maggionni AP, Franzosi MG et al. A simple electrocardiographic predictor of
the outcome of patients with acute myocardial infarction treated with a thrombolytic
agent. A Gruppo Italiano per lo Studio della sopravvivenza nellInfarcto Miocardico
(GISSI-2) - Derived Analysis. J Am Coll Cardiol. 1994; 24 : 600-7.
26. Toer GH, Muller J E, Stone PH, Willich SN, Davis VG, Poole WK, Braunwald E. Fac-
tors leading to shorter survival after acute myocardial infarction in patients age 65-75
years compared with youngerpatients. Am J Cardiol. 1988;62:860-867.
27. Levy D, Larson MG, Vasan RS, et al. The progression from hypertension to congestive
heart failure. J AMA 1996;275:1557-62.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 221
28. Ho KKL, Pinsky J L, Kannel WB, et al. The epidemiology of heart failure: the Framin-
gham Study. J Am Coll Cardiol 1993;22 Suppl A:6A-13A.
29. Kannel WB, DAgostino RB, Silbershatz H, et al. Prole for estimating risk of heart
failure. Arch Intern Med 1999;159:1197-204.
30. Lewis EF, Moye LA, Rouleau J L, et al. Predictors of Late Development of Heart Fai-
lure in Stable Survivors of Myocardial Infarction. The CARE Study. J Am Coll Cardiol
2003; 42: 1446-53.
31. Richards MA, Nicholls GM, Troughton RW et al. Antecedent hypertension and heart
failure after myocardial infarction. J . Am. Coll. Cardiol. 2002;39;1182-1188.
32. Gustafsson F, Kber L, Torp-Pedersen C, et al. Long-term prognosis after acute
myocardial infarction in patients with a history of arterial hypertension. Eur Heart J
1998;19:588-94.
33. Berton G, Cordiano R, Mbaso S, et al. Prognostic signicance of hypertension and albu-
minuria for early mortality after acute myocardial infarction. J Hypertens 1998;16:525-
30.
34. Kober L, Torp-Pedersen C, Pedersen OD, et al. Importance of congestive heart failure
and interaction of congestive heart failure and left ventricular systolic function on pro-
gnosis in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996;78:1124-8.
35. Spencer FA, Meyer TE, Goldberg RJ , et al. Twenty year trends (1975-1995) in the
incidence, in-hospital and long-term death rates associated with heart failure compli-
cating acute myocardial infarction. A community-wide perspective. J Am Coll Cardiol
1999;34:1378-87.
36. Spencer FA, Meyer TE, Gore J M, Goldberg RJ . Heterogeneity in the management and
outcomes of patients with acute myocardial infarction complicated by heart failure: the
National Registry of Myocardial Infarction. Circulation 2002;105:2605-10.
37. Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experi-
mental observations and clinical implications. Circulation 1990;81:1161-1172.
38. Cohn J N, Ferrari R, Sharpe N, on behalf of an International Forum on Cardiac Remode-
ling. Cardiac remodelingconcepts and clinical implications: a consensus paper from
an International Forum on Cardiac Remodeling. J Am Coll Cardiol 2000;35:569-82.
39. Hall C, Rouleau J L, Moye L, et al. N-terminal proatrial natriuretic factor: an inde-
pendent predictor of long-term prognosis after myocardial infarction. Circulation
1994;89:1934-42.
40. Omland T, Aakvaag A, Bonarjee VVS, et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indi-
cator of left ventricular systolic function and long-term survival after acute myocardial
infarction. Circulation 1996; 93:1963-9.
41. Richards AM, Crozier IG, Yandle TG, et al. Brain natriuretic factor: regional plasma
concentrations and correlations with haemodynamic state in cardiac disease. Br Heart J
1993;69:414-7.
42. Levy D, Larson MG, Vasan RS, et al. The progression from hypertension to congestive
heart failure. J AMA 1996;275:1557-62.
43. Parodi G, Carrabba N, Santoro G M et al. Heart Failure and Left Ventricular Remo-
deling After Reperfused Acute Myocardial Infarction in Patients With Hypertension.
Hypertension 2006;47;706-710.
44. Denardo SJ R, Anderson D, Pepine CJ . Blood Pressure Targets After High-Risk Myo-
cardial Infarction. Is It Time toUpdate the Guidelines? Hypertension 2008;51: 26-27.
45. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman L, Shi H,
Buebendorf E, Topol EJ , CAMELOT Investigators.Effect of antihypertensive agents
222 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure:
the CAMELOT study: a randomized controlled trial. J AMA. 2004;292:2217-2225.
46. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Hand M,Hochman J S,
Krumholz HM, Kushner FG, Lamas GA, Mullany CJ ,Ornato J P, Pearle DL, Sloan
MA, Smith SC. ACC/AHA guidelines for the management of patients with st-eleva-
tion myocardial infarctionexecutive summary a report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing
Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute
Myocardial Infarction) J Am Coll Cardiol. 2004; 44:671-719.
47. Anderson J L, Adams CD, Antman EM, Bridges CR, Califf RM, Casey DE J r, Chavey
WE II, Fesmire FM, Hochman J S, Levin TN, Lincoff AM, Peterson ED, Theroux P,
Wenger NK, Wright RS. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients
with unstable angina/non-STelevation myocardial infarction: a report of the American
College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines
(Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients
With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction): developed in colla-
boration with the American College of Emergency Physicians, American College of
Physicians, Society for Academic Emergency Medicine, Society for Cardiovascular
Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol.
2007;50:e1-e157.
48. ORiordan M. Return of the J -curve: TNT analysis shows that BP can be too low in
CAD patients. the heart.org. 2009.
49. Bangalore S, Messerli FH, Wun CC, et al. J -curve revisited: An analysis of blood pre-
ssure and cardiovascular events in the Treating to New Targets (TNT) trial. American
Society of Hypertension; 2009; San Francisco, CA. Poster 177.
GRUPUL DE LUCRU DE
INSUFICIEN CARDIAC
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 225
CARACTERISTICI CLINICE I DE PROGNOSTIC LA
PACIENII CU OC CARDIOGEN DIN REGISTRUL
ROMN DE INSUFICIEN CARDIAC ACUT (RRICA)
Ovidiu Chioncel
1
, Drago Vinereanu
2
, Dan Dominic Ionescu
3
, M. Datcu
4
,
Maria Dorobanu
5
,

Ioan Brukner
6
, Radu Cplneanu
7
, Ruxandra Cristodorescu
8
,
Dan Darabantiu
8
, Alina Giuca
3
, Adriana Gurghean
6
, Lucica Grigoric
9
,
Ana Fruntelat
5
, Marius Vintil
10
, Liliana Protopopescu
10
, Valentin Ochean
11
,
Drago Ott
12
, Mircea Vladoianu
13
, Adela erban
7
, Viviana Aursulesei
4
,
Daniela Criu
4
, Antoniu Petri
4
, Monica Bengus
11
, Oana Mihilescu
1
, Cati Istrate
1
,
Anca Florian
1
, Emil Cochino
14
, Cezar Macarie
1
1. Institutul de Boli Cardiovasculare C. C. Iliescu Bucureti
2. Spitalul Universitar Bucureti
3. Centrul de Cardiologie Craiova
4. Spitalul Sf. Spiridon Iai
5. Spitalul Universitar Urgen Floreasca Bucureti
6. Spitalul Clinic Colea Bucureti
7. Institutul Inimii N. Stncioiu Cluj Napoca
8. ASCAR Timioara
9. Spitalul Judeean Galai
10. Spitalul Sf. Pantelimon Bucureti
11. Spitalul Judeean Focani
12. Spitalul Sf. Ioan Bucureti
13. Spitalul Judeean Trgovite
14. Help Data Management Bucureti
Introducere
Obiective
Metodologie
Rezultate
Discuii
Concluzii

Introducere
ocul cardiogen este o condiie clinic caracterizat prin hipotensiune per-
sistent i hipoperfuzie tisular ca urmare a unei alterri severe a anatomiei i
funciei cardiace. Disfuncia cardiac reprezint doar cauza primar, ocul car-
diogen ind rezultatul alterrilor de la nivelul ntregului sistem circulator. Siste-
mul vascular contribuie i ntreine SC prin compensare inadecvat n condiiile
activrii exagerate neurohormonale i inamatorii, realiznd un cerc vicios ce
duce, n absena tratamentului corect i rapid, la apariia leziunilor ireversibile la
nivelul organelor vitale
1,2
.
Chiar dac nu necesit date hemodinamice pentru diagnostic, conform ghi-
durilor actuale de IC
3,4
, SC este caracterizat prin hipotensiune arterial, scderea
226 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
indexului cardiac i creterea presiunii de umplere din VS. Parametrii hemodi-
namici sunt importani, deoarece severitatea alterrilor hemodinamice coreleaz
n mod direct cu prognosticul pe termen scurt. Mortalitatea n cursul spitalizrii
n SC este mare i variaz ntre 35 i 73% n funcie de tipul de cercetare epide-
miologic
5-8
. Majoritatea deceselor apar n primele 24 de ore de la internare, fapt
ce subliniaz necesitatea tratamentului precoce.
Toate acestea fac ca SC s e considerat o urgen medical. Medicul trebuie
s iniieze rapid msurile de tratament, naintea apariiei leziunilor ireversibile la
nivelul organelor vitale, i n acelai timp acesta trebuie s efectueze evaluarea
clinic i biologic pentru a nelege cauza ocului i a direciona managementul
mpotriva cauzei. n absena tratamentului specic, chiar dac suportul funciilor
vitale este asigurat precoce, cercul vicios continu cu apariia dup un timp mai
lung sau mai scurt a leziunilor ireversibile la nivel celular. Medicaia inotrop
pozitiv i vasopresoare poate mbuntii pe timp limitat debitul cardiac i per-
fuzia tisular dar nu ntrerup cercul vicios. La fel, asistarea circulatorie mecani-
c (BCPA) poate ameliora temporar funcia cardiac, prin scderea impedanei
aortice i combaterea ischemiei, dar nu este o terapie denitiv
9,10
. Tratamentul
specic al leziunii cauzale iniiale (revascularizarea miocardic, chirurgia valvu-
lar, dezobstrucia vascularizaiei pulmonare etc.) este singurul care poate ntre-
rupe cercul vicios i salva viaa.
Incidena SC este dicil de estimat temporal datorit a doi factori divergeni,
n primul rnd un numr mare de pacieni mor nainte de a ajunge la spital i a
diagnosticai i n al doilea rnd datorit aplicrii precoce i a mbuntirii
continue a suportului funciilor vitale. De asemenea, conform studiilor publicate,
ponderea SC la formele clinice de insucien cardiac acut (ICA) variaz ntre
2,9 i 6% din totalul pacienilor cu ICA
11,12
.
Prevalena diferit a SC n registrele i studiile efectuate poate explicat
prin metodologia diferit a acestor studii (prospectiv vs retrospectiv; nrolare la
internare vs nrolare la externare). n ceea ce privete mortalitatea intraspitali-
ceasc n SC, datele au un interval de variaie i mai mare, ntre 35 i 73%
5-8,11,12
.
Aceste diferene mari sunt rezultatul tipului de selecie a spitalelor participante
la registre. n general, mortalitatea n SC este mai mic n spitalele cu faciliti
chirurgicale i intervenionale i mai mare n spitalele fr aceste facilitate
13-15
.
Ponderea nivelului tehnologic avansat al spitalelor este atributul gradului de dez-
voltare economic al ecrei ri, fapt ce sprijin datele epidemiologice diferite
n ceea ce privete mortalitatea n SC, date diferite de la ar la ar, i de la
regiune la regiune. n consecin, datele furnizate de descrierea epidemiologic
a SC prin registre naionale reect realitatea SC ntr-o msur mai mare, dect
extrapolarea datelor din registrele multinaionale.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 227
Cunoaterea epidemiologic, a caracterelor demograce, clinice i de trata-
ment este primul pas pentru iniierea strategiilor de tratament cu raport favorabil
cost ecienta, ntr-o populaie.
Registrul Romn de Insucien Cardiac Acut (RRICA), este primul stu-
diu European bazat pe nrolarea consecutiv, timp de 12 luni, a pacienilor cu
ICA internai n spitale reprezentative pentru reeaua seciilor de cardiologie din
Romnia.
Obiective
Descrierea caracterelor demograce, clinice, de tratament i prognostic pe
termen scurt a pacienilor cu SC nrolai n Registrul Romn de Insucien Car-
diac Acut.
Metodologie
RRICA a fost planicat ca un studiu naional, prospectiv, multicentric. Un
numr de 13 spitale au fost selectate s participe la acest registru. Din acestea,
6 sunt spitale universitare (3 cu faciliti de chirurgie cardiac) i 7 spitale jude-
ene. Toate spitalele selectate au faciliti de monitorizare electrocardiograc,
dispun de electrocardiogram i ecocardiograe (7/24) i recoltare n urgen a
probelor biologice.
Spitalele selectate au nrolat consecutiv, toi pacienii pe durata a 12 luni,
ntre 15 ianuarie 2008 i 5 mai 2009.
Singurul criteriu de includere a fost prezent la internare a diagnosticului de
ICA conform ghidurilor SEC. Pacienii au fost mprii n 5 prole clinice pe
baza caracteristicilor la internare: IC decompensate (ICD), Edem Pulmonar Acut
(EPA), oc Cardiogen (SC), IC Hipertensiv (IC HT) i IC dreapt (IC dr).
ntreaga metodologie a studiului a fost prezentat n extenso n Progrese n
Cardiologie
16
.
Caracterele demograce, clinice, biologice, de tratament i de prognostic au
fost colectate de ecare investigator ntr-un CRF electronic gzduit de o adres
web.
Analiza datelor a fost fcut cu SPSS v 16 OS X.
228 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
Rezultate
Un numr de 3224 de pacieni au fost nrolai n registru n perioada menio-
nat. Pentru ntreg lotul de studiu, vrsta medie a fost de 69,211,8 ani, i 56%
din pacieni au fost de sex masculin. La internare, 160 (4,98%) pacieni au fost
diagnosticai cu oc cardiogen.
Caracterele demograce, clinice, EKG i ecocardiograce sunt redate n Ta-
belul 1.
Tabelul 1. Caractere demograce i clinice la pacienii cu oc cardiogen
Total SC
Vrsta 69,211,8 6811,3
Sex (%Masc) 56 68,8*
Istoric medical
HTN (%) 67 50,2*
Dislipidemie (%) 40,3 38,5
Diabet (%) 32,5 38,7*
Fumat 24,5 27,7
Istoric IMA (%) 16,5 12,6*
Etiologie
Ischemic (%) 61,3 79,2*
Valvular (%) 35,8 20,2*
Hipertensiv (%) 44,4 17,3*
Congenital (%) 1,21 0,6
CMD (%) 23,9 19,7*
Altele (%) 13,2 13,7
SCA (%) 11,3 59,1*
TAS (mmHg) 143,339 8929,8*
AV (bpm) 98,828,5 101,837*
IMC (Kg/m
2
) 27,45,5 26,65,4*
FE VS (%) 37,712,5 31,712,9*
FE VS <45% 66,1 82,2*
Fi A (%) 44,3 28,3*
QRS <120ms (%) 64,6 53,1*
IMA-infarct miocardic; HTN=hipertensiune arteriala; CMD=cardiomiopatie dilatativ; SCA=sindrom coronarian acut; TAS-tensiune
arterial sistolic;
AV=alur ventricular
IMC=indice de mas corporal;
FE VS=fracia de ejecie ventricul stng
FiA=brilaia atrial
(*)=p <0,05 pt. diferene ntre lotul global i SC
Din punct de vedere al factorilor de risc se remarc prevalena mare a diabe-
tului la populaia cu SC (38,7% vs 32,5% n lotul global). Etiologia pacienilor
cu SC este predominant ischemic (79,2%) i un procent de 59,1% din pacieni
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 229
au Sindrom Coronarian Acut (SCA) la prezentare. Evaluarea clinico-hemodina-
mic la internare arat c pacienii cu SC au hipotensiune arterial, sunt tahicar-
dici, presiunea pulsului este sczut i au disfuncie sistolic de VS.
Aproape jumtate din pacienii cu SC au durata QRS >120 msec i un pro-
cent relative mic au brilaie atrial.
Probele biologice la internare (Tabelul 2), disponibile pentru 98,2% din paci-
eni arat diferene ntre lotul global i sublotul cu SC. Acetia din urm au o
funcie renal alterat, i valori crescute ale glicemiei. Un numr de 78% din
pacienii cu SC au urea la internare mai mare de 60 mg% i 64% au creatinina la
internare >1,2 mg%.
Tabelul 2. Probe biologice la internare la pacienii cu SC
Total SC
Creatinina (mg%) 1,310,78 1,841,3*
Ureea (mg%) 59,738 8859*
Natrium (mEq/L) 137,656 134,59*
Potasium (mEq/L) 4,40,8 4,60,7
Glicemia (mg%) 146,967 184,797*
Hemoglobina (g%) 13,11,8 12,42,2
Colesterol (mg%) 170,524 158,632*
Trigliceride (mg%) 119,0468 125,744
*=p <0,05 pt diferene ntre lotul global i SC
Medicaia oral la internare i externare este redat n Tabelul 3. Dac n lotul
global, rata de prescripie pentru betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie
i antagoniti de Aldosteron, crete la externare comparative cu internarea, n SC
situaia este aproape inverse, remarcndu-se scderea procentelor de pacieni ce
sunt tratai cu aceste medicaii.
Tabelul 3. Medicaia oral la internare i la externare la pacienii cu SC
Total SC
Beta blocante (%)
Internare
Externare
34,5
44,1
20,5
14,5*
IECA (%)
Internare
Externare
45,2
52,8
21,4
12,7*
Sartani (%)
Internare
Externare
7,7
10,8
6,9
1,2
Spironolactona (%)
Internare
Externare
31,4
39,3
13,9
17,8*
230 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
Digoxin (%)
Internare
Externare
35
40
18,5
15,6*
Diuretice (%)
Internare
Externare
69,3
81,2
41
20,2*
Amiodarona (%)
Internare
Externare
8,6
9,8
9,2
40*
Antithrombotice (%)
Internare
Externare
41,4
38,1
35,3
17,3*
Statine (%)
Internare
Externare
20,5
30,6
16,2
8,1*
IECA=inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
(*)=p <0,05 pentru diferene ntre internare i externare n sublotul cu SC
Tabelul 4. Tratamente injectabile i intervenii nonfarmacologice la pacienii cu SC
Total CS
Tratmente I.V.
Furosemid
Nitroglicerin
Digoxin
Inotrope/Vasopresoare
Dopamin
Dobutamin
Adrenalin
Noradrenalin
Levosimendan
79,9
33,4
25,8
18,4
11,5
10,1
3,8
1,4
1,7
48,6*
17,8*
13,9*
94,2**
60,7**
56,1**
34,7**
15,6*
5,2
Intervenii (%)
Cornarograe
PCI
CABG
Cardioversie
Pacing
CRT/ ICD
Swann Ganz
IABP
Ventilaie Mecanic
Ultraltrare
4,7
2
0,4
4,1
1,9
0,27
0,1
0,2
3,7
1
19,1**
8,1*
2,3
20,2**
7,5*
1,2
3,5*
30,6**
3,5
(*)=p <0,05 pentru diferene ntre lotul global i sublotul cu SC
(**)=p <0,001 pentru diferene ntre lotul global i sublotul cu SC
La pacienii cu SC, tratamentul injectabil (Tabelul 4) este dominat de adminis-
trarea substanelor inotrop pozitive. Aproape 95% din aceti pacieni primesc
inotrop positive, cel mai frecvent Dopamin i Dobutamina. n 51% din cazuri
pacienii cu SC primesc o singur substan inotrop pozitiv, n 28% din cazuri 2
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 231
substane inotrop pozitive i n 21% din cazuri 3 sau mai multe inotrop pozitive
sau vasopresoare. Durata medie de utilizare a inotrop pozitive este de 7318 ore.
Interveniile nonfarmacologice (Tabelul 4) sunt mai frecvent utilizate la paci-
enii cu SC, comparative cu lotul global. De remarcat procentul mare al pacien-
ilor (30%) ce necesit ventilaie asistat. Balonul de contrapulsaie intraortic a
fost utilizat exlusiv perioperator.
Mortalitatea intraspitaliceasc de toate cauzele la pacienii cu SC este mare
(62,4%) semnicativ mai mare dect n lotul global la o durat de spitalizare si-
milar (Tabelul 5). n SC, 71% din decese apar n primele 24 de ore de la internare,
10% n primele 10 zile i restul de 19% dup a 10-a zi de spitalizare.
Tabelul 5. Mortalitatea intraspitaliceasc i durata medie de spitalizare
Mortalitate intraspitaliceasc (%) Durata medie a spitalizrii (zile)
SC 62,4% 9,18
Global 7,7% 8,44
Discuii
Pacienii cu SC au caractere clinice, electrocardiograce, biologice i de tra-
tament, diferite de cele ale altor prole clinice de insucien cardiacacuta. n
parte, acestea justic mortalitatea mare (62,4%) gsit n RRICA. Majoritatea
pacienilor cu SC, nrolai n RRICA au SC post SCA (59,1%), condiie clinic
asociat cu mortalitate mare, dar i potenial reversibil prin aplicarea precoce a
revascularizrii miocardice. Aa cum era de ateptat, cei mai muli din pacienii
cu SC au disfucie sistolic de VS. Aproape dou treimi din pacienii cu SC au al-
terarea funciei renale la internare, factor asociat cu mortalitate intraspitaliceasc
crescut n majoritatea studiilor i registrelor europene i nord americane
11,12,17,18
.
Din punct de vedere al tratamentului farmacologic asociat n trialurile clini-
ce cu creterea supravieuirii, betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei i antagoniti ai aldosteronului, populaia cu SC din RRICA este
subtratat. Nu numai c iniierea acestor medicaii n cursul spitalizrii este re-
dus, dar pentru un numr mare din pacieni medicaia este retras. Pentru supra-
vieuitorii SC, stabilitatea clinic i hemodinamic este fragil, fcnd dicil
iniierea acestor terapii.
Cei mai muli din pacienii cu SC sunt tratai cu substane inotrop positive
(94,1%) ceea ce face dicil evaluarea asocierii dintre tratamentul inotrop pozi-
tiv i mortalitate (Tabelul 6).
Ceea ce este evident, c n absena criteriilor de oc cardiogen, tratamentul
inotrop positive este asociat cu o mortalitate semnicativ mai mare. n consecin-
232 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
, nevoia de inotrop pozitiv trebuie judecat doar n prezena semnelor clinice
de SC. Stabilizarea hemodinamic, oferit de inotrop positive este doar una de
foarte scurt durat i trebuie urmat de tratamentul specic cauzal al SC
19,20
.
n ciuda etiologiei ischemice frecvente i a prezentrii clinice post SCA,
un numr mic de pacieni cu SC primesc revascularizare miocardic. De altfel,
RRICA este registrul cu cea mai mic utilizare a interveniilor nonfarmacologi-
ce, comparative cu studiile europene i americane
11,12,17-20
. n analiza univariat
(Tabelul 7), revascularizarea miocardic prin angioplastie percutan (PCI) atunci
cnd este aplicat pacienilor cu SC, este asociat cu o rat semnicativ mai
mic a mortalitii intraspitaliceti.
Tabelul 6. Analiza univariat, mortalitatea n funcie de utilizarea inotrop pozitiv
SC far inotrop 60,0%
cu inotrop 62,6%
p 0,87
Global far inotrop 1,6%
cu inotrop 32,8%
p <0,001
Tabelul 7. Analiza univariat, mortalitatea n funcie de utilizarea intervenii nonfarmacologice
(Angio, PCI, chirurgie cardiac)
Angio PCI Chirurgie cardiac
SC
fr procedur 61,3% 64,9% 63,3%
cu procedur 58,5% 55,1% 25,0%
p 0,299 0,041 0,15
Global
fr procedur 7,2% 7,5% 7,8%
cu procedur 8,7% 10,6% 7,4%
p 0,06 0,38 0,99
Rata de utilizare a acestei intervenii este mic n populaia RRICA i aceasta
se explic prin facilitile diferite ale spitalelor participante la registru ct i prin
ntrzierea utilizrii acestei terapii, atuci cnd aceasta este disponibil.
Concluzii
SC este o form clinic sever de insucien cardiac acut. n RRICA mor-
talitatea pacienilor cu SC este mai mare dect n studiile europene publicate.
Majoritatea deceselor apar n primele 24 de ore de spitalizare, ceea ce subliniaz
necesitatea interveniilor precoce. Revascularizarea miocardic, n special prin
PCI este asociat unei rate semnicativ mai mici a mortalitii intraspitalicesti.
RRICA prezint practic clinica ntlnit n spitale reprezentative pentru re-
eaua medical spitaliceasc din Romnia.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 233
Bibliograe
1. S. M. Hollenberg, C J . Kavinsky, J E. Parrillo. Cardiogenic Shock. Ann Intern Med.
1999;131:47-59.
2. Califf RM, Bengston J R. Cardiogenic Shock. N Engl J Med. 1994; 330: 1724-17
3. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Filippatos GS, J ondeau G, Hasin Y,
Lopez-Sendon J , Mebazaa A, Metra M, Rhodes A, Swedberg K, Priori SG, Garcia M,
Blanc J J , Budaj A, Cowie MR, Dean V, Deckers J , Burgos EF, Lekakis J , Lindahl B,
Mazzotta G, Morais J , Oto A, Smiseth OA, Dickstein K, Albuquerque A, Conthe P,
Crespo-Leiro M, Ferrari R, Follath F, Gavazzi A, J anssens U, Komajda M, Morais J ,
Moreno R, Singer M, Singh S, Tendera M, Thygesen K. Guidelines on the diagnosis
and treatment of acute heart failure. Task Force on acute heart failure of European So-
ciety of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:384-416.
4. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure
2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart
Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Inten-
sive Care Medicine (ESICM) ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute
and chronic heart failure 2008. European Heart J ournal (2008) 29, 2388-2442
5. J . S. Hochman and A. H. Skolnick Contemporary Management of Cardiogenic Shock:
Age Is Opportunity J . Am. Coll. Cardiol. Intv., February 1, 2009; 2(2): 153-155
6. Hochman J S, Sleeper LA, Webb J G, Dzavik V, Buller CE, Aylward P, Col J , White HD.
Early revascularization and long-term survival in cardiogenic shock complicating acute
myocardial infarction. J AMA. 2006; 295: 2511-2515
7. Hochman J S, Sleeper LA, Webb J G, Sanborn TA, White HD, Talley J D, Buller CE,
J acobs AK, Slater J N, Col J , McKinlay SM, LeJ emtel TH, Picard MH, Menegus M,
6.Bolnd J , Dzavik V, Thompson CR, Wong SC, Steingart R, Forman R, Aylward PE,
Godfrey E, Desvigne-Nickens P, for the SHOCK Investigators. Early revascularization
in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. N Engl J Med. 1999;
341: 625-634
8. Singh M, White J , Hasdai D, Hodgson PK, Berger PB, Topol EJ , Califf RM, Holmes
DR. Long-term outcome and its predictors among patients with ST-elevation myocar-
dial infarction complicated by shock: insights from the GUSTO-I trial. J Am Coll Car-
diol. 2007; 50: 1752-1758.
9. Thiele H, Sick P, Boudriot E, Diederich KW, Hambrecht R, Niebauer J , Schuler G.
Randomized comparison of intra-aortic balloon support with a percutaneous left ven-
tricular assist device in patients with revascularized acute myocardial infarction com-
plicated by cardiogenic shock. Eur Heart J . 2005; 26: 1276-1283
10. Krischan D. Sjauw, Annemarie E. Engstrom, Marije M. Vis, Ren J . van der Schaaf,
J an Baan J r, Karel T. Koch, Robbert J . de Winter, J an J . Piek, J an G.P. Tijssen, and J os
P.S. Henriques. A systematic review and meta-analysis of intra-aortic balloon pump
therapy in ST-elevation myocardial infarction: should we change the guidelines? Euro-
pean Heart J ournal (2009) 30, 459-468
11. M S. Nieminen, D Brutsaert, K Dickstein, H Drexler, F Follath, M Komajda, J Lassus,
J L Lopez-Sendon, P Ponikowski and L Tavazzi on behalf of the EuroHeart Survey
Investigators. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acu-
te heart failure patients: description of population European Heart J ournal (2006) 27,
2725-2736
12. W T. Abraham, K F. Adams, G C. Fonarow, Maria Rosa Costanzo, R L. Berkowitz, Thi-
erry H. LeJ emtel, M L. Cheng, PHD; the ADHERE Scientic Advisory Committee and
234 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
Investigators, and the ADHERE Study Group In-Hospital Mortality in Patients With
Acute Decompensated Heart Failure Requiring Intravenous Vasoactive Medications
An Analysis From the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHE-
RE) J . Am. Coll. Cardiol. 2005;46;57-64
13. Dzavik V, Sleeper LA, Cocke TP, Moscucci M, Saucedo J , Hosat S, J iang X, Slater J ,
LeJ emtel T, Hochman J S. Early revascularization is associated with improved survival
in elderly patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock:
a report from the SHOCK Trial Registry. Eur Heart J . 2003; 24: 828-837
14. J eger RV, Harkness SM, Ramanathan K, Buller CE, Psterer ME, Sleeper LA, Hoch-
man J S. Emergency revascularization n patients with cardiogenic shock on admission:
a report from the SHOCK trial and registry. Eur Heart J . 2006; 27: 664-670
15. Robert J . Goldberg, Frederick A. Spencer, J oel M. Gore, Darleen Lessard and J orgeYar-
zebski. Thirty-Year Trends (1975 to 2005) in the Magnitude of, Management of, and
Hospital Death Rates Associated With Cardiogenic Shock in Patients With Acute Myo-
cardial Infarction: A Population-Based Perspective, Circulation 2009;119;1211-1219
16. O. Chioncel, D. Vinareanu, D. D. Ionescu, M. Datcu, Maria Dorobanu, I. Brukner, R.
Capalneanu, Ruxandra Cristodorescu , D. Darabantiu, Alina Giuca, Adriana Gurghean,
Lucica Grigorica, Ana Fruntelata, Liliana Protopopescu, V. Ochean, D. Ott, M. Vla-
doianu, Adela erban, Viviana Aursulesei, Daniela Crisu, A.Petri, Monica Bengus,
Oana Mihilescu, Ci Istrate, E. Cochino, C. Macarie. Registrul Roman de Insucient
Cardiac Acut; premize,obiective, metodologie. Progrese n Cardiologie 2008,vol 3.
17. L Tavazzi, A P. Maggioni, D Lucci, G Cacciatore, G Ansalone, F Oliva, and M Porcu on
behalf of the Italian survey on Acute Heart Failure Investigators. Nationwide survey on
acute heart failure n cardiology ward services in Italy.European Heart J ournal (2006)
27, 1207-1215
18. C W. Yancy, J B. Young, M Gheorghiade, B H. Greenberg, C M. OConnor, J ie Lena
Sun, W T. Abraham, G C. Fonarow, N M. Albert, W G Stough, on behalf of the OPTI-
MIZE-HF Investigators and Coordinators. Predictors of In-Hospital Mortality in Pati-
ents Hospitalized for Heart Failure: Insights From the Organized Program to Initiate
Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients With Heart Failure (OPTIMIZE-HF) J .
Am. Coll. Cardiol. 2008;52;347-356
19. Berger, Eric J . Topol, Robert M. Califf, and David R. Holmes, J r Mandeep Singh, J enni-
fer White, David Hasdai, Patricia K. Hodgson, Peter B. Long-Term Outcome and its
Predictors Among Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Compli-
cated by Shock: Insights From the GUSTO-I Trial J . Am. Coll. Cardiol. 2007;50;1752-
1758; originally published online Oct 12, 2007
20. Harvey D. White, Susan F. Assmann, Timothy A. Sanborn, Alice K. J acobs, J ohn G.
Shing-Chiu Wong and J udith S. Hochman Webb, Lynn A. Sleeper, Cheuk-Kit Wong,
J ames T. Stewart, Philip E.G. Aylward, Comparison of Percutaneous Coronary In-
tervention and Coronary Artery Bypass Grafting After Acute Myocardial Infarction
Complicated by Cardiogenic Shock: Results From the Should We Emergently Re-
vascularize Occluded Coronaries for Cardiogenic Shock (SHOCK) Trial Circulation
2005;112;1992-2001
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 235
DINAMICA CITOKINELOR INFLAMATORII DUP
INFARCTUL MIOCARDIC ACUT
Ovidiu Chioncel, Andrei Carp, Eduard Stoica, Dan Deleanu, Lucian Zarma,
Marian Croitoru, Marian Postu, Pavel Platon, Adrian Buc, Laura Dima,
Daniela Filipescu, erban Bubenek, Cezar Macarie
Institutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare C.C.Iliescu Bucureti Romnia
Obiective
Metodologie
Rezultate
Discuii
Concluzii

Procesele iniiale de reparare/remodelare ce urmeaz pierderii de miocite
dup infarctul miocardic acut (IMA) au drept scop reparaia zonei de infarct i
constituirea cicatricei broase, procese care ntr-o anumit msur sunt benece.
Noul aranjament celular al peretelui ventricular este asociat cu meninerea de-
bitului cardiac dar cu preul creterii dimensiunii i volumului ventricular stng.
Magnitudinea proceselor de remodelare ventricular coreleaz n mod direct cu
mrimea infarctului
1
. Dup o lun, infarctele mari produc o mai mare dilataie
ventricular i o mai mare cretere a stresului parietal sistolic i diastolic
2
.
Ca urmare a remodelrii progresive post infarct, volumul telesistolic al ven-
triculului stng (VTS VS) crete i fracia de ejecie (FE) scade, aceste dou vari-
abile clinice ind predictori importani ai mortalitii pe termen mediu i lung
2-4
.
Remodelarea cardiac este asociat cu creterea sintezei i activarea a nu-
meroase secvene patologice i mediatori c, factori neurohormonali, citokine,
enzime, canale ionice, stres oxidativ, stres mecanic
5,6
.
Din punct de vedere al stimulilor biologici ai remodelrii, procesul ncepe
prin activarea matrixmetalproteinazelor (MMP) care au activitate proteolitic
7
i
degradeaz matrixul extracelular i vascularizaia adiacent.
Studiile recente arat c activarea MMP este precedat de migrarea n zona
infarctului a celulelor inamatorii circulante
8
i activarea lor local cu produce-
rea de citokine.
Citokinele proinammatori, c TNF-, IL-1 i IL-6, nu sunt n mod nativ
exprimate n miocitele normale. Creterea sintezei i producia acestor citokine
reprezint rspunsul intrisec la stress mpotriva leziunii miocardice primare.
Creterea expresiei citokinelor precede creterea concentraiei MMP n zona
de infarct i de asemenea precede creterea concentaiei peptizilor natriuretici
(ANP, BNP) i expresia de collagen n regiunile situate la distan de infarct
9
.
236 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
De altfel, Kapadia i colab. au demonstrat c stresul hemodinamic direct sti-
muleaz n mod acut sinteza de novo de TNF de ctre miocite n 30 de minute
10

i c stresul mecanic asociat infarctului acut de miocard este cel mai important
stimul pentru sinteza rapid n miocard de TNF i IL 6.
Creterea iniial rapid a sintezei citokinelor inamatorii este asociat dila-
taiei ventriculare acute dup infarct. Studii din experimentele animale au artat
c stimularea miocitelor din inimile cu infarct n primele 24 de ore, cu concen-
traii patologice de TNF produce o cretere progresiv , dependent de timpul
de expunere, a dimensiunilor ventricului stng
11
.
Aceast cretere rapid a sintezei citokinelor poate reveni la normal n 5-7
zile dac zona de infarct este mic. Dac infarctul este ntins sau dac rspunsul
inamator individual este exagerat, sinteza i secreia citokinelor este persistent
i poate aprea o a doua faz de cretere a expresiei genice a citokinelor ce im-
plic zonele situate la distan de infarct. De remarcat, activarea secundar, dup
ziua 5-7 a citokinelor n regiunile miocardice fr infarct, coreleaz foarte bine
cu VTS VS la 20 sptmni dup infarct
12,13
.
Exist o recunoatere clinic unanim c terapia de reperfuzie precoce n
IMA mbuntete performana mecanic a esuturilor ischemice disfunciona-
le mecanic, dar viabile i c acest fapt are impact pozitiv asupra remodelrii
cardiace globale, simptomelor de insucien cardiac i asupra supravieuirii.
Chiar dac beneciul terapiei de reperfuzie precoce n IMA este n mare msur
atribuit salvrii esutului miocardic viabil perinfarct ce ar putea salvat, i n
consecin intervalului de timp de la debutul infarctului la intervenie, mecanis-
mele acestui beneciu nu sunt complet elucidate. n plus, gradul de recuperare
funcional i revers remodelare ventricular dup reperfuzie este doar n mic
msur predictibil pe baza investigaiilor curente sau a markerilor biologici
14-17
.
Obiective
Evaluarea revers remodelrii ventriculare dup angioplastia percutana preco-
ce n IMA i relaia sa cu dinamica citokinelor proinamatorii.
Metodologie
Au fost investigai 116 pacieni spitalizai consecutiv pentru IMA cu supra-
denivelare de ST (IMA SST) i la care PCI a fost efectuat n primele 24 de ore
de la debutul simptomelor. Pacienii au fost nrolai n perioada decembrie 2006
- martie 2009 la Institutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare C.C. Iliescu.
Protocolul de studiu a inclus date demograce, biologice, ecocardiograce i
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 237
date privind tipul angioplastiei percutane. Pacienii ce au decedat n cursul spita-
lizrii i la 6 luni au fost exclui de la urmrire.
Nivelul plasmatic al TNF, IL-6, IL-10 (IMULITE) i Nt proBNP a fost de-
terminat nainte i la 5 zile dup PCI. Valoarea maxim a CK MB (CK MBmax)
n primele 24 de ore de la debutul infarctului a fost notat la toi pacienii. Exa-
menul ecocardiograc complet a fost efectuat la internare, a 5-a zi dup PCI i la
6 luni. Revers remodelarea VS a fost denit ca o scdere de >10% a volumului
telesistolic VS (VTS VS) determinat la 6 luni comparativ cu valoarea de la in-
ternare.
Rezultate
Vrsta medie n lotul studiat a fost de 60,2 9 ani i 71% din pacieni au
fost de sex masculin. La prezentare, un numr de 38% din pacieni aveau in-
farct anterior, 43% infarct inferior i 19% infarct lateral. Descrierea anatomiei
coronariene a artat c n 52% din cazuri pacienii au fost unicoronarieni, n
33% din cazuri bicoronarieni i 15% din pacieni aveau leziuni tricoronariene.
Angioplastia percutan a fost efectuat la 89% din pacieni pe un singur vas, i
la 11% din pacieni pe dou vase. Vasul instrumentat a fost artera descendent
ante rioar (sau ramurile sale) la 44% din pacieni, artera coronar dreapta (sau
ra murile sale) la 41% din pacieni i artera circumex (sau ramurile sale) la
15% din pacieni.
Clasa Killip la internare a fost clasa I pentru 24% din pacieni, clasa II pen-
tru 49%, clasa III pentru 21% i clasa IV pentru 6% din pacieni.Timpul de la
debutul durerii la intervenie, timp durere-interventie (TDI) a fost de 10,36 ore.
Asociaia dintre concentraia plasmatic a citokinelor proinamatorii i clasa
KIllip este redat n Tabelul 1.
Tabelul 1. variaia citokinelor inamatorii n funcie de clasa Killip
Killip I Killip II Killip III Killip IV p
TNF (pg/ml) 4112 6911 7318 9021 0,002
IL 6 (pg/ml) 538 51 7 5410 6011 0,067
IL 10 (pg/ml) 3112 3112 3112 3112 0,3
NT proBNP 690228 991304 1290422 2302940 <0,001
Variaiile concentraiilor plasmatice ale TNF, IL6, IL10 i NT proBNP ntre
internare i ziua 5 sunt redate n Tabelul 2.
Aa cum se observ n Tabelul 1 i 2, TNF este variabil cu cel mai mare grad
de variaie i asociere cu clasa Killip. Bazat pe valoarea TNF la internare, pa-
238 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
cienii au fost ulterior mprii n quartile ale TNF. Dispersia variaiei TNF
internare vs ziua 5 post infarct, pentru ecare quartila (Q) a TNF, este redat
n Figur 1.
Tabelul 2. variaiile TNF, IL 6, IL 10 i NT proBNP de la intern are vs ziua 5
Ziua 0 Ziua 5 P
TNF (pg/ml) 68,525,1 41,722 0,003
IL 6 (pg/ml) 5321 3923 0,024
IL 10 (pg/ml) 48,519 39,611 0,041
NT proBNP (pg/ml) 1085702 482351 0,001
Figura 1. Dispersia variaiei TNF pe intervalul interquartile ntre internare i ziua 5 post IMA
Q1,Q2,Q3, Q4=quartile TNF; este gurat cu rou tendina de variaie n ecare quartil.
Caracteristicile clinice, biologice i ecocardiograce ale pacienilor din e-
care quartila TNF sunt descrise n Tabelul 3.
Relaia dintre citokinele proinamatorii, CK MB max i NT proBNP la inter-
nare i n ziua 5, sunt descrise n Figura 2. Exist un index de corelaie cu semni-
caie statistic ntre CK MBmax i IL 6(0) (r=0,72; p=0,05) i CK MB max i
TNF(0)(r=0,54; p=0,05). Corelaia dintre TNF(0) i Nt proBNP este de aseme-
nea foarte bun(r=0,81; p=0,05) i de precizat, nu exist practic corelaie ntre
IL6(0) i NT proBNP (r=0,26; p <0,05).
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 239
Tabelul 3. Reprezentarea n funcie de quartile TNF a caractere clinice, ecograce, biologice
a lotului de studiu
Q1 (48) Q2 (58) Q3 (74) Q4 (88) p
Vrsta (ani) 6111 608 5910 619 0,7
SexM (%) 69 73 71 70 0,54
DZ (%) 24 22 24 27 0,08
IM anterior (%) 31 34 34 44 0,2
uni/bi/tri (%) 53/34/13 53/31/16 52/33/15 50/29/21
TD-I (ore) 114 94 95 104 0,31
FE(0) (%) 475 456 437 427 0,06
VTS VS(0) (%) 6910 7411 7314 8216 0,05
CK Mbmax (UI/L) 5619 7927 10131 13422 0,02
NT proBNPO (pg/ml) 723305 898280 1100290 1380302 0,01
IL 6 (pg/ml) 4612 5111 579 6812 0,03
IL 10 (pg/ml) 398 449 508 5613 0,04
RR (% pacieni) 22,7 46,2 42,4 17,1 0,01
RR (%) 6,14 145 10,84 4,24 0,01
TD-I=timp durere-intervenie; RR=procentul pacienilor ce obin la 6 luni o scdere >10% a VTS; RR(A%)=variaia relativ (schimbare
la 6 luni comparativ cu internarea) a VTS VS
Figura 2. Corelaia dintre mrimea infarct (CK MBmax) i citokinele proinamatorii si corelaia
dintre citokine i stresul mecanic (NT Pro BNP).
La 6 luni, revers remodelarea VS (>10% scdere a VTS) a fost observat la
37% din pacieni. La 39% din pacieni, VTS VS la 6 luni scade cu <de 10%,
iar pentru 24% din pacieni VTS la 6 luni crete (Figura 3). Procentul pacienilor
ce obin reversremodelarea la 6 luni este diferit n funcie de ecare quartila a
240 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
TNF, respectiv la 14,5% din cei n Q1 a TNF, 46,2% din cei n Q2, 41,3%
din cei n Q3 i la 18,1% din cei n Q4 a TNF. Procentul pacienilor ce evolu-
eaz cu revers remodelare este diferit n funcie de nivelul iniial al FE VS, ind
50,9% n grupul pacienilor cu FE <40% i 26,4% n grupul cu FEF >40%. VTS
VS a sczut n medie cu 8,13% i magnitudinea acestui process a fost diferit
n funcie de ecare quartila a TNF, 6,14% n Q1, 145% n Q2, 10,84%
n Q3 i 4,24% n Q4. n funcie de nivelul iniial al FE, magnitudinea revers
remodelrii a fost de 11,44% n grupul cu FE <40% vs 7,15% n grupul cu
EF >40%; p <0,05.
Figura 3. A) Variaia interquartil (TNF) a VTS la 6 luni VS internare. B) Procente de pacieni
ce obin scderea VTS (cu mai mult sau mai puin de 100%) sau creterea VTS la 6 luni.
n analiza multivariat (Tabelul 4), urmtoarele variabile au fost gsite c pre-
dictori independeni ai remodelrii ventriculare: TNF la internare per quartil
i nivelul plasmatic al NT proBNP (determinat ziua 5 dup PCI).
Tabelul 4. Analiza multivariat. Factorii de risc pentru absena scderii VTS VS la 6 luni. TNF
este reprezentat ca variaie interquartile. Q1 este referina cu OR=l
Variabila p OR 95% CI
Q1 TNF 1
Q4 vs Q3 TNF 0,004 1,672 1,493-1,732
Q4 vs Q2 TNF 0,001 1,821 1,779-1,912
Q4 vs Q1 TNF 0,001 2,185 1,987-2,361
NT proBNP(5) 0,015 1,582 1,487-1,623
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 241
Discuii
Exist o dinamic a citokinelor inamatorii reectat n variaia semni-
cativ a concentraiei TNF (82,19 pg/ml vs 70,67pg/ml, p <0,05) i IL-6
(56,911 pg/ml vs. 48,079 pg/ml, p <0,05) ntre internare i ziua 5. Aa cum
este sugerat i de alte studii, activarea inamatorie apare imediat dup infarctul
de miocard i are tendina s scad n urmtoarea sptmna
11-13
.
Persistena activrii inamatorii depinde de magnitudinea rspunsului ina-
mator iniial i de amploarea leziunii primare, respectiv de mrimea zonei de
infarct. Aa cum se observ n Figura 1, pacienii din quartilele 3 i 4 a TNF au
o tendin mai mic la scdere cu persistena unor valori crescute ale TNF, la 5
zile dup infarct. De asemenea, exist o asociere foarte bun ntre mrimea in-
farctului, caracterizat prin CK MB mx i NT proBNP, i activarea inamatorie
(Figura 2). Din punct de vedere clinic, pacienii cu clase Killip mari la internare,
au concentraii plasmatice crescute ale citokinelor proinamatorii.
mprirea n quartile ale TNF, arat c aceti pacieni sunt similari din
punct de vedere al caracteristicilor clinice i demograce dar difer prin rspun-
sul neurohormonal (NTproBNP) i al activrii inamatorii (Tabelul 3). De remar-
cat, c IL10 nu este asociat quartilelor TNF, n ciuda faptului c are un grad de
corelaie bun cu mrimea infarctului. IL10 este singura citokin antiinamato-
rie descris. Dincolo de efectele sale supresoare asupra sintezei genice proina-
matorii, IL10 intervine n reglarea metabolismului matrixului extracellular i n
angiogeneza
18
. Lipsa aparent de corelaie a IL10 cu restul activrii inamatorii,
sugereaz un determinism genetic al acestui tip de rspuns
18,19
.
Revers remodelarea ventricular la 6 luni postinfarct a fost denit ca o sc-
dere mai mare de 10% a VTS VS, comparativ cu valoarea de la internare. Eva-
luarea VTS VS este variabil clinic cea mai des folosit pentru aprecierea re-
modelrii i care este asociat prognosticului pe termen lung. Remodelarea VS
post infarct este un process biologic complex ce include pierderea de miocite
prin necroza i apoptoza, alungirea miocitelor, subierea peretelui ventricular cu
expansiunea zonei de infarct, dilataia VS, hipertroa miocitelor i depunerea
interstiial de colagen. n prezent, remodelarea cardiac este denit nu numai
prin alterarea geometriei VS, dar i prin modicri ale expresiei genice ale mio-
citelor, proteinelor citoskeletului i ale matrixului extracelular
20
.
Totui, din punct de vedere clinic, caracteristic predominenta a remodelrii
ventriculare este modicarea geometriei i dilataia VS.
Citokinele proinamatorii joac un rol important n progresia remodelrii VS
postinfarct. n faza iniial, activarea receptorilor TNF crete sinteza de matrix-
metalproteinaze, avnd drept consecin direct degradarea excesiv a matrixu-
lui extracellular cu accentuarea apariiei expansiunii i a dilataiei ventriculare.
242 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
Ulterior, n primele sptmni dup infarct, TNF moduleaz remodelarea
VS prin creterea efectelor Angiotensinei II asupra broblastilor rezideni cardi-
aci, cu extinderea brozei
23
.
Alturi de TNF, IL-6 este implicat n fazele precoce ale remodelrii cardi-
ace prin modularea hipertroei miocardice compensatorii i degradarea matrix
extracelular, i are spre deosebire de TNF, numai o inuen mic asupra remo-
delrii pe termen lung post infarct
24-26
.
n prezentul studiu, pacienii prezint variate grade de remodelare i revers-
remodelare ventricular. Revers remodelarea ventricular dup intervenia de re-
vascularizare n infarctul miocardic nu este o regul biologic. La doar 76% din
pacienii cu IMA tratai prin PCI n primele 24 de ore, VTS al VS scade i doar
la 37% din acetia aceasta scdere are relevanta clinic (scdere cu mai mult
de 10%). De remarcat, c la un procent semnicativ de pacieni (24%), VTS
VS crete la 6 luni, n ciuda interveniei de revascularizare precoce. Procentul
acestor pacieni crete n Q3 i Q4 ale TNF, quartile caracterizate de persistena
unui nivel inamator crescut la 5 zile post infarct i de nivele crescute ale NT
proBNP.
Scderea VTS VS cu mai mult de 10% este observat n quartilele mici ale
TNF. Practic, pacienii ce rspund prin revers remodelare la terapia de revascu-
larizare precoce n IMA, au nivele iniiale sczute ale activrii inamatorii, care
scad semnicativ la 5 zile post infarct. Acest rspuns este observat, independent
de mrimea infarctului (CK MBmax) sau de amploarea stressului hemodinamic
iniial (NT proBNP la internare).
Magnitudinea revers remodelrii este mai mare n grupul de pacienii cu FE
mici i/sau VTS VS mari, grup n care procesul are relevanta clinic.
n analiza multivariata, Q4 a TNF este predictorul independent cel mai im-
portant asociat absenei revers remodelrii.
Concluzii
Revers remodelarea ventriculului stng dup terapia precoce de reperfuzie n
IMA nu este o regul biologic. VTS al VS scade la 6 luni la 76% din pacieni,
dar acest proces are relevan clinic (scdere cu mai mult de 10%) doar pentru
37% din pacieni.
Valorile crescute ale TNF la internare, atenueaz procesul de revers remo-
delare ventricular. VTS al VS crete sau scade semnicativ mai puin pentru
ecare quartila a TNF.
Chiar dac rspunsul inamator iniial depinde de mrimea infarctului (ex-
primat prin CK MB max), persistena n ziua 5 dup IMA a nivelelor crescute de
TNF nu mai este corelat CK MBmax.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 243
Bibliograe
1. Gaudron P, Eilles C, Kugler I, Ertl G. Progressive left ventricular dysfunction and re-
modeling after myocardial infarction. Circulation 1993;87:755 63.
2. Olivetti G, Capasso J M, Sonnenblick EH, Anversa P. Side-to-side slippage of myo-
cytes in ventricular wall remodeling acutely after myocardial infarction in rats. Circ
Res 1990;67:2334.
3. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and the cardiac interstitium: brosis
and the renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation 1991;83:184965.
4. White HD, Norris RM, Brown M, Brandt PWT, Whitlock RML, Wild CJ . Left ven-
tricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from
endomyocardial infarction. Circulation 1987;76:44 51.
5. Mann DL. Mechanisms and models in heart failure: a combinatorial approach. Circula-
tion 100: 9991008, 1999.
6. Cohn J N, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling-concepts and clinical implications:
a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling.J Am Coll Cardi-
ol 35: 569582, 2000.
7. Spinale F. Myocardial Matrix Remodeling and the Matrix Metalloproteinases: Inuen-
ce on Cardiac Form and Function. Physiol Rev 87: 12851342, 2007;
8. Yao Sun. Myocardial repair/remodelling following infarction: roles of local factors
Cardiovascular Research (2009) 81, 482490
9. Deten A, Volz HC, Briest W, Zimmer HG. Cardiac cytokine expression is unregulated
in the acute phase after myocardial infarction. Experimental studies in rats. Cardiovasc
Res. 2002;55:329340.
10. Kapadia SR, Oral H, Lee J , Nakano M, Taffet GE, Mann DL. Hemodynamic regulation
of tumor necrosis factor-alpha gene and protein expression in adult feline myocardium.
Circ Res. 1997;81:187195.
11. Bozkurt B, Kribbs SB, Clubb FJ . Pathophysiologically relevant concentrations of tu-
mor necrosis factor-alpha promote progressive left ventricular dysfunction and remo-
deling in rats. Circulation 1998;97:138291.
12. Ono K, Matsumori A, Shioi T, Furukawa Y, Sasayama S. Cytokine gene expression
after myocardial infarction in rat hearts: possible implication in left ventricular remo-
deling. Circulation. 1998;98:149156.
13. Min Nian, Paul Lee, Neelam Khaper and Peter Liu Inammatory Cytokines and
Postmyocardial Infarction Remodeling Circ. Res. 2004;94;1543-1553
14. Heusch G, Schulz R, and Rahimtoola SH. Myocardial hibernation: a delicate balance.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H984H999, 2005.
15. Heyndrickx GR, Millard RW, McRitchie RJ , Maroko PR, and Vatner SF. Regional
myocardial funcional and electrophysiological alterations after brief coronary artery
occlusion in conscious dogs. J Clin Invest 56: 978985, 1975
16. Bax J J , Visser FC, Poldermans D, Elhendy A, Cornel J H, Boersma E, Valkema R, Van
Lingen A, Fioretti PM, and Visser CA. Relationship between preoperative viability
and postoperative improvement in LVEF and heart failure symptoms. J Nucl Med 42:
7986, 2001
17. Bogaert J , Bosmans H, Maes A, Suetens P, Marchal G, and Rademakers FE. Remote
myocardial dysfunction after acute anterior myocardial infarction: impact of left ven-
tricular shape on regional function. A magnetic resonance myocardial tagging study. J
Am Coll Cardiol 35: 15251534, 2000
244 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
18. Lacraz S, Nicod LP, Chicheportiche R, Welgus HG, Dayer J M. IL-10 inhibits me-
talloproteinase and stimulates TIMP-1 production in human mononuclear phagocytes.
J Clin Invest 1995; 96:230410.
19. Silvestre J S, Mallat Z, Duriez M, Tamarat R, Bureau MF, Scherman D, et al. Antiangio-
genic effect of interleukin-10 in ischemia-induced angiogenesis in mice hindlimb. Circ
Res 2000; 87:44852.
20. Hiroyuki Takano, Hiroshi Hasegawa, Toshio Nagai and Issei Komuro Implication of
Cardiac Remodeling in Heart Failure: Mechanisms and Therapeutic Strategies. Internal
Medicine 42: 465469, 2003
21. Bradham WS, Bozkurt B, Gunasinghe H, Mann D, Spinale FG.Tumor necrosis factor-
alpha and myocardial remodeling in progression of heart failure: a current perspective.
Cardiovasc Res 53: 822830, 2002.
22. Li YY, Feng YQ, Kadokami T, et al. Myocardial extracellular matrix remodeling in
transgenic mice overexpressing tumor necrosis factor alpha can be modulated by anti-
tumor necrosis factor alpha therapy. Proc Natl Acad Sci USA 97: 1274612751, 2000
23. Gurantz D, Cowling RT, Villarreal FJ , Greenberg BH. Tumor necrosis factor-alpha up
regulates angiotensin II type 1 receptors on cardiac broblasts. Circ Res 85: 272279,
1999.
24. Hirano T. Interleukin 6 and its receptor: ten years later. Int Rev Immunol. 1998;16:249
284.
25. Schultz J el J , Witt SA, Glascock BJ , et al. TGF-beta 1 mediates the hypertrophic cardi-
omyocyte growth induced by angiotensin II. J Clin Invest 109: 787796, 2002.
26. Puhakka M, Magga J , Hietakorpi S, Penttila I, Uusimaa P, Risteli J , Peuhkurinen K.
Interleukin- and tumor necrosis factor alpha in relation to myocardial infarct size and
collagen formation. J Cardiac Failure. 2003;9:325332.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 245
TULBURRILE RESPIRATORII N TIMPUL SOMNULUI
COMORBIDITATE SAU FACTOR AGRAVANT N BOLILE
CARDIOVASCULARE
Cezar Macarie, Ileana epe Piser
Institutul de Urgen pentru BCV Prof. Dr. C.C.Iliescu Bucureti
Deniie, semiologie, date generale despre somn i TRTS
Sindromul de apnee obstructiv n somn (AOS)
Sindromul de apnee obstructiv n somn i BCV
Managementul pacienilor cu AOS
Concluzii

Datele clinice, experimentale i epidemiologice au furnizat o mulime de do-
vezi n sprijinul ideii c exist corelaii complexe ntre bolile cardiovasculare
(BCV) i patologia respiraiei n timpul somnului, evideniind o relaie biunivo-
c ntre cele dou condiii patologice.
Observaiile clinice au semnalat c pacienii cu BCV prezint adesea tulbu-
rri respiratorii n timpul somnului (TRTS), iar cei cu TRTS dezvolt suferine
cardiovasculare. Exist tot mai multe argumente care sugereaz c TRTS pot
constitui un factor de progresie al insucienei cardiace (IC) sau, n anumite con-
diii, pot determina brilaie atrial (FA), tulburri de ritm ventriculare maligne
i moarte subit. S-a mai vzut c acestea, la unii pacieni hipertensivi de pild,
determin rezistena la tratamentul farmacologic.
Studiile epidemiologice, la rndul lor, au artat c att BCV ct i TRTS au
factori de risc comuni. Prevalenele TRTS i ale unor BCV sunt strns corelate i
este posibil s se condiioneze reciproc.
Proiectnd TRTS pe continuum-ul cardiovascular, se poate constata c aces-
tea e determin unele anomalii, cum ar disfuncia endotelial cu rol important
n aterogenez, e c sunt cauza altora, cum ar hipertensiunea arterial i arit-
miile, sau agraveaz hipertensiunea arterial, ischemia miocardic i insuciena
cardiac.
Bolnavii cardiovasculari dezvolt n proporii variate urmtoarele tulburri
de somn: apneea obstructiv n somn (AOS), apneea central n somn (ACS) i
forme mixte ale apneei.
246 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
1. DEFINIIE, SEMIOLOGIE, DATE GENERALE
DESPRE SOMN I TRTS
1.1 DEFINIIA SOMNULUI
Somnul este o stare ziologic reversibil de dezangajare perceptual, ca-
racterizat prin suprimarea temporar a contienei, prin abolirea parial a sen-
sibilitii i ncetinirea funciilor vitale (ritm respirator, ritm cardiac) relaxare
muscular, scderea temperaturii corpului, diminuarea funciilor secretorii.
Somnul, care ocup de obicei o treime din viaa noastr, este un proces zi-
ologic dinamic i foarte complex.
1.2 FIZIOLOGIA SOMNULUI
Somnul individului normal nu este omogen, ind alctuit din dou faze: faza
REM (rapid eye movement) i faza nonREM. Ele se succed regulat, alctu-
ind un ciclu de somn care dureaz cca 90-110 minute. ntr-o noapte, omul trie-
te 4 - 5 cicluri de somn. Somnul ziologic ncepe cu faza nonREM.
1.2.1 Somnul non-REM acoper 75% - 85% din durata somnului i este m-
prit la rndul su n patru stadii (standardizarea Rechtschaffen i Kales - R&K
din 1968) sau mai nou The American Academy of Sleep Mediciner, reducndu-
le la trei n 2007 , dup cum urmeaz (Figura1):
Figura 1. Stadiile somnului.
- stadiul 1 la nceputul somnului, caracterizat prin micri lente ale globilor
oculari, dispariia undelor alfa de pe EEG i apariia undelor tetha.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 247
- stadiul 2 caracterizat prin absena micrilor oculare; visele sunt foarte
rare. EEG nregistreaz fusuri de somn i complexe K. Stadiile 1 i 2 reprezint
somnul supercial.
- stadiul 3 anterior mprit n stadiile 3 i 4, se caracterizeaz printr-un
somn profund, cel mai odihnitor, n timpul cruia pe EEG se nregistreaz unde
lente.
1.2.2 Somnul REM - ocup ntre 15 - 25% din durata somnului. Aceast faz
se asociaz cu activare EEG, episoade de micri rapide ale globilor oculari, cu
atonie muscular; de aceea aceast faz mai este denumit i somn paradoxal.
Majoritatea viselor se petrec n aceast perioad.
1
1.3 EFECTELE CARDIOVASCULARE I RESPIRATORII N TIMPUL
SOMNULUI NORMAL
Somnul normal ncepe cu faza non-REM.
La trecerea de la starea de veghe la faza nonREM, somnul se nsoete de
modicri ale reglrii cardiovasculare i respiratorii caracterizate n nal prin
scderea frecvenei respiratorii i creterea presiunii arteriale a CO
2
(PaCO
2
).
n timpul somnului profund, respiraia se a predominant sub control meta-
bolic, conferindu-i un pattern regulat.
2

Din punct de vedere vegetativ, are loc o diminuare a activitii simpatice i o
cretere a activitii parasimpatice.
Frecvena cardiac, TA, rezistena vascular sistemic i debitul cardiac scad.
n timpul trecerii de la faza non-REM la cea de REM, apar o serie de modicri
ale activitii cardiorespiratorii, datorate jocului complex neuro-muscular i me-
tabolic care au ca rezultat hipoventilaia i creterea PaCO
2
. Pattern-ul respirator
este neregulat, particular n timpul fazei REM, probabil n funcie de coninutul
viselor.
2, 3
Dac somnul non-REM este considerat o faz relativ inactiv, somnul REM
este o faz tonic, ntrerupt de perioade fazice n timpul crora activitatea to-
nusului simpatic crete, la fel frecvena cardiac i TA, iar variabilitatea ritmului
cardiac scade. ntruct adulii petrec aproximativ 80% din timpul total de somn
n faza non-REM, somnul este n general o perioad de relaxare cardiovascular.
1.4. TULBURRILE RESPIRATORII N TIMPUL SOMNULUI (TRTS)
Forma cea mai uoar a TRTS este sforitul intermitent, care este un zgomot
fr consecine semnicative asupra strii de sntate, urmat de sforitul cronic
care ns poate produce efecte semnicative prin cumulare.
1

Apneea se caracterizeaz prin intrerupera uxului respirator nazal/oral cu
durata de cel puin 10 secunde.
248 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
Hipopneea este denit ca diminuarea uxului de aer nazal/oral cu peste
49%, avnd o durat mai mare 10 secunde, nsoit n general de desaturaie cu
reducerea cu peste 4% a SaO
2
i/sau microtreziri.
Apneea i hipopneea se prezint sub urmtoarele forme clinico-ziopatolo-
gice:
- forma obstructiv caracterizat prin obstrucia faringian, nsoit de co-
labarea parial/total a cilor aeriene superioare (CAS), n ciuda continurii
activitii musculaturii respiratorii;
- forma central n care ncetarea/diminuarea uxului aerian se datoreaz
lipsei comenzii ventilatorii centrale i abolirii activitii musculaturii respiratorii;
- forma mixt debuteaz ca o apnee central i se termin ca o apnee de tip
obstructiv.
Indicele apnee hipopnee (IAH) reprezint raportul dintre numrul de ap-
nei i hipopnei/timpul total de somn.
Sindromul de apnee n somn (SAS) este denit prin prezena a cel puin 10
apnei/or de somn.
4

Sindromul de apnee obstructiv n somn, prin prevalena crescut, multi-
tudinea cauzelor i a mecanismelor de producere, a efectelor sale pe aparatul
cardiovascular, dar i datorit tratamentului complex specic, este cel mai bine
studiat i are impactul practic cel mai mare. Iat de ce n aceast lucrare ne vom
concentra n mod special asupra sa.
2. SINDROMUL DE APNEE OBSTRUCTIV N SOMN
(AOS)
2.1 DEFINIIE
AOS se caracterizeaz prin obstrucia cilor aeriene superioare, fapt ce pro-
duce ntreruperea parial/complet a uxului de aer, nsoit de hipoventilaie.
Aceasta conduce la hipoxie i efort ventilator intens, urmat de supercializarea
somnului, restaurarea permeabilitii cilor aeriene i restabilirea uxului aerian.
Severitatea apneei n somn este evaluat prin IAH. Acesta mparte AOS ntr-
o form uoar (IAH ntre 5 - 15), o form medie (IAH ntre 16 - 30) i o form
sever (IAH >30).
5
La pacienii cu boli cardiovasculare, chiar i un IAH <5 poate semnicativ,
asociindu-se deja cu complicaii cardiovasculare.
6
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 249
2.2 EPIDEMIOLOGIE
AOS este forma cea mai frecvent de tulburare a respiraiei n somn n po-
pulaia general la nivel mondial. Studiile epidemiologice efectuate n Statele
Unite, Europa, Asia i Australia au artat c AOS are o prevalen de 2 - 10%
n populaia general, afectnd 3 - 10% din brbaii aduli i 2 - 5% din femeile
adulte.
7

AOS are o prevalen de dou, trei ori mai mare la populaia cu BCV n com-
paraie cu populaia fr BCV. Aceasta afecteaz peste 30 - 50% dintre pacienii
cu HTA i ntr-o proporie variabil pacienii cu alte BCV.
8

2.3. FACTORI DE RISC AI AOS
BCV i AOS au factori de risc comuni: sexul masculin, vrsta naintat, obe-
zitatea, fumatul, abuzul de alcool.
Acest fapt ar putea explica o parte din corelaiile dintre cele dou patologii.
a. Sexul masculin are o vulnerabilitate de trei ori mai mare dect sexul femi-
nin pentru a dezvolta AOS. Sunt mai multe explicaii ale acestui fenomen:
- particulariti anatomofuncionale ale cilor aeriene superioare. Brbaii au
faringe mai scurt i depuneri mari de grsime n jurul su;
- diferene hormonale; femeile nainte de menopauz par a mai protejate de
apariia AOS (poate sunt subdiagnosticate?);
9

- supravieuirea la femei este mai mic dect la brbai dup diagnosticarea
AOS, posibil i din cauza diagnosticrii tardive.
10

b. Vrsta naintat este un factor de risc pentru AOS, mai important la femei
dect la brbai. Femeile dup menopauz sunt de trei ori mai vulnerabile dect
nainte de climax. Terapia de substituie hormonal reduce la jumtate acest risc.
Vrsta naintat este ns un factor de risc pentru ambele sexe. Persoanele
>65 ani au un risc de dou, trei ori mai mare dect indivizii de 30 - 64 ani. Dis-
paritatea de prevalen n funcie de vrst dispare dup 65 ani. Dup aceast
vrst, prevalena general este de cca 10%.
11

Sunt mai multe mecanisme propuse pentru a explica prevalena mai mare a
AOS la persoanele vrstnice: depozitare preferenial a grsimii n jurul farin-
gelui odat cu vrsta, indiferent de depozitele adipoase din alte zone; alungirea
palatului moale, deteriorarea reexului nervului genioglos i posibil, pierderea
reculului elastic al plmnilor.
10

c. Obezitatea este cel mai important factor de risc pentru AOS, n special la
brbai. Prevalena AOS la indivizii cu IMC>30kg/m
2
este de 30% i de 50% la
cei cu IMC >40 kg/m
2
.
ntre 40 - 90% dintre adulii cu AOS sunt supraponderali.
De ce obezii fac mai des AOS? Sunt mai multe explicaii:
- depunerea de grsime n jurul segmentelor colapsabile ale faringelui exer-
cit compresie extern asupra cilor respiratorii, ducnd la ngustarea acestora;
250 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
exist o corelaie ntre circumferina gtului i severitatea AOS; o circumferin
mai mare de 40 cm are o sensibilitate de 61% i o specicitate de 93% pentru
AOS, indiferent de sex;
12

- obezitatea central a fost asociat cu reducerea volumului pulmonar, cu
scderea traciunii caudale a cii aeriene superioare i creterea colapsabilitii
faringiene
13
; la fel, unele afeciuni pulmonare determin reducerea volumelor
pulmonare, n mod particular a capacitii reziduale funcionale, aceasta contri-
buind indirect la ngustarea cilor aeriene superioare (CAS);
14

- esutul adipos are o funcie secretorie de hormoni, cum ar leptina cu rol
n reglarea aportului alimentar i adiponectina care regleaz distribuirea grsimii
corporale. Hipoadiponectinemia crete tonusul simpatic, implicat la rndul su
n determinarea severitii AOS
15
; grsimea visceral produce cantiti mari de
citokine proinamatorii cu rol n disfuncia endotelial; disfuncia endotelial
este esenial n aterogenez.
16
Obezitatea abdominal asociat cu hipertensiunea, dislipidemia, rezistena
la insulin, componente ale sindromului metabolic realizeaz interrelaii intere-
sante cu AOS.
S-a vzut c AOS este asociat cu o prevalen ridicat a sindromului meta-
bolic. Asocierea celor dou condiii morbide crete riscul cardiovascular. Inter-
relaiile ntre AOS i sindromul metabolic n determinarea BCV sunt incomplet
cunoscute i ar putea rezulta din buclele ziopatologice ilustrate n Figura 2.
Figura 2. Interrelaii patologice ntre AOS i sindromul metabolic (modicat dup
16
).
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 251
Scderea n greutate duce la scderea severitii AOS. S-a demonstrat astfel
c o reducere cu 10% a masei corporale a fost asociat cu o reducere cu 26% a
IAH.
17

S-a constatat c tratamentul cu CPAP (continuous positive airway pressu-
re) are efecte benece att n tratarea tulburrilor de somn ct i n ameliorarea
componentelor sindromului metabolic.
14
d. Fumatul i consumul excesiv de alcool sunt factori de risc pentru AOS
Fumatul produce iritarea mucoasei nazale i faringiene, putnd modica
proprietile funcionale i structurale ale cilor aeriene superioare, favoriznd
colapsul acestora n timpul somnului, ce contribuie la apariia obstruciei. Fuma-
tul determin disfuncie alveolar i tulburri de ventilaie/perfuzie care cresc
severitatea hipoxiei. De asemenea, fumatul crete rspunsul inamator general,
stresul oxidativ i tonusul simpatic.
Abuzul de alcool are aciune inhibitorie la nivel central, scade tonusul neuro-
muscular al CAS i prin aceasta poate induce AOS la subiecii susceptibili.
18, 19
n afara acestor factori de risc comuni cu BCV, mai sunt i ali factori de risc
pentru AOS:
e. Istoricul familial
S-a vzut c prevalena AOS la rudele de gradul I ale pacienilor cu tulbu-
rare respiratorie n somn este mai crescut (22 - 84%), n comparaie cu popu-
laia general. Susceptibilitatea familial crete direct proporional cu numrul
de rude afectate; se manifest att la obezi, ct i la normoponderali. Aceast
susceptibilitate are o baz genetic de exemplu, la obezitate i la anomaliile
cranio-faciale.
De asemenea, structurile esutului moale al CAS i unele anomalii ale con-
trolului ventilaiei n timpul somnului ar putea avea i ele o baz genetic.
20, 21
f. Factorii rasiali
Studiile interetnice sugereaz c afroamericanii au o susceptibilitate mai
mare n a dezvolta AOS, la fel i etnicii hispano-americani sau populaiile asia-
tice. Explicaiile ar putea ine de factori genetici, particulariti morfologice cra-
nio-faciale sau prevalena mare a obezitii i a sindromului metabolic n rndul
acestor populaii.
22, 23
g. Morfologia cranio-facial
Studiile antropometrice fcute la cei cu AOS, au artat o prevalen mai mare
a unor anomalii ale structurilor anatomice cranio-faciale cum ar faringele mic,
dismorile faciale i/sau mandibulare (micrognaie, retrognaie), macroglosie, n
special la normoponderali.
24
252 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
2.4 MECANISMELE OBSTRUCIEI CAS
n timpul somnului la pacienii cu AOS apar o serie de modicri ziopato-
logice ilustrate n Figura 3. Elementul care iniiaz seria evenimentelor morbide l
constituie modicarea tonusului musculaturii faringiene.
Figura 3. Evenimente ziopatologice care au loc n timpul somnului la pacienii cu AOS
(modicat dup
21
).
Anatomia faringian i tonusul muchilor dilatatori faringieni reprezint ca-
uzele principale ale AOS.
n Figura nr. 4 este redat comportamentul structurilor anatomice ale CAS n
timpul obstruciei pariale/complete care conduce la TRTS.
n esen, la pacienii cu AOS, obstrucia se realizeaz prin colapsul faringi-
an; uvula i palatul moale, pri ale faringelui cu puin suport rigid pentru a-i
menine patena, sunt n mare msur dependente de activitatea muscular. n
timpul somnului, activitatea reex a musculaturii respiratorii faringiene este
redus sau chiar abolit, conducnd la ngustarea faringian sau la colaps in-
termitent. Colapsul cilor aeriene produce sforit intens urmat de ntreruperea
uxului aerian, timp n care sforitul nceteaz. Acesta este momentul apneeei/
hipopneei, urmat de hipoxie i hipercapnie, care stimuleaz efortul respirator
i n nal, microtrezirea brusc cu terminarea apneei. Reluarea respiraiei face
s dispar hipoxia i hipercapnia; efortul respirator se diminueaz i pacienii
readorm. Secvena descris se poate repeta de zeci de ori pe noapte, ducnd la
fragmentarea i scurtarea semnicativ a somnului.
13, 23, 25
n afara acestui mecanism important de producere a obstruciei CAS, mai
sunt i alte mecanisme care contribuie la aceast patologie:
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 253
- reducerea volumului pulmonar din timpul somnului conduce la scderea
traciunii longitudinale a CAS, fcndu-le s se nchid mai uor;
- instabilitatea sistemului de control respirator conduce la o respiraie ciclic.
n vrful ecrui ciclu cile aeriene faringiene se pot ngusta sau nchide com-
plet, ducnd la apnee/hipopnee obstructiv;
- ali factori sunt: pragul de trezire, tensiunea supercial variabil din CAS,
activarea asincron CAS - pompa muscular
25
.
Figura 4. Obstrucia pariala/complet a CAS ce conduce la producerea hipopneei/apneei
(modicat dup
25
).
2.5 MECANISMELE FIZIOPATOLOGICE ALE AOS I RISCUL
CARDIOVASCULAR ASOCIAT
S-a constatat c TRTS au o prevalen ridicat la pacienii cu BCV. De exem-
plu, apneea obstructiv n somn afecteaz aproximativ 15 milioane de aduli n
SUA, ind prezent ntr-un procent ridicat la hipertensivi, coronarieni, la cei
cu brilaie atrial (FA), accident vascular cerebral (AVC). Apneea central n
somn este mai frecvent la pacienii cu insucien cardiac.
25
Studiile din ultimii ani au urmrit nelegerea efectelor ziopatologice ale
sindromului de apnee n somn asupra aparatului cardiovascular i n ce msur
aceste efecte constituie un risc pentru apariia bolilor cardiovasculare i cerebro-
vasculare.
n Figura 5 sunt ilustrate schematic irul evenimentelor ziopatologice care ar
putea conduce de la AOS la BCV.
254 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
Figura 5. Interrelaiile ziopatologice ntre AOS i BCV (modicat dup
17
).
Lanul ziopatologic ar putea urmtorul: apneea i/sau hipopneea repetiti-
v expun sistemul cardiovascular la hipoxie intermitent, presiune intratoracic
negativ crescut i microtreziri. Aceti stimuli nocivi activeaz sistemul nervos
simpatic, cresc presiunea sanguin, frecvena cardiac, tensiunea parietal (stre-
sul parietal) i reduc contractilitatea miocardic.
26
2.5.1 FIZIOPATOLOGIA AOS
Elementele ziopatologice eseniale ale AOS care determin modicri la
nivelul aparatului cardiovascular sunt: presiunea intratoracic negativ crescut,
hipoxia i microtrezirile.
2.5.1.1 Presiunea intratoracic negativ crescut este determinat de efor-
tul inspirator inecient din timpul apneei. Aceasta conduce la creterea gradien-
ilor presionali transmurali n atrii, ventriculi i aort.
28

Presiunile transmurale n ventriculul stng (VS) vor crete prin mrirea dife-
renei dintre presiunile extra - i intracardiace i a postsarcinii.
ntoarcerea venoas crescut n ventricului drept (VD), determin distensia
sa, iar datorit interdependenei ventriculare, va scdea compliana i umplerea
VS.
29
Combinaia ntre postsarcina crescut i presarcina sczut din VS deter-
min scderea debitului cardiac n timpul apneei.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 255
Aceast scdere este proporional cu creterea presiunii intratoracice nega-
tive. La indivizi cu funcie VS normal, se pare c aceast cretere a presiunii
negative intratoracice nu afecteaz contractilitatea VS, situaie care se ntmpl
ns la cei cu funcia VS afectat.
n timpul apneei poate aprea de asemenea disfuncie diastolic acut i cre-
terea presiunii transmurale atriale. Aceasta duce la ntinderea atrial i a venelor
pulmonare. Se elibereaz peptid natriuretic atrial i apare nicturia. Fluctuaiile
presiunii intratoracice pot conduce la disfuncie diastolic cronic i dilatarea
AS. Crete riscul de instalare a brilaiei atriale.
30

Presiunea transmural aortic crescut ar putea un risc adiional pentru
apariia diseciei de aort la pacienii cu AOS.
31
2.5.1.2 Hipoxia din timpul episoadelor de apnee este intermitent. Ea crete
stimularea simpatic care antreneaz o cretere important a frecvenei cardiace
i a tensiunii arteriale, chiar i la pacientul normotensiv n stare de veghe.
Hipoxia intermitent poate de asemenea afecta funcia VS e direct, prin di-
minuarea contractilitii miocardice, e indirect prin vasoconstricie pulmonar
i creterea presiunii arteriale pulmonare.
2
2.5.1.3 Microtrezirile apar n condiii de stres maxim datorit opririi respi-
raiei, care este perceput de organism ca o situaie critic Acesta este un me-
canism de aprare; sunt stimulai muchii dilatatori ai CAS, prevenind astfel
asxia n AOS.
Microtrezirile contribuie i la creterile brute ale tensiunii arteriale i ale
frecvenei cardiace de la sfritul apneei.
2
2.5.2 MECANISMELE AOS
Presiunea intratoracic negativ crescut, hipoxia i microtrezirile determin
la rndul lor un lan de alte evenimente ziopatologice: stimulare simpatic, dis-
funcie endotelial, stres oxidativ, inamaie, hipercoagulabilitate i rezistena la
insulin.
2.5.2.1. Activitatea sistemului simpatic este crescut n AOS datorit apneei
recurente. Tonusul simpatic se menine crescut i n perioada de veghe, chiar i
n condiii de normoxemie.
Efectul maxim vasoconstrictor i cronotrop datorat hipoxiei din timpul ap-
neei, apare la 5-7 secunde dup ncheierea episodului de apnee, n timpul fazei
ventilatorii (acesta ind timpul necesar ca sngele s ajung de la nivelul pl-
mnilor la nivelul chemoreceptorilor periferici), ducnd la creterea frecvenei
cardiace i a presiunii arteriale.
2
n unele studii fcute la bolnavi cu insucien cardiac (tratai optimal) i
AOS, s-a vzut c CPAP determin o scdere a stimulrii simpatice (reducerea
frecvenei cardiace i a presiunii arteriale) i o cretere a fraciei de ejecie (FE).
32, 33
256 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
Comparativ cu subiecii control, pacienii cu AOS prezint variabilitate sc-
zut a frecvenei cardiace.
34
2.5.2.2 Disfuncia endotelial este dat n principal de hiperactivitatea sim-
patic, vasoconstricia periferic, inamaia sistemic, stresul oxidativ i apo-
ptoza. S-a vzut c la pacienii cu AOS sinteza endotelial de oxid nitric este
redus, fapt corectat dup tratamentul cu CPAP.
Mai mult, s-a demonstrat existena unei relaii inverse ntre sinteza endote-
lial de oxid nitric din vase i severitatea apneei, sugerndu-se c intensitatea
disfunciei endoteliale este proporional cu hipoxia nocturn.
35, 36
Un studiu din 2008 a artat c AOS netratat este un deteminant major al
disfunciei endoteliale vasculare n mai mare msur dect obezitatea netratat
(ambele afeciuni ind asociate cu disfuncia endotelial).
21
Alte studii au artat c dup cteva ore de apnee n somn netratat, hipoxia
indus conduce la creterea nivelelor sanguine de endotelin, care ar putea un
factor suplimentar implicat n creterea presiunii arteriale la pacienii cu AOS.
17
2.5.2.3 Inamaia i stresul oxidativ
Hipoxia pare a juca un rol de trigger n declanarea inamaiei sistemice.
Pacienii cu AOS au episoade repetitive de hipoxie i niveluri ridicate de citoki-
ne (IL6, TNF alpha) i de protein C reactiv (PCR); acest fapt este indepen-
dent de obezitate.
37, 38
La pacienii cu AOS s-au gsit niveluri crescute de radicali liberi ai O
2
n
snge, constatndu-se o cretere a peroxidrii lipidelor i scderea concentraiei
de glutation redus n snge.
Tratamentul cu CPAP, ca i cel cu antioxidani (vit. C i vit. E), conduce la
scderea peroxidrii lipidice i restabilirea nivelelor sanguine de glutation re-
dus.
39, 40

Studiile efectuate pe culturi celulare au artat c hipoxia intermitent ar pu-
tea provoca reacii diferite n comparaie cu hipoxia continu i ar putea ajuta
la explicarea asocierii dintre AOS i dezvoltarea bolilor cardiovasculare. Astfel
hipoxia intermitent, urmat de reoxigenare complet, activeaz selectiv facto-
rul de transcripie proinamator NFkB i crete factorul circulant TNB alfa la
pacienii cu AOS.
De asemenea, hipoxemia recurent pare s joace un rol n aderena crescut a
monocitelor i neutrolelor la celulele endoteliale. Efectele descrise pot reduse
prin utilizarea terapiei cu CPAP.
41
2.5.2.4 Hipercoagulabilitatea
La pacienii cu AOS s-a constatat creterea agregrii plachetare (explicat
prin hipercatecolaminemie) i modicarea reologiei sanguine (prin creterea he-
matocritului i a brinogenului - efect al hipoxiei nocturne), n sensul unei hi-
pervscoziti. Tendina la hipercoagulare i tromboze crete riscul accidentelor
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 257
aterotrombotice. Se creaz astfel condiiile de apariie a unor BCV acute cum ar
: infarctul miocardic, AVC, moartea subit.
42
3. APNEEA OBSTRUCTIV N SOMN I BCV
Stimularea simpatic, dereglrile metabolice, disfuncia endotelial, inama-
ia sistemic i hipercoagulabilitatea ntlnite la pacienii cu AOS, pot contribui
la dezvoltarea i/sau agravarea afeciunilor cardiovasculare.
Exist tot mai multe dovezi c AOS este un factor de risc independent pen-
tru hipertensiunea arterial, boala cardiac ischemic (BCI), aritmii, insuciena
cardiac i AVC.
n Figura 6 se poate vedea reprezentarea grac a prevalenei acestor afeciuni
la pacienii cu AOS.

Figura 6. Prevalena bolilor cardiovasculare la pacienii cu AOS (modicat dup 47).
Din datele existente rezult c AOS poate , de asemenea, un factor de risc
sau cel puin de agravare a evoluiei diabetului zaharat, prin alterarea toleranei
la insulin.
Un studiu publicat recent a artat c, la pacienii cu AOS, prevalena hiper-
tensiunii arteriale a fost de 54,1%, a diabetului de 22,8%, a obezitii de 65,8%
i a dislipidemiei de 33,8%.
43

Sunt date epidemiologice care sugereaz n acelai timp c AOS se asociaz
cu o mortalitate/morbiditate cardiovascular i cerebrovascular ridicate, dei
mecanismele relaiei de cauzalitate nu sunt complet cunoscute.
5, 44
Pe de alt parte, n studiile randomizate s-a vzut c tratarea AOS cu CPAP
a sczut tensiunea arterial, a atenuat semnele de ateroscleroz incipient i, la
pacienii cu IC, a mbuntit funcia cardiac.
45
258 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
Toate aceste date demonstreaz c AOS crete riscul dezvoltrii bolilor car-
diovasculare i c tratamentul acesteia poate diminua acest risc.
3.1 AOS I HIPERTENSIUNEA ARTERIAL
Studiile populaionale au artat c HTA a fost mai des raportat la indivizii
cu AOS, comparativ cu cei fr aceast afeciune. n Wisconsin Sleep Cohort
Study, care este un studiu prospectiv, considerat a studiul de referin pentru
asocierea dintre AOS i hipertensiunea arterial, care a nrolat peste 700 de paci-
eni, s-a artat c pentru un IAH>15 comparativ cu IAH=0 la nrolare, riscul de
a dezvolta hipertensiune dup o perioad de 4 - 8 ani a fost de 2,89 ori mai mare.
Aceast asociere a fost gsit de-a lungul ntregului spectru de severitate a AOS,
de la forma uoar, la cea sever.
Subiecii cu AOS moderat-sever au avut un risc de a dezvolta HTA de aproa-
pe trei ori mai mare dect cei fr AOS. S-a constatat o relaie linear ntre IAH
i TA monitorizat 24 de ore, independent de IMC.
46, 47bis
Studiile observaionale au artat c AOS netratat este asociat cu un risc
ridicat de apariie a HTA.
S-a vzut, de asemenea, c 50% din pacienii cu AOS sunt hipertensivi, iar
cca 30% din cei cu hipertensiune au AOS adesea nediagnosticat. De altfel, AOS
este considerat azi ca ind una din cele mai importante cauze de HTA secun-
dar.
48
Pe de alt parte, s-a constatat c AOS poate una din cauzele HTA rezistent
la tratamentul farmacologic
49
.La aceast categorie de pacieni este recomandat
evaluarea polisomnograc de rutin pentru depistarea AOS. Un studiu recent
a artat c rezistena la tratament a HTA la pacienii cu AOS depinde de durata
somnului REM (mai sczut la pacienii cu HTA) i de durata total a somnu-
lui
50
. S-a vzut n acelai timp c pacienii cu prol tensional non-dipper au mai
frecvent AOS, posibil prin stimularea simpatic mare din cursul nopii. Atenu-
area reducerii presiunii sanguine nocturne este un factor de risc independent
pentru morbiditatea cardiovascular.
51
Mecanismele probabile prin care AOS determin hipertensiune arterial
sunt: hipoxia intermitent, stimularea chemoreceptorilor, sensibilitatea crescut
a baroreceptorilor, activarea simpatic i sistemul renin-angiotensin.
Medicaia antihipertensiv nu amelioreaz apneea obstructiv. Unele medi-
camente antihipertensive cum ar clonidina, ar putea utile alturi de CPAP,
deoarece amelioreaz AOS prin reducerea duratei somnului REM (n timpul c-
ruia AOS este mai sever). Altele, cum ar inhibitorii enzimei de conversie,
pot nruti AOS din cauza efectelor secundare, ca tusea i inamaia iritativ a
faringelui, care cresc colapsabilitatea CAS.
52

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 259
Pe de alt parte, s-a constatat n urma analizei ctorva trialuri i meta-analize
care au evaluat efectul CPAP, c aceast terapie aplicat pacientului hipertensiv
cu AOS conduce la scderea tensiunii arteriale.
53, 54
Se pare c sunt trei factori de care depinde scderea TA n urma CPAP la pa-
cienii cu AOS: nivelul TA, severitatea apneei i somnolena diurn.
Pacienii cu AOS sever i HTA rezistent la tratament, care au o complian
bun la tratamentul cu CPAP (5 - 6 ore de tratament/noapte timp ndelungat)
prezint cea mai mare reducere a TA.
55
Sunt ns i studii care arat rezultate negative ale ecienei tratamentului cu
CPAP asupra HTA.
56, 57
Discordanele s-ar putea datora metodologiei folosite sau caracteristicilor
de baz ale pacienilor inclui, tiindu-se c vechimea hipertensiunii n general,
alturi de absena somnolenei diurne, sunt caracteristici care pledeaz pentru
efecte mici/absente ale CPAP pe TA.
3.2. AOS I ISCHEMIA MIOCARDIC
Exist tot mai multe dovezi c AOS ar putea implicat cauzal n morbidi-
tatea/mortalitatea bolnavilor cu BCI, fapt care nu surprinde, avnd n vedere c
AOS are factori de risc comuni cu BCI.
AOS genereaz tulburri ziopatologice care pot constitui elemente patoge-
nice ale BCI i declanatoare ale accidentului coronarian. Este vorba de factori
de risc ca hipertensiunea arterial, obezitatea, dislipidemiile, diabetul zaharat
sau de inamaie, stres oxidativ, disfuncie endotelial. Hipoxemia intermitent
sever, acidoz, hipercoagulabilitatea, vasoconstricia simpatic destabilizeaz
placa de aterom i iniiaz procesul trombotic.
S-a vzut c prevalena TRTS la pacienii cu BCI este de circa dou ori mai
mare dect la cei care nu o au.
25

Mai multe studii observaionale au sugerat c pacienii cu AOS au un risc
ridicat de angin pectoral i infarct miocardic
58
. ntr-un studiu prospectiv de
cohort, care a urmrit 1051 de brbai pe o perioad medie de 10 ani, s-a vzut
c pacienii cu AOS sever (IAH>30) netratai au avut o inciden mai mare a
evenimentelor cardiovasculare (infarct miocardic acut, angina instabil, AVC,
deces) dect pacienii tratai cu CPAP; s-a constatat de asemenea, c incidena
evenimentelor cardiovasculare severe amintite a fost mai puin frecvent la paci-
enii cu AOS slab-moderat, sforitorii simpli sau indivizii sntoi.
59, 60
Un alt studiu care a inclus peste 500 de subieci a artat c exist o probabi-
litate mai mare ca indivizii cu AOS sever s prezinte istoric familial de moarte
prematur prin BCI, dect pacienii fr AOS, independent de sex, IMC i isto-
ricul personal de BCI.
61
260 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
ntr-un studiu prospectiv , polisomnograa a fost realizat la 89 de pacieni
consecutivi care fuseser supui unei angioplastii pentru SCA (53 cu IMA i 36
cu angin instabil). AOS, denit ca un IAH>10 evenimente/or de somn, a
fost detectat la 51 de pacieni (57%). n timpul unei urmriri medii de 227 de
zile, incidena decesului cardiac, a reinfarctizrii i a revascularizrii a fost mai
ridicat la pacienii cu AOS comparativ cu cei fr AOS.
La pacienii cu AOS i BCI s-a demonstrat c apneea n somn ar putea im-
plicat n producerea episoadelor de angin pectoral nocturn. Dintre cei 51 de
pacieni inclui ntr-un studiu, 29 % din cei cu apnee sever au prezentat angin
nocturn i modicri EKG de tip subdenivelare de ST, care s-au ameliorat sub
tratamentul cu CPAP.
62
Nu s-au evideniat creteri de troponin, marker al unei leziuni miocardice la
bolnavii coronarieni cunoscui cu AOS moderat-sever (IAH>15).
63

Un studiu care a inclus 200 de pacieni fr istoric de boal coronarian is-
chemic, investigai cu CT i polisomnograe, a evideniat o asociere indepen-
dent ntre AOS i afectarea subclinic a arterelor coronare, msurat prin calci-
crile coronariene.
64
Recent a fost publicat un studiu care a nregistrat relaia dintre AOS i seve-
ritatea aterosclerozei coronariene, apreciat prin scorul Gensimi, bazat pe rezul-
tatul coronarograc la pacieni cu BCI cunoscut. Majoritatea pacienilor (72%)
aveau IAH>10. Dintre pacienii cu apnee sever (IAH>40%), 75% aveau un
scor Gensimi ce arta afectare multivascular (trei sau mai multe artere coronare
afectate). Relaia dintre scorul Gensimi mare i IAH mare a fost semnicativ
statistic. Concluzia studiului a fost c AOS este un factor de risc important n
dezvoltarea aterosclerozei coronariene.
65
Exist mai multe dovezi care arat variaia diurn modicat n apariia in-
farctului miocardic. n populaia general, cele mai multe infarcte apar ntre ore-
le 06.00 - 11.00. n contrast uimitor cu aceasta, aproape jumtate dintre pacienii
cu AOS au fcut infarctul miocardic n timpul orelor de somn, ntre orele 22.00
- 06.00.
27
Pe de alt parte, tratamentul CPAP la cei cu AOS s-a asociat cu o scde-
re a producerii evenimentelor cardiovasculare noi la pacienii cu AOS i BCI,
aa cum demonstreaz un studiu prospectiv de grup pentru 449 de pacieni cu
AOS, urmrii timp de ase ani; tratamentul cu CPAP s-a asociat cu reducerea
evenimentelor cardiovasculare de tipul infarctului miocardic acut sau anginei
instabile, care necesitau o metod de revascularizare
66
. n ciuda tuturor acestor
argumente, nu exist nc dovada cauzalitii ntre AOS i BCI.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 261
3. 3. AOS I TULBURRILE DE RITM CARDIAC
AOS se asociaz cu aritmii cardiace nocturne fr a se ti nc dac relaia
este cauzal sau doar temporal cu tulburarea respiratorie n somn.
Din observaiile clinice existente, se tie c unele aritmii cardiace, cum ar
aritmia extrasistolic supraventricular sau ventricular, tahicardia ventricular
nesusinut i BAV de grad II sunt ntlnite la 30 - 50% dintre pacienii cu AOS.
Numrul episoadelor acestor aritmii crete cu numrul episoadelor de apnee i
severitatea hipoxiei secundare.
Alte aritmii, cum ar tahicardiile paroxistice supraventriculare i brilaia
atrial sau cele ventriculare de tipul tahicardiei ventriculare susinute/nesusinu-
te, apar n special la pacienii cu modicri structurale cardiace preexistente.
67
n studiul Sleep Heart Health, care compar 228 de pacieni cu TRTS care
aveau IAH>30, cu 338 de pacieni fr TRTS cu IAH<5, se arta c riscul de
apariie a unor aritmii cardice complexe n cursul nopii este de dou, trei ori
mai mare la pacienii cu TRTS severe. Chiar i dup ajustarea pentru vrsta,
sex, IMC i BCI, pacienii cu TRTS prezint un risc crescut de brilaie atria-
l, tahicardie ventricular nesusinut i extrasistolie ventricular complex
68
.
Mecanismele exacte care stau la baza relaiei dintre aritmii i TRTS nu sunt pe
deplin cunoscute.
a. Bradiaritmiile
Bradicardia sinusal i asistola ventricular n timpul somnului sunt cele mai
frecvente i semnicative tulburri de ritm asociate cu AOS (la aceast categorie
ind indicat polisomnograa). Ele apar la 10% dintre aceti pacieni, n special
n stadiul de somn REM i cnd desaturarea n O
2
este mare.
n cazuri extreme, asistola ventricular poate dura mai mult de 10 secunde.
Contribuia asistolei la creterea mortalitii legate de AOS este neclar.
Bradicardia i asistola la pacienii cu AOS se datoreaz mai mult tonusului
vagal crescut dect unor anomalii structurale ale esutului excito-conductor.
Activarea sistemului nervos vegetativ parasimpatic ar putea datorat hipo-
ventilaiei, hipoxiei, acidozei respiratorii sau efortului inspirator puternic mpo-
triva unei CAS nchise (manevra Valsalva).
69

Apneea prelungit i hipoxia din AOS produc un diving reex, care const
n hiperreactivitate simpatic, care este nsoit de activitate cardiac parasimpa-
tic, conducnd la vasoconstricie periferic i bradicardie.
Acest mecanism ar putea i el incriminat n relaia de cauzalitate AOS-
aritmii.
Caracteristicile electroziologice ale nodului sinusal i sistemului de con-
ducere intraatrial ale pacienilor cu AOS i bradiaritmii sunt normale n stare de
veghe, ceea ce sugereaz c apneea poate induce aceste aritmii.
25
262 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
Date care provin de la European Multicenter Polysomnographic Study arat
o prevalen mare a AOS la pacienii cu cardiostimulare permanent, n compa-
raie cu populaia general. Pacemaker-ele au fost reprogramate cu 12-24 de ore
naintea analizei polisomnograce, astfel nct s existe ritm atrial i ventricular
spontan. S-a constatat c apneea n somn a fost prezent la 68% dintre pacienii
cu BAV, ridicndu-se ntrebarea dac tratamentul primar al AOS ar putea schim-
ba indicaia de cardiostimulare la unii dintre aceti pacieni
70
. Mai mult, s-a su-
gerat c dac sistemul de conducere subiacent este normal i dac nu exist o
disfuncie tiroidian, bradiaritmiile i BAV, dac apar n timpul episoadelor de
apnee, ar putea tratate ecient cu CPAP.
25
Pe de alt parte, ntr-un studiu publicat n 2002, se arat c pacing-ul overdri-
ve pentru bradiaritmie reduce cu 50% episoadele de apnee obstructiv (de la 6
la 3 pe or)
71
. Studiile ulterioare au conrmat c pacing-ul atrial exercit efecte
uoare asupra evenimentelor respiratorii la unii pacieni cu IC, dar fr efect
terapeutic.
71bis
b. Fibrilaia atrial
Dintre mecanismele care predispun la dezvoltarea brilaiei atriale (FA), n
cadrul AOS, fac parte: hipoxemia, stimularea simpatic, inamaia sistemic,
creterea presiunii transmurale. AOS a fost asociat cu dilatarea atriului stng,
ns implicarea AOS n dezvoltarea FA reprezint o ipotez nc nedemonstrat.
Prevalena FA la pacienii cu AOS este sczut, dar mai ridicat dect la po-
pulaia general
72, 73
. La pacienii cu FA ns, prevalena AOS este mai ridicat.
74

n ceea ce privete apariia FA, un studiu retrospectiv publicat n 2006, n
care au fost inclui 3542 de pacieni sub 65 de ani, fr episoade de FA n ante-
cedente sau n momentul includerii, dintre care 2626 pacieni aveau AOS, care
au fost urmrii 4,7 ani, s-au constatat urmtoarele: FA a aprut la 114 pacieni
(4,3%) cu AOS i la 19 din cei 916 (2,1%) fr AOS. n plus, msurarea indicelui
de mas corporal (IMC) i a gradului de desaturare, au constituit i ei factori
independeni de risc ai apariiei FA. S-a concluzionat c la pacienii sub 65 de
ani, AOS constituie un factor de risc pentru apariia FA.
75
n ceea ce privete recurena FA dup restabilirea RS, un alt studiu care a
inclus 130 de pacieni convertii electric la RS, a artat ntr-un follow-up de 12
luni, c frecvena recurenei FA este de 82% la pacienii cu AOS netratai, com-
parativ cu rata de recuren de 42 i 53% la pacienii cu AOS tratai cu CPAP,
respectiv cei fr AOS.
76
c. Aritmiile ventriculare
Incidena aritmiilor ventriculare, n special aritmia extrasistolic este mare,
de pn la 66%, la pacienii cu AOS, fa de un procent mult mai mic (0 - 12%)
n populaia general.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 263
La majoritatea pacienilor cu AOS, aritmiile ventriculare au aprut n condiii
de hipoxie sever, n timpul somnului REM.
La pacienii cu IC n RS, care prezint i AOS, extrasistolele ventriculare
apar mai frecvent n perioadele de apnee, n constrast cu ce se ntmpl la pa-
cienii cu apnee central, la care extrasistolia ventricular este mai frecvent n
perioadele de hiperpnee.
77
ntr-un studiu randomizat, controlat, care a inclus 18 pacieni cu AOS i dis-
funcie sistolic, urmrii timp de o lun, la care s-a urmrit efectul CPAP asu-
pra extrasistoliei ventriculare, s-a constatat o reducere cu 58% a extrasistolelor
ventriculare n timpul somnului, n paralel cu scderea concentraiilor urinare de
norepinefrin nocturn.
78
La nivelul cunotinelor existente n prezent, nu exist date care s ateste c
AOS ar putea un factor de risc independent n apariia aritmiilor ventriculare,
n special a celor maligne.
3.4 TULBURRILE RESPIRATORII N TIMPUL SOMNULUI I
INSUFICIENA CARDIAC
n IC, tulburrile respiratorii din timpul somnului se manifest sub form de
AOS i ACS. Acestea sunt frecvent ntlnite la pacienii cu IC, crora le agra-
veaz prognosticul prin creterea activitii simpatoadrenergice, care conduce la
hipertensiune arterial, declanarea ischemiei miocardice i a aritmiilor
79, 80
. Da-
tele existente pn n prezent privind TRTS la pacienii cu IC evideniaz relaii
complexe bazate pe date epidemiologice i mecanisme patogenice. Spre deose-
bire de alte boli cardiovasculare n care asocierea ecreia se face n special cu
AOS, la pacienii cu IC gsim ambele tipuri de TRTS.
TRTS au o prevalen considerabil crescut la pacienii cu IC, n comparaie
cu populaia general, unde sunt ntlnite ntr-un procent de 2 - 10%.
Studii epidemiologice recente au artat c prevalena TRTS este de 40 - 70%
ntr-un lot de pacieni cu IC clasa II III NYHA. Prevalena ACS a fost de 30-
40%, iar cea a AOS de cca 30%.
80
3.4.1 APNEEA OBSTRUCTIV N SOMN I INSUFICIENA CAR-
DIAC
Studiile epidemiologice au artat asocierea ntre AOS i IC, att sistolic ct
i diastolic, cu o prevalen a AOS care variaz ntre 10 - 30%.
n dou studii, AOS a fost gsit la 37% din cei 450 pacieni i la 11% din cei
81 pacieni cu IC cu disfuncie sistolic VS.
Un studiu prospectiv, publicat n 2007, a evideniat prezena AOS cu IAH>
15 la 26% din pacienii cu insucien cardiac.
Nu exist studii care s nuaneze relaia dintre AOS i clasa funcional
NYHA sau fracia de ejecie la pacienii cu IC. Este posibil ca pacienii hiperten-
264 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
sivi, diabetici i obezi care au insucien cardiac cu FE normal, s asocieze
ntr-o proporie de cca 50% AOS, cu att mai mult cu ct comorbiditile amin-
tite sunt nsoite de o prevalen crescut a AOS.
25
n studiul Sleep Heart Health, AOS a determinat o cretere relativ de 2,38
a probabilitii de a avea IC, independent de ali factori de risc cunoscui. Mor-
talitatea pacienilor cu ICC i AOS netratat este de aproape dou ori mai mare
dect aceea a pacienilor numai cu ICC.
80

Asocierea dintre aceste dou afeciuni este ntrit de observaia c att func-
ia sistolic, ct i cea diastolic se mbuntesc dup instituirea tratamentului
adecvat al AOS.
81
Interrelaia ntre AOS i IC ar putea rezumat astfel: AOS determin mo-
dicri dinamice circulatorii, modicri metabolice, inamaie i hiperactivare
neurohormonal.
Aceste modicri conduc la schimbri ale condiiilor de funcionare ale ini-
mii prin mai multe mecanisme:
- creterile brute ale presiunii parietale ale ventriculului stng, care ar putea
juca un rol important n dezvoltarea ischemiei miocardice, disfunciei contractile
i dilatrii ventriculare;
- hipoxia crete nevoia de O
2
a miocardului, producndu-se un dezechilibru
cerere/ofert, care conduce la ischemie i scderea contractilitii;
- consecutiv microtrezirilor are loc o hiperactivitate simpatoadrenergic;
- creterile activitii simpatice la nivelul cordului i a vaselor periferice,
att n timpul somnului, ct i n perioada de veghe, urmat de tahicardie i hi-
pertensiune, conduc la creterea consumului miocardic de oxigen cu consecine
negative pe contractilitate;
- creterea riscului de infarct miocardic.
Studii mai recente, care au utilizat tehnica Doppler tisular n timpul ecocar-
diograei de stres cu dobutamin, au artat reducerea rezervei contractile mio-
cardice la pacienii cu AOS.
82
Tratamentul cu CPAP al AOS la pacienii cu IC va modica evoluia i pro-
gnosticul IC ?
Studiile existente dau rezultate discordante:
- un studiu randomizat care a inclus 24 pacieni cu insucien cardiac i FE
medie <45% avnd AOS moderat-sever ( IAH >20), care au fost tratai timp
de 30 zile cu CPAP, a artat o scdere a TA i AV diurne i la o cretere cu 9% a
FE. Acest lucru nu s-a ntmplat la lotul martor (12 pacieni) netratai cu CPAP.
33
- alt studiu efectuat pe 164 pacieni cu IC i FEVS 45%, care aveau AOS i
care au fost mpriti n dou loturi (tratai i netratai cu CPAP), ind urmrii
2,9 2,2 ani, a demonstrat o cretere a mortalitii la pacienii netratai, n com-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 265
paraie cu cei tratai, artnd astfel c AOS este un factor de risc independent
pentru creterea mortalitii.
79
Pe de alt parte un studiu efectuat de Roebuck n 2004, a evaluat inuena
AOS asupra mortalitii la pacienii cu IC. Concluzia a fost c AOS nu are nicio
inuen asupra endpoint-ului combinat: mortalitate i nevoia de transplant car-
diac. Studiul ar putea irelevant din cauza viciilor metodologice.
79
Un alt studiu a evideniat c autoventilaia cu CPAP la pacienii cu IC i
AOS, a dus la reducerea somnolenei diurne, dar nu a inuenat tolerana la efort
apreciat prin testul de mers de 6 minute, valoarea de peak a VO
2
, nivelul cate-
colaminelor plasmatice i fracia de ejecie a VS.
83
Rsunetul AOS i tratamentului cu CPAP al acesteia asupra mortalitii la
pacienii cu insucien cardiac este nc neclar. Sunt necesare studii randomi-
zate.
S-a sugerat i posibilitatea ca IC s contribuie la apariia AOS:
- o ipotez ar ca respiraia periodica din IC, hiperventilaia i posibil tim-
pul de circulaie crescut s destabilizeze cile aeriene superioare i s predispun
la colaps;
- alt ipotez ar aceea c IC ar putea s accentueze direct AOS prin forma-
rea edemului n esuturile moi ale gtului, care ngusteaz cile aeriene superi-
oare i le predispune la colaps.
Referitor la efectul tratamentului insucienei cardiace asupra severitii
AOS, scderea volumului intravascular i atenuarea congestiei venoase poa-
te reduce severitatea AOS prin amelioararea obstruciei CAS (scade congestia
structurilor moi de la nivelul gtului). Nu exist ns date certe care s susin
efectul direct al vreunei medicaii specice insucienei cardiace n reducerea
gravitii AOS.
25
3.4.2. APNEEA CENTRAL N SOMN I INSUFICIENA CARDIAC
Apneea centrala n somn (ACS) este condiia clinic caracterizat prin ntre-
ruperi repetate ale respiraiei traduse prin apnee, urmate de reluarea respiraiei cu
hiperventilaie i se datoreaz pierderii comenzii respiratorii centrale. n timp ce
pacientul cu AOS ncearc s respire dar nu reuete, cel cu ACS nu face niciun
efort respirator, deoarece centrii nervoi nu transmit niciun impuls la muchii
respiratori.
ACS sub forma respiraiei Cheyne - Stokes este asociat cu insuciena car-
diac.
n populaia general, prevalena apneei centrale este sub 1%
1
, n timp ce la
pacienii cu insucien cardiac, prevalena sa este de 25 - 40%.
84
Nu se tie nc dac ACS este un epifenomen n cadrul insucienei cardiace
sau dac ea singur poate crete riscul de apariie sau de progresie al insucienei
cardiace.
266 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
Mecanismele implicate n producerea respiraiei Cheyne-Stokes sunt: insta-
bilitatea ventilatorie datorat creterii chemosensibilitii la PaCO
2
i un timp
circulator prelungit.
Creterea presiunilor de umplere ventriculare i edemul pulmonar din cadrul
insucienei cardiace stimuleaz chemoreceptorii pulmonari, care au o chemo-
sensibilitate crescut, determinnd o hiperventilaie mai mult dect este necesar
pentru a normaliza PaCO
2
, aprnd astfel hipocapnia. Apneea central se dez-
volt dac PaCO
2
scade sub pragul hipocapnic, prin inhibarea comenzii centrale
ctre muchii respiratori.
Secundar apneei, apare creterea PaCO
2
i scderea PaO
2
, determinnd n
nal reluarea respiraiei, care poate urmat sau nu de o microtrezire.
85
Pe lng creterea chemosensibilitii, n insuciena cardiac este crescut
timpul de circulaie plmn periferie. n Figura 7 sunt prezentate sintetic buclele
ziopatologice posibile care sunt implicate n producerea ACS la pacienii cu IC
i faptul c aceasta ar putea agrava progresia IC.
Figura 7. Mecanismele probabile de producere a ACS n IC (modicat dup
25
).
Se pune ntrebarea dac ACS poate modica evoluia i prognosticul IC.
Studiile existente dau rezultate discordante.
n mai multe studii s-a vzut c ACS constituie un factor independent de
mortalitate la pacienii cu IC. Interrelaia ziopatologic ar putea atribuit acti-
vrii neurohormonale, creterii tensiunii arteriale i a frecvenei cardiace i unei
mai mari vulnerabilitii la aritmii maligne.
84
Valoarea prognostic a ACS la pacienii cu insucien cardiac poate
dat de mai muli parametri care au prezis mortalitatea: clasa NYHA, fracia de
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 267
ejecie VS i capacitatea de efort, numrul microtrezirilor i procentul somnului
non-REM stadiile 1 i 2, valoarea crescut a IAH
86,87
precum i de TA diastolic
redus i disfuncia sistolic sever VD.
88

Pacienii cu insucien cardiac i ACS prezint o mortalitate mai mare de-
ct cei fr ACS. Un studiu care a urmrit rata de supravieuire la doi ani a paci-
enilor cu insucien cardiac cu i fr ACS, a artat o supravieuire de 56%,
versus 86%.
87
Un alt studiu a evideniat de asemenea o rat a mortalitii mai mare la paci-
enii cu insucien cardiac congestiv, ce prezentau apnee central comparativ
cu cei fr apnee, ns aceste diferene nu au rmas semnicative, n urma ajus-
trii dup clasa NYHA i vrst.
89
Interesant este faptul c la un numr de pacieni cu IC ntlnim att ACS, ct
i AOS.
n timpul somnului la obezi, de pild, n poziia de clinostatism, poate aprea
hipoxie tranzitorie din cauza reducerii volumelor pulmonare. Hipoxia stimulea-
z ventilaia conducnd la hipocapnie i ulterior la apnee.
Alte date arat c n timpul apneei centrale are loc o ngustare a cii aeriene
faringiene prin colapsul acesteia care, dac se prelungete, poate evolua cu ob-
strucie i AOS.
n IC, mecanismele TRTS sunt complexe, intricate i incomplet elucidate.
4. MANAGEMENTUL PACIENILOR CU AOS
AOS este o boal cronic frecvent, cu impact major pe morbiditatea i mor-
talitatea general i cardiovascular, de aceea abordarea sa trebuie s e multi-
disciplinar, pe termen lung.
Din punct de vedere practic, AOS, prin prevalena crescut la bolnavii cardi-
ovasculari, dar i prin multitudinea de mijloace specice de tratament, constitu-
ie, n practica curent clinic, o component foarte important a managementu-
lui pacientului cu BCV i TRTS.
n ACS, prima opiune terapeutic o reprezint optimizarea tratamentului IC.
De menionat c tratamentul cu IECA i terapia de resincronizare cardiac poate
inuena pozitiv ambele afeciuni. Deocamdat, tratamentul direcionat strict c-
tre ACS, precum oxigenoterapia sau CPAP, trebuie rezervat cazurilor severe, cu
somnolen diurn excesiv sau simptome atribuite hipoxemiei nocturne (angina
sau aritmii severe). Optimizarea tratamentului insucienei cardiace rmne pe
prim plan.
Din perspectiva cardiologului, managementul pacientului cu IC i AOS pre-
supune:
268 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
a. SCREENING-UL I DIAGNOSTICUL
S-a vzut c majoritatea pacienilor cu AOS i IC rmn nediagnosticai, de-
oarece cardiologul nu este contient de existena AOS i de consecinele pe care
le are asupra insucienei cardiace.
Prevalena AOS este mare la pacienii cu HTA, IC, AVC, SCA, aritmii cardi-
ace, situaii n care se poate gndi asocierea cu aceasta. ntrebrile de screening:
Sforii?, Suntei obosit la trezire?, Suntei somnoros n timpul zilei?, ne
permit s identicm majoritatea pacienilor cu AOS semnicativ. Ulterior, fo-
losirea chestionarului Eppworth Sleep Scale va ntregi investigaia iniial. Dac
scorul obinut este mai mare sau egal cu 10, atunci pacientul va trimis spre
evaluare polisomnograca ntr-un laborator de studiu a somnului.
90
Analiza polisomnograc va permite diagnosticul TRTS (AOS, ACS, forme
mixte) i determinarea severitii prin IAH, care vor permite ulterior stabilirea
strategiei specice de tratament.
Pe de alt parte, n recentul Ghid de Insucien Cardiac elaborat de So-
cietatea American de Insucien Cardiac, tulburrile respiratorii n somn -
gureaz printre condiiile patologice n care este recomandat sceening-ul pentru
diagnosticul de IC.
99
b. TRATAMENTUL AOS
Obiectivele tratamentului AOS sunt urmtoarele:
- normalizarea evenimentelor respiratorii din timpul somnului;
- ndeprtarea/ameliorarea simptomelor AOS i mbuntirea calitii vieii,
n special a somnolenei diurne;
- scderea morbiditii cardiovasculare, care n cazul IC nseamn amelio-
rarea semnelor/simptomelor de IC, ncetinirea progresiei bolii i mbuntirea
prognosticului acesteia.
Mijloacele terapeutice
1. msuri generale;
2. mijloace specice;
3. tratament adjuvant medicamentos;
4. tratament chirurgical.
1. Msuri generale
- scderea n greutate este esenial la pacienii obezi cu AOS. inta este atin-
gerea unui IMC de 25 kg/m
2
. S-a vzut c reducerea cu 10% a greutii conduce
la o scdere cu 25% a severitii apneei n somn;
17

- stoparea fumatului i a abuzului de alcool;
- evitarea sedativelor;
- echilibrarea diabetului i a celorlalte componente ale sindromului metabo-
lic;
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 269
- tratamentul afeciunilor cronice i inamatorii ale CAS i ORL;
- educaia pacienilor i familiei n cadrul programelor educative: se vor da
informaii asupra AOS, a mijloacelor specice de tratament i n special a dispo-
zitivelor de administrare a presiunii pozitive.
2. Msuri specice
a. dispozitive de administrare a presiunii pozitive n cile respiratorii
(PAP). Metodele de tratament cu PAP au fost introduse prima dat de Sullivan
n 1981 i constituie mijlocul de elecie n terapia AOS uoar, medie i sever,
cu ecacitate n reducerea IAH.
Presiunea pozitiv poate aplicat n mod continuu sub form de CPAP, pe
dou nivele (BiPAP) i autotitrat (APAP).
CPAP-ul, aplicat cu ajutorul unei mti nazale, continu s e prima opiune
terapeutic la pacienii cu AOS. Administrarea de aer cu presiune pozitiv con-
tinu n cile aeriene, le menine deschise n timpul somnului, ind o adevrat
atel pneumatic.
Prescrierea acestui tratament se face n laboratorul de somnologie de ctre
personalul specializat. Pacientul este educat i antrenat s i aplice singur, la do-
miciliu, noaptea, acest tip de tratament. Parametrii de presiune se stabilesc n aa
fel nct s e eliminat complet sforitul, apneea/hipopneea din toate stadiile de
somn i n toate poziiile corpului. Pe lng efectele pozitive pe apnee/hipopnee,
CPAP elimin fragmentarea somnului.
Se reduce hiperactivitatea simpato-andrenergic cu scderea AV i TA att
noaptea, ct i ziua, n special la pacienii hipertensivi.
91, 92

La pacienii cu IC, CPAP mbuntete funcia sistolic a VS, crete FE i
scade clasa funcional NYHA.
33
n acest fel CPAP este admis unanim ca metod standard de tratament al
AOS.
Indicaiile curente ale CPAP la un pacient cu AOS sunt reprezentate de exis-
tena simptomelor (somnolena diurn excesiv, tulburri ale funciilor neuro-
cognitive), alturi de IAH mai mare sau egal cu 5 sau simpla existen a AOS
cu IAH mai mare sau egal cu 15, independent de simptomatologie.
3, 97
n ciuda
ecienei sale, tratamentul cu CPAP are o aderen redus, din cauza inconveni-
enelor pe care le are (purtatul mtii este dezagreabil, induce claustrofobie, lezi-
une de contact) ce pot ameliorate prin educaie i perfecionarea dispozitivelor.
BiPAP i APAP sunt metode alternative, aplicate de regul la cei care nu
suport sau nu rspund la presiuni convenabile ale CPAP. BiPAP menine de
asemenea o presiune pozitiv constant n cile aeriene, furniznd dou niveluri
de presiune, cu o presiune mai sczut de expir, ceea ce reduce efortul respirator
i ar putea crete compliana pacientului.
270 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
Iniial, Bilevel a fost utilizat pentru a asista pacienii cu insucien respira-
torie hipercapnic, dar trialurile au dovedit eciena acestei terapii i la pacienii
cu AOS.
3, 25, 97
b. dispozitivele orale pot mbunti i ele permeabilitatea CAS n timpul
somnului, prin lrgirea acestora. Majoritatea acestor dispozitive mping mandi-
bula nainte, mpreun cu limba sau susin numai limba spre nainte, lrgind
astfel cile aeriene. Aceste dispozitive sunt eciente n cazul AOS uoar i pot
luate n considerare spre a utilizate la pacienii care nu pot suporta CPAP.
93
c. terapia poziional se refer la poziia din timpul somnului care ar putea
uura permeabilitatea CAS. Sunt mai multe mijloace (centuri corporale, alarme
poziionale, perne speciale, etc.) care conduc la lrgirea cilor aeriene n timpul
somnului.
94
3. Tratamente adjuvante
a. scderea n greutate, ideal pn la un IMC de 25 kg/m
2
. Obezitatea joac
un rol major n patogeneza apneei n somn i n riscul cardiovascular.
Scderea n greutate este nsoit de micorarea IAH, mbuntirea oxige-
nrii i a somnului. Cele mai bune rezultate au fost obinute prin scderea n
greutate n urma chirurgiei bariatrice.
95
b. operaia bariatric s-a extins ca un tratament alternativ al obezitii se-
vere, ind un mijloc ecient pentru a realiza o pierdere important n greutate i
este indicat persoanelor cu IMC 40 kg/m
2
sau celor cu un IMC 35 kg/m
2
,
cu comorbidii importante la care dietele alimentare pentru controlul greutii
au fost ineciente.
96
c. tratamentul medicamentos se refer la:
- tratamentul unor boli cum ar hipotiroidia sau acromegalia, care, prin
dismorsmul pe care l produc, afecteaz permeabilitatatea CAS;
- decongestionantele nazale, tratamentul alergiilor rino-sinusale i corticote-
rapia topic pot crete tolerabilitatea la CPAP;
- oxigenoterapia este util ca tratament primar pentru hipoxie; nu este reco-
mandat n tratamentul AOS;
- modanilul se recomand pentru tratamentul somnolenei diurne reziduale,
dup ce au fost excluse alte cauze de somnolen.
97

4. Tratament chirurgical
Chirurgia rmne o variant viabil la unii pacieni, majoritatea procedurilor
ind destinate lrgirii cilor aeriene faringiene i reducerii rezistenei acestora
sau bypass-ului obstruciei.
Tipuri de intervenie:
- uvulopalatofaringoplastia este cea mai comun operaie pentru AOS i este
folosit pentru a lrgi calea aerian retropalatin; procedura este complex i
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 271
presupune un anumit risc i disconfort, iar ecacitatea sa pe termen lung nu este
bine evaluat;
- traheostomia este recomandat la pacienii cu AOS posibil fatal, care eu-
eaz sau nu accept tratamentul nechirurgical;
- chirurgia mandibulei/maxilarului;
- adenotomie;
- tonsilectomie;
Tratamentul chirurgical este mai ecient la pacientul tnr i cu succes mai
mic la pacieni cu IMC i cu IAH mari.
98

Nu exist studii care s compare ecacitatea CPAP cu dispozitivele orale sau
cu operaia n ceea ce privete reducerea riscului cardiovascular.
5. CONCLUZII
- tulburrile respiratorii n timpul somnului care au impact pe mortalitate i
morbiditate sunt AOS i ACS;
- AOS se asociaz cu bolile cardiovasculare fr a se demonstra clar relaia
de cauzalitate. La nivelul cunotinelor actuale, AOS poate factor de risc pen-
tru unele BCV, dar n acelai timp unele BCV pot produce AOS;
- de cele mai multe ori, n practica cardiologic curent, TRTS nu sunt dia-
gnosticate, cardiologul neind familiarizat cu aceast patologie;
- hipertensiunea arterial, insuciena cardiac, sindroamele coronariene i
AVC sunt BCV, n care prevalena TRTS, n special a AOS, este mai ridicat. La
pacienii cu IC, ACS are o prevalen mai mare;
- dei screening-ul pentru indenticarea la aceast categorie de bolnavi car-
diovasculari a TRTS-ului este util, evaluarea diagnostic polisomnograc de
rutin nu este recomandat deocamdat, dect la hipertensivii cu rezisten la
tratament farmacologic i la pacienii cu aritmii nocturne;
- tratamentul specic al AOS ar putea ecient la hipertensivul cu rezisten
la tratament farmacologic i la cei cu bradicardii severe sau asistol ventricula-
r n cursul somnului, impactul lor asupra mortalitii la aceti pacieni neind
cunoscut;
- pentru pacienii cu IC, FA, BCI cercetarea TRTS necesit studii suplimen-
tare pentru stabilirea corelaiilor patogenice i a impactului pe mortalitate ale
acestor boli.
272 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
BIBLIOGRAFIE
1. Mihaltan FD. Tulburrile respiratorii din timpul somnului. Ed. tiintelor Medicale, 2003.
2. Leung ST Richard, Bradley T Douglas.Sleep apnea and cardiovascular disease. Am J Respir Crit Care Med,
2001; 164: 2147-2165.
3. Apoor S. Gami and Virend K Somers, Sleep Apnea and Crdiovascular Disease, Braunwalds Heart Disease,
a textbook of cardiovascular medicine, 1915- 1921, 2008
4. J .Am.Coll.Cardiol.2008; 52; 686-717
5. J amie C.M. Lam, S.K. Sharma* & Bing Lam, Obstructive sleep apnoea: Denitions, epidemiology & natural
history.Indian J Med Res 131, February 2010, pp 165-169/166.
6. Abu S. M. Shamsuzzaman, MBBS, PhD; Bernard J . Gersh, MBChB, DPhil; Virend K. Somers, MD, DPhil
Obstructive Sleep Apnea.Implications for Cardiac and Vascular Disease , J AMA. 2003; 290:1906-1914.
7. Punjabi NM. The epidemiology of adult obstructive sleep apnea. Proc Am Thorac Soc 2008;5: 136-43.
8. Tishler PV, Larkin EK, Schluchter MD, Redline S. Incidence of sleepdisordered breathing in an urban
adult population: the relative importance of risk factors in the development of sleep-disordered breathing.
J AMA.2003; 289:2230 2237.
9. J ordan AS, McEvoy RD. Gender differences in sleep apnea: epidemiology, clinical presentation and patho-
genic mechanisms. Sleep Med Rev 2003; 7 : 377-89.
10. Malhotra A, Huang Y, Fogel R, Lazic S, Pillar G, J akab M, Kikinis R, White DP. Aging inuences on pharyn-
geal anatomy and physiology: the predisposition to pharyngeal collapse. Am J Med 2006;119:72.e972.e14.
11. Young T, Skatrud J , Peppard PE. Risk factors for obstructive sleep apnea in adults. J AMA. Apr
28 2004;291(16):2013-6.
12. Peppard PE, Young T, Palta M, Dempsey J , Skatrud J . Longitudinal study of moderate weight change and
sleep-disordered breathing. J AMA 2000; 284:30153021. Eckert and Malhotra: Pathophysiology of Adult
OSA 151
13. Schwartz AR, Patil SP, Laffan AM, Polotsky V, Schneider H, Smith PL.Obesity and obstructive sleep apnea
pathogenic mechanisms and therapeutic approaches. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 185-92.
14. Romero-Corral A, Caples SM, Lopez-J imenez F, Somers VK. Interactions between obesity and obstructive
sleep apnea: implications for treatment.Chest. 2010 Mar; 137(3):711-9.
15. de Sousa AGP, Cercato C, Mancini MC, Halpern A. Obesity and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome.
Obes Rev 2008; 9: 340-54.
16. J amie C.M. Lam & Mary S.M. Ip, Sleep & the metabolic syndrome. Indian J Med Res 131, February 2010,
pp 206-216.
17. Fatima H. Sert Kuniyoshi, Snigdha Pusalavidyasagar*, Prachi Singh & Virend K. Somers Cardiovascular
consequences of obstructive sleep apnoea. Indian J Med Res 131, February 2010, pp 196-205.
18. Ekici M, Ekici A, Keles H, Akin A, Karlidag A, Tunckol M, et al. Risk factors and correlates of snoring and
observed apnea. Sleep Med 2008; 9: 290-6.
19. Mitler MM, Dawson A, Henriksen SJ , Sobers M, Bloom FE. Bedtime ethanol increases resistance of upper
airways and produces sleep apneas in asymptomatic snorers. Alcohol Clin Exp Res 1998; 12 : 801-5.
20. Schwab RJ . G enetic determinants of upper airway structures that predispose to obstructive sleep apnea.
Respir Physiol Neurobiol 2005; 147 : 289-98.
21. Danny J . Eckert and Atul Malhotra Pathophysiology of Adult Obstructive Sleep Apnea. Proc Am Thorac Soc
Vol 5. pp 144153, 2008
22. Villaneuva ATC, Buchanan PR, Yee BJ , G runstein RR. Ethnicity and obstructive sleep apnoea. Sleep Med
Rev 2005; 9 : 419-36.
23. Patil SP, Schneider H, Schwartz AR, Smith PL. Adult obstructive sleep apnea: pathophysiology and diagno-
sis.Chest. J ul 2007; 132(1):325-37.
24. Lam B, Lam DCL, Ip MSM.Obstructive sleep apnoea in Asia. Int J Tuberc Lung Dis 2007: 11 : 2-11.
25. Somers VK, White DP, Amin R, Abraham WT, Costa F, Culebras A, Daniels S, Floras J S, Hunt CE, Olson
LJ , Pickering TG, Russell R, Woo M, Young T; American Heart Association Council for High Blood Pressure
Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology; American Heart Associati-
on Stroke Council; American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing; American College of
Cardiology Foundation. Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association/american
College Of Cardiology Foundation Scientic Statement from the American Heart Association Council for
High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke
Council, and Council On Cardiovascular Nursing.In collaboration with the National Heart, Lung, and Blood
Institute National Center on Sleep Disorders Research (National Institutes of Health). Circulation. 2008 Sep
2; 118(10):1080-111. Epub 2008 Aug 25.
26. Bradley TD, Floras J S.Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences. Lancet. 2009 J an 3;
373(9657):82-93. Epub 2008 Dec 26.
27. Kuniyoshi FH, Garcia-Touchard A, Gami AS, Romero-Corral A, van der Walt C, Pusalavidyasagar S, et al.
Day-night variation of acute myocardial infarction in obstructive sleep apnea. J Am Coll Cardiol 2008; 52 :
343-6.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 273
28. Otto ME, Belohlavek M, Romero-Corral A, Gami AS, Gilman G, Svatikova A, et al.Comparison of cardiac
structural and functional changes in obese otherwise healthy adults with versus without obstructive sleep
apnea. Am J Cardiol 2007;99: 1298-302.
29. Clodagh M. Ryan and T. Douglas Bradley J Appl Physiol 99:2440-2450, 2005. Pathogenesis of obstructive
sleep apnea
30. Romero-Corral A, Somers VK, Pellikka PA, Olson EJ , Bailey KR, Korinek J , et al. Decreased right and left
ventricular myocardial performance in obstructive sleep apnea. Chest 2007;132 : 1863-70.
31. Sampol G, Romero O, Salas A, Tovar J L, Lloberes P, Sagales T, et al. Obstructive sleep apnea and thoracic
aorta dissection. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1528-31.
32. Usui K, Bradley TD, Spaak J , Ryan CM, Kubo T, Kaneko Y, Floras J S.Inhibition of awake sympathetic nerve
activity of heart failure patients with obstructive sleep apnea by nocturnal continuous positive airway pressu-
re. J Am Coll Cardiol. 2005 J un 21; 45(12):2008-11.
33. Kaneko Y, Floras J S, Usui K, Plante J , Tkacova R, Kubo T, Ando S, Bradley TD.Cardiovascular effects of
continuous positive airway pressure in patients with heart failure and obstructive sleep apnea.N Engl J Med.
2003; 348:12331241.
34. Singh J P, Larson MG, Tsuji H, Evans J C, ODonnell CJ , Levy D. Reduced heart rate variability and new-
onset hypertension: insights into pathogenesis of hypertension: the Framingham Heart Study.Hypertensi-
on.1998;32:293297.
35. El Solh AA, Akinnusi ME, Baddoura FH, Mankowski CR. Endothelial cell apoptosis in obstructive sleep
apnea: a link to endothelial dysfunction. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175 : 1186-91.
36. J elic S, Padeletti M, Kawut SM, Higgins C, Caneld SM, Onat D, et al. Inammation, oxidative stress, and
repair capacity of the vascular endothelium in obstructive sleep apnea. Circulation 2008; 117 : 2270-8.
37. Carpagnano GE, Spanevello A, Sabato R, Depalo A, Palladino GP, Bergantino L, Foschino Barbaro MP.
Systemic and airway inammation in sleep apnea and obesity: the role of ICAM and IL-8. PubMed, U.S.
National Library of Medicine, Trans Res 2010 J an; 155(1):35-43.
38. Sanja J elic, David J . Lederer, Tessa Adams, Margherita Padeletti, Paolo C. Colombo. Vascular Inammation
in Obesity and Sleep Apnea, Circulation 2010;121;1014-1021 40 bis
39. Svatikova A, Wolk R, Lerman LO, J uncos LA, Greene EL, McConnell J P, Somers VK.Oxidative stress in
obstructive sleep apnoea. EurHeart J . 2005;26: 24352439
40. Singh TD, Patial K, Vijayan VK, Ravi K.Oxidative stress and obstructive sleep apnoea syndrome. Indian J
Chest Dis Allied Sci. 2009 Oct-Dec; 51(4):217-24.
41. Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L. Lymphocyte activation as a possible measure of atherosclerotic risk in
patients with sleep apnea. Ann N Y Acad Sci 2005; 1051: 340-50.
42. von Knel R, Loredo J S, Ancoli-Israel S, Mills PJ , Natarajan L, Dimsdale J E. Association between polysom-
nographic measures of disrupted sleep and prothrombotic factors.Chest.2007; 131:733739.
43. Llaban J P, Mounier L, Roque dOrbcastel O, Veale D, Blacher J , Melloni B, Cornette A, Muir J F, Chailleux
E; ANTADIR Working group CV risk in SAOS; CMTS; ANTADIR.Cardiovascular risk factors in men and
women with obstructive sleep apnoea syndrome. Respir Med. 2010 Mar 18.[Epub ahead of print]. PMID:
20303248 [PubMed - as supplied by publisher]
44. McNicholas WT, Bonsignore MR and the Management Committee of EU COS ACTION b26. Sleep apnoea
as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence, basic mechanisms and research
priorities. Eur Respir J 2007; 29 : 156-78.
45. Bradley TD, Floras J S.Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences.Lancet.2009 J an 3;
373(9657):82-93. Epub 2008 Dec 26.
46. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo J L, J r., et al. The Seventh Report of the
J oint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the
J NC 7 report. J AMA 2003; 289 : 2560-72.
47. Chest University of Pennsylvania ; PACE ; William Bair & Co. estimates
47
bis.
OConnor, GT, Caffo, B, Newman, AB, et al. Prospective study of sleep-disordered breathing and hyperten-
sion: the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:1159.
48. Guidelines for the management of arterial hypertension.European heart journal (2007)28, 1462-1526;
doi:10.1092/eurheartj/ehm 226.
49. Goncalves, SC, Martinez, D, Gus, M, et al. Obstructive sleep apnea and resistant hypertension: a case-control
study. Chest 2007; 132:1858.
50. Oded Friedman, T. Douglas Bradley , Pimon Ruttanaumpawan & Alexander G. Logan. Independent Associa-
tion of Drug-Resistant Hypertension to Reduced Sleep Duration and Efciency, American J ournal of Hyper-
tension 23, 174179 (1 February 2010)
51. Calhoun DA.Obstructive Sleep Apnea and Hypertension. Curr Hypertens Rep. 2010 Apr 20. [Epub ahead of
print]
52. Cicolin A, Mangiardi L, Mutani R, Bucca C. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and obstructive sleep
apnea. Mayo Clin Proc.2006; 81:53-55.
274 / Grupul de lucru de Insucien cardiac
53. Becker, HF, J errentrup, A, Ploch, T, et al.Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on
blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 2003; 107:68.
54. Haentjens, P, Van Meerhaeghe, A, Moscariello, A, et al. The impact of continuous positive airway pressure on
blood pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome: evidence from a meta-analysis of placebo-
controlled randomized trials. Arch Intern Med 2007; 167:757.
55. Logan AG, Tkacova R, Perlikowski SM, Leung RS, Tisler A, Floras J S, et al. Refractory hypertension and
sleep apnoea: effect of CPAP on blood pressure and baroreex. Eur Respir J 2003; 21 :241-7.
56. Bazzano, LA, Khan, Z, Reynolds, K, He, J . Effect of nocturnal nasal continuous positive airway pressure on
blood pressure in obstructive sleep apnea. Hypertension 2007; 50:417.
57. Robinson, GV, Smith, DM, Langford, BA, et al. Continuous positive airway pressure does not reduce blood
pressure in nonsleepy hypertensive OSA patients. Eur Respir J 2006; 27:1229.
58. Peker, Y, Carlson, J , Hedner, J . Increased incidence of coronary artery disease in sleep apnoea: a long-term
follow-up. Eur Respir J 2006; 28:596.
59. Punjabi, NM, Caffo, BS, Goodwin, J L, et al. Sleep-disordered breathing and mortality: a prospective cohort
study. PLoS Med 2009; 6:e1000132.
60. Young, T, Finn, L, Peppard, PE, et al. Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of
the Wisconsin sleep cohort. Sleep 2008; 31:1071.
61. Gami AS, Rader S, Svatikova A, Wolk R, Herold DL, Huyber C, Winnicki M, Somers VK.Familial premature
coronary artery disease mortality and obstructive sleep apnea.Chest.2007; 131:118 121.
62. Peled N, Abinader EG, Pillar G, Sharif D, Lavie P. Nocturnal ischemic events in patients with obstructive
sleep apnea syndrome and ischemic heart disease: effects of continuous positive air pressure treatment. J Am
Coll Cardiol. 1999 Nov 15; 34(6):1744-9.
63. Gami AS, Svatikova A, Wolk R, Olson EJ , Duenwald CJ , J affe AS, Somers VK.Cardiac troponin T in ob-
structive sleep apnea. Chest.2004; 125: 20972100.
64. Sorajja D, Gami AS, Somers VK, Behrenbeck TR, Garcia-Touchard A, Lopez-J imenez F. Independent asso-
ciation between obstructive sleep apnea and subclinical coronary artery disease.Chest.2008;133: 927933.
65. Kong L, Guo XH.The relation between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and the severity of coro-
nary atherosclerosis in coronary artery disease, Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2009 Aug; 48(8):638-42.
66. Buchner, NJ , Sanner, BM, Borgel, J , Rump, LC. Continuous positive airway pressure treatment of mild to
moderate obstructive sleep apnea reduces cardiovascular risk. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:1274
67. Monahan, K, Storfer-Isser, A, Mehra, R, et al. Triggering of nocturnal arrhythmias by sleep-disordered bre-
athing events. J Am Coll Cardiol 2009; 54:1797.
68. Mehra R, Benjamin EJ , Shahar E, Gottlieb DJ , Nawabit R, Kirchner HL, Sahadevan J , Redline S. Association
of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing: The Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit
Care Med. 2006;173:910 916.
69. Alonso-Fernandez, A, Garcia-Rio, F, Racionero, MA, et al.Cardiac rhythm disturbances and ST-segment
depression episodes in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and its mechanisms. Chest
2005; 127:15.
70. Garrigue S, Pepin J L, Defaye P, Murgatroyd F, Poezevara Y, Clementy J , Levy P. High prevalence of sleep
apnea syndrome in patients with long-term pacing: the European Multicenter Polysomnographic Study. Cir-
culation. 2007;115:17031709.
71. Garrigue S, Bordier P, J as P, Shah DC, Hocini M, Raherison C, et al. Benet of atrial pacing in sleep apnea
syndrome. N Engl J Med. 2002; 346:40412
71
bis.
Sharafkhaneh A, Sharafkhaneh H, Bredikus A, Guilleminault C, Bozkurt B, Hirshkowitz M. Effect of atrial
overdrive pacing on obstructive sleep apnea in patients with systolic heart failure. Sleep Med. 2007; 8:316.
72. Gami AS, Pressman G, Caples SM, Kanagala R, Gard J J , Davison DE, Malouf J F, Ammash NM, Fried-
man PA, Somers VK. Association of atrial brillation and obstructive sleep apnea. Circulation. 2004;110:
364367.
73. Gami, AS, Friedman, PA, Chung, MK, et al. Therapy Insight: interactions between atrial brillation and
obstructive sleep apnea. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005; 2:145.
74. Braga, B, Poyares, D, Cintra, F, et al. Sleep-disordered breathing and chronic atrial brillation. Sleep Med
2009; 10:212.
75. Gami AS, Hodge DO, Herges RM, Olson EJ , Nykodym J , Kara T, Somers VK.Obstructive sleep apnea,
obesity, and the risk of incident atrial brillation. J Am Coll Cardiol. 2007 Feb 6; 49(5):565-71.
76. Kanagala R, Murali NS, Friedman PA, Ammash NM, Gersh BJ , Ballman KV, et al. Obstructive sleep apnea
and the recurrence of atrial brillation.Circulation.2003; 107:258994.
77. Ryan CM, J uvet S, Leung R, Bradley TD.Timing of nocturnal ventricular ectopy in heart failure patients with
sleep apnea. Chest. 2008; 133: 934940
78. Ryan CM, Usui K, Floras J S, Bradley TD.Effect of continuous positive airway pressure on ventricular ectopy
in heart failure patients with obstructive sleep apnoea.Thorax. 2005; 60:7815
79. Wang H, Parker J D, Newton GE, Floras J S, Mak S, Chiu KL, Ruttanaumpawan P, Tomlinson G, Bradley
TD. Inuence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007;
49:16251631.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 275
80. Khan, Faisal MD; Hazin, Ribhi MD; Han, Yuchi MD. Apneic Disorders Associated with Heart Failure:
Pathophysiology and Clinical Management. Southern Medical J ournal: J anuary 2010 - Volume 103 - Issue
1 - pp 44-50
81. Le J emtel TH, J elic S. Seek and treat obstructive sleep apnea in heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007 Apr
17; 49(15):1632-3.
82. Okuda N, Ito T, Emura N, Suwa M, Hayashi T, Yoneda H, Kitaura Y. Depressed myocardial contractile
Reserve in patients with obstructive sleep apnea assessed by tissue Doppler imaging with dobutamine stress
echocardiography.Chest. 2007; 131:10821089.
83. Caples SM, Somers VK. CPAP treatment for obstructive sleep apnoea in heart failure: expectations unmet.
Eur Heart J .2007; 28:1184 1186.
84. Susmita C, Safwan Bahr M, Central sleep apnoea, Indian J Med 131, February 2010, pp 150-164
85. White DP. Pathogenesis of obstructive and central sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med. Dec 1 2005;
172(11):1363-70.
86. Lanfranchi PA, Braghiroli A, Bosimini E, Mazzuero G, Colombo R, Donner CF, Giannuzzi P. Prognostic
value of nocturnal Cheyne-Stokes respiration in chronic heart failure.Circulation. 1999; 99: 14351440
87. Hanly PJ , Zuberi-Khokhar NS. Increased mortality associated with Cheyne-Stokes respiration in patients
with congestive heart failure. Am J Respir Crit Care Med. J an 1996; 153(1):272-6
88. J avaheri S, Shukla R, Zeigler H, Wexler L. Central sleep apnea, right ventricular dysfunction, and low diasto-
lic blood pressure are predictors of mortality in systolic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007;49: 20282034
89. Luo Q, Zhang HL, Tao XC, Zhao ZH, Yang YJ , Liu ZH.Impact of untreated sleep apnea on prognosis of
patients with congestive heart failure. Int J Cardiol. Apr 2 2009
90. J ohns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scal. Sleep.1991;
14:5405.
91. Gay P, Weaver T, Loube D, Iber C. Evaluation of positive airway pressure treatment for sleep related bre-
athing disorders in adults. Sleep.2006; 29: 381401.
92. Zimmerman ME, Arnedt J T, Stanchina M, Millman RP, Aloia MS. Normalization of memory performance
and positive airway pressure adherence in memory-impaired patients with obstructive sleep apnea. Chest
2006;130 : 1772-8.
93. Ferguson KA, Cartwright R, Rogers R, Schmidt-Nowara W. Oral appliances for snoring and obstructive sleep
apnea: a review. Sleep.2006; 29: 24462.
94. Cartwright RD. Effect of sleep position on sleep apnea severity. Sleep 1984; 7 : 110-4. 204 Indian J MED
RES, February 2010
95. Peppard PE, Young T, Palta M, Dempsey J , Skatrud J . Longitudinal study of moderate weight change and
sleepdisordered breathing. J AMA 2000; 284: 3015-21.
96. SAGES Guidelines Committee. Guidelines for clinical application of laparoscopic bariatric surgery: Society
of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons. 2008
97. Lawrence J . Epstein, M.D.1(Chair); David Kristo, M.D.2; Patrick J . Strollo, J r., M.D.2; Norman Fried-
man, M.D.3; Atul Malhotra, M.D.4; Susheel P. Patil, M.D., Ph.D.5; Kannan Ramar, M.D.6; Robert Rogers,
D.M.D.7; Richard J . Schwab, M.D.8; Edward M. Weaver, M.D., M.P.H.9; Michael D. Weinstein, M.D.10
Clinical Guideline for the Evaluation, Management and Long-term Care of Obstructive Sleep Apnea in
Adults.Adult Obstructive Sleep Apnea Task Force of the American Academy of Sleep Medicine. J Clin Sleep
Med. 2009 J une 15; 5(3): 263276. PMCID: PMC2699173. Pp. 1-5.
98. Lundkvist K, J anuszkiewicz A, Friberg D. Uvulopalatopharyngoplasty in 158 OSAS patients failing non-
surgical treatment. Acta Otolaryngol 2009; 129: 1-7.
99. Comprehensive Heart Failure Practice Guideline J ournal of Cardiac Failure 2010,16,6, 475-533
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOLOGIE PREVENTIV
I RECUPERARE
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 279
TERAPIA HORMONAL DE SUBSTITUIE I RISCUL
CARDIOVASCULAR
F. Mitu, Corina Dima-Cozma, Drago Ilisei, Magda Leon
Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
Clinica Recuperare Medical Cardiovascular, Spitalul Clinic de Recuperare Iai
Introducere
Importana epidemiologic
Estrogenii, progesteronul i mecanismele de protecie vascular
Menopauza i bolile cardiovasculare
Preparatele utilizate n THS
Rezultatele HTS
Riscurile i efectele secundare ale THS
Concluzii, perspective

Introducere
Din punct de vedere ziopatologic, utilizarea substituiei hormonale de es-
trogeni i progesteron, pentru combaterea riscurilor determinate de instalarea
menopauzei, este logic i susinut de argumente mai vechi, provenite din stu-
diile observaionale, genetice, sau experimentale, efectuate la animale de labo-
rator sau pe culturi de celule
1
. Dup anul 1998, experiena dobndit din studiile
clinice i metaanalizele incluznd un numr mare de paciente, urmrite pe mai
muli ani, a adus n prim plan controverse legate de beneciile reale ale terapiei
hormonale pentru scderea riscului cardiovascular pe termen lung, n condiiile
asumrii unui potenial carcinogenetic. Trialuri de mare anvergur precum Heart
and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) i Womens Health Initiative
Study (WHI) au publicat rezultate contradictorii care au euat n ntrebri reto-
rice: unde s-a strecurat eroarea n prescrierea terapiei hormonale de substituie
(THS) i care ar soluiile terapeutice inovatoare ulterioare?
1-4
.
Menopauza i starea de sntate a femeilor reprezint un domeniu de cer-
cetare i practic medical bazat pe concepii moderne i tehnici avansate, care
beneciaz de ghiduri i consensuri ale experilor, mai ales dup anul 2000. n
2002, The National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), n colaborare
cu Giovanni Lorenzini Medical Science Foundation i NIH Ofce of Research
on Womens Health (ORWH) au elaborat protocolul de evaluare i prevenie al
afeciunilor asociate menopauzei
5
.
280 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
Importana epidemiologic
n majoritatea rilor lumii, bolile cardiovasculare reprezint prima cauz de
mortalitate, att la brbai ct i la femei. Menopauza trebuie considerat o etap
ziologic n viaa femeii, dar care, ind nsoit de numeroase modicri hor-
monale i metabolice, este grevat de un risc cardiovascular crescut, ce necesit
evaluare corect i conduit preventiv.
Menopauza este consecina ntreruperii activitii ovariene foliculare; THS
poate atenua simptomele prezente n anumite etape ale menopauzei, poate inu-
ena pozitiv activitatea aparatului cardiovascular i osteoarticular, dar cu crete-
rea riscului unor neoplazii sau evenimente trombotice. Diferite combinaii estro-
progestative au fost utilizate, pe scar larg, n Statele Unite i Europa, ncepnd
cu anul 1940. i n prezent, un procent variabil, ntre 20% i 45%, dintre femeile
cu vrste cuprinse ntre 50 i 75 de ani, primesc diferite forme de THS, n SUA.
Industria farmaceutic a fcut estimri care au indicat c, n SUA, aproximativ
8 milioane femei primesc tratament cu estrogeni i 6 milioane, estrogen n aso-
ciere cu progesteron. Aproximativ 20% dintre femeile la care s-a prescris THS,
utilizeaz aceste tratamente pentru o perioad mai mare de 5 ani
5
. De asemenea,
conform unei evaluri efectuate n 1997, n Australia de Sud, n grupul de femei
cu vrsta ntre 55-64 ani, 60% dintre acestea utilizaser THS, iar 40% pe o peri-
oad de minim 70 de luni
6,7
.
Pe de alt parte, numrul femeilor aate n perioada menopauzei este n con-
tinu cretere, aceasta implicnd creterea responsabilitii forurilor ce se ocup
cu punerea n practic a programelor de combatere a efectelor negative ale aces-
teia. n ultimii 100 de ani, numrul femeilor cu vrsta peste 50 de ani s-a triplat.
n aceast perioad de timp, n SUA, sperana de via a crescut, la femei, de la
50 la 81,7 ani, menopauza ajungnd s reprezinte mai mult de o treime din du-
rata medie de via a femeilor. Din aceast cauz, importana evalurii riscului
cardiovascular la sexul feminin va cpta i mai mult amploare. Conform esti-
mrilor, fa de 580 milioane n 1980, populaia globului cu vrsta de peste 65
de ani va depi 2 bilioane n 2050, majoritare ind persoanele de sex feminin.
n consecin, sistemele sanitare vor trebui s dezvolte programe adecvate de
promovare a sntii n perioada menopauzei
5,8
.
Este posibil ca rezultatele THS asupra riscului cardiovascular s varieze mult
i n funcie de vrsta de ncepere a terapiei hormonale. nceperea terapiei imedi-
at dup instalarea menopauzei are rezultate mai bune n combaterea cardiopatiei
ischemice
9
.
Comparnd riscul de deces, una din trei femei va deceda prin boal cardio-
vascular i una din 6 prin stroke; n privina riscului neoplazic, una din nou
femei va dezvolta o neoplazie mamar i una din 25 va deceda din aceast cauz.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 281
Mortalitatea determinat de cardiopatia ischemic o depete pe cea datorat
neoplasmului mamar, indiferent de vrst. n SUA, mortalitatea prin boli cardi-
ovasculare depete numrul de 500000/an la femei
10
.
Avnd n vedere aceste statistici, evalurile continu pentru a stabili cu exac-
titate beneciile THS asupra aparatului cardiovascular, evitnd ecient celelalte
riscuri. Un rol ar putea avea i identicarea diferenelor individuale n modul de
metabolizare la nivel intestinal a estradiolului de sintez endogen i a circulaiei
enterobiliare a acestuia
11,12
.
Estrogenii, progesteronul i mecanismele de
protecie vascular
Chiar dac bolile cardiovasculare reprezint principala cauz de mortalitate
i pentru femei, n majoritatea rilor lumii, acestea apar i evolueaz cu aproxi-
mativ 10 ani mai trziu dect la sexul masculin, datorit, n principal, proteciei
realizate de hormonii sintetizai pn la menopauz, preponderent de estrogeni.
Efectele antiinamatoare i vasoprotectoare ale estrogenilor au fost reproduse n
studii experimentale, realizate la animale de experien sau in vitro. De exemplu,
administrarea estrogenului de sintez endogen, 17-estradiol, la brbai sau la
femeile aate la menopauz, a produs dilataia arterelor coronare i a mbuntit
funcia endotelial, evideniat prin rspunsul brahial la vasodilataia mediat de
ux. mbuntirea funciei endoteliale a putut pus n eviden prin adminis-
trarea estrogenilor numai la femeile aate n primii ani dup menopauz, nu i
dup vrsta de 60 de ani, chiar dac sufereau sau nu de cardiopatie ischemic.
n ambele trialuri de mare anvergur, WHI i HERS, THS a fost iniiat dup
un numr semnicativ de ani de menopauz i s-a constatat c numrul de ani
de la instalarea menopauzei a reprezentat un factor de risc independent pentru
infarctul miocardic sau cardiopatia ischemic
13-17
.
Estrogenii au efecte pozitive dar i negative asupra aparatului cardiovascu-
lar. Efectele benece sunt exprimate prin ameliorarea prolului lipidic (scderea
LDL-colesterolului i creterea HDL-colesterolului), a vasodilataiei dependente
de oxidul nitric (NO) i prin inhibarea rspunsului vascular la diferite agresiuni,
ntrziind dezvoltarea aterosclerozei. n contrast, estrogenii cresc nivelul trigli-
ceridelor i a unor markeri inamatori, n special proteina C reactiv (PCR).
PCR este mai mare la femei dect la brbai i la femeile care primesc THS.
Cre terea PCR pare sa apar mai mult n cazul administrrii orale a estroge-
nilor, posibil datorit modicrilor aprute dup prima metabolizare hepatic,
ind minim n cazul administrrii transdermice a estrogenilor. Estrogenii au
282 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
efecte protrombotice multiple: creterea nivelelor circulante de protrombin i
scderea antitrombinei III, administrarea lor ind nsoit de creterea riscului de
evenimente tromboembolice, mai ales venoase
10,18-20
.
Principalele efecte protectoare ale hormonilor estrogeni au fost studiate i n
amnunime, delimitndu-se mecanismele moleculare de cele celulare, mai ales
n privina tipului de rspuns vascular la diferitele forme de stress i iniierea
procesului aterosclerotic.
Estrogenii moduleaz expresia chemokine/citokine i inltrarea
leucocitar dup lezarea vascular
n general, dup producerea oricrei leziuni vasculare, n decurs de cteva
ore, se produce acumularea neutrolelor i monocitelor/macrofagelor la nivel
adventicial. Mecanismul inamator care nsoete acest proces este mult mai
complex, incluznd eliberarea de chemokine, citokine i molecule de adeziune.
Principalele celule activate la nivelul peretelui vascular sunt celulele muscula-
re netede, adipocitele i broblastele. Efectul antiinamator al estrogenilor se
instaleaz foarte rapid i, astfel, rspunsul la lezarea vascular este mult mai
accentuat la sexul masculin (inuxul celular ctre stratul muscular i adventi-
cial i depunerea matrixului interstiial la nivelul lamelei elastice interne). Ex-
perimental s-a demonstrat c tratamentul cu doze de estrogeni care s conduc
la nivele sangvine ziologice ale estrogenilor (40-60 pg/mL) atenueaz mult
formarea neointimei, la animalele care fuseser gonadectomizate, indiferent de
sex. n acelai timp, administrarea asociat a derivatului progestinic de sinte-
z, medroxiprogesteron acetat (MPA), a condus la blocarea efectului determinat
de estrogeni. n alte studii, 17-estradiolul administrat sistemic a avut un efect
modulator puternic asupra chemotaxiei neutrolelor, prin atenuarea expresiei
chemoatractantului neutrolic citokin-indus (CINC-2), un membru al familiei
chemokinelor cistein-x-cistein, i asupra chemotaxiei monocitelor prin atenua-
rea expresiei proteinei chemoatractante pentru monocite (MCP-1)
13,21-23
.
Estrogenii moduleaz expresia factorilor de cretere i a stressului
oxidativ n arterele lezate
Studii de laborator au identicat osteopontina ca pe o molecul chemoatrac-
tant i de adeziune a crei expresie crete n vasele lezate, i care ar putea mo-
dulat n sens negativ, ntr-o manier receptor-dependent, de ctre estrogeni
24
.
Estrogenii intervin n sinteza NO, stimulnd activitatea sintazei constitutive
eNOS
25
. Sinteza de NO contribuie la remodelarea vascular, sinteza substratului
la nivelul neointimei ind inhibat.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 283
Intervenia receptorilor de estrogeni n inamaie i vasoprotecie
Efectele antiinamatoare i vasoprotectoare ale estrogenilor sunt dependente
de receptori. ER i ER sunt membri ai superfamiliei de receptori nucleari,
exprimai la nivel vascular, care joac un rol transcripional, reglator, n situai-
ile de lezare vascular. n general, expresia lui ER este crescut fa de ER,
n condiii de stress oxidativ, hipoxie i inamaie, iar activarea lui ER poate
inhiba eliberarea de interleukin-1 (IL-1), stimulat de ctre ER. La oarece,
eliberarea intravascular de ER, a putut inhiba formarea de neointim, conse-
cutiv stresului vascular
26,27
.
Activarea receptorilor de estrogeni poate urmat i de inhibarea eliberrii
de TNF, pe calea NFB. n general, moleculele de NFB conin p65 i p50
(Figura 1):
- expresia mediatorului proinamator TNF este inhibat de estrogeni (Fi-
gura 1A);
- estrogenii inhib fosforilarea i degradarea IB (Figura 1B);
- stabilizarea IB de ctre estrogeni poate atribuit inhibiiei activitii
IKK (Figura 1C) sau inhibiiei degradrii IB (Figura 1D);
- la nivel nuclear este inhibat transcripia DNA pentru sinteza de chemo-
kine i TNF (Figura 1E-G)
13,28-30
.
Figura 1. Inhibarea rspunsului proinamator de TNF de ctre estrogeni pe calea IB/
NFB (dup Xing D, et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009).
284 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
Efectele antiinamatoare i vasoprotectoare ale estrogenilor sunt
dependente de vrst
Pornindu-se de la studiile clinice, n care se observase c administrarea de
estrogeni la vrstele naintate este urmat de efecte negative asupra aparatului
cardiovascular, s-au realizat experimente pe animale de laborator, urmrindu-se
aceeai parametri, dup administrarea de 17-estradiol la oareci ovariectomi-
zai, de vrste diferite. Tratamentul cu 17-estradiol a avut efecte discordante
asupra formrii neointimei la oarecii de vrste crescute (+75%) fa de oarecii
tineri, de 10-12 sptmni (-40%), i nici nu a putut neutraliza efectele proin-
amatorii la oarecii de vrst crescut. Acesta a fost unul dintre primele studii
experimentale care a demonstrat c estrogenii stimuleaz apariia unor leziuni
arteriale la animalele cu vrst crescut, sau, altfel spus, hipoestrogenismul pre-
lungit suprim efectele vasoprotective i antiinamatoare ale estrogenului de
administrare estrogen. Hiporeactivitatea la estrogeni dar i statusul proinama-
tor prezent, n general, la vrstnici, mai ales dac asociaz i obezitate, explic
amplicarea important a riscului cardiovascular la femeile aate la menopauz
de mai muli ani
31,32
.
Degradarea arterial accelerat atribuit vrstelor avansate se asociaz cu
statusul proinamator, creterea produciei de colagen i scderea elastinei, di-
minuarea numrului de celule musculare netede vasculare. Totodat, exist o
cretere a produciei de specii reactive de oxigen, scderea NO i inducia expre-
siei matrix metaloproteinazelor (MMPs) i TGF-
13
. Mai recent, se testeaz n
laboratoare i fenomenul diminurii acilrii unor proteine critice din calea IB/
NFB, ca mecanism al pierderii reactivitii vasculare la estrogeni
33
.
Efectele estrogenilor asupra circulaiei cerebrale
Estrogenii moduleaz funcia endotelial la nivelul majoritii sectoarelor
circulatorii, inclusiv la nivel cerebral, inuennd sinteza NO, activitatea enzi-
mei de conversie a angiotensinei, a ciclooxigeenazei, nivelul de endotelin-1,
peptide natriuretice, radicali superoxizi
34
.
Riscul cerebro- i cardiovascular este diferit i n funcie de polimorsmul
genetic. De exemplu, APOE este gena care codic o protein transportoare de
lipide, numit apolipoproteina E (apoE), avnd i funcii imunomodulatoare. Po-
limorsmul genetic face ca aceast gen s aib 3 izoforme (APOE2, APOE3,
APOE4), APOE4 ind asociat cu un risc crescut de boal Alzheimer. Recent s-a
demonstrat c expresia acestor alele este inuenat i de nivelul estrogenic
34
.
Estrogenii i predispoziia pentru tromboz
Inuena estrogenilor asupra hemostazei este recunoscut, n primul rnd,
datorit riscului crescut de tromboembolism venos. Primul episod de trombo-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 285
embolism pulmonar, aprut n cadrul tratamentului cu anticoncepionale orale
(ACO), a fost comunicat n 1961, la o asistent medical care primea zilnic
100 g mestranol pentru tratamentul endometriozei. n 1963, a fost comunicat
primul caz de infarct miocardic la o persoan care i administra cronic ACO
35
.
n diferitele studii, randomizate sau nu, terapia hormonal (estrogen singur sau
n asociere cu progesteron) a crescut riscul de tromboembolism venos de 2 pn
la 6 ori. Estrogenii inueneaz muli factori ai coagulrii: numai scderea PAI-
1 are un efect antitrombotic, n rest modicrile au o inuen protrombotic
(creterea activitii factorului VII, D-dimerilor i protrombinei, scderea anti-
trombinei III, inhibitorului factorului tisular i activatorului tisular al plasmino-
genului). Estrogenii pot inuena i agregabilitatea plachetar, crescnd riscul de
stroke, mai ales la femeile tinere
36-38
.
Toate efectele prezentate se a sub control genetic. Din punct de vedere al
riscului, efectul protrombotic al estrogenilor este mai crescut dect cel ateroscle-
rotic
39
.
Derivaii de progesteron scad nivelul HDL-colesterolului, iar din punct de
vedere vascular, acetatul de medroxiprogesteron, dar nu i progesteronul micro-
nizat diminu efectul estrogenilor de dilataie coronarian
39
.
Relaia dintre efectele estrogenice i gradul de afectare cardiovascular
Exist din n ce n ce mai multe argumente c efectele vasculare ale estro-
genilor depind de gravitatea leziunilor de ateroscleroz deja existente. Chiar i
expresia receptorilor estrogenici este mult mai sczut n arterele afectate de
ateroscleroz. Un alt exemplu este activarea familiei MMP, cum ar MMP-9.
n acest fel, n arterele coronare normale, activarea MMP-9 nu are consecine
semnicative, dar pe coronare aterosclerotice, aceeai activare poate determina
ruptura plcii i apariia unui sindrom coronarian acut. Un alt efect benec al
terapiei cu estrogeni, creterea expresiei ciclooxigenazei-2, care ntrzie dez-
voltarea aterosclerozei, nu mai este ecient n condiiile unei ateroscleroze prea
avansate
10,40,41
.
Menopauza i bolile cardiovasculare
THS a aprut ca o consecin a observaiilor privind creterea riscului cardi-
ovascular n perioada menopauzei. n 1976, investigatorii Framingham raportau
o inciden de 2,6 ori mai crescut a evenimentelor cardiovasculare la femeile
n postmenopauz, fa de perioada premenopauzei. Aceste observaii au crescut
interesul pentru utilizarea THS n scopul scderii riscului cardiovascular
10
. Dei
incidena stroke este relativ egal la cele dou sexe, mortalitatea prin stroke este
mai mare la femei dect la brbai.
286 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
Numeroase studii au evideniat relaia dintre menopauz i instalarea hiper-
tensiunii arteriale i a dislipidemiei. Att tensiunea arterial sistolic, ct i dias-
tolic sunt inuenate de modicrile menopauzei, independent de vrst, indice
de mas corporal (IMC), frecven cardiac. Schimbrile hormonale prezen-
te odat cu instalarea menopauzei predispun la apariia hipertensiunii prin mai
multe mecanisme: disfuncia endotelial i scderea concentraiei vasodilatato-
rilor, creterea rigiditii arteriale, anularea mecanismelor de inhibiie a SRAA,
creterea incidenei obezitii, accentuarea stressului oxidativ i a sensibilitii
la sare (Figura 2)
42,43
.
Figura 2. Factorii care contribuie la apariia hipertensiunii n perioada menopauzei (dup
Coylewright M, et al, Hypertension 2008).
Unele mutaii la nivelul receptorului pentru foliculo-stimulant hormon au
fost asociate cu frecvena mai mare a hipertensiunii arteriale la femei
44
.
Unele substane medicamentoase nesteroidiene pot interaciona cu receptorii
de estrogen, producnd efecte similare. S-a constatat recent c beta-blocantul
nebivolol are asemnri structurale cu 17-estradiol i ar putea determina cre-
terea produciei de NO, i prin activarea eNOS prin intermediul receptorilor de
estrogeni
45
.
Preparatele utilizate n THS
Majoritatea preparatelor utilizate n zilele noastre conin att un derivat es-
trogenic, ct i progesteronic, deoarece s-a demonstrat c administrarea estro-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 287
genilor fr protecie de progesteron conduce la creterea riscului de carcinom
endometrial. Tratamentele coninnd numai estrogen pot utilizate la femeile
histerectomizate. Preparatele estrogenice conin extracte naturale iar derivatul
progestinic este MPA. Estradiolul micronizat este coninut n tablete sau poate
administrat transdermic (patche), percutanat sub form de geluri i subcutanat
sub forma unor pelete
39
.
Studiile continu pentru a evalua alternativa utilizrii unor doze i mai mici
de estrogeni i progesteron dect n THS convenional. Doze de estrogen i
progesteron mult mai mici dect cele care au fost utilizate n studiul WHI s-au
dovedit eciente n ndeprtarea simptomelor menopauzei i n scderea turno-
ver-ului osos, dar beneciile cardiovasculare sunt ndoielnice. O alternativ este
i utilizarea unor preparate provenind din extractele de soia sau din alte ierburi
chinezeti, dar studiile sunt insuciente i nerandomizate
46
.
Rezultatele HTS
n studiile animale, estrogenii au dovedit efecte vasodilatatoare, antiina-
matoare, antiaterosclerotice i de ameliorare a prolului lipidic. Estradiolul s-a
dovedit mai ecient dect levonorgestrel, acionnd specic, asupra receptorilor
ER. Studiile asupra progesteronului au fost neconcludente
10
.
Simultan, o serie de studii observaionale i trialuri case-control au sugerat
benecii, mai ales n scderea riscului de infarct miocardic
47
. n Cardiovascular
Health Study au fost nrolate femei cu vrste peste 65 de ani, la care utilizarea
THS a demonstrat scderea incidenei aterosclerozei subclinice, printr-o serie
de markeri surogat. n NursesHealth Study s-au obinut rezultate pozitive dar,
trebuie de remarcat c THS s-a nceput din premenopauz i femeile erau fr
semne de boal coronarian la intrarea n studiu
48,49
.
Studiile experimentale i observaionale au fost urmate de o serie de trialuri
randomizate, placebo-controlate, att n prevenia primar, ct i n cea secunda-
r, care nu au reuit s conrme beneciile cardiovasculare. Similar, terapia de
substituie hormonal administrat dup accidentul vascular cerebral, nu a reuit
s reduc mortalitatea sau riscul de stroke subsecvent
50
.
Studiul Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) a fost pri-
mul mare trial de prevenie secundar, care a inclus 2763 femei cu boal coro-
narian cunoscut, urmrind mortalitatea cardiovascular i infarctul miocardic
nonfatal. Dup aproximativ 7 ani de urmrire, nu s-au notat diferene semnica-
tive statistic
51
.
Cel mai mare trial randomizat a fost Womens Health Initiative (WHI), care a
inclus 16608 femei care au primit substituie hormonal sau placebo pe o perioa-
288 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
d de 5,6 ani. 10739 femei care fuseser histerectomizate au primit estrogeni sau
placebo. n cazul terapiei combinate au fost evideniate, la un numr de 10000
persoane/an, cu 8 cazuri mai multe de cardiopatie ischemic, stroke cu 8 mai
multe, de asemenea, embolism pulmonar i neoplasm de sn. Pentru pacientele
care au primit numai estrogen, au fost cu 12 mai multe cazuri de stroke, dar i o
reducere a numrului de fracturi de old
52
. Trialul WHI a fost cel mai important
deoarece el a schimbat ntreaga viziune asupra THS. n primul rnd, surprinz-
tor, studiul WHI a evideniat o cretere a incidenei cardiopatiei ischemice cu
29%, sub tratamentul de substituie hormonal, dup o perioad de urmrire de
5,2 ani. De asemenea, riscul relativ pentru cancerul de colon i fracturile gene-
rate de osteoporoz a fost sczut, n timp ce riscul relativ pentru neoplasmul de
sn, tromboembolismul venos i stroke a fost crescut (Figura 3). La diferenele
aprute ntre studiile observaionale i studiul WHI au contribuit i unii factori
biologici. n timp ce, n studiile observaionale, majoritatea femeilor la care s-a
nceput tratamentul se aau n perioada perimenopauzei, erau simptomatice i
au obinut un beneciu maxim din tratamentul substitutiv, n studiul WHI, majo-
ritatea femeilor aveau vrsta peste 60 de ani i au nceput terapia dup muli ani
de la debutul menopauzei, majoritatea prezentnd semne de ateroscleroz sub-
clinic, ceea ce a contribuit la exprimarea efectului protrombotic al hormonilor
estrogeni
53-55
.
Figura 3. THS: diferena ntre studiile observaionale i studiul WHI pe principalele endpointuri
studiate (dup Michels KB, Circulation 2003).
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 289
Diferenele ntre rezultate se datoreaz i tipurilor de preparate sau doze-
lor folosite. n timp ce, n majoritatea studiilor observaionale, au fost utilizai
estrogenii fr asociere de progesteron, n HERS i WHI, s-a utilizat terapia
combinat bazat pe estrogeni (0,625 mg/zi) i MPA (2,5 mg/zi). n viitor, ar
ideal determinarea individualizat a unor biomarkeri i factori genetici care s
identice predispoziia ctre complicaii trombotice sau neoplazice
56
.
Riscurile i efectele secundare ale THS
Dei exist unele benecii, att simptomatice, ct i n scderea riscului de
osteoporoz, neoplasm de colon i, posibil, apariia bolii Alzheimer, majoritatea
endocrinologilor i cardiologilor au rezerve n ceea ce privete administrarea
ndelungat a substituiei hormonale, datorit apariiei unor complicaii trom-
boembolice i neoplazice. Relaia cea mai puternic este stabilit pentru riscul
neoplaziilor mamare. ncepnd cu anul 1941 s-au derulat peste 70 de studii epi-
demiologice, aproximativ 10 metaanalize, s-au scris numeroase editoriale, con-
cluzionndu-se asupra unui risc de proporii moderate, dar cert, aat n relaie,
n principal, cu durata administrrii preparatelor estrogenice. Aa cum s-a artat
n Nurses Health Study, cea mai important asociere care conduce la augmenta-
rea riscului este combinarea THS cu consumul cronic de alcool
57
. Riscul crete
n cazul administrrii estrogenilor fr protecie de progesteron, pe o durat de
peste 5 ani de zile
58
.
O alt problem abordat recent ntr-o metaanaliz publicat n European
Heart Journal, este aprecierea riscului de stroke i tromboembolism venos sau
pulmonar n cursul THS
59
. Metaanaliza a inclus i cel mai recent studiu ncheiat,
cu privire la beneciile i riscurile THS, Womens International Study of Long
Duration Oestrogen after the Menopause (WISDOM trial)
60
. n esen, THS a
fost asociat cu o cretere a bolilor cardiovasculare, fr ca s existe o predispo-
ziie important ctre cardiopatia ischemic, dar cu risc semnicativ de stroke de
severitate accentuat i de tromboembolism venos
59
. Asocierea progesteronului
la estrogeni dubleaz riscul de apariie a tromboembolismului venos.
i relaia cu neoplaziile colonice este nuanat, ind dependent mai ales
de vrst. Pentru femeile care au primit THS, la vrste peste 62 de ani, exist o
relaie invers ntre terapia hormonal i recurena adenoamelor colonice, dar, la
vrste sub 62 de ani, riscul a fost diminuat
61
. Conform altor studii administrarea
ndelungat de estrogen i progesteron crete i riscul de neoplasm ovarian i
endometrial, dar i de colelitiaz
62
.
290 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
Concluzii, perspective
n concluzie, dei unele controverse persist, evaluarea evidenelor de pn
acum, au determinat forurile internaionale i europene s se abin de la a re-
comanda de rutin THS pentru prolaxia bolilor cardiovasculare deoarece re-
zultatele nu au fost ncurajatoare. Principalele diferene dintre studii au abordat
tipurile de preparate i calea de administrare, posibilitatea asocierii cu statine
pentru un efect i mai favorabil asupra prolului lipidic, dar, cea mai important
concluzie o reprezint necesitatea nceperii terapiei de substituie ct mai preco-
ce, nainte de apariia aterosclerozei subclinice. Din acest punct de vedere, cel
mai mult ar putea benecia femeile tinere, cu menopauz instalat precoce.
n acest domeniu, perspectivele de cercetare sunt ndreptate primordial ctre
sinteza unor molecule noi de derivai estrogenici, cu specicitate nalt de le-
gare. Modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogeni (SERM) sunt agoniti la
nivelul osului, aparatului cardiovascular i antagoniti la nivelul organelor geni-
tale, aa cum sunt studiai mai vechii tamoxifen, raloxifen i mai noii toremife-
ne, idoxifene, droloxifene, numii i estrogenii nonsteroidieni. Studiile efectuate
pn n prezent cu acetia indic o protecie nalt, n special pentru cancerul
de sn, dar cu un prol de siguran mult mai bun pentru apariia complicaiilor
cardiovasculare
63
.
Bibliograe
1. Dubey KR, Imthurn B, Zacharia LC, J ackson EK. Hormone replacement therapy and
cardiovascular disease. What went wrong and where do we go from here? Hypertension
2004; 44: 789-795.
2. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E. Randomi-
zed trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease
in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS)
Research Group. J AMA 1998; 280: 605-613.
3. Rossouw J E, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML,
J ackson RD, Beresford SA, Howard BV, J ohnson KC, Kotchen J M, Ockene J . Writing
Group for the Womens Health Initiative. Risks and benets of estrogen plus progestin
in healthy postmenopausal women: principal results from the Womens Health Initiati-
ve randomized controlled trial. J AMA 2002; 288: 321-333.
4. Sare GM, Gray LJ , Bath PMW. Association between hormone replacement therapy and
subsequent arterial and venous vascular events: a meta-analysis. Eur Heart J 2008; 29:
2031-2041.
5. Paoletti R, Wenger NK. Review of the international position paper on womens health
and menopause. A comprehensive approach. Circulation 2003; 107: 1336-1339.
6. Hough S. Oestrogens and the heart. Cardiovasc J South Africa 2002; 13 (4): 151-154.
7. Tattersall MHN. Risks and benets of postmenopausal combined hormone replacement
therapy. Med J Aust 2002; 177 (4): 173-174.
8. Humphrey LL, Chan BK, Sox HC. Postmenopausal hormone replacement therapy and
the primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2002; 137: 273-284.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 291
9. Salpeter SR, Walsh J ME, Greyber E, Salpeter EE. Coronary heart disease events asso-
ciated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen
Intern Med 2006; 21: 363-366.
10. Ouyang P, Michos ED, Karas RH. Hormone replacement therapy and the cardiovascu-
lar system. J Amer Coll Cardiol 2006; 47: 1741-1753.
11. Clarkson TB. Can women be identied that will derive considerable cardiovascular
benets from postmenopausal estrogen therapy? J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 (1):
37-39.
12. Atkinson C, Frankenfeld CL, Lampe J W. Gut bacterial metabolism of the soy isoavo-
ne daidzein: exploring the relevance to human health. Exp Biol Med 2005; 230: 155-
170.
13. Xing D, Nozell S, Chen YF, Hage F, Oparil S. Estrogen and mechanisms of vascular
protection. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: 289-295.
14. Barton M, Meyer MR, Haas E. Hormone replacement therapy and atherosclerosis in
postmenopausal women. Does aging limit therapeutic benets? Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2007; 27: 1669-1672.
15. Miller AP, Feng W, Xing D, Weathington NM, Blalock J E, Chen YF, Oparil S. Estro-
gen modulates inammatory mediator expression and neutrophil chemotaxis in injured
arteries. Circulation 2004; 110: 1664-1669.
16. Miller AP, Xing D, Feng W, Fintel M, Chen YF, Oparil S. Aged rats lose vasoprotective
and anti-inammatory effects of estrogen in injured arteries. Menopause 2007; 14: 251-
260.
17. Li G, Chen YF, Greene GL, Oparil S, Thompson J A. Estrogen inhibits vascular smooth
muscle cell-dependent adventitial broblast migration in vitro. Circulation 1999; 100:
1639-1645.
18. Mendelsohn ME, Karas RH. Molecular and cellular basis of cardiovascular gender
differences. Science 2005; 308: 1583-1587.
19. Mendelsohn ME. Nongenomic, ER-mediated activation of endothelial nitric oxide
synthase: how does it work? What does it mean? Circ Res 2000; 87: 956-960.
20. Gol M, Akan P, Dogan E, Karas C, Saygili U, Posaci C. Effects of estrogen, raloxifene,
and hormone replacement therapy on serum C-reactive protein and homocysteine le-
vels. Maturitas 2006; 53: 252-259.
21. Bakir S, Mori T, Durand J , Chen YF, Thompson J A, Oparil S. Estrogen-induced vaso-
protection is estrogen receptor dependent: evidence from the balloon-injured rat carotid
artery model. Circulation 2000; 101: 2342-2344.
22. Levine RL, Chen SJ , Durand J , Chen YF, Oparil S. Medroxyprogesterone attenuates es-
trogen-mediated inhibition of neointima formation after balloon injury of the rat carotid
artery. Circulation 1996; 2221-2227.
23. Xing D, Miller A, Novak L, Chen YF, Oparil S. Estradiol and progestins differentially
modulate leukocyte inltration after vascular injury. Circulation 2004; 109: 234-241.
24. Li G, Chen YF, Kelpke SS, Oparil S, Thompson J A. Estrogen attenuates integrin-3-
dependent adventitial broblast migration after inhibition of osteopontin production in
vascular smooth muscle cells. Circulation 2000; 101: 2949-2955.
25. Hayashi T, Yamada K, Esaki T, Kuzuya M, Satake S, Ishikawa T, Hidaka H, Iguchi A.
Estrogen increases endothelial nitric oxide by a receptor mediated system. Biochem
Biophys Res Commun 1995; 214: 847-855.
26. Miller VM, Dukles SP. Vascular actions of estrogens: functional implications. Pharma-
col Rev 2008; 60: 210-241.
292 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
27. Krom YD, Pires NM, J ukema J W, de Vries MR, Frants RR, Havekes LM, van Dijk
KW, Quax PH. Inhibition of neointima formation by local delivery of estrogen receptor
alpha and beta specic agonists. Cardiovasc Res 2007; 73: 217-226.
28. Hayden MS, Ghosh S. Shared principles in NF-kappaB signaling. Cell 2008; 132: 344-
362.
29. Hoffmann A, Levchenko A, Scott ML, Baltimore D. The IB-NFB signaling module:
temporal control and selective gene activation. Science 2002; 298: 1241-1245.
30. Kalaitzidis D, Gilmore TD. Transcription factor cross-talk: the estrogen receptor and
NF-kappaB. Trends Endocrinol Metab 2005; 16: 46-52.
31. Pinna C, Cignarella A, Sanvito P, Pelosi V, Bolego C. Prolonged ovarian hormone de-
privation impairs the protective vascular actions of estrogen receptor alpha agonists.
Hypertension 2008; 1210-1217.
32. Kovacs EJ . Aging, traumatic injury, and estrogen treatment. Exp Gerontol 2005; 40:
549-555.
33. Miller AP, Robertson C, Xing D, Li P, Chen YF, Chatham J C, Oparil S. Aging-related
accumulation of O-GlcNacylated proteins in the cardiovascular system. J Invest Med
2007; 55: S279.
34. Bushnell CD, Hurn P, Colton C, Miller VM, del Zoppo G, et al. Advancing the study of
stroke in women. Summary and recommendations for future research from an NINDS-
sponsored multidisciplinary working group. Stroke 2006; 37: 2387-2399.
35. Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke J P. Female hormones and thrombosis.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 201-210.
36. Cushman M, Kuller LH, Prentice R, Rodabough R, Psaty BM, Stafford RS, Sidney S,
Rosendaal FR. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. J AMA 2004;
292: 1573-1580.
37. Sumino H, Ichikawa S, Sawada Y, Sakamoto H, Kumakura H, Takayama Y, Sakamaki
T, Kurabayashi M. Effects of hormone replacement therapy on blood coagulation and
brinolysis in hypertensive and normotensive postmenopausal women. Thrombosis
Research 2005; 115: 359-366.
38. Wagner KR, Giles WH, J ohnson CJ , Ou C-Y, Brai PF, et al. Platelet glycoprotein recep-
tor IIIa polymorphism P1A2 and ischemic stroke risk. The stroke prevention in young
women study. Stroke 1998; 29: 581-585.
39. Dima-Cozma C, Pandele GI, Simeoni S, Patacchioli FR. Hormone replacement thera-
py: between benets and side effects. In: Lupuoru CE, Taru L, Ghiciuc CM editors.
New pathophysiological challenges and pharmacological approaches. Editura J unimea,
Iai, 2009, 87-95.
40. Losordo DW, Kearney M, Kim EA, J ekanowski J , Isner J M. Variable expression of
the estrogen receptor in normal and atherosclerotic coronary arteries of premenopausal
women. Circulation 1994; 89: 1501-10.
41. Karas R, Clarkson TB. Considerations in interpreting the cardiovascular effects of hor-
mone replacement therapy observed in the WHI: timing is everything. Menopausal
Medicine 2003; 10: 8-12.
42. Coylewright M, Reckelhoff J F, Ouyang P. Menopause and hypertension: an age-old
debate. Hypertension 2008; 51: 952-959.
43. Harrison-Bernard LM, Schulman IH, Raij L. Postovariectomy hypertension is linked to
increased renal AT1 receptor and salt sensitivity. Hypertension 2003; 42: 1157-1163.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 293
44. Nakayama T, Kuroi N, Sano M, Tabara Y, Katsuya T, et al. Mutation of the follicle-sti-
mulating hormone receptor gene 5-untranslated region associated with female hyper-
tension. Hypertension 2006; 48: 512-518.
45. Garban HJ , Buga GM, Ignarro LJ . Estrogen receptor-mediated vascular responsiveness
to nebivolol: a novel endothelium-related mechanism of therapeutic vasorelaxation. J
Cardiovasc Pharmacol 2004; 43: 638-644.
46. Prestwood KM. The search for alternative therapies for menopausal women: estrogenic
effects of herbs. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (9): 4075-4076.
47. Heckbert SR, Weiss NS, Koepsell TD, et al. Duration of estrogen replacement therapy
in relation to the risk of incident myocardial infarction in postmenopausal women. Arch
Intern Med 1997; 157: 1330-1336.
48. J onas HA, Kronmal RA, Psaty BM, et al. Current estrogen-progestin and estrogen re-
placement therapy in elderly women: association with carotid atherosclerosis. CHS
Collaborative Research Group. Cardiovascular Health Study. Ann Epidemiol 1996; 6:
314-323.
49. Grodstein F, Manson J E, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ . A pro-
spective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary preven-
tion of cardiovascular dicease. Ann Intern Med 2000; 133: 933-941.
50. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI. A clinical trial of
estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001; 345: 1243-9.
51. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6,8
years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up
(HERS II). J AMA 2002; 288: 49-57.
52. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in
postmenopausal women with hysterectomy: the Womens Health Initiative randomized
controlled trial. J AMA 2004; 291: 1701-1712.
53. Michels KB, Manson J E. Postmenopausal hormone therapy: a reversal of fortune. Cir-
culation 2003; 107: 1830-1833.
54. Writing Group for the Womens Health Initiative Investigators. Risks and benets of
estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the
Womens Health Initiative randomized controlled trial. J AMA 2002; 288: 321-333.
55. Mikkola TS, Clarkson TB. Estrogen replacement therapy, atherosclerosis, and vascular
function. Cardiovasc Res 2002; 53: 605-619.
56. Manson J E, Martin KA. Clinical practice. Postmenopausal hormone-replacement the-
rapy. N Engl J Med 2001; 345: 34-40.
57. Zumoff B. The critical role of alcohol consumption in determining the risk of breast
cancer with postmenopausal estrogen administration. J Clin Endocrinol Metab 1997;
82 (6): 1656-1658.
58. Mc Pherson K, Mant R. Dose and duration of hormone use: understanding the effects
of combined menopausal hormones on breast cancer better, 1976-2004. J Epidemiol
Community Health 2005; 59: 1078-1079.
59. Sare GM, Gray LJ , Bath PMW. Association between hormone replacement therapy
and subsequent arterial and venous vascular events: a meta-analysis. Eur Heart J ournal
2008; 29: 2031-2041.
60. Vickers MR, Mac Lennan AH, Lawton B, Ford D, Martin J , et al. Main morbiditi-
es recorded in the womens international of long duration oestrogen after menopause
(WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postme-
nopausal women. BMJ 2007; 335: 239.
294 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
61. Martinez ME. Hormone replacement therapy and adenoma recurrence: implications for
its role in colorectal cancer risk. J ournal of the National Cancer Institute 2001; 93 (23):
1764-1765.
62. Greiser CM, Greiser EM, Dren M. Menopausal hormone therapy and risk of ovarian
cancer: systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update 2007; 13
(5): 453-463.
63. J ordan VC. Estrogen, selective estrogen receptor modulation and coronary heart disea-
se: something or nothing. J ournal of the National Cancer Institute 2001; 93 (1): 2-4.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 295
ROLUL MODULRII SISTEMULUI ENCOCANABINOID
N PREVENIA I TERAPIA BOLILOR
CARDIOVASCULARE
Corina Dima-Cozma, F. Mitu, Magda Leon, Drago Ilisei
Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
Clinica Recuperare Medical Cardiovascular, Spitalul Clinic de Recuperare Iai
Introducere
Istoric
Sistemul endocanabinoid
Implicaiile cardiovasculare ale sistemului endocanabinoid endogen

Introducere
n ultimii 10 ani s-au acumulat numeroase evidene care susin rolul siste-
mului endocanabinoid endogen n controlul unor mecanisme ziopatologice
ale aparatului cardiovascular i sistemului metabolic. Muli autori au evideniat
c att endocanabinoizii endogeni, ct i cei sintetici, joac un rol important n
reglarea tensiunii arteriale i a frecvenei cardiace. Introducerea n practica de
cardiologie a fost ns ntrziat datorit cunoscutelor efecte psihotrope ale ca-
nabisului. Modularea receptorilor endocanabinoizi, mai ales CB
1
, este util pen-
tru tratamentul obezitii i sindromului metabolic i antagonistul selectiv CB
1
,
rimonabant, are deja rezultate evideniate n studii clinice i experimentale
1-4
.
Epidemia de boli metabolice i cardiovasculare nregistrate n ultimul secol a
alertat ntreaga lume medical i stiinic, care a ncercat s gseasc noi soluii
pentru abordarea comprehensiv i scderea riscului cardiovascular: prevenia
i tratamentul diabetului zaharat, controlul obezitii i hipertensiunii arteriale,
ntreruperea fumatului, tratamentul dislipidemiei. Studii recente au identicat
bazele moleculare, circuitele neuronale i cile metabolice implicate n mecanis-
mele de reglare ale apetitului i saietii. Nucleii hipotalamici comunic cu or-
ganele periferice prin numeroase neuropeptide contribuind la reglarea apetitului,
la modularea balanei energetice i la repartizarea esutului adipos
5,6
.
Sistemul endocanabinoid endogen are un rol important n reglarea homeosta-
ziei energetice, a metabolismului glucidic i lipidic; hiperactivarea sa contribuie
la apariia obezitii i a fenotipului dislipidemic sau de sindrom metabolic
7,8
.
296 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
Istoric
Cannabis Sativa (marijuana) este nc drogul cu cel mai mare consum ile-
gal, la nivel internaional. Planta de origine se cultiv de mai bine de cinci mi
de ani, ind utilizat n antichitate, mai ales n China, att pentru extracia unor
bre, ct i pentru potenial terapeutic, ca sedativ, relaxant, anxiolitic, analge-
zic i stimulator al apetitului. Principalul ingredient activ coninut n cannabis
a fost izolat i caracterizat din punct de vedere structural n 1964, ind un 9-
tetrahidrocannabinol (THC). Astzi, mai muli analogi au fost prescrii ca sub-
stane cu rol antiemetic i de stimulare a apetitului alimentar, mai ales n onco-
logie. Dronabinol, un derivat sintetic de DHC, a fost aprobat de ctre Food and
Drug Administration (FDA), de mai bine de 15 ani, la pacieni cu stadii avansate
de neoplazii, sau cu sindromul de imunodecien (SIDA), pentru a le combate
anorexia i caexia
5,9,10
.
Primul receptor canabinoid a fost identicat n anul 1988 i al doilea n 1993.
Ei au fost denumii CB
1
i CB
2
. Ambii receptori sunt cuplai cu proteinele Gi/0,
determinnd efecte predominent psihotrope i cardiovasculare prin activarea
CB
1
i imune prin cuplarea cu CB
2
. Endocanabinoizii, liganzii endogeni ai re-
ceptorilor amintii, au fost descrii n anul 1992. Ambii, anandamidul (N-arachi-
donyl etanolamin) i 2-araquidonil glicerol (2-AG) sunt agoniti ai receptorilor
CB
1
i CB
2
. Utilitatea terapeutic a acestor substane a fost acceptat treptat:
- extractul standardizat de canabis, Sativex, este aprobat n Canada pentru
tratamentul simptomatic al durerilor neuropate din scleroza multipl;
- agonitii selectivi ai CB
2
sunt utilizai n durerea de natur inamatorie i
neuropat;
- inhibitorii degradrii endocanabinoizilor sunt testai n studii clinice pen-
tru tratamentul epilepsiei i anxietii;
- antagonitii receptorilor CB
1
au fost aprobai pentru tratamentul obezi-
tii morbide i sunt n curs de evaluare pentru tratamentul tabacodepen-
denei
1,11-13
.
Sistemul endocanabinoid
Sistemul endocanabinoid este alctuit din receptorii specializai, substanele
endocanabinoide cu rol de ligand i enzimele care catalizeaz sinteza i degra-
darea acestora.
GPR55 a fost propus recent drept un nou receptor endocanabinoid, dei nu
toate funciile sale au fost identicate in vivo. Anandamidul i 2-AG sunt cei mai
cunoscui endocanabinoizi: anandamidul poate un agonist total sau parial al
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 297
CB1, cu ecacitate foarte mic asupra lui CB
2
, n timp ce 2-AG este un agonist
dual pentru CB
1
i CB
2
. Anandamidul se poate lega, cu o anitate mai mic, i de
receptorul vaniloid VR1. Endocanabinoizii se sintetizeaz la nivelul membranei
celulare, din precursori fosfolipidici.
Degradarea endocanabinoizilor se realizeaz pe dou ci specice: ananda-
midul este degradat de amidohidrolaza acizilor grai (FAAH), n timp ce 2-AG
este degradat pe calea monoacilglicerol (MAG)-lipazei. Deoarece endocanabi-
noizii nu pot stocai la nivel celular, nivelul lor tisular este determinat, perma-
nent, de echilibrul dintre sinteza de tip demand i degradarea enzimatic
14-16
.
Receptorii CB
1
sunt reprezentai, n primul rnd, la nivelul sistemului nervos
central, dar, pot prezeni i la nivelul unor structuri periferice, precum miocar-
dul, terminaii nervoase ale sistemului autonom, celulele vasculare endoteliale i
musculare netede, esut adipos, cat, muchi scheletic. La nceput, s-a crezut c
receptorii CB
2
sunt reprezentai numai la nivelul celulelor sistemului hematopo-
ietic, dar, recent, au fost identicai i n creier, cat, miocard, celule endoteliale
i musculare netede vasculare. n afar de calea dependent de proteinele Gi/0,
semnalul se poate transmite postreceptor i prin alte proteine G, sau prin alte
sisteme transportoare
17,18
.
Nivelele bazale, cerebrale, de 2-AG sunt de aproximativ 2 ori mai mari dect
cele ale anandamidei. Cu toate acestea, pe studiile de microdializ efectuate in
vivo, dup stimulare specic, numai anandamidul s-a aat n concentraii de-
celabile la nivel extracelular. Aceasta demonstreaz c mecanismul de eliberare
al endocanabinoizilor nu este perfect elucidat. Anandamidul prezent n spaiul
extracelular este preluat de ctre neuroni i alte celule prin difuzie facilitat.
Acest proces se realizeaz prin intermediul gradientului de concentraie trans-
membranar, care este saturabil, nu depinde de temperatur i nu necesit ATP
sau ioni de sodiu
19
.
Iniial, activarea sistemului endocanabinoid endogen a fost implicat n hi-
potensiunea asociat ocului hemoragic, septic sau cardiogenic, n modicrile
cardiovasculare din ciroza hepatic avansat sau n insuciena cardiac indus
de doxorubicin
20,21
. Mai recent, s-a demonstrat c activarea sistemului endo-
canabinoid endogen contribuie la creterea riscului cardiovascular, mai ales n
cadrul diabetului zaharat i sindromului metabolic, prin dislipidemie, obezitate
abdominal, steatoz hepatic, rezisten la insulin i leptin. De asemenea,
sistemul endocanabinoid endogen este activat, ca un mecanism compensator,
n diferite forme de hipertensiune arterial, contracarnd creterile presionale i
contractilitatea excesiv prin aciunea asupra receptorilor CB
1
. Activarea recep-
torilor CB
2
la nivelul celulelor endoteliale i inamatoare, ar putea limita rs-
punsul inamator, chemotaxisul i adeziunea celulelor inamatoare la endoteliul
298 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
activat, mpiedicnd evoluia aterosclerozei i apariia leziunilor de reperfuzie.
De aceea, activarea selectiv a receptorilor CB
1
i CB
2
, sau inhibiia receptorilor
CB
1
, ar putea avea utilitate n tratamentul unor boli cardiovasculare i n scde-
rea riscului cardiovascular
22-24
.
Studiile dedicate sistemului endocanabinoid ind tot mai numeroase, se
iden tic noi i noi implicaii, printre care, mai importante ar putea :
- implicarea n diminuarea nocicepiei, controlul sistemului locomotor i
inhibarea memoriei de scurt durat;
- inhibarea secreiei de prolactin, hormonului de cretere i creterea se-
creiei de ACTH;
- efecte anxiolitice prin aciunea asupra axului hipotalamo-hipozo-adre-
nal;
- modularea rspunsului imun i inamator;
- creterea frecvenei cardiace, vasodilataie, bronhodilataie;
- inhibarea secreiei de testosteron, diminuarea tonusului uterin;
- activitate antitumoral;
- neuroprotecie n traume i hipoxie prelungit;
- modularea apetitului alimentar.
Sumariznd, Di Marzo i colaboratorii, amintea c sistemul endocanabinoid
reduce senzaia de durere, controleaz motilitatea, memoria, somnul, senzaia
de foame i saietate, avnd efecte protectoare
5,25
.
Implicaiile cardiovasculare ale sistemului
endocanabinoid endogen
Hipertensiunea arterial
n 1970, a fost sugerat pentru prima dat posibilitatea utilizrii liganzilor
endocanabinoizi ca ageni antihipertensivi, avnd n vedere observaiile privind
scderile tensionale la utilizatorii cronici de canabis i studiile experimentale
realizate prin administrarea acut sau cronic de THC la oarecii de laborator.
Aceast tendin la hipotensiune se datoreaz, n special, afectrii contractilitii
miocardice, i mai puin scderii rezistenei vasculare periferice. Cea mai util
ar putea scderea degradrii anandamidului prin inhibarea cii de metabo-
lizare FAAH, deoarece ar putea ntrzia i apariia hipertroei miocardice
2,26
.
Kunos i colaboratorii au observat c administrarea unui inhibitor al degradrii
anandamidului la oarecii cu hipertensiune, conduce la controlarea acesteia
5,27
.
n majoritatea studiilor s-a artat c administrarea intravenoas a anandamidului
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 299
este urmat de o reacie trifazic: faza I este mediat vagal i este caracterizat
prin scderea tensiunii, frecvenei cardiace i contractilitii miocardice, faza II
reprezentat de un scurt rspuns presor nsoit i de creterea contractilitii mi-
ocardice i faza III n care apare un lung efect hipotensor
1,28
.
n cadrul studiilor efectuate in vivo, s-au obinut rezultate discrepante ntre
administrea sistemic a endocanabinoizilor, la animalele contiente, fa de cele
aate n stare de anestezie. La animalele aate sub anestezie se produce o scde-
re accentuat i prelungit a tensiunii arteriale, n timp ce la animalele contiente
scderea este minor. Unele nepotriviri exist i ntre studiile animale fa de
cele umane. Administrarea intravenoas de endocanabinoizi determin tahicar-
die pronunat la om, fa de bradicardie la animale. De aceea, dei exist un
consens asupra efectului hipotensiv al endocanabinoizilor, se pare c acest efect
variaz prin tipul de mecanism i prin nivelul vascular afectat
29,30
. La om, admi-
nistrarea acut a canabinoizilor produce vasodilataie i tahicardie, dar activarea
cronic a receptorilor CB
1
conduce la hipotensiune i bradicardie. Rimonabantul
blocheaz efectul vasodepresor al anandamidei la animalele hipertensive, dar nu
i la cele normale, indicnd c sistemul CB
1
este inactiv n condiii hemodina-
mice normale
31
.
Obezitatea i sindromul metabolic
Sindromul cardiometabolic va rmne i n continuare principala cauz de
mortalitate, n SUA, decesele de cauz cardiovascular depind un milion, anu-
al. Dintre toi factorii de risc cardiovascular, obezitatea i diabetul s-au ampli-
cat enorm n rile dezvoltate, astfel nct, n SUA, obezitatea este asociat cu
peste 100000 de decese anual. De asemenea, stoparea fumatului reprezint cea
mai ecient metod de scdere a riscului cardiovascular. Din aceast cauz,
utilizarea terapeutic a sistemului endocanabinoid i, n special, a blocantului
receptorilor CB1, rimonabant, n combaterea tabacodependenei i a obezitii
abdominale este foarte util
31
.
Sistemul endocanabinoid endogen este, tot mai mult, implicat n patogenia
obezitii i a riscului cardiometabolic; de aceea, primul medicament de modu-
lare a acestui sistem care a obinut deja rezultate, n studii clinice, rimonabant, se
adreseaz acestei patologii. Tratamentul cronic cu antagonistul receptorilor CB
1
,
rimonabant, determin reducerea ingestiei de alimente, urmat de scdere n gre-
utate. Dup cum s-a artat, receptorii CB
1
sunt prezeni att la nivelul adipoci-
telor ct i hepatocitelor, activarea lor determinnd creterea lipogenezei i sc-
derea oxidrii acizilor grai, iar blocarea lor conducnd la reversia obezitii i a
steatozei hepatice. Totodat, blocarea receptorilor CB
1
amelioreaz tolerana la
glucoz, prin creterea sensibilitii la insulin i leptin i amelioreaz prolul
300 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
lipidic
32-36
. Sumariznd, se observ c blocarea receptorilor CB
1
este necesar, n
sindromul cardiometabolic, att la nivel central, hipotalamic, pentru a determina
scderea ingestiei de alimente, ct i la nivel periferic, n esutul adipos (Tabelul 1).
Tabelul 1. Efectele cardiometabolice ale blocrii receptorilor CB
1
(dup
31
)
Efecte centrale (hipotalamus) Scderea aportului alimentar
Efecte periferice (esut adipos) Diminuarea esutului adipos visceral
adiponectinei
trigliceridelor
HDL
LDL mici i dense
CRP
rezistenei la insulin
Un alt aspect important n cadrul preveniei cardiovasculare este c sistemul
endocanabinoid s-a dovedit profund implicat n perpetuarea dependenei la dro-
guri, n special la nicotin, dar i la altele precum cocaina, heroina, amfetami-
nele sau alcoolul. Rimonabantul ar putea contribui la tratamentul dependenei la
nicotin, efectele sale ind mai performante asupra dependenei psihice, i mai
puin asupra celei zice
37,38
.
Cteva trialuri multicentrice, de anvergur, ecare cu mai multe substudii, au
remarcat efectele metabolice pozitive ale blocrii receptorilor CB
1
: RIO-Study,
trialurile STRATUS i STRADIVARIUS
31,39,40
.
Rimonabant a fost descris pentru prima dat n 1994, de Rinaldi-Carmona i
colaboratorii. La concentraii mici el blocheaz receptorii CB
1
, iar la concentra-
ii foarte mari se comport ca un antagonist al receptorilor CB
2
, blocheaz cana-
lele de calciu i potasiu i poate s afecteze direct jonciunile celulare
31
. Efectele
rimonabantului au fost demonstrate mai nti n experimentele pe animale: a fost
asociat cu reducerea apetitului alimentar i a greutii corporale, scderea rezis-
tenei la insulin, el inducnd modicri n structura esutului adipos, adipocitele
devenind mai mici i cu mai puine depozite lipidice
41,42
.
Trialul RIO-Lipids a nrolat 1036 de pacieni, cu obezitate moderat sau
uoar i hiperlipidemie. Pacienii au primit, n afar de placebo, rimonabant 5
sau 20 mg/zi. Tratamentul cu rimonabant a demonstrat reducerea greutii cor-
porale, creterea HDL i scderea trigliceridelor, scderea CRP i creterea nive-
lelor de adiponectin, ntr-o manier semnicativ. Apoi au urmat RIO-Europe
trial, RIO-Diabetes trial, toate demonstrnd c pacienii cu obezitate, i cei cu
comorbiditi cardiovasculare, care au primit tratament cu rimonabant au avut o
reducere semnicativ a obezitii abdominale, i o ameliorare a factorilor cardi-
ometabolici, mbuntirea controlului glicemic i a prolului lipidic i o scdere
a prevalenei sindromului metabolic. Rimonabantul i-a dovedit utilitatea i n
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 301
trialurile STRADIVARIUS, n care a fcut parte din strategia de combatere a
aterosclerozei i STRATUS, n care a fcut parte din programele antifumat. S-au
monitorizat i efectele adverse ale tratamentului, obinndu-se minime modi-
cri ale statusului psihiatric, cu tendin ctre anxietate i depresie
43
.
Alte efecte asupra aparatului cardiovascular
Dup cum s-a mai artat, endocanabinoizii sunt sintetizai n cantiti cres-
cute n timpul situaiilor cu ischemie-reperfuzie, cum ar ocul hemoragic sau
infarctul miocardic acut. n acest sens, activarea receptorilor CB
2
, ar conduce la
scderea produciei de specii reactive de oxigen i protecia mpotriva ischemiei
miocardice, cerebrale i hepatice
44
.
n majoritatea studiilor, rimonabant a dovedit i un potenial de limitare a
procesului inamator, n special n cadrul aterosclerozei. Recent, Steffens i co-
laboratorii, au demonstrat c administrarea oral de THC, o asociere de agoniti
CB
1
/CB
2
, a determinat ntrzierea progresiei aterosclerozei, ntr-un model expe-
rimental bazat pe decitul de apolipoprotein E
45
. O parte dintre aceste efecte se
explic i prin atenuarea activrii TNF. Majoritatea efectelor cardiovasculare
ale endocanabinoizilor sunt sintetizate n Figura 1.
Figura 1. Efectele activrii receptorilor CB1 asupra aparatului cardiovascular (dup Pacher P
i colaboratorii, Hypertension 2008).
302 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
De asemenea, participarea anandamidei la disfuncia circulatorie din ciroza
hepatic este n curs de elucidare. Blocada receptorilor CB
1
la oarecii cirotici
normalizeaz tensiunea arterial, reduce hipertensiunea portal i uxul sangvin
mezenteric. Aceste rezultate atrag atenia asupra cii endocanabinoizilor i a po-
sibitii utilizrii ei n tratamentul cirozei decompensate. Receptori canabinoizi
adiaceni se semnaleaz i n circulaia splahnic. De asemenea, se studiaz n
prezent efectul imunosupresiv al canabinoizilor, mediat prin receptorii CB
2
i
care ar putea contribui la dezvoltarea depresiei sistemului imun, observat n
ciroza uman i experimental
46,47
.
Concluzii
Potenialul terapeutic al rimonabantului i altor modulatori ai sistemului en-
docanabinoid endogen este n curs de elucidare, principalul efect favorabil -
ind n combaterea obezitii i a anomaliilor metabolice sau endocrine asociate,
precum dislipidemia, steatoza hepatic, rezistena la insulin i leptin. Studiile
urmtoare vor dovedi dac noile substane terapeutice vor putea utilizate i
pentru diminuarea progresiei aterosclerozei, eventual n asociere cu statinele,
sau pentru combaterea hipertroei i a efectelor ischemiei miocardice. De altfel,
exist date c sistemul poate utilizat pentru combaterea toxicitii la doxorubi-
cin, post chimioterapie
48
. Principalele efecte psihiatrice, anxietatea i depresia,
vor trebui monitorizate pe durata acestor terapii.
Bibliograe
1. Mendizbal VE, Adler-Graschinsky E. Cannabinoids as therapeutic agents in cardio-
vascular disease: a tale of passions and illusions. British J Pharmacol 2005; 151: 427-
440.
2. Btkai S, Pacher P, Osei-Hyiaman D, Radaeva S, Liu J , Harvey-White J , et al. En-
docannabinoids acting at cannabinoid-1 receptors regulate cardiovascular function in
hypertension. Circulation 2004; 110: 1996-2002.
3. Begg M, Pacher P, Batkai S, Osei-Hyiaman D, Offertaler L, Mo FM, et al. Evidence for
novel cannabinoid receptors. Pharmacol Ther 2005; 106: 133-145.
4. Di Marzo V, De Petrocellis L. Plant, synthetic, and endogenous cannabinoids in medi-
cine. Annu Rev Med 2006; 57: 553-574.
5. Francischetti EA, Genelhu de Abreu V. The endocannabinoid system: a new perspecti-
ve for cardiometabolic risk control. Arq Bras Cardiol 2006; 87: 499-508.
6. Schwartz MW, Woods SC, Porte J rD, Seeley RJ , Baskin DG. Central nervous system
control of food intake. Nature 2000; 404: 661-671.
7. Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R. The emerging role of the endo-
cannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr Rev 2006; 27:
73-100.
8. Di Marzo V, Matias I. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat
Neurosc 2005; 8: 585-589.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 303
9. Adams IB, Martin BR. Cannabis: pharmacology and toxicology in animals and hu-
mans. Addiction 1996; 91: 1585-1614.
10. Beal J E, Olson R, Laubenstein I, et al. Dronabinol as a treatment for anorexia associa-
ted with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manage 1995; 10: 89-97.
11. Cravatt BF, Lichtman AH. The endogenous cannabinoid system and its role in nocicep-
tive behavior. J Neurobiol 2004; 61: 149-160.
12. Hillard CJ . Endocannabinoids and vascular function. J Pharmacol Exp Ther 294: 27-
32.
13. Mackie K. Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Annu Rev Pharmacol Toxicol
2006; 46: 101-122.
14. Liu J , Wang L, Harvey-White J , Huang BX, Kim HY, et al. Multiple pathways involved
in the biosynthesis of anandamide. Neuropharmacology 2008; 54: 1-7.
15. Cravatt BF, Giang DK, Mayeld SP, Boger DL, Lerner RA, Gilula NB. Molecular cha-
racterization of an enzyme that degrades neuromodulatory fatty-acid amides. Nature
1996; 384: 83-87.
16. Blankman J L, Simon GM, Cravatt BF. A comprehensive prole of brain enzymes that
hydrolyze the endocannabinoid 2 arachidonoylglycerol. Chem Biol 2007; 14: 1347-
1356.
17. Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R. The emerging role of the endo-
cannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr Rev 2006; 27:
73-100.
18. Van Sickle MD, Duncan M, Kingsley PJ , Mouihate A, Urbani P, et al. Identication
and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science 2005;
310: 329-332.
19. Pacher P, Btkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of
pharmacotherapy. Pharmacol Rev 2006; 58: 389-462.
20. Pacher P, Mukhopadhyay P, Mohanraj R, Godlewski G, Btkai S, Kunos G. Modulati-
on of the endocannabinoid system in cardiovascular disease: therapeutic potential and
limitations. Hypertension 2008; 52: 601-607.
21. Gaskari SA, Liu H, Moezi L, Li Y, Baik SK, Lee SS. Role of endocannabinoids in
the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in bile duct-ligated rats. Br J Pharmacol
2005; 146: 315-323.
22. Wheal AJ , Bennett T, Randall MD, Gardiner SM. Cardiovascular effects of cannabino-
ids in conscious spontaneously hypertensive rats. Br J Pharmacol 2007; 152: 717-724.
23. Van Gaal LF, Scheen AJ , Rissanen AM, Rossner S, Hanotin C, Ziegler O. Long-term
effect of CB1 blockade with rimonabant on cardiometabolic risk factors: two years
results from the RIO-Europe Study. Eur Heart J 2008; 29: 1761-1771.
24. Randall MD, Harris D, Kendall DA, Ralevic V. Cardiovascular effects of cannabinoids.
Pharmacol Ther 2002; 95: 191-202.
25. Di Marzo V, Melck D, Bisogno T, De Petrocellis L. Endocannabinoid: endogenous
cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory action. Trends Neurosci 1998; 21:
521-528.
26. Li J , Kaminski NE, Wang DH. Anandamide-induced depressor effect in spontaneously
hypertensive rats: role of the vanilloid receptor. Hypertension 2003; 41: 757-762.
27. Kunos G, J arai Z, Batkai S, Goparaju SK, Ishac EJ , Liu J , et al. Endocannabinoids as
cardiovascular modulators. Chem Phys Lipids 2000; 108: 159-168.
28. Wang Y, Kaminski NE, Wang DH. VR1 mediated depressor effects during high-salt
intake: role of anandamide. Hypertension 2005; 46: 986-991.
304 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
29. Garcia MC, Adler-Graschinsky E, Celuch SM. Hypotensive effect of anandamide
through the activation of CB1 and VR1 spinal receptors in urethane-anesthetized rats.
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2003; 368: 270-276.
30. Pacher P, Btkai S, Kunos G. Blood pressure regulation by endocannabinoids and their
receptors. Neuropharmacology 2005; 48: 1130-1138.
31. Gelfand EV, Cannon CP. Rimonabant: a cannabinoid receptor type 1 blocker for mana-
gement of multiple cardiometabolic risk factors. J ACC 2006; 47 (10): 1918-1926.
32. Cota D, Marsicano G, Tschop M, Grubler Y, Flachskamm C, et al. The endogenous
cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral
lipogenesis. J Clin Invest 2003; 112: 423-431.
33. Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, Liu J , Radaeva S, et al. Endocannabinoid
activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to
diet-induced obesity. J Clin Invest 2005; 115: 1298-1305.
34. Kunos G, Osei-Hyiaman D. Endocannabinoid involvement in obesity and hepatic stea-
tosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294: 1101-1104.
35. Gary-Bobo M, Elachouri G, Gallas J F, J aniak P, Marini P, et al. Rimonabant redu-
ces obesity-associated hepatic steatosis and features of metabolic syndrome in obese
zucker fa/fa rats. Hepatology 2007; 46: 122-129.
36. Poirier B, Bidouard J P, Cadrouvele C, Marniquet X, Staels B, et al. The anti-obesity
effect of rimonabant is associated with an improved serum lipid prole. Diabetes Obe-
sity Metab 2005; 7: 65-72.
37. Fattore L, Spano MS, Cossu G, Deiana S, Fratta W. Cannabinoid mechanism in reinsta-
tement of heroin-seeking after a long period of abstinence in rats. Eur J Neurosci 2003;
17: 1723-6.
38. Castane A, Valjent E, Ledent C, Parmentier M, Maldonado R, Valverde O. Lack of
CB1 cannabinoid receptors modies nicotine behavioural responses, but not nicotine
abstinence. Neuropharmacology 2002; 43: 857-867.
39. Scheen AJ . Effecs of rimonabant in patients with type 2 diabetes mellitus. Results of the
RIO-DIABETES trial. Presented at American Diabetes Association Scientic Sessions,
San Diego, 2005.
40. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ , Ziegler O, Rossner S. Effects of the cannabino-
id-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in
overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005; 365:
1389-1397.
41. J bilo O, Ravinet-Trillou C, Arnone M, et al. The CB1 receptor antagonist rimonabant
reverses the diet-induced obesity phenotype through the regulation of lipolysis and
energy balance. FASEB J 2005; 19: 1567-9.
42. Ravinet-Trillou C, Arnone M, Delgorge C, et al. Anti-obesity effect of SR141716, a
CB1 receptor antagonist, in diet-induced obese mice. Am J Physiol Regul Integr Comp
Physiol 2003; 284: R345-53.
43. Despres J P, Golay A, Sjostrom L. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in
overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005; 353: 2121-2134.
44. Pacher P, Hasko G. Endocannabinoids and cannabinoid receptors in ischaemia-reperfu-
sion injury and preconditioning. Br J Pharmacol 2008; 153: 252-262.
45. Steffens S, Veillard NR, Arnaud C, Pelli G, Burger F, et al. Low dose oral cannabinoid
therapy reduces progression of atherosclerosis in mice. Nature 2005; 434: 782-786.
46. Batkai S, J arai Z, et al. Endocannabinoids acting at vascular CB1 receptors mediate the
vasodilated state in advanced liver cirrhosis. Nat Med 2001; 7: 827-832.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 305
47. Wagner J A, Varga K, et al. Mesenteric vasodilation mediated by endothelial anandami-
de receptors. Hypertension 1999; 33: 429-434.
48. Fajardo G, Bernstein D. Endocannabinoid inhibition. A new cardioprotective strategy
against doxorubicin cardiotoxicity. J ACC 2007; 50 (6): 537-9.
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOLOGIE URGENE
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 309
PROFILUL TOXIC AL MEDICAIEI DE UZ CARDIOLOGIC
Laureniu Sorodoc*, Ctlina Lionte*, Ovidiu Rusalim Petri*, Victoria Sorodoc*,
Antoniu Petri**
* Clinica de Medicin Intern i Toxicologie, Spitalul de Urgene ,,Sf. Ioan Iai, UMF ,,Gr. T. Popa Iai
** Clinica Medical I Cardiologic, Spitalul ,,Sf. Spiridon Iai, UMF ,,Gr. T. Popa Iai
Beta blocantele adrenergice (BB)
Blocantele canalelor de calciu
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)
Acidul acetilsalicilic (Aspirina)
Intoxicaia digitalic
Intoxicaiile cu medicamente antiaritmice
Intoxicaia cu anticoagulante orale antivitamine K n context cardiologic

Patologia toxic indus de medicamentele utilizate pentru afeciuni cardio-
vasculare pune n faa medicului practician situaii de urgen, de multe ori dra-
matice, datorit contextului particular n care survin: comorbiditi severe, trata-
ment cu droguri ce au efecte hemodinamice sistemice rapide i puternice, uneori
ideaia autolitic cu origine n depresia pacientului cronic etc. Cele mai frecvente
situaii toxice se produc prin supradozaj neintenional, dar orice situaie de agra-
vare sever, aparent neexplicat a condiiei unui pacient cardiac, ar trebui s
ridice i suspiciunea de intoxicaie (voluntar) medicamentoas.
Beta blocantele adrenergice (BB)
Medicamente de mult timp utilizate n cardiologie, betablocantele au nregis-
trat n ultimii 15 ani schimbri spectaculoase n aria utilizrii terapeutice, multe
contraindicaii ferme acum cteva decenii (insuciena cardiac) sau chiar mai
recent (BPOC, astm) devenind astzi indicaii, sprijinite nu pe ameliorarea simp-
tomatologic ci pe creterea dovedit a supravieuirii.
Utilizarea extensiv, larg disponibilitate comercial i efectele sistemice
confer acestei clase medicamentoase un important risc toxic, epidemiologic i
vital (a doua cauz de mortalitate prin toxice medicamentoase de uz cardiovas-
cular).
Cele trei generaii de BB se clasic dup: 1) selectivitatea beta1, 2) aciunea
simpatomimetic intrinsec, 3) efectul stabilizant de membran, 4) alfa-blocarea
adiional, 5) efectul vasodilatator (NO), la care se adaug caracteristici farma-
cocinetice precum liposolubilitatea, timpul , metabolizarea i eliminarea.
Selectivitatea (preponderena de stimulare 1/2=20:1) are importan mi-
nim n doze toxice, toate betablocantele comportndu-se neselectiv. Aciunea
310 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
simpatomimetic intrinsec, probabil dependent de stimularea receptorilor 4
are efect protectiv. Efectul numit ,,quinidine-like sau stabilizant de membran
le confer unora proprieti de clas I Vaugham-Williams, de mare risc toxico-
logic (propranolol, labetolol, acebutolol, metoprolol, pindolol, betaxolol i ox-
prenolol).
Comportarea farmacocinetic a blocantelor beta-adrenergice este dependen-
t n mare parte de solubilitatea n grsimi. Beta-blocantele cu liposolubilitate
ridicat (propranolol, alprenolol, metoprolol i oxprenolol) sunt metabolizate n
proporie mai mare, ndeosebi la nivelul catului. Compuii slab liposolubili (hi-
drosolubili) sunt puin metabolizai, eliminndu-se n proporie mare prin urin,
n form neschimbat
1,17,25
.
Marginea de siguran ntre doza terapeutic i cea toxic este foarte mare
pentru majoritatea beta-blocantelor, iar tolerana individual este variabil, unii
bolnavi tolernd doze foarte mari, n scop de suicid, n timp ce la bolnavii cu
insucien cardiac doze mici de Propranolol pot urmate de colaps.
n intoxicaia cu betablocante, coma nsoit de convulsii este specic beta-
blocantelor liposolubile, de tipul propranololului i poate determinat de unul
sau mai multe mecanisme: hipoxie celular ca urmare a scderii debitului car-
diac; efect toxic direct asupra sistemului nervos central determinat de blocarea
canalelor de sodiu; hipoglicemie prin inhibarea glicogenolizei.
Diagnostic, betablocantele determin un sindrom cardiodepresiv major, cu
bradicardie sinusal; hipotensiune pn la oc, variate forme de blocuri i edem
pulmonar. La un pacient comatos cu sau fr convulsii, fr date anamnestice
de suprazozaj de droguri, bradicardia, hipotensiunea arterial, hipotermia i hi-
poglicemia trebuie s ridice imediat suspiciunea unei intoxicaii cu betablocante.
Datele paraclinice nu au specicitate. Cea mai de temut complicaie o reprezint
disociaia electromecanic. Formele uoare i medii rspund la tratament i n
general dup 8-10 ore de supraveghere, dac rmn stabili hemodinamic pot
dirijai pentru asisten psihiatric n continuare. Pacienii care au ingerat prepa-
rate retard trebuie supravegheai minim 24 ore n spital. Prognosticul depinde de
rspunsul iniial la terapie, 6-12 ore dup ingestie. Prognostic rezervat au pacien-
ii cu patologie cardio-pulmonar preexistent sau cu forme grave de intoxicaie.
Tratamentul cuprinde msuri de stabilizare i suportive nespecice alturi de
terapiile de limitare a absorbiei i de cretere a eliminrii. Administrarea de glu-
cagon (2-5 mg i.v., urmate de 2-5 mg/or sau 0,05-0,07 mg/kgc/or) reprezint
terapia specic (antagonizeaz bradicardia, decitul contractil, hipotensiunea,
asistolia, hipoglicemia). Alte opiuni cuprind isoproterenol 4 g/min, adrenalin
i.v. 0,5 mg/or, pn la 10 mg/or, cardiostimulare electric n cazul lipsei de
rspuns la terapia farmacologic, balon de contrapulsaie aortic sau inamrinon
cnd toi ceilali ageni inotropi au euat (produce vasodilataie i crete inotro-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 311
pismul, dar tahicardizeaz i poate exacerba ischemia miocardic) - 0,75 mg/kg
i.v. iniial, apoi p.i.v. 5-10 mcg/kg/min (pn la maxim 10 mg/kg/zi). Disociaia
electromecanic beneciaz de tratament cu clorur de calciu, lent i.v., iar torsa-
da vrfurilor de sulfatul de magneziu sau stimulare overdrive. Hemoperfuzia pe
coloan de crbune activat i dializa sunt indicate numai n cazul intoxicaiilor
cu atenolol, sotalol, nadolol, acebutol, betablocante care se leag foarte puin de
proteinele plasmatice; hemodializa nu are ecien i nu este indicat n cazul in-
toxicaiilor cu propranolol, metoprolol, timolol; hemodializa sau hemoperfuzia
vor luate n calcul la acei pacieni care nu rspund la tratamentul cu glucagon
i terapie suportiv
11,27
.
Riscul toxic este semnicativ crescut n condiii de coingestie de a) Ca-blo-
cante, b) digitalice, c) antidepresive triciclice sau d) neuroleptice.
Blocantele canalelor de calciu
Intoxicaia cu blocante ale canalelor de calciu este grevat, dintre intoxica-
iile medicamentoase, de cea mai mare mortalitate, introducerea din anii 1990
a preparatelor de calciu-blocante cu eliberare prelungit, conferind acestei clase
de medicamente o periculozitate i mai mare din punct de vedere toxicologic
10,21
.
Calciu-blocantele sunt bine absorbite la nivel digestiv, dup absorbie au o
legare semnicativ de proteinele plasmatice, ceea ce le face greu dializabile.
Debutul aciunii este rapid pentru preparatele cu eliberare obinuit (1-2 ore,
dar i 5-10 minute de exemplu pentru Nifedipin sublingual) sau ntrziat (pn
la 12-18 ore) cu un timp mare de njumtire plasmatic de pn la 21 de ore
(Amlodipina) pentru preparatele cu eliberare prelungit.
Efectele toxice le exagereaz pe cele terapeutice (inotropism, batmotropism
i cronotropism negative).
Clinic se inregistreaz un sindrom cardiodepresiv major, deseori refractar, cu
apariie i evoluie n raport cu rata de absorbie. Datele de laborator pot indica
acidoz lactic, hiperglicemie, sau hiperkaliemie moderat. Electrocardiograma
cu 12 derivaii este obligatorie n toate cazurile, monitorizarea electric i a va-
lorilor tensiunii arteriale ind regul n cazul acestei intoxicaii. Prognosticul
n afara tratamentului este rezervat, decesul putnd surveni i n cazul ingestiei
unui singur comprimat retard de blocant de canal de calciu, la copil.
Terapia farmacologic cuprinde administrarea de glucagon (aciune prin in-
termediul proteinelor Gs): 2-5 mg i.v. lent, n 50-100 ml ser ziologic 9in-
jectate n cteva minute. Efectul clinic apare n cteva minute (5-10 minute).
Repetat pn la maxim de 15 mg. Meninerea efectului - utilizarea de p.i.v. cu
glucagon ntr-o cantitate pe or egal cu doza de atac.
312 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
Alte opiuni complementare: dopamin, norepinefrin, inamrinon, insulin-
glucoz, clorur de calciu, atropin.
Terapia cu impactul cel mai bun demonstrat asupra supravieuirii este pacing-
ul temporar, instituit precoce, naintea ,,paraliziei cardiace (sdr. cardiodepre-
siv). Metodele de epurare sau de cretere a eliminrii nu au nimic specic n
aceas t form de intoxicaie.
n caz de stop cardiorespirator, caracteristic pentru intoxicaia cu calciublo-
cante este obligativitatea meninerii resuscitrii cardiopulmonare o perioad mai
ndelungat, existnd raportate cazuri clinice care au supravieuit fr sechele
neurologice unei perioade lungi de resuscitare (peste 2 ore)
10,21
.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA)
Au de la introducerea lor n clinic n 1981 o larg utilizare n tratamentul
hipertensiunii arteriale, insucienei cardiace, prevenia insucienei renale dia-
betice i a evenimentelor cardiovasculare.
Intoxicaiile acute cu IECA sunt rare (American Association of Poison Con-
trol Centers, raporteaz n 2008 - 15131 de cazuri), n general paucisimptoma-
tice, necesitnd adesea doar monitorizare, excepional mbrcnd forme severe.
Nu au fost raportate decese. n perioada 2004-2009 au fost nregistrate n Clinica
de Medicin Intern i Toxicologie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Ioan Iai, 17
cazuri de intoxicaie acut cu IECA, pe primul loc ind implicat enalaprilul - 9
cazuri.
n condiii de toxicitate nu se constat efecte adiionale celor terapeutice.
Dozele toxice sunt puin cunoscute, n literatur raportate pentru captopril
sunt 7,5 g, enalapril 440 mg, lisinopril 420 mg.
Tabloul clinic include ca manifestare dominant hipotensiunea arterial.
IECA nu provoac tahicardie reex secundar vasodilataiei probabil datorit
efectelor pe sensibilitatea baroreceptorilor, stimularea vagal i reducerea sti-
mulrii activitii nervoase simpatice. Pot prezente bradicardia, hiperkaliemia,
insuciena renal reversibil i efecte mediate bradikininic - angioedem, tuse
iritativ.
Nivelele serice ale IECA nu se coreleaz cu tabloul clinic i nu sunt disponi-
bile n timp util. Se evalueaz funcia renal, ionograma, glicemia.
Pacienii cu hipertensiune moderat i sever necesit monitorizare atent n
secia de terapie intensiv, administrarea de uide intravenos i suport inotrop
pozitiv. n condiii de refractaritate la msurile propuse poate administrat
Angiotensina II intravenos.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 313
Efectele hemodinamice ale IECA pot mediate de sistemul opioid endogen
astfel nct antagonistul opioid naloxon a dovedit blocarea sau reversia aciunii
hipotensoare a captoprilului.
Dac pacientul se prezint n interval de 1 or de la ingestie se administreaz
crbune activat, 50 g pentru aduli, 1g/kg pentru copii. Spltura gastric nu este
necesar dac s-a administrat crbunele activat. Hemodializa poate crete elimi-
narea acestor droguri dar nu exist indicaii specice.
Pacienii asimptomatici necesit monitorizare minim 6 h, cei simptomatici
sau hipotensivi necesit observaie minim 24 h. n condiii de hipotensiune seve-
r e necesar observarea timp de 36 h
5,24,26,28,29
.
Acidul acetilsalicilic (Aspirina)
A devenit o medicaie de rutin, larg rspn dit n tratamentul i prevenia
anginei instabile i infarctului de miocard. Aspirina acetileaz i inhib irever-
sibil ciclooxigenaza plachetar, pentru a inhiba producia de tromboxan i prin
urmare interfer cu agregarea plachetar. O doz unic de Aspirin de 81 mg
sau doar 10 mg zilnic timp de o sptmn vor altera funcia plachetar pentru
ntreaga via a cohortei de plachete afectate
18
.
Toxicitatea Aspirinei poate rezulta dup supradozaj acut sau cronic. Exist
variaii individuale considerabile n ceea ce privete toxicitatea. Doze de 10-30 g
Aspirin au cauzat decese la aduli, dar a existat i un supravieuitor dup inges-
tia unei doze de 130 g Aspirin. Severitatea potenial a unei doze de salicilai in-
gerate acut: intoxicaie minor: doze <150 mg/kg; intoxicaie uoar-moderat:
150-300 mg/kg; intoxicaie sever: 301-500 mg/kg; intoxicaie potenial letal:
>500 mg/kg. Se consider c la adult, dozele de peste 500 mg/kg sunt potenial
letale. n timpul i dup ingestie, Aspirina este convertit rapid n salicilat, care
afecteaz evacuarea gastric i duce la formarea de bezoari gastrici, n special
la pacienii cu ingestie cronic a preparatelor de Apirin cu absorie enteric.
Metabolizarea este hepatic prin glucuronidare i conjugare cu glicina, pentru a
forma acidul salicilic. 40-80% din salicilat este legat de proteine, n special de
albumina seric. Eliminarea este n principal hepatic, la concentraii sczute de
salicilat i n principal renal, la concentraii la limita superioar terapeutic i
la cele toxice
6,10,18,23
.
Toxicitatea acut se manifest prin greuri, vrsturi (uneori hematemez),
dureri abdominale, tahipnee, transpiraii, tahicardie, deshidratare, febr i o va-
rietate de alterri nervos centrale (ameeli, ataxie, tinitus, surditate, confuzie,
psihoz, agitaie, delir, stupor, com i convulsii). Manifestrile cardiovascu-
lare includ aritmii (tahicardie ventricular, brilaie ventricular, extrasistolie
314 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
ventricular, asistol), hipotensiune arterial i degradare hemodinamic subit
(secundar depresiei respiratorii). Manifestrile clinice rare includ hemoragii,
edem pulmonar acut (EPA) necardiogen (prin creterea permeabilitii capilare
pulmonare), insucien renal acut (IRA). Complicaiile hematologice ale su-
pradozajului de Aspirin sunt rar ntlnite (coagulare intravascular diseminat,
n cadrul insucienei multisistemice secundar toxicitii cronice a salicilailor
i trombocitopenie)
18,23
.
Intoxicaia cronic cu saliciali apare insidios, la pacienii vrstnici care ur-
meaz tratamente pe termen lung pentru prevenirea accidentelor vasculare ce-
rebrale sau coronariene; inger mai multe medicamente, dintre care, frecvent,
mai multe conin n compoziie salicilai; au afeciuni cardiace sau pulmonare de
fond care altereaz volumul minut cardiac sau produc staz hepatic i mpiedic
n nal metabolizarea salicilailor; au funcia renal sczut. Intoxicaia cronic
este frecvent greit diagnosticat ca demen, psihoz acut, encefalopatie, ce-
toacidoz alcoolic, sepsis, ceea ce duce la cifre ridicate ale mortalitii. Sunt
caracteristice edemul pulmonar i cerebral, deshidratarea, acidoza metabolic,
simptomele nervos centrale
6,23
.
La toi pacienii simptomatici, sau cu intoxicaie voluntar, se vor determi-
na concentraiile serice de salicilai (gaz-cromatograa i cromatograa lichid
de nalt performan pot diferenia Aspirina de acidul salicilic). O concentraie
peste 30 mg/dl este asociat cu toxicitatea. Alte teste necesare sunt electroliii,
glicemia (N.B! hipoglicorahia apare chiar la glicemii normale), ureea, creatini-
na, calcemia, gazele sanguine, pH plasmatic i urinar (toxicitatea uoar - alca-
loz cu alcalurie, cea moderat - alcaloz cu acidurie paradoxal, iar formele
severe - acidoz cu acidurie), calcularea gurii anionice, iar n formele mode-
rat severe hemoleucograma, testele de coagulare i testele fucnionale hepatice.
ECG va evidenia unde T aplatizate, prezena undelor U i alungirea intervalului
QT (care reect hipokaliemia) i diversele aritmii.
Evoluia este n general favorabil sub tratament intensive instituit precoce.
Convulsiile, edemul pulmonar, tulburrile de ritm, stopul respirator prin meca-
nism central pot antrena un prognostic vital rezervat. Mortalitatea n intoxicaia
cu salicilai este de 1%
23
.
Msurile iniiale de tratament sunt suportive. Nu exist antidot. Msurile de
decontaminare constau n lavaj gastric, crbune activat, diurez alcalin cu bi-
carbonat de sodiu (salicemie >40 mg/dl), hemodializ (salicemie 100-130 mg/
dl n toxicitatea acut i 40 mg/dl, n toxicitatea cronic la pacieni cu acidoz
sever, EPA, IRA), sau hemodialtrare veno-venoas continu. EPA beneciaz
de oxigenoterapie i ventilaie mecanic cu presiune continu sau terminal-expi-
ratorie pozitiv
6,18,23
.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 315
Intoxicaia digitalic
Proprietile terapeutice ale glicozidelor cardiace au fost cunoscute din tim-
pul Imperiului Roman, digitalicele ind n prezent cele mai vechi medicamente
ce continu s e utilizate, cunoscnd totui un declin n perioada urmtoare
trialului Digitalis Investigation Group (DIG). Nu este raportat ns un declin a
cazurilor de toxicitate.
Intoxicaia digitalic poate acut sau cronic, cea cronic ind rezultatul
unor doze de ntreinere excesive sau prezenei unor factori predispozani.
Att intoxicaia acut ct i cea cronic au manifestri cardiace i digestive
(greuri, vrsturi, discomfort abdominal), la cea acut predomin cele digestive,
cea cronic are debut insidios dezvoltnd astenie, confuzie, tulburri de vedere
(xantopsie, vedere cu halou).
Bradicardia asociat cu tensiune arterial normal apare tipic n intoxicaia
digitalic.
Pentru diagnosticul paraclinic se pot efectua nivelele serice toxice de digoxin
(peste 2,5-3 ng/ml) determinate la cel puin 6 ore de la ultima doz n terapia
cronic (nivelele postdistribuie se coreleaz mai bine cu toxicitatea) i la 1-2
ore n intoxicaiile acute (pentru conrmarea ingestiei) dar nu se coreleaz cu
toxicitatea.
Sunt necesare: determinarea electroliilor serici (K
+
crescut, ce poate core-
lat cu toxicitatea clinic) i investigarea funciei renale.
Electrocardiograma este cel mai important test de diagnostic. Toxicitatea di-
gitalic trebuie difereniat de efectul digitalic care apare la concentraii terape-
utice: adncirea segmentului ST n ghirland (mustaa lui Salvador Dali),
scurtarea intervalului QT, scderea amplitudinii undei T, alungirea intervalului
PR. n general, intoxicaia digitalic poate determina orice aritmie i blocuri
atrio ventriculare de toate gradele. Nici o modicare nu este patognomonic dar
mai specice sunt: tahicardia ventricular bidirecional, tahicardia atrial cu
bloc AV, brilaia atrial cu rspuns ventricular lent i ritmul joncional accele-
rat. Fibrilaia atrial i utterul atrial cu rspuns ventricular rapid sunt aritmiile
cel mai puin probabil a cauzate de intoxicaia digitalic.
n cadrul msurilor de decontaminare gastro-intestinal, crbunele activat
are benecii dac este utilizat n primele 2 h de la ingestie, iniial 1g/kgc po, se
repet la 2-4 h cu 0,5g/kgc; la copii 1-2 g/kgc.
Hiperpotasemia (>5,5 mEq/l) este factor de prognostic negativ i trebuie
prompt corectat cu bicarbonat de Na, glucoz i insulin sau polistiren-sorbitol.
Contraindicaia administrrii calciului la pacienii cu intoxicaie digitalic este
astzi pus sub semnul ntrebrii neind gsit un suport care s susin aceast
armaie istoric.
316 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
Corecia hipopotasemiei este important n cazul toxicitii cronice.
Bradiaritmiile rspund la administrarea de atropin (0,4 mg i.v.; se repet
dup 1-2 ore, la copii 0,01-0,03 mg/kgc i.v.) i excelent la Digibind. n condiiile
indisponibilitii tratamentului antidot se recomand pacingul cardiac.
Tahiaritmiile beneciaz de lidocain, fenitoin, sulfat de magneziu. Se vor
evita antiaritmicele din clasa Ia, Ic, betablocantele i blocantele canalelor de cal-
ciu deoarece scad conducerea atrio-ventricular. Cardioversia poate utilizat
cu intensiti mici 25-50 J ouli.
Hemodializa i hemoperfuzia nu sunt eciente datorit volumului larg de
distribuie.
Astzi tratamentul antidot cu fragmente de anticorpi digoxin-specici (Digi-
bind) este prima linie n abordul terapeutic al intoxicaiei digitalice
20,27,31
.
Indicaii: aritmii cu risc vital, K 5 mEq/l, ingestie de digoxin peste 10 mg
la aduli sau peste 0,3 mg/kgc la copii, nivele serice de digoxin postdistribuie
(peste 6-8 ore postingestie) peste 10 ng/ml, alterarea statusului mental atribuit
intoxicaiei.
Posologie:
Intoxicaia acut:
- numr de ole administrate =doza ingerat (mg) x 0,8/0,5 (biodisponibi-
litatea digoxinei este de 80%)
- numr de ole administrate =[concentraia seric n ng/ml x greutatea n
kg] / 100
- dozaj empiric - 5-15 ole
Intoxicaia cronic:
- prin formule ce se bazeaz pe nivelul plasmatic de digitalice (menionate
mai sus)
- dozaj empiric: aduli - 1-4 ole, copii sub 20 kg - 1-2 ole.
O ol conine 38 mg fragmente Fab ce leag 0,5 mg digoxin.
Doza calculat se administreaz n perfuzie i.v. timp de 30 minute. n caz
de oprire cardiac, oc sau ischemie - bolus, n cteva minute. Rspunsul iniial
apare obinuit dup 30 de minute cu maximul pn la 6 ore, intoxicaiile severe
necesitnd aproximativ 13 ore pentru stabilizarea aritmiilor.
Reaciile adverse asociate sunt rare i minore (alergie, agravarea insucienei
cardiace preexistente, creterea rspunsului ventricular la pacienii cu brilaie
atrial).
La pacienii cu intoxicaie acut fr manifestri cardiace sunt necesare 6-12
ore de monitorizare. n absena tulburrilor de ritm i de conducere, a nivelelor
toxice de digitalice i a hiperpotasemiei pacientul poate trimis la domiciliu,
sub supravegherea medicului de familie.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 317
La pacienii cu intoxicaie cronic i fr simptome cardiace, dup corecia
factorilor care au condus la toxicitate i dup ntreruperea digitalicelor, pacientul
poate urmrit n continuare de medicul de familie.
Criteriile pentru admiterea n spital sunt: instabilitate hemodinamic, tulbu-
rri de ritm i de conducere refractare, tulburri electrolitice severe, deshidrata-
re, tentativ de suicid
20,27,31
.
Intoxicaiile cu medicamente antiaritmice
Antiaritmicele sunt substane care previn sau ndeprteaz diferitele tulburri
de ritm, independent de originea acestora. n raport cu proprietile lor electro-
ziologice, antiaritmicele au fost clasicate de Vaughn-Williams (1972) n patru
grupe. Intoxicaia acut cu antiaritmice are o mortalitate de aproximativ 20%,
fa de 1% n cazul intoxicaiilor medicamentoase, n general
19,27
.
Antiaritmicele tip I (stabilizatoare de membran), afecteaz faza 0 a poteni-
alului de aciune (blocarea canalelor de sodiu). Efectele majore cardiotoxice ale
antiaritmicelor blocante al canalelor de sodiu sunt: tulburrile de conducere in-
traventriculare (alungirea QRS, bloc de ramur i asistol), aritmiile ventriculare
(tahicardie ventricular monomorf sau brilaie), hipotensiunea (prin scderea
contractilitii miocardice i a muchilor netezi, cu vasodilataie consecutiv,
sau prin asocierea efectelor antagoniste alfa-adrenergice periferice, cum este ca-
zul chinidinei) i bradidisritmiile (prin scderea automatismului celulelor pace-
maker, cu bradicardie sinusal, ritmuri de scpare joncionale, ventriculare sau
asistol). Rar, supradozajul sau intoxicaia cu antiaritmice blocante ale canalelor
de sodiu determin tahicardie ventricular polimorf (torsada vrfului). Torsada
apare tipic dup intoxicaii cu antiaritmicele clasa IA i clas III (droguri care
inhib euxul de potasiu din timpul fazei 3 a potenialului de aciune), precedat
de alungirea intervalului QT. Agenii de clas IA au proprieti anticolinergice,
ceea ce explic tahicardia sinusal din supradozaj
19,22,30
.
Dozele toxice de chinidin pentru aduli sunt n general 2,5-4 g oral. Au fost
supravieuitori i dup doze de 8-20 g, cu tratament intensiv aplicat. Cardiotoxi-
citatea procainamidei apare la concentraii plasmatice de 10-16 mg/l (ntre 20-30
mg/l poate apare moarte subit). Au fost ns supravieuiri i la concentraii plas-
matice de peste 70 mg/l. Dozele toxice de disopiramid sunt de peste 1 g la adult.
Concentraiile toxice sunt 4-9 g/ml. Doza toxic de ajmalin depete 15-20
mg/kg. Concentraiile toxice de lidocain sunt >6 g/ml. Dozele toxice de mexi-
letin sunt >2,4 g i au produs bradicardie, ameeal, somnolen i dezorientare,
ce au persistat 6 ore. S-a descris totui supravieuire i dup ingestia n scop
autolitic a unor doze de 8-12,4 g, care au produs stop cardiac ce a rspuns la mij-
318 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
loacele de resuscitare. Concentraiile toxice de fenitoin sunt de peste 20 g/ml.
Dozele toxice de propafenon sunt variabile, ntre 1,35-2,7 g. Dozele letale sunt
cuprinse ntre 4,8-9 g, dar s-au citat supravieuiri i dup doze de 6-8,1 g
19,22,27
.
Pacienii cu supradozaj oral devin simptomatici dup 6 ore i mult mai rapid
dup administrare parenteral. n cazul preparatelor cu cedare susinut, debu-
tul poate ntrzia 24 ore. Chinidina produce fenomenul de cinchonism (cefalee,
febr, midriaz, modicri ale cmpului vizual i acuitii vizuale, tinitus, sc-
derea auzului, sindrom organic cerebral care variaz de la tulburri de memo-
rie la delir, gra, vrsturi i rash). Cele mai grave efecte toxice sunt sincopa
chinidinic sau moartea subit aritmic provocat de tahicardia ventricular sau
brilaia ventricular. Toxicitatea non-cardiovascular a antiaritmicelor de cla-
s IA include sindromul anticolinergic cu debut rapid (agitaie, com, depresie
respiratorie, retenie urinar, tahicardie, anhidroz i motilitate gastrointestinal
sczut). Chinidina i disopiramida blocheaz euxul de potasiu din celulele
beta-insulare pancreatice, ducnd la creterea eliberrii de insulin, cu hipogli-
cemie consecutiv. Convulsiile sunt obinite dup intoxicaia cu lidocain (prin
blocarea canalelor de sodiu din sistemul nervos central de ctre aceasta i meta-
bolitul su monoetilglicin)
22,27
.
Terapia supradozajului cu antiaritmice clasa I este suportiv, cu expandare
volemic, administrare de NaHCO
3
hiperton (bolusuri 1 mEq/kg, pn la pH
arterial 7,45-7,55), vasopresoare (noradrenalin, adrenalin). Tahicardia ventri-
cular dup chinidin sau droguri chinidin-like rspunde la magneziu, pacing
overdrive, lidocain, fenitoin i posibil amiodaron. Soluia hiperton de NaCl
3% este util n cazul instabilitii hemodinamice sau disritmiilor refractare.
Ca msuri excepionale se pot folosi balonul de contrapulsaie intraaortic sau
bypass-ul cardiopulmonar. Nu exist antidot. Msurile de decontaminare sunt
cele uzuale, iar cele de epurare extrarenal sunt ineciente datorit volumului
mare de distribuie al acestor ageni
19,22,27
.
Intoxicaiile acute cu amiodaron (clasa III) sunt rar raportate. Ingestia a 8 g
amiodaron de un adult sntos a produs n a treia zi de la ingestie doar o uoar
bradicardie, prelungirea QT i transpiraii profuze, fr modicri ale tensiunii
arteriale. Efectele secundare dup doze terapeutice cronice (ex. distiroidii, he-
patotoxicitate, broz pulmonar) nu apar n intoxicaia acut. Doze de 15 g au
produs efecte toxice, de tip bradicardie sinusal urmat de bloc AV cu hipoten-
siune, care a necesitat pacing. Efectele proaritmice ale amiodaronei determin
torsad de vrf, chiar n absena alungirii QT. Managemetul intoxicaiei acute
este suportiv. Nu exist antidot. Bradicardia simptomatic beneciaz de Atro-
pin i pacing. Tratamentul torsadei este cel cunoscut (magneziu, isoproterenol
sau pacing overdrive). Msurile de decontaminare gastrointestinal constau n
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 319
administrarea de doze multiple de crbune activat. Hemodializa sau msurile de
cretere a eliminrii nu sunt utile
7,22,27
.
Intoxicaia cu anticoagulante orale antivitamine K
n context cardiologic
Descoperite n condiii toxicologice (boal hemoragic afectnd animalele
furajate cu trifoi dulce infestat cu Penicilinum spp., condiie n care coumarina
netoxic din acesta este activat n dicumarolul cu efect anticoagulant) utiliza-
te apoi n scop distructiv, ca toxic pentru duntori (raticide), anticoagulantele
orale antivitamine K (AOVK) reprezint actualmente soluii terapeutice n pato-
logiile umane trombotice sau cu risc procoagulant. Rezult un bazin important
de pacieni aai sub terapie cu aceste substane, de unde o mare accesibilitate i
risc de implicare n intoxicaii.
Toxicitate. AOVK sunt rapid absorbite din tubul digestiv, la nivel plas-
matic ind ns majoritar xate de albumine (97%). Doar AOVK rmase libere
plasmatic sunt active metabolic inuennd vitaminele K. Activarea ziologic
a vitaminelor K presupune, dup o oxidare iniial la 2,3 epoxide, dou reduceri
succesive la quinol i hidroquinon afectate de AOVK prin blocarea reductaze-
lor epoxide i quinone. Lipsa unor forme funcionale de vitamine K las fr co-
factor etapa carboxilrii necesar n activarea factorilor II, VII, IX, X, proteinei
C i S care, fr restul carboxiglutamic nu se pot xa pe suprafeele fosfolipidi-
ce ale situsurilor lor de aciune. Expresia clinic i paraclinic asupra coagulrii
este ntrziat datorit existenei de factori activai anterior administrrii AOVK.
Dinamica timpului de njumtire a acestora (4-6 ore pentru factorul VII, 8 ore
Proteina C, 24 ore Factorul IX, 30 ore Proteina S, 48-72 ore Factorul X i 60
de ore pentru Factorul II) asociat reducerii generrii de noi forme active deter-
min un decalaj de minim 8-12 ore pn la debutul manifestrilor i un posibil
efect paradoxal procoagulant n primele zile (ca urmare a blocrii asociate a
proteinelor ce inhib ziologic coagularea - C i S - n cazul unor vulnerabiliti
congenitale printr-o sintez decitar). Efectul asupra coagulrii se exprim de
la un nivel al concentraiei plasmatice a factorilor coagulrii redus sub 25%
2,14,32
.
Doar fracia liber a AOVK este metabolizat hepatic, cu un timp de njum-
tire de 8 ore n cazul acenocumarolului i respectiv 40 de ore pentru warfarin.
Rezult un rezervor de AOVK constituit la nivel plasmatic, de unde aciunea
remanent n timp. Eliminarea se realizeaz biliar i urinar sub form pur sau
metabolizat. Traverseaz placenta inducnd coagulopatii la ft i expunndu-l
la riscuri teratogene. AOVK trec i n laptele matern dar nu n concentraii mari.
320 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
Diagnostic. Anamnestic este important precizarea substanei anticoagu-
lante ingerate, a momentului ingestiei, a fondului patologic, a medicaiei asoci-
ate, AOVK avnd interaciuni cu numeroase grupe de medicamente ce le modi-
c metabolizarea
13,14,32
.
Este utilizat stabilirea unui scor de risc hemoragic prin evaluarea a 4 criterii
reprezentate de: vrsta >65 ani; antecedente personale de accident vascular ce-
rebral, hemoragii digestive; antecedente personale de infarct miocardic recent,
Ht <30%, creatinin seric >1,5 mg/dl; antecedente personale de diabet zaharat.
Un scor de 0 traduce un risc de 3%, cel de 1-2 de 12%, iar cel de 3-4 un risc
hemoragic de 53%.
Clinic, manifestrile hemoragice pot minore (echimoze, gingivoragii, epis-
taxis provocat) mergnd pn la situaii amenintoare a vieii prin hemoragii
digestive, hemoragii intracraniene sau n zona gtului cu efect compresiv asupra
cilor aeriene i insucien respiratorie secundar.
Intoxicaiile accidentale cu doz toxic unic, n cantiti mici au rar expresie
clinic, evoluia ind constant favorabil.
Paraclinic, din testele ce vizeaz coagularea, cele mai importante sunt INR-
ul i Timpul de Protrombin (mai del dect INR-ul, n caz de insucien he-
patic asociat) - valori n limitele normale, persistente 48-72 ore postingestie
excluznd o form sever de intoxicaie. n interpretarea normalului se ine cont
de indicaiile de anticoagulare cronic conferit de afeciunile de fond ale paci-
entului: n afara acestora, INR - 1; indicaiile majoritare, INR - 2,5 (2-3, cu valori
<2 considerate ca anticoagulare insucient i >3 ca exces de anticoagulare);
valvulopatiile aortice i mitrale protezate mecanic, INR - 3,7 (3-4,5, valori >5
inducnd un risc hemoragic excesiv).
Timpul de Tromboplastin Parial Activat (ce nu e afectat de VII, XIII,
trombocite), Timpul de Trombin (ce nu e afectat de II, V, VII, XIII, trombocite,
prekalicrein, kininogen cu greutate molecular mare), brinogenul (difereni-
az de coagulopatiile prin consum) ntregesc explorarea coagulrii fr a ns
patognomonice
13,15
.
Cnd anamneza este insucient, AOVK-ul implicat n intoxicaie (acenocu-
marolul sau warfarina sau fenprocoumonul) poate identicat i cantitatea ab-
sorbit cuanticat utiliznd tehnici de cromatograe lichid de nalt rezoluie
cu detecie n ultraviolet. Dei cu utilizare redus, n practic aceste informaii
pot cruciale pentru managementul intoxicaiilor cu AOVK.
Sindromul hemoragic implic determinri de Hb, Ht, Grup sanguin, Rh, la
care se asociaz investigaii computer tomograce cerebrale n suspiciunea he-
moragiei intracraniene.
Un alt test util const n evidenierea normalizrii timpului de protrombin
din sngele pacientului dup amestecarea acestuia cu ser normal d.p.d.v. al fac-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 321
torilor de coagulare (permite diferenierea de situaiile de TP sczut prin meca-
nismele imunologice din Lupus Eritematos Sistemic, Anticorpi antifactor, .a.).
Tratament. Nu se indic efectuarea lavajului gastric ci administrarea de
crbune activat (1 gram absorbind 100-1000 mg de toxic) ce are ecien dove-
dit n cazul utilizrii n primele 1-2 ore postingestie sau n cazul coingestiei de
substane ce reduc motilitatea tubului digestiv, n doze de 1 g/kgcorp sau de 10
ori cantitatea de medicament ingerat. Eciena devine minim n administrarea
la mai mult de 4 ore postingestie.
Posibilitile de restabilire a unei capaciti optime de coagulare a sngelui
pacientului, adaptat condiiei sale patologice de fond, constau n intervenii cu
efect imediat prin administrarea exogen a factorilor de coagulare afectai de
AOVK: plasm proaspt congelat (risc ns de transmitere a bolilor virale he-
matogene, suprancrcare volemic, risc alergic), concentrat de factori de coa-
gulare vitamin K dependeni (Kaskadil, APCC - activated prothrombin complex
concentrate) sau doar a factorului VII activat recombinat, respectiv stimularea
sintezei endogene de factori afectai de AOVK, prin administrarea exogen de
vitamin K1 (singura form cu ecien n aceast patologie) abordare ce nece-
sit ns cteva ore pentru a realiza activarea unei cantiti de factori de coagu-
lare, sucient pentru a reversa condiia patologic. Modalitatea de administrare
recomandat este cea oral (corecia INR debuteaz la 8 ore, cu efect complet,
maximal la 24 de ore de la administrare), administrrile subcutanate sau intra-
musculare genernd hematoame locale iar cea intravenoas asociind risc de oc
alergic. Administrarea oral are dovedit o performan identic celei intrave-
noase (studii la intoxicaii cu INR n intervalul 6-10: ameliorarea parametrilor
coagulrii a fost similar la 24 de ore de terapie, calea intravenoas asociindu-se
ns mai frecvent cu un nedorit INR <2), nu asociaz teoretic nici un efect ad-
vers, cu excepia unei posibile corecii exagerate a parametrilor coagulrii.
Astfel, intoxicaiile survenite n afara unui tratament cronic cu AOVK im-
pun terapie pentru toate cazurile manifeste (complicaii hemoragice, modicare
INR) e cu Vitamin K, e, n intoxicaiile severe ce impun un efect terapeutic
urgent (ex. hemoragii severe), prin aport exogen de factori de coagulare. Su-
pravegherea pacientului se realizeaz pe parcursul a 2-5 zile (n funcie de tipul
AOVK implicat) prin spitalizare (pentru monitorizare medical i psihiatric n
cazul intoxicaiilor voluntare) sau ambulator (posibil la cele accidentale, cu o
situaie social stabil a pacientului)
4,8,12
.
n condiiile unei terapii cronice cu AOVK, conduita este difereniat n func-
ie de valoarea INR, a prezenei manifestrilor hemoragice, a severitii acestora
i de nivelul bazal al INR impus de boala de fond.
322 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
Astfel un INR <9, n absena manifestrilor hemoragice majore i a factorilor
de risc hemoragic, nu implic administrare de antidot (administrarea de vitamin
K scznd relevana testelor de coagulare efectuate ulterior pentru conducerea
terapiei cronice anticoagulante) ci doar tatonarea administrrilor ulterioare de
AOVK. Administrarea vitaminei K (per os 3-5 mg repetabil la 12 ore) este re-
zervat situaiilor de INR >9 sau n cazul prezenei factorilor de risc hemoragic
asociat unui INR >5. n caz de manifestri hemoragice majore se impune corec-
ia rapid a tulburrilor de coagulare furniznd exogen factorii de coagulare de-
citari, asociat cu administrarea de vitamin K. n cazul hemoragiilor cu afectare
hemodinamic, pacienii necesit transfuzii de snge integral ce sunt preferate
masei eritrocitare datorit aportului de trombocite, globule albe dei aportul n
factori de coagulare vitamino K dependeni este redus
3,13,16,32
.
Bibliograe
1. Anderson A. C. Management of Beta-Adrenergic Blocker Poisoning Clin Ped Emerg
Med 2008; 9: 4-16 C.
2. Anderson IB. Coumarin and related rodenticides. In: Poisoning and Drug Overdose.
2nd ed. Appleton & Lange; 1994:143-145.
3. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR J r, Green J L, Rumack BH, Heard SE. 2007
Annual Report of the American Association of Poison Control Centers National Poi-
son Data System (NPDS): 25th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2008; 46(10):
927-1057.
4. Caravati EM, Erdman AR, Scharman EJ , Woolf AD, Chyka PA, Cobaugh DJ . Long-
acting anticoagulant rodenticide poisoning: an evidence-based consensus guideline for
out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2007; 45(1): 1-22.
5. Cobaugh D., Everson G., Normann S., Borys D., Lopez G., Dean B., Krenzelok E. An-
giotensin converting enzyme inhibitor overdoses: A multicenter study Annals of Emer-
gency Medicine 1991; 20: 1085-1085.
6. Curry SC. Salicylates. In: Brent J , Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan
J W (editors). Critical Care Toxicology: Diagnosis and Management of the Critically
Poisoned Patient. Philadelphia, Elsevier Mosby 2005.
7. Deede E. Amiodarone. Clinical Toxicology Review 2003; 25:1-3.
8. Deveras RA, Kessler CM. Reversal of warfarin-induced excessive anticoagulation with
recombinant human factor VIIa. Ann Intern Med. 2002; 137(11): 884-888.
9. Flomenbaum NE, Goldfrank LR, Hoffman RS. Cardioactive steroids in Goldfranks
Toxicological Emergencies 8th Ed. McGraw Hill Publishers Inc 2006.
10. Goodenberger D. Medical Emergencies. n: Ahya SN, Flood K, Paranjothi S (edi-
tors). The Washington Manual of Medical Therapeutics, 30th Edition, Lippincott
Williams&Wilkins, 2001.
11. Hepner DL et al. Needs analysis for the development of a preoperative clinic protocol
for perioperative beta-blocker therapy J ournal of Clinical Anesthesia 2009; 20: 580-
588.
12. Hirsh J , Dalen J E, Deykin D et al. Oral anticoagulants. Mechanism of action, clinical
effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 1995; 108(4 Suppl): 231S-246S.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 323
13. Hoffman RS, Nelson LS, Howland MA, Lewin NA, Flomenbaum NE, Goldfrank LR.
Goldfranks Toxicologic Emergencies Ed. VIII, The McGraw-Hill Companies 2007:
494-512.
14. http://emedicine.medscape.com/article/821038-overview
15. Isbister GK, Hackett LP, Whyte IM. Intentional warfarin overdose, Therapeutic drug
monitoring. Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2003; 25: 715-722.
16. J unagade P, Grace R, Gover P. Fixed dose prothrombin complex concentrate for the
reversal of oral anticoagulation therapy. Hematology 2007; 12(5): 439-40.
17. Kaplan N. M. Beta-Blockers in Hypertension. Adding insult to injury. J ACC 2008; 52.
18. Kerr F, Krenzelok EP. Salicylates. In: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ (editors).
Haddad and Winchesters Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th
Edition. Philadelphia, Saunders Elsevier 2007.
19. Kolecki P. Sodium Channel-Blocking Antidisrhythmics. In: Brent J , Wallace KL,
Burkhart KK, Phillips SD, Donovan J W (editors). Critical Care Toxicology: Diagno-
sis and Management of the Critically Poisoned Patient. Philadelphia, Elsevier Mosby
2005.
20. Lapostolle F. Digitalis in: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ (editors). Haddad and
Winchesters Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th Edition. Phi-
ladelphia, Saunders Elsevier 2007.
21. Levine M, Nikkanen H, Pallin DJ . The Effects of Intravenous Calcium in Patients with
Digoxin Toxicity. J of Emerg Med 2009 doi:10.1016/j.jemermed.2008.09.027
22. Lionte C. Intoxicaia acut cu antiaritmice. n: L. orodoc (sub redacia). Toxicologie
clinic de urgen, vol. I. Iai, Ed. J unimea 2005.
23. Lionte C. Intoxicaia acut cu salicilai. n: L. orodoc (sub redacia). Toxicologie cli-
nic de urgen, vol. I. Iai, Ed. J unimea, 2005.
24. Lip GY, Ferner RE. Poisoning with anti-hypertensive drugs: angiotensin converting
enzyme inhibitors. J Hum Hypertens.1995; 9(9): 711-5.
25. Lipworth BJ , Williamson PA. blockers for asthma: a double-edged sword. The Lancet
2009; 373: 104-105.
26. Lucas C, Christie GA, Waring WS. Rapid onset of haemodynamic effects after angi-
otensin converting enzyme-inhibitor overdose: implications for initial patient triage.
Emerg Med J 2006; 23(11): 854-857.
27. Murphy NG, Benowitz NL, Goldschlager N. Cardiovascular toxicology. In: Shannon
MW, Borron SW, Burns MJ (editors). Haddad and Winchesters Clinical Management
of Poisoning and Drug Overdose, 4th Edition. Philadelphia, Saunders Elsevier 2007.
28. Flomenbaum NE, Goldfrank LR, Hoffman RS. Angiotensin converting enzyme inhi-
bitor in Goldfranks Toxicological Emergencies 8th Ed. McGraw Hill Publishers Inc
2006.
29. Shireen B. Angiotensin blockers and ACE inhibitors in Kent R. Olson editor. Poisoning
and Drug Overdose, fourth edition, The McGraw &Hill Companies 2004.
30. orodoc L, Lionte C, orodoc V. Disritmiile n patologia toxic. n: L. orodoc (sub
redacia). Toxicologie clinic de urgen, vol. II. Iai, Ed. J unimea 2009.
31. orodoc Victoria. Intoxicaia acut cu glicozizi digitalici. in: L. orodoc (sub redacia).
Toxicologie clinic de urgen, vol. I. Iai, Ed. J unimea 2005.
32. www.heartandcoeur.com/denition/sintrom.php
324 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
EXAMENUL ECOGRAFIC INTIT AL PACIENTULUI N
OC: DIAGNOSTIC, EVALUARE, MONITORIZARE
Antoniu Petri*, Irina Costache*, Alina Tiron**, Gabriel Tatu-Chioiu***, Ovidiu Petri****,
Diana Cimpoeu**,*****
* Clinica I Medical Cardiologic C. I. Negoi, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
** Unitatea de Primire Urgene, Spitalul Clinic de Urgen Sf. Spiridon Iai
*** Spitalul Clinic de Urgen Bucureti
**** Disciplina de Nursing, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
***** Disciplina de Medicin de Urgen, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
ocul - extremitatea unui continuum
Ecocardiograa intit la pacientul n oc
Protocoale: UHP, Jones, RUSH i ACES

ocul, denit ca o perfuzie tisular inadecvat, reprezint extremitatea unui
continuum care pornete de la sindromul de debit cardiac sczut. Sindromul de
debit cardiac sczut poate interpretat ca o stare de pre-oc (oc criptic) n care
tensiunea arterial este nc meninut la nivele normale prin mecanisme com-
pensatoare periferice
28
. Hipotensiunea arterial const dintr-o reducere a ten-
siunii arteriale sistolice sub 90 mmHg sau cu peste 30 mmHg fa de valoarea
obinut la o determinare precedent. Apariia hipotensiunii arteriale n prespital
sau n departamentul de urgen determin creterea mortalitii n cazul unei
hipotensiuni susinute fa de hipotensiunea arterial tranzitorie sau episodic i
depinde de valoarea tensiunii arteriale sistolice (valorile sub 80 mmHg se asoci-
az unei mortaliti peste 15%)
6
. Acestei scderi a tensiunii arteriale i se adaug
n oc i elementele care sugereaz persistena hipoperfuziei periferice (chiar
i dup corecia factorilor non-miocardici - hipovolemia, hipoxia, acidoza) cu
manifestri la nivel cerebral (agitaie iniial, apoi grade progresive de alterare a
strii de contien), renal (oligoanurie <20 ml/or), cutanat (tegumente palide,
uneori cianotice, reci, umede) i digestiv (dureri abdominale, grea, vrsturi
n za de cafea).
Estimrile actuale evideniaz un numr mare de prezentri la camerele de
gard ale pacienilor cu sindrom de debit cardiac sczut, cu o rat semnicativ a
mortalitii (aproximativ 50%) i care ar putea benecia de o abordare terapeuti-
c mai ecient dac s-ar interveni precoce, respectiv dac diagnosticul etiologic
ar stabilit cu o mai mare rapiditate. De exemplu, timpul mediu dintre debutul
infarctului miocardic i apariia ocului cardiogen a fost de 5 ore n SHOCK
trial
30
. Intervalul mediu de timp pn la apariia ocului cardiogen difer n cazul
STEMI (9,6 ore) fa de NSTEMI (76,2 ore). Prevenia ocului cardiogen este,
evident, abordarea terapeutic cea mai ecient. Aceasta abordare este posibil
deoarece doar o minoritate (10-15%) dintre pacieni se prezint la spital deja n
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 325
oc cardiogen. Deseori aceti pacieni se prezint n departamentul de urgen
ca o hipotensiune (non-traumatic) nedifereniat (Undifferentiated Hypotensive
Patient, UHP). Intervenia precoce (n ora de aur) i bine direcionat conform
conceptului goal directed therapy este deosebit de important n cazul tuturor
tipurilor de oc. Recunoaterea precoce a ocului este de fapt elementul critic
decisiv n salvarea vieii acestor pacieni
28
.
n cadrul acestui binom recunoatere precoce - intervenie precoce care
scade semnicativ rata mortalitii, examenul ecocardiograc ofer o serie de
avan taje: este rapid, repetabil, reproductibil (permite second opinion) i poate
un exa men intit. Examenul ecocardiograc este singura modalitate prin care
se pot obi ne la patul bolnavului i n timp real informaii att despre anatomia
ct i despre funcia car diac. n evaluarea ocului, ecocardiograa ofer infor-
maii utile refe ri toare la diagnosticul etiologic (identic etiologia n 79,4% din
cazuri)
29
i diag nosticul diferenial al ocului i permite monitorizarea evoluiei
pacientului i al impactului terapeutic a diferitelor intervenii efectuate. Evident,
spectrul in ves tigat ultrasonograc de ctre intensivist nu se limiteaz la cord i
impune eva luarea ecograc toracic (pleur i pulmon), abdominal (lichid pe-
ritoneal, aorta abdominal, vena cav inferioar) i pelvin. Interesul este ampli-
cat de faptul c aceast evaluare se poate efectua chiar la locul de ngrijire a
pacientului (point-of-care), poate uor nvat i utilizat n urgen
16
. Ecogra-
fele por tabile (personal ultrasound imager, ultrasound stethoscope, hand-held
sau hand-carried cardiac ultrasound device), tot mai performante (acum capa-
bile de M-mod, 2D, Doppler color, continuu i pulsat, cu imagine armonic i
posibilitatea de a efectua calcule ale funciei cardiace), miniaturizate (vezi Acu-
son P10 0,725 kg), cu posibilitatea de a schimba rapid transductori multipli,
furnizate la preuri tot mai accesibile fac examenul ecocardiograc disponibil nu
numai echipelor din departamentele de urgen ale spitalelor, la patul pacientului
sau din unitile de terapie intensiv ci chiar i celor care activeaz n condiiile
dicile din pre-spital
17,21
. Cele dou limite
31
ale examinrii intite, la patul
bolnavului, la punctul de ngrijire constau din dicultatea de a optimiza ima-
ginile din cauza poziiei pacientului critic (examinare doar n decubitus dorsal,
pacient cu pulmonii hiperinai n caz de ventilaie mecanic, incidena subcos-
tal indiponibil n caz de intervenie chirurgical recent) i calitatea antrena-
mentului operatorului care efectueaz examinarea ultrasonograc. Cel mai bun
nivel de identicare a fost evideniat n cazul cordului normal, a estimrii funci-
ei sistolice globale
24
, a prezenei lichidului pericardic (sensibilitate 96%, speci-
citate 98% a diagnosticului stabilit ecocardiograc de ctre medicul urgentist)
14

i a hipertroei ventriculare stngi iar cel mai redus nivel n evaluarea leziunilor
valvulare, a anomaliilor regionale de kinetic i a disfunciei ventriculului drept.
Cel care efectueaz examinarea ecograc intit trebuie s obin o acreditare n
326 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
acest sens, s cunoasc limitele acestui tip de examinare, ale ecocardiografului
portabil utilizat, a riscului legat de excluderea unui diagnostic (decizia de ruled
out), dar i de armare/conrmare a unui anumit diagnostic (decizia de ruled
in) i s aib n permanent n minte decizia pe care va trebui s o ia n funcie de
rspunsul pe care n va primi la ntrebarea sa intit. Un studiu recent evideniaz
faptul c 83% din examinrile ecograce la pacienii cu hipotensiune arterial
au fost adecvate, 12% parial utile i doar 5% au fost inadecvate unei interpretri
clinice
29
. Examenul ecocardiograc trebuie considerat ca ind o extensie a exa-
menului clinic, nivelul de ncredere n diagnostic crescnd de 3 ori n embolia
pulmonar i de 7 ori n cazul hipovolemiei (Levitt et al., 2002)
11
. Colaborarea
dintre diferite societi profesionale (cardiologie, medicin de urgen i ATI, de
exemplu) poate sta la baza elaborrii i perfectrii unui program de instruire n
utilizarea intit a examenului ecograc pentru diagnosticul, evaluarea i moni-
torizarea pacientului critic
15,23
. n contextul evalurii ecocardiograce n urgen
a pacientului critic exist ntre aceste specialiti o serie de diferene de estimare
(Tabelul 1), esenial ind modul de abordare a informaiei: cardiologul se simte
mai conformabil n zona determinrii/operrii cu cifre n timp ce intensivistul
apreciaz informaiile oferite de ctre estimarea vizual (eyeballing), reabilitat
recent n cazul estimrii funciei ventriculare de ctre Gudmundsson et al.
5
.
Tabelul 1. Principalele diferene ntre cardiolog i intensivist n utilizarea examenului eco-
cardiograc
Cardiolog Intensivist
Orientat spre afeciune Orientat spre ziologie
Comprehensiv intit
Examen electiv Examen n urgen
Decizie dup analiz Decizie n timp real
Genereaz numere + interpretare vizual Interpretare vizual dinamic
Dup Oropello J M, 2009
http://sccmwww.sccm.org/documents/con07/tuesday/T0300p%20J .M%20Oropello.pdf
Primul program sistematic de utilizare a ecocardiograei n urgen l-a con-
stituit FAST (Focused Assessment Sonography in Trauma), recent implementat
i n Romnia (Badea R i colab.)
2
. Un protocol destinat evalurii n urgen a
cordului a fost RACE (Rapid Assessment by Cardiac Echo), destinat unei exa-
minri intite prin ecocardiograe 2D. n Danemarca a fost dezvoltat un pro-
gram intitulat FATE (Focussed Assessed Transthoracic Echocardiography) care
include suplimentar i examinarea ultrasonograc bilateral a spaiului pleu-
ral. Breitkreutz i colab. au utilizat examinarea ecocardiograc intit n re-
suscitarea cardiorespiratorie FEER (Focused Echocardiographic Examination
in Resuscitation)
21
. Examenul ultrasonograc s-a impus deci ca o prim linie
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 327
de explorare imediat dup obinerea anamnezei i efectuarea unui examen zic
atent pentru stabilirea unui diagnostic rapid i straticarea riscului pacientului
critic (s-a consta tat o cretere a acureteei diagnostice cu aproximativ 40% cnd
se utilizeaz ultrasonograful portabil fa de examinarea zic convenional)
31
.
O abordare simplicat a principalelor tipuri de oc utilizeaz modelul unei
grdini care trebuie stropite (D. Djogovic), activitate pentru care sunt necesare o
pomp (nefuncional n ocul cardiogen), robinetele deschise (compromise n
cazul ocului obstructiv), evi pentru distribuirea apei (ineciente n cazul ocu-
lui distributiv) i, resc, apa (decitar n cazul ocului hipovolemic).
Principalele tipuri de oc i principalele etiologii ale ecrui tip sunt urm-
toarele (Figura 1):
- ocul cardiogen (afectare miocard, valve, tulburri de ritm i de condu-
cere);
- ocul obstructiv (embolia pulmonar masiv, tamponada cardiac, pne-
umotoraxul sub tensiune, cardiomiopatia hipertroc obstructiv, steno-
za aortic, infarctul ventriculului drept);
- ocul distributiv (vasodilataie periferic inadecvat: oc septic, anala-
xie, insucien adrenal) cu o combinaie ntre hipovolemia relativ i
disfuncia cardiac;
- ocul hipovolemic (cantitate redus de snge, plasm sau cantonare n
cel de-al treilea spaiu).
Figura 1. Tipuri de oc, principalele etiologii i aspecte ecograce n urgen (de la stnga
la dreapta: VCI de dimensiuni reduse n hipovolemie; dilatarea ventriculului stng n ocul
cardiogen; dilatarea cavitilor cardiace drepte n embolia pulmonar; anevrism trombozat
de aort abdominal).
328 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
Examenul ecocardiograc trebuie s rspund ct mai clar ntr-un context
timp-dependent la o serie de ntrebri concrete:
- Este ventriculul stng dilatat? (oc cardiogen?)
- Este ventriculul drept dilatat? (oc obstructiv - embolie pulmonar?)
- Este rdcina aortei dilatat? (oc hipovolemic - disecie de aort?)
- Este vena cav inferioar dilatat (suprancrcare volemic sau obstrucia
ejeciei ventriculului drept survenit n embolia pulmonar, tamponada
cardiac sau pneumotoraxul sub tensiune) sau are dimensiuni reduse?
(hipovolemie?)
- Este prezent lichidul pericardic? (oc obstructiv - tamponad cardiac?)
- Este aorta abdominal dilatat? (oc hipovolemic - ruptura anevrismului
de aort abdominal?)
- Sunt valvele cardiace incompetente? (urgene valvulare?)
Protocoalele actuale de evaluare ultrasonograc n oc (similar proto co-
lului FAST, acum efectuat de rutin i precoce n traum), care ncearc s reu-
neasc succesiunea incidenelor destinate diagnosticului ultrasonograc ntr-o
abordare rapid i funcional, sunt urmtoarele:
- protocolul Rose et al.
25
(2001) numit protocol UHP (Undifferentiated
Hypotensive Patient);
- protocolul Jones et al.
7
(2004);
- protocolul RUSH
19
(2009) acronim al Rapid Ultrasound in Shock;
- protocolul ACES
1
(2009) acronim al Abdominal and Cardiac Evaluati-
on with Sonography in Shock.
Protocolul Rose
25
este un protocol empiric creat pentru evaluarea rapid i
sistematic a pacienilor cu hipotensiune arterial nedifereniat sau activitate
electric fr puls. Const n evaluarea prezenei uidelor libere, a cordului i a
aortei abdominale prin plasarea transductorului de 3,5 MHz n ordinea:
- hipocondrul drept - n spaiul hepatorenal - Morison (pentru uidul intra-
peritoneal) (Figura 2A);
- subcostal transversal (pentru contractilitatea cardiac i prezena uidului
pericardic) (Figura 2B);
- inciden aortic transversal (pentru anevrismul de aort) de la nivelul
sub sternal pn sub bifurcaia arterelor iliace (Figura 2C).
Evident se poate recurge la incidene multiple (cu sensibilitate/specicitate
crescut) dac timpul de intervenie o permite, protocolul UHP neind un studiu
ecograc denitiv.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 329

Figura 2. A. Protocolul Rose: investigarea spaiului hepatorenal*. 2B. Protocolul Rose: inci-
den subcostal transversal. 2C. Protocolul Rose: inciden aortic transversal. *din
Perera Ph et al, 2010
19
.
Protocolul Jones
7
- impune investigarea rapid (media examinrii - 5,9 mi-
nute), utiliznd transductorului de 3,5 MHz, a apte incidene:
1. inciden subcostal (prezena lichidului pericardic: da/nu; dac da -
este prezent tamponada cardiac? da/ nu);
2. incidena pentru vena cav inferioar - VCI (colaps al VCI n inspir: da/
nu). Colapsul inspirator este denit ca o reducere cu peste 50% a diame-
trului VCI n cursul inspirului;
3. incidena parasternal ax lung (pentru evaluarea contractilitii ventriculu-
lui stng - VS). Funcia VS este evaluat prin contracia parietal i prin
ngroarea acestuia n cursul sistolei;
4. incidena apical patru camere (dimensiunile VD, conrm funcia VS,
evideniaz micarea septului interventricular);
5. incidena hipocondrul drept (uid intraperitoneal: da/nu);
330 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
6. incidena pelvin (uid intraperitoneal: da/nu). Fluidul intraperitoneal
apare ca o colecie anecogen ntre cat i rinichi. Se utilizeaz planuri
sagitale i transversale;
7. incidena pentru aorta abdominal (anevrism aortic prezent: da/nu).
Parcurgerea acestui protocol presupune un foarte bun antrenament n utiliza-
rea ultrasonograei (peste 100 de examinri non-cardiace i peste 25 de exami-
nri cardiace, 6 ore de curs i practic)
7
. Au fost constatate o serie de diferene n
ceea ce privete examinarea precoce (15 min) versus tardiv (30 min) cu ajutorul
protocolului J ones a pacienilor hipotensivi
7
: diagnosticul corect a fost obinut
la 80% din cazuri n cursul examinrii precoce fa de 50% n cazul examinrii
tardive (ameliorare cu 30%, 95% CI 16-42%), numrul mediu de diagnostice
difereniale a fost mai redus
4
n cazul examinrii precoce fa de cea tardiv (9, p
<0,0001) n condiiile n care mortalitatea a fost similar (17% vs 15%).
Protocolul RUSH
19
cu cinci componente identicate prin acronimul HI-
MAP, utiliznd transductori pentru cord, abdomen i vase:
H (heart) - incidene parasternal ax lung i apical patru camere;
I (inferior vena cava) - subcostal ax lung (se observ i diafragmul);
M (Morison i spleno-renal);
A (aorta) - evaluare la nivelul rdcinii aortei (pentru disecia de aort - eco-
cardiograa transtoracic are o sensibilitate de 60-80%) i a aortei abdominale
la patru nivele (imediat sub cord, suprarenal, infrarenal i imediat deasupra bi-
furcaiei iliace) prin glisarea progresiv a transductorului de la xifoid la ombilic;
P (pneumotorax) - examinarea prin ecograe toracic se va efectua prin pla-
sarea trasductorul liniar (5,0-10,0 MHz) sau a transductorului cu frecven joas
(3-5 MHz), dar cu imagini de o calitate mai redus, la nivelul spaiilor intercosta-
le III i IV antero-median i la nivelul spaiilor intercostale III-V pe linia axilar
anterioar
12
.
Elementele de identicat (inte not to be missed)
3,19
sunt urmtoarele:
H (heart) pentru evidenierea tamponadei cardiace (prezena lichidului pe-
ricardic, colapsul cavitilor drepte) (Figura 3), a emboliei pulmonare (dilatarea
ventriculului drept - mai larg cu 60% fa de cel stng, diminuarea funciei VD,
dilatarea arterei pulmonare, regurgitare tricuspidian, scanare pentru cutarea
trombilor) (Figura 4), a ocului cardiogen (estimarea contractilitii VS/VD, apre-
cierea dimensiunilor VS/VD, a patternurilor de umplere a VS prin estimarea
uxului transmitral) sau a dicultilor de desprindere de pe ventilator (con-
tractilitatea VS/VD, prezena regurgitrii mitrale, unt dreapta-stnga printr-un
foramen ovale patent etc.).
I (vena cav inferioar) - permite estimarea statusului volemic prin aprecie-
rea presiunii venoase centrale (PVC): diametrul VCI sub 15 mm i colaps inspi-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 331
rator complet indic o PVC sub 5 cm H
2
O n timp ce diametrul VCI peste 25 mm
i absena colapsului inspirator indic o PVC peste 20 cm H
2
O.
M (Morison i spleno-renal) - asigur un screening pentru prezena hemoto-
raxului, a uidelor intraperitoneale, a rupturilor de viscere sau a rupturii anevris-
mului de aort abdominal. Se poate utiliza plasarea n poziie Trendelenburg a
pacientului pentru a crete sensibilitatea examinrii n cazul unor cantiti reduse
de snge/uide intraperitoneale;
A (aorta) - examinarea la nivelul rdcinii aortei poate pune n eviden sem-
ne directe de disecie de aort (fald intimal, fals lumen) sau semne indirecte
(regurgitarea aortei, dilatarea rdcinii aortei, prezena lichidului pleural sau pe-
ricardic, compresia atriului stng, expansiunea sistolic a rdcinii aortei). Aorta
abdominal poate dilatat peste 5 cm, iar n condiii de oc aceast modicare
sugereaz (pn la proba contrarie) ipoteza rupturii anevrismului de aort abdo-
minal (care survine deseori sub nivelul de emergen al arterelor renale).
P (pneumotorax): diagnostic n context de traumatism, dup plasarea unui
cateter venos central, dup cardiostimularea electric sau dup toracentez. Ele-
mentele caracteristice sunt semnul stratosferei (nu mic nimic) adic absena
lung sliding (a glisrii/alunecrii pleurei viscerale pe cea parietal), precum i a
aspectului tip coad de comet comet tails
21
, absena aspectului normal de
rm de mare (seashore) a pulmonului normal (linia pleural separ texturi
diferite deasupra i dedesubtul ei) cu apariia semnului codului de bare (bare-
code aceeai textur deasupra i dedesubtul liniei pleurale)
19
precum i eviden-
ierea (uneori) a punctului pulmonar (lung point), adic a locului unde cele dou
pleure se despart (are o specicitate de 100% pentru diagnosticul de pneumoto-
rax). Rezultatul negativ ne asigur c nu exist pneumotoraxul n zona examina-
t. Poate surveni ns un aspect fals pozitiv n cazul pacienilor intubai la nivelul
bronhiei principale datorit absenei ventilrii pulmonului controlateral.
Protocolul ACES
1
evalueaz ase arii de interes (cardiac, peritoneal, pleural,
VCI, aort i pelvis) utiliznd transductorul standard curbiliniu asociat cu cel cel
microconvex:
Cord subcostal patru camere (contractilitatea i dimensiunile cavitilor
cardiace, prezena lichidului pericardic) sau, dac aceast inciden nu se poate
obine, parasternal ax lung sau apical 4 camere.
Vena cav inferioar (dimensiuni, indicele de colaps) evaluat la vrsarea sa
n atriul drept.
Cadranul superior drept (spaiul hepato-renal i baza pulmonului drept) pen-
tru lichidul pleural sau peritoneal.
Cadranul superior stng (spaiul spleno-renal i baza pulmonului stng) pen-
tru lichidul pleural sau peritoneal.
332 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
Pelvis (transversal) pentru aprecierea volumului vezicii urinare i a prezenei
lichidului liber n pelvis.
Un studiu recent
20
a evideniat corelaia strns dintre prognosticul pacien-
tului hipotensiv i evaluarea ecocardiograc a fraciei de ejecie a ventriculului
stng, diametrul venei cave inferioare i gradientul transtricuspidian.
Care este protocolol perfect? Armarea acestuia impune nc investigaii
suplimentare. Trebuie meninut ns ideea iniial a accesibilitii, simplitii i
rapiditii aplicrii protocolului diagnostic n cazul pacientului n oc.
Figura 3. Eco 2D (A4C) - tamponad cardiac: lichid pericardic i colapsul ventriculului drept.
Figura 4. Eco 2D (subcostal) - embolie pulmonar masiv: dilatarea cavitilor drepte.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 333
Tabelul 2. Modicrile ultrasonograce evideniate n cursul principalelor tipuri de ocuri
(modicat dup Atkinson et al.
1
)
Tip de oc Hipovolemic Cardiogen Obstructiv
tamponada
cardiac
Obstructiv
embolia
pulmonar
Distributiv (ex.
sepsis)
Cord VS hiperkinetic VS hipokinetic VS hiperkinetic
(swinging heart)
VD dilatat VS hiperkinetic
(n evoluie - hi-
pokinetic)
Vena cav
inferioar
Diminuat sau
colaps
Normal sau
dilatat
Diametru variabil Dilatat Iniial normal
apoi colaps
Aorta Anevrism de aor-
t?
Normal Normal sau
disecie de aort
Normal Normal
Lichid pericardic - - + - +/-
Lichid pleural +/- -/+ +/- - +/-
Lichid peritoneal Ruptur/
perforare organ
- - - +/-
n evaluarea i monitorizarea pacientului n oc provocarea principal const
n stabilirea raportului just dintre alterarea funciei sistolice a ventriculului stng
i umplerea sa inadecvat. Evaluarea funciei ventriculului stng se refer att la
funcia sistolic ct i la cea diastolic, att la funcia global ct i la cea regio-
nal iar evaluarea poate calitativ sau cantitativ.
Ventriculul stng hiperkinetic (ntlnit n hipovolemie, hemoragie acut sau
sepsis) poate evaluat rapid ecocardiograc n incidena parasternal ax lung la
nivelul muchilor papilari: o diferen de peste 90% ntre diametrul sistolic i cel
diastolic precum i contactul pereilor n telesistol (kissing) indic hiperkinezia/
hipovolemia.
Ventriculul stng hipokinetic (ntlnit primar n infarctul miocardic acut sau
n cardiomiopatii precum i secundar n context septic sau dup expunerea la
toxice) poate evaluat rapid ecocardiograc prin estimarea ochiometric (eye-
balling). n incidena parasternal ax lung la nivelul muchilor papilari, o diferen-
sub 30% ntre diametrul sistolic i cel diastolic evideniaz o reducere sever
a funciei ventriculului stng.
Fracia de scurtare a VS (FSVS) (Figura 5)
FSVS =(DTDVS-DTSVS/DTDVS) x 100, normal 25-45%
DTDVS - diametrul telediastolic al ventriculului stng;
DTSVS - diametrul telesistolic al ventriculului stng.
n urgen: FSVS peste 30% este normal, sub 20% este sever afectat.
Fracia de ejecie a ventriculului stng (FEVS) (Figura 5)
FEVS este determinat corect prin metoda Simpson modicat, celelalte me-
tode (formula Teicholz, metoda elipsoidului monoplan, eye-balling) avnd li-
mite importante. n urgen ns, estimarea vizual eye-balling s-a dovedit a
extrem de util, condiia esenial ind ns implicarea unui operator antrenat
5
.
334 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
Valoarea estimrii vizuale s-a meninut valabil i n cazul evalurilor efectuate
prin ecocardiograa 3-D n timp real
26
. Trebuie ns evaluat cu precauie dis-
funcia sistolic minim sau medie care poate mascat de utilizarea medicaiei
inotrope i vasodilatatoare, n schimb hipocontractilitatea sever este greu de
ignorat
3
.
Figura 5. Eco 2D i M-mod (PsAxL): determinarea FS i a FE a ventriculului stng.
FEVS =(VTDVS-VTSVS/VTDVS) x 100, normal la brbai 59+/-6%, la
femei 58+/-7%
VTDVS - volumul telediastolic al ventriculului stng;
VTSVS - volumul telesistolic al ventriculului stng.
FEVS poate normal (>55%), minim redus (45-54%), moderat redus
(30-44%) sau sever redus (<30%) (conform ASE, 1999)
27
. De reinut c prezen-
a hipotensiunii arteriale nu implic ns obligator reducerea fraciei de ejecie,
aa cum arat Verma et al. (2009)
29
: 47,86% dintre pacienii cu hipotensiune
arterial prezentau FEVS 55%, 34,18% pacieni cu FEVS 26-54% i 17,94%
pacieni FEVS 25%.
Eco M-mod evideniaz:
- creterea distanei E-SIV >6 mm;
- semne de debit cardiac sczut: nchiderea precoce a valvei aortice (Figura 6);
- apariia punctului B (B-bump) pe panta AC de nchidere a valvei mitrale
este echivalent unei presiuni telediastolice a VS peste 20 mmHg;
- MAPSE (Mitral Annular Plane Systolic Excursion) sub 8 mm (evalueaz
micarea longitudinal a inelului mitral) este echivalent unei FEVS sub
50%;
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 335
Figura 6. Eco 2D i M-mod (PSAxL): nchiderea precoce a valvei aortice cu aspect de trunchi
de con (sindrom de debit cardiac sczut).
- TAPSE (Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion) se determin la ni-
velul inelului tricuspidian (normal 202 mm).
Eco 2D evideniaz:
- dilatarea cavitilor cardiace (VS, AS, AD uneori i a VD);
- evoluia spre sfericizare a formei VS (indicele de sfericitate =raportul
dintre diametrele longitudinal i transversal ale VS - normal peste 1,6;
sub 1,5 aspect de remodelare);
- trombi intracavitari (n VS sau n atrii - 25-50%) sau prezena contrastu-
lui spontan.
Au fost descrise patru tipuri de aspecte (pattern-uri) ale uxului transmitral:
normal, disfuncie diastolic tip relaxare alterat (Figura 7), disfuncie diastolic
tip pseudo-normalizare i disfuncie diastolic tip restricie (Figura 8).
Tabelul 3. Disfuncia diastolic evideniat prin modicrile uxului transmitral
Relaxare alterat Normal Restricie
DT >240 ms 160-240 ms <160 ms
E sczut 0,8-1,5 m/s crescut
A crescut 0,20-0,75 m/s sczut
E/A E< A E/A > 1 E >>A
IVRT >90 ms 70-90 ms <70 ms
Legenda: DT - timp de decelerare al undei E; E - velocitatea maxim a um-
336 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
plerii diastolice precoce; A - velocitatea maxim a umplerii tardive prin contrac-
ia atrial; IVRT - timp de relaxare izovolumetric.
Figura 7. Eco 2D (A4C) i Doppler pulsat la nivelul uxului transmitral - disfuncie diastolic
tip relaxare alterat.
Figura 8. Eco Doppler pulsat - disfuncie diastolic tip restricie (E>>A).
Criterii ecocardiograce cu prognostic negativ:
Funcia sistolic i dimensiunile VS
- VTDVS >75 ml/m
2
- VTSVS >55 ml/m
2
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 337
- DTDVS >70 mm
- FEVS <40%
- IS <1,5
Funcia diastolic a VS
- aspect restrictiv al uxului diastolic transmitral (Figura 8);
- DT <130-150 ms i persistena acestuia sub tratament;
- aspect pseudonormal al uxului diastolic transmitral;
- apariia incizurii B pe panta A-C de nchidere a valvei mitrale (eco M-
mod).
Funcia VD
- dilatarea important a VD cu egalizarea dimensiunilor celor doi ventri-
culi
- viteza uxului sistolic transtricuspidian >3 m/s
- prezena hipertensiunii pulmonare.
Evidenierea artefactelor ultrasonograce n coad de comet (provenind
din ngroarea septurilor interlobulare prin intrare lichidian) ar permite n ca-
zurile litigioase diferenierea ntre BPOC i insuciena cardiac (au o bun co-
relaie cu nivelele de NT-proBNP)
4,31
.
Figura 9. Ven cav inferioar de dimensiuni normale cu prezena colapsului inspirator.
La pacienii cu hipovolemie ecocardiograa este util:
- ca metod de estimare non-invaziv a statusului volemic;
- pentru monitorizarea tratamentului pacienilor cu insucien cardiac
(tratament diuretic, inotrop);
- pentru ghidarea tratamentului de repleie volemic.
338 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
Prezena unei hipovolemii importante (survenit deseori n context de tra-
umatism toracic/abdominal, hemoragii gastro-intestinale, ruptur de anevrism
aortic) este sugerat de colapsul biventricular i de prezena unei vene cave in-
ferioare (VCI) de dimensiuni reduse (sub 5 mm diametru n seciune subcostal,
fa de 15-25 mm valoarea normal - sensibilitate 88% i specicitate 81%)
8
. n
cazul unei hipovolemii importante evideniate ecocardiograc n contextul unei
hipotensiuni arteriale inexplicabile trebuie controlat obligatoriu prezena unei
hemoragii retroperitoneale
31
.
Figura 10. Ven cav inferioar de dimensiuni crescute, fr colaps inspirator.
Studiul lui Lyon i colab. pe un lot de donatori de snge a evideniat faptul
c pierderile sanguine (chiar n cantiti reduse - 450 ml) pot identicate prin
determinarea variaiilor diametrului VCI
13
.
n cazul pacienilor ventilai mecanic se poate calcula indicele de distensi-
bilitate (dVCI):
dVCI (%) =(D
inspir
-D
expir
) 100/D
inspir
unde D
inspir
este diametrul venei cave inferioare (VCI) n inspir, iar D
expir
diametrul
venei cave inferioare n expir. dVCI depinde de fazele respiraiei, volumul san-
guin, presiunea intraabdominal, funcia atriului drept i administrarea agenilor
vasoconstrictori. Valoarea dVCI prezice rspunsul la repleia volemic: un dVCI
peste 18% prezice creterea indicelui cardiac (l/min/m
2
) peste 15% (Feissel et al.
2004, Barbier et al. 2004)
10
. Pentru o determinare corect se recomand sedarea
pacientului respectiv (se evit respiraiile spontane), se ajusteaz tidal-volumul
la 10 ml/kg (chiar n cazul unui pacient cu leziuni pulmonare severe, meninerea
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 339
20 de secunde a acestui tidal-volum nu genereaz leziuni suplimentare) pentru
ca, dup determinare, s se revin la setrile uzuale ale ventilatorului
19
.
n pacienilor neventilai mecanic se poate calcula indicele respirator cav -
IRC (Kircher et al. 1990)
8,16
:
IRC =(D
expir
-D
inspir
) 100/D
inspir
conduita ulterioar ind urmtoarea:
Tabelul 4. Relaia dintre Indicele Respirator Cav (IRC), presiunea estimat n atriul drept
(PAD) i suportul volemic
IRC PAD estimat Aport de uide
>50% ~5 mmHg +
<50% ~15 mmHg -
Un alt parametru ultrasonograc rapid i uor de determinat, care poate
util pentru estimarea statusului volemic este raportul dintre diametrul VCI i
diametrul aortei
9
.
Monitorizarea hemodinamic (a presarcinii, contractilitii i postsarcinii)
prin examenul ecocardiograc (transtoracic sau transesofagian) cu utilizarea
Dopplerului pulsat (unda E, unda A), continuu sau tisular (unda E) alturi de
monitorizarea tensiunii arteriale face din examenul ecocardiograc un echiva-
lent non-invaziv al cateterului Swan-Ganz n aprecierea instabilitii hemodi-
namice
18,22
. De exemplu, un raport E/E peste 15 indic prezena unei presiuni
crescute la nivelul ventriculului stng, un raport 8-15 este mai puin specic iar
valorile E/E sub 8 nu susin acest diagnostic
3
.
Ecocardiograa n oc permite o evaluare hemodinamic adecvat (beneciu
potenial risc neglijabil, poate efectuat precoce i cu acuratee) n context
clinic precizat. Nu trebuie uitat acest aspect: contextul este totul. i, evident,
aceasta este o explorare care poate reduce semnicativ stresul medicului de gar-
d! Trebuie ns avut permanent n vedere meninerea unei caliti adecvate a
examinrii care poate operator-dependent sau pacient-dependent dar care
impune o instruire i un antrenament permanent i adecvat.
340 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
Bibliograe
1. Atkinson PRT, McAuley DJ , Kendall RJ , Abeyakoon O, Reid CG, Connolly J , Lewin
D. Abdominal and Cardiac Evaluation with Sonography in Shock (ACES): an approach
by emergency physicians for the use of ultrasound in patients with undifferentiated
hypotension. Emerg Med J 2009; 26: 87-91.
2. Badea R, Dudea SM, uteu T, Golea A, Levy Ph D (sub coordonarea). Ecograe n
urgene medico-chirurgicale. I. FAST II. Ecograe de urgen. Ed. Alpha MDN, Buzu
2006.
3. Chenzbraun A. Emergency Echocardiography. Springer-Verlag, London Ltd 2009.
4. Gargani L, Frassi F, Soldati G, Tesorio P, Gheorghiade M, Picano E. Ultrasound lung
comets for the differential diagnosis of acute cardiogenic dyspnoea: a comparison with
natriuretic peptides. Eur J Heart Fail 2008; 10: 70-77.
5. Gudmundsson P, Rydberg E, Winter R, Willenheimer R. Visually estimated left ventri-
cular ejection fraction by echocardiography is closely correlated with formal quantita-
tive methods. Int J Cardiol 2005; 101:209-212
6. J ones AE, Aborn LS, Kline J A. Severity of emergency department hypotension predicts
adverse hospital outcome. Shock 2004;22:410-4.
7. J ones AE, Tayal VS, Sullivan DM, et al. Randomized, controlled trial of immediate
versus delayed goal directed ultrasound to identify the cause of nontraumatic hypoten-
sion in emergency department patients. Crit Care Med 2004;32: 1703-8.
8. Kircher B, Himelman R, Schiller N. Noninvasive estimation of right atrial pressure
from the inspiratory collapse of the IVC. Am J Cardiol 1990; 66: 493-6.
9. Kosiak W, Swieton D, Piskunowicz M. Sonographic inferior vena cava/aorta diameter
index, a new approach to the body uid status assessment in children and young adults
in emergency ultrasound - preliminary study. Am J Emerg med 2008; 26: 320-325.
10. Levitov A, Mayo PH, Slonim AD. Clinical care ultrasonography. The McGraw Hill
Companies Inc, New York 2009.
11. Levitt MA, J an BA. The effect of real time 2-D-echocardiography on medical decision-
making in the emergency department. J Emerg Med 2002; 22: 229-233.
12. Lichtenstein DA, Menu Y. A bedside ultrasound sigh rulling out pneumothorax in the
critically ill: lung sliding. Chest 1995; 108: 1345-1348.
13. Lyon M, Blaivas M, Brannam L. Sonographic measurement of the inferior vena cava as
a marker of blood loss. Am J Emerg Med 2005; 23: 45-50.
14. Mandavia D, Hoffner R, Mahaney K, Henderson S. Bedside echocardiography by
emergency physicians. Annals of Emergency Medicine 2001; 38: 377-382.
15. Mayo PH, Beaulieu Y, Doelken P, Feller-Kopman D, Harrod C, Kaplan A, Oropello J ,
Vieillard-Baron A, Axler O, Lichtenstein D, Maury E, Slama M, Vignon P. American
College of Chest Physicians/La Socit de Ranimation de langue Franaise statement
on competence in critical care ultrasonography. Chest 2009; 135: 1050-1060.
16. Nagdev AD, Merchant RC, Tirado-Gonzales A, Sisson CA, Murphy MC. Emergency
Department bedside ultrasonographic measurement of the caval index for noninvasive
determination of low central venous pressure. Ann Emerg Med 2010; 55: 290-295.
17. Neri L, Storti E, Lichtenstein D. Toward an ultrasound curriculum for critical care me-
dicine. Crit Care Med 2007; 35 (Suppl.): S290-S304.
18. Oh J K. Echocardiography as a noninvasive Swan-Ganz catheter. Circulation 2005; 111:
3192-3194.
19. Perera Ph, Mailhot T, Riley D, Mandavia D. The RUSH exam: rapid ultrasound in
shock in the evaluation of the critically ill. Emerg Med Clin N Am 2010; 28: 29-56.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 341
20. Petri A, Cimpoeu D, Cazacu D, Stahie B. Better predictors of low cardiac output
syndrome evolution in emergency department - the Rapid Emergency Medicine Score
(REMS), the limited bedside echocardiography score or a clinico-echocardiographic
score? Abstract Book of The 3rd World Congress on Ultrasound in Emergency and
Critical Care Medicine Paris, 9-11 mai 2007.
21. Petri A, Cimpoeu D, Petri O, Tiron A. Ecocardiograa n resuscitarea cardio-respi-
ratorie - stadiul actual. Progrese n cardiologie 2009 2009: 381-401.
22. Poelaert J I, Schupfer G: Hemodynamic monitoring utilizing transesophageal echocar-
diography: The relationships among pressure, ow, and function. Chest 127:379-390,
2005.
23. Price S, Via G, Sloth E, Guarracino F, Breitkreutz R, Catena E, Talmor D and World
Interactive Network Focused on Critical Utrasound ECHO-ICU Group. Cardiovascular
Ultrasound 2008; 6: 49 (doi:10.1186/1476-7120-6-49).
24. Randazzo MR, Snoet ER, Levitt A, Binder K. Accuracy of emergency physician assess-
ment of left ventricular ejection fraction and central venous pressure using echocardio-
graphy. Acad Emerg Med 2003; 10: 973-977.
25. Rose J S, Bair AE, Mandavia D, Kinser DJ . The UHP ultrasound protocol: a novel ul-
trasound approach to the empiric evaluation of the undifferentiated hypotensive patient.
Am J Emerg Med 2001;19:299-302.
26. Shahgaldi K, Gudmundsson P, Manouras A, Brodin LA, Winter R. Visually estimated
ejection fraction by twodimensional and triplane echocardiography is closely correla-
ted with quantitative ejection fraction by real-time three dimensional echocardiogra-
phy. Cardiovascular Utrasound 2009; 7: 41.
27. Stewart WJ , Douglas PS, Sagar K, Seward J B, Armstrong WF, Zoghbi W, Kronzon I,
Mays J M, Pearlman AS, Schnittger I, St. Vrain J A, Kerber RE. Echocardiography in
Emergency Medicine: a policy statement by the American Society of Echocardiogra-
phy and the American College of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr 1999; 12: 82-84.
28. Strehlow M. Undifferentiated shock: making a difference. http://www.acep.org/
WorkArea/DownloadAsset. aspx?id=42480
29. Verma S, Kumar S, Gossage J R, Shah VB. Utility of echocardiography in hypotension
in the intensive care unit. Hospital Practice 2009; 37: 64-70.
30. Webb J G, Sleeper LA, Buller CE, et al. Implications of the timing of onset of cardioge-
nic shock after acute myocardial infarction: a report from the SHOCK Trial Registry.
Should we emergently revascularize Occluded Coronaries for cardiogenic shock? J Am
Coll Cardiol. 2000;36:1084-1090.
31. Wright J , J arman R, Connolly J , Dissmann P. Echocardiography in the emergency de-
partment. Emerg Med J 2009; 26: 82-86.
342 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
INSUFICIENA RENAL ACUT LA PACIENTUL
CORONARIAN
Luminia Ardelean
Spitalul Clinic de Urgen Bucureti, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti
Introducere
Terminologia actual. Insuciena renal acut versus injuria acut a rinichiului
Clasicarea Injuriei Renale Acute (AKI) la pacienii coronarieni
Aspecte ziopatologice
Factori favorizani
Depistarea precoce
Tratament
Prognostic
Infarctul miocardic acut la pacienii cu boal cronic de rinichi
Infarctul miocardic acut la pacienii dializai
Concluzii

Introducere
Inima i rinichii sunt indisolubil legate prin multiple conexiuni care asigur
echilibrul hemodinamic.
Termenul de sindrom cardiorenal (SCR) a fost utilizat din ce n ce mai des n
literatura ultimilor ani, ind denit ca substrat ziopatologic comun care deter-
min interdependena unui organ de cellalt. Sunt descrise 5 tipuri.
SCR tip 1 sau acut se refer la o decompensare cardiac acut - oc cardio-
gen sau Insuciena Cardiac Congestiv (ICC) decompensat, care determin
disfuncie renal acut prin hipoperfuzie, hiperactivitate simpatic i vasocon-
stricie, ducnd n nal la scderea ratei de ltrare glomerular
1
.
SCR tip 2 sau cronic apare atunci cnd disfuncia cardiac cronic determi-
n printr-un sumum de condiii cronice, respectiv retenie hidrosalin, anemie,
hipertensiune arterial, hipoperfuzie cronic i altele, iniierea i progresia afec-
trii renale ctre boala cronic de rinichi (BCR).
n cazul tipului 3, relaia de cauzalitate se schimb: disfuncia renal acut
duce la decompensare cardiac acut, n special prin expansiune volemic, dar i
prin dezechilibru metabolic, electrolitic i hormonal.
SCR tip 4 descrie modul n care boala cronic de rinichi n diferitele ei stadii
afecteaz cordul, ducnd la: calcicare de artere coronare, hipertroe de ventri-
cul stang, disfuncie diastolic si remodelare cardiac n general.
Tipul 5 identic condiii sau boli sistemice (diabet zaharat, amiloidoz, sep-
sis) care, prin mecanisme multiple, respectiv hipoperfuzie, hipoxie, prezena
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 343
toxi nelor exogene, activare de citokine, determin att disfuncie renal ct i
car diac.
Terminologie actual. Insuciena renal acut
versus injuria acut a rinichiului
Pn n urm cu civa ani nu exista un concept unitar cu privire la noiunea
de Insucien Renal Acut (IRA), existnd mai mult de 30 de deniii. n mod
tradiional, prin IRA se inelege categoria de pacieni internai in secia de terapie
intensiv (STI) cu indicaie de dializ acut. Dar, deoarece s-a demonstrat faptul
c modicri aparent puin importante ale creatininei au impact dramatic asupra
mortalitii, s-a considerat c denirea disfunciei renale acute trebuie s cuprin-
d modicrile graduale ale ratei ltrrii glomerulare (RFG).
De aceea, termenul de IRA a fost nlocuit cu injuria acut a rinichiului - pre-
scurtare recunoscut internaional AKI (aquired kidney injury), iar IRA ramne
noiune valabil doar pentru pacienii cu AKI care necesit terapie de supleere
renal.
AKI este clasicat prin criteriile RIFLE, care denesc trei grade n funcie
de modicrile creatininei i debitului urinar fa de nivelul de baseline: R de
la risc stadiul n care injuria renal poate prevenit, I de la injury n care
rul s-a produs i F de la failure insuciena renal constituit. Ultimele dou
criterii se refer la nalitatea procesului, i anume: L de la loss care semnic
disfuncie acut persistent mai mult de patru sptmni i E de la ESKD (end
stage kidney disease) i anume boala renal stadiul terminal n care evoluia bolii
se prelungete peste 3 luni (Figura 1).
AKI rmne o problem de sntate public major. n poda numeroaselor
cercetri efectuate i a cohortelor de studii derulate pe aceast tem, mortalitatea
la pacienii cu AKI din STI rmne 88-90%
2
.
La pacienii coronarieni, disfuncia renal acut apare cu o inciden cuprins
ntre 9 i 19%
3
, iar din punct de vedere al statusului funciei renale preexistente -
status cu importan prognostic deosebit, se poate instala la pacieni cu funcie
renal normal sau cu BCR.
AKI este este un fenomen obinuit n faza acut a infarctului de miocard,
avnd o cauzalitate multifactorial i anume: alterri hemodinamice n interre-
laie cu cele volemice, afectarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron att
prin mecanism intrinsec ct i extrinsec, creterea secreiei de hormon antidiu-
retic, modicarea secreiei de peptid natriuretic atrial i altele. Toate acestea duc
la accentuarea hipoxiei medulare renale ziologice i apariia ischemiei renale
344 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
reversibil sau ireversibil. Utilizarea substanelor de contrast n scop diagnostic
i/sau terapeutic reprezint o alt condiie cu impact multiplu.
Figura 1. Criteriile RIFLE de clasicare a AKI. Adaptare dup Lameire N, Van Biesen W,
Vanholder R: Acute renal failure. Lancet 365:417-430,2005. R = scderea RFG cu 25%, I
= scderea RFG cu 50%, F = scderea RFG cu 75%, L = IRA persistent, E = boal renal
sta diul terminal.
Clasicarea injuriei renale acute (AKI) la pacienii
coronarieni
Realiznd o analiz a cercetrilor tiinice publicate n cardiologie i cu
impact asupra nefrologilor, Charles Herzog a clasicat situaiile n care apare
AKI la pacienii coronarieni dup cum urmeaz: 1) nefropatia de contrast, 2)
nefropatia dup cateterism cardiac sau intervenii chirurgicale cardiovasculare
i 3) nefropatia care apare n cazul apariiei sau agravrii insucienei cardiace
4
.
Nefropatia de contrast
Este n mod unanim denit drept creterea creatininei serice cu mai mult de
25% sau mai mult de 0,5 mg/dl fa de nivelul iniial, dup administrarea sub-
stanei de contrast i n lipsa altor cauze identicabile. Poate avea grade variate
de severitate, cu un maxim de 2% dintre pacienii afectai care necesit dializ.
n mod obinuit ns, creterea creatininei se produce n a treia zi dup adminis-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 345
trarea substanei, cu revenire la baseline dup 10-14 zile. Ceea ce este interesant
este faptul c incidena este semnicativ mai mare la diabetici, cauza probabil
ind prezena nefropatiei i arteriolopatiei diabetice. Alti factori predispozani
sunt: preexistena afectrii renale, deshidratarea, vrsta i mielomul multiplu.
Nefropatia de contrast apare prin mai multe mecanisme: mecanism toxic di-
rect al substanei de contrast asupra tubilor, care ar putea legat de osmolaritatea
acesteia i microateroembolism - trstur patogenic comun att cateterizrii
la interveniile percutane ct i interveniilor chirurgicale de bypass. Are loc n
aproape 50% din cateterisme, majoritatea ind silenioase
5
. n 1% din cazuri
apare disfuncie renal acut, infarct mezenteric sau accident vascular cerebral.
Att mecanismul toxic ct i ateroembolii produc vasoconstricie intrarenal i
ischemie.
Studii experimentale au artat c administrarea substanei de contrast la ani-
malele de laborator cu vase indemne are efect vasodilatator. Ca urmare, s-a ajuns
la concluzia c numai atunci cnd exist boal vascular sau disfuncie endoteli-
al, substana de contrast produce vasoconstricie
6
.
Dup cum se tie, este mai uor sa previi dect s tratezi, motiv pentru care
exist numeroase cercetri n aceast privin. Un studiu publicat n 2009
7
com-
par administrarea de Iloprost analog de prostaciclin cu placebo la 208 paci-
eni, rezultatele obinute ind mai mult dect promitoare AKI a aprut numai
la 8% dintre pacienii tratai comparativ cu 22% n lotul placebo.
Alte studii
8
arat rezultate pozitive dup administrarea de peptid natriuretic
atrial, importante din punct de vedere ziologic, dar protocolul implic 2 zile de
perfuzie endovenoas continu ceea ce n practica curent este greu de acceptat.
O multitudine de studii compar tipurile de substane de contrast din punct
de vedere al osmolaritii izoosmolare sau cu osmolaritate sczut. Att studiul
lui Laskey pe pacieni diabetici cu BCR
9
, ct i metaanaliza lui Reed
10
, publicate
in 2009, arat ns c nu exist diferene semnicative ntre cele 2 tipuri.
Chiar i utilizarea preventiv a N-acetilcisteinei, care a intrat n practica me-
dical cu rol antioxidant i de potenare a efectului NO, este controversat.
Cu efect demonstrat n prevenia nefropatiei de contrast sunt doar: 1) ex-
pansiunea volemic care se realizeaz att inainte ct i dup procedur, cu ser
ziologic la care se poate aduga bicarbonat de sodiu molar, i 2) doz redus de
substan de contrast.
AKI n cazul procedurilor coronariene invazive i chirurgicale
Incidena AKI n cazul procedurilor invazive i chirurgicale este de pn la
30%
11
. Demn de subliniat este faptul c AKI este factor de risc independent pen-
tru mortalitate. Astfel, dup revascularizare coronarian, mortalitatea n statele
346 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
unite a fost extrem de mic la pacienii cu funcie renal normal - 0,9%, com-
parativ cu 63% la cei care au dezvoltat AKI
12
.
AKI n patologia cardiac cronic
Este logic i demonstrat faptul c AKI la pacienii cu probleme cardiace se
produce din cauza debitului cardiac sczut ca principal determinant, cu cascada
de consecine umorale, electrolitice i nervoase cunoscute. Mai nou, Mullens
i echipa, n urma unui studiu invaziv, descrie un nou concept de insucien
renal congestiv
13
. El arat c insuciena venoas este cel mai important factor
hemodinamic care conduce la AKI n cazul pacienilor cu ICC decompensat,
caz n care o abordare terapeutic difereniat n ceea ce privete tratamentul prin
ultraltrare ar putea salutar.
Aspecte ziopatologice
Revenind la mecanismele bine demonstrate ale afectrii renale la pacienii
coronarieni, respectiv ischemia i mecanismul nefrotoxic, trebuie subliniate une-
le aspecte ziopatologice:
1. AKI ischemic este precedat de o faz compensatorie de insucien
renal funcional sau azotemie prerenal, reversibil, n care rinichiul
incearc s menin homeostazia prin urmatoarele mecanisme: a) dilata-
rea arteriolelor aferente datorit creterii sintezei de prostaglandine, dar
i prin comanda direct de la nivelul maculei densa, ceea ce duce la cre-
terea RFG. b) crete rezistena n arteriola eferent prin aciunea angio-
tensinei II, avnd drept urmare creterea fraciei de ltrare. c) rspunsul
hormonal i nervos determin conservarea de sodiu i ap. Atunci cnd
aceste mecanisme sunt depaite se produce necroza tubular acut.
2. n condiii normale rinichiul primete un ux sanguin de 1000-1250 ml/
min, inegal distribuit ntre cortical i medular, medulara ind hipooxi-
genat ziologic. Afectarea tubular apare la 25 minute de ischemie i
debuteaz la nivelul marginii n perie, continund cu obstrucia cu materi-
al necrotic a tubului contort proximal (TCP) pars recta. n cteva ore este
afectat i tubul contort distal (TCD). Leziunile ischemice sunt neuniform
distribuite printre nefroni spre deosebire de cele din nefropatia toxic.
3. La nivel celular are loc iniial balonizare mitocondrial, apoi a ntregii
celule din cauza perturbrii activitii pompei de Na/K, cu necroza epite-
liului tubular i creterea permeabilitii membranare.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 347
Factori favorizani
S-a demonstrat faptul c n cazul unui eveniment coronarian, disfuncia rena-
l acut apare mai frecvent la pacienii vrstnici cu diabet, hipertensiune arterial
i boal cronic renal preexistent - condiii care au ca factor comun afectarea
vascular, la care se poate aduga hipoperfuzia renal prin debit cardiac sczut
14
.
Ali factori care pot favoriza apariia AKI sunt: administrarea de antiinama-
toare nesteroidiene i inhibitori ai enzimei de conversie care pot perturba auto-
reglarea circulaiei intrarenale, alte clase de medicamente, starea de deshidratare
i hipoxemia arterial sever.
Cunoaterea condiiilor favorizante este important, mai ales cnd sunt pre-
zente n asociere: astfel, s-a demonstrat c diabetul zaharat asociat cu deshidra-
tarea cresc riscul de IRA de 100 ori
15
.
Depistarea precoce
Parametrii bioumorali tradiionali ncep s se modice cnd mai mult de 60%
dintre nefroni devin nefuncionali. De aceea este nevoie de biomarkeri noi, simi-
lari cu cei folosii n diagnosticul precoce al IMA, care s permit o intervenie
prompt.
Parametrii folosii n clinic n prezent care ne ajut n stabilirea diagnos-
ticului de injurie acut renal sunt: volumul urinar, osmolaritatea i densitatea
urinar, creatinina seric, ureea seric, raportul creatinin urinar/creatinin se-
ric, uree urinar/uree seric, Na urinar, excreia fracionat a Na. O parte din
ei folosesc la diferenierea disfunciei renale prerenale sau funcionale de cea
intrinsec. Creatinina rmne cel mai folosit parametru pentru monitorizarea
funciei renale.
Gracul din Figura 2 arat ns c o valoare crescut a creatininei apare cnd
RFG ajunge la 50% din normal, cu o pierdere corespunztoare de nefroni func-
ionali
16
.
Din familia de biomarkeri ai ltrarii glomerulare recent cercetai, cistatina C
poate determinat rapid i depisteaz declinul funciei renale cu 24 ore naintea
creatininei. Exist studii care leag creterea Cistatinei C de mortalitate la paci-
enii coronarieni i cu ICC
17
. Din pcate, ea este inuenata de o serie de condiii,
ind mult mai puin specic comparativ cu creatinina. Dintre biomarkerii care
reect injuria tubular se evideniaz glutation-S-transferaza care arat leziune
de TCP i TCD, dar mai ales N acetil glucosaminidaza sau NAG. Aceasta este
enzima urinar cea mai utilizat n clinic, creterea ei ind marker al disfunciei
tubulare. Mai mult, are o serie de izoenzime cu specicitate pentru variate tipuri
348 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
de patologie renal. Intrarea acestui test n practica curent este frnat ns de
costul echipamentului de laborator necesar.
Figura 2. Relaie logaritmic invers ntre creatinina seric, RFG i numrul de nefroni pierdui.
Modicat dup Faber MD, Kupin WL, Krishna G, Nairns RG: The differential diagnosis of ARF.
In Lazarus JM, Brenner BM [eds]: ARF, 3rd ed. 2003.
Tratament
Obiectivele tratamentului sunt: optimizarea volumului extracelular, amelio-
rarea statusului metabolic, meninerea funciei renale, prevenirea evoluiei spre
BCR.
n stadiul prerenal, tratarea AKI presupune aprecierea strii de hidratare.
Atunci cnd examinarea clinic nu este sucient, se recomand monitorizarea
presiunii venoase centrale. n cazul hipovolemiei se administreaz soluii crista-
loide. Nu este recomandat utilizarea de rutin a coloizilor din cauza reaciilor
adverse. n cazul n care exist insucien cardiac poate necesar implan-
tarea balonului de contrapulsaie aortic. Scderea pre i post sarcinii trebuie
fcut sub monitorizare strict invaziv, fr a ns recomandat montarea
de rutin a unui cateter n artera pulmonar. Se consider rspuns pozitiv la
tratament obinerea unei presiuni arteriale medii mai mari de 65 mmHg, a unei
presiuni venoase centrale de 10-12 cm ap i a unei diureze de 0,5 ml/kgc/or.
Dac nu am obinut acest rspuns cu toate c pacientul este euvolemic, n
practica medical se folosesc o serie de msuri:
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 349
a) administrarea de dopamin: dei studiile experimentale au artat rezultate
pozitive, s-a demonstrat i este unanim recunoscut c dopamina nu previ-
ne i nu inueneaz cursul AKI; dimpotriv, ne putem atepta la reacii
adverse - respectiv tahiarimii sau ischemie miocardic. Aceleai rezultate
au fost obinute i pentru fenoldopam, care, teoretic, determin vasodila-
taie renal i natriurez mai mari dect dopamina.
b) n ceea ce privete peptidele natriuretice, dei datele de laborator erau
promitoare, studiul multicentric al lui Lewis din 2000
18
, a artat c Ana-
ritide-ul, analog sinteticdin aceast clas nu a inuenat mortalitatea sau
intervalul liber de dializ.
c) administrarea de diuretice este uneori justicat alteori nu, deoarece nu
exist dovezi c ar inuena supravieuirea sau intervalul liber de dializ.
Un studiu multicentic prospectiv randomizat dublu-orb al lui Cantaro-
vich n 2004 a artat c dozele crescute de furosemid au crescut debitul
urinar, dar nu au inuenat evoluia AKI
19
. Nu trebuie uitate nici reaciile
adverse ale diureticelor de ans, mai ales efectul nefrotoxic. n mod cert,
singura indicaie a acestora este AKI cu hipervolemie: se administreaz
furesemid 200 mg bolus i.v., apoi 20 mg/or n asociere cu tiazide.
Este preferabil s nu recomandm manitolul, deoarece poate precipita ede-
mul pumonar acut i accentueaz sau conduce la deshidratare.
ntrebarea reasc care urmeaz este: bine, dar atunci ce facem? Rspuns:
ne ntoarcem asupra tratamentului de prevenie, iar atunci cnd s-a instalat AKI
ireversibil recurgem la dializ.
Indicaia de dializ este urmatoarea: instalarea uneia din cele patru condiii
de mai jos i anume: sindrom uremic, acidoz metabolic sever reectat de un
nivel al HCO
3
sub 10 mEq/L, hiperpotasemie peste 6 mEq/l i hipervolemie, dar
numai atunci cnd acestea nu rspund la tratament conservator. Nu ne grbim s
facem dializ, mai ales la un pacient coronarian, deoarece nafara riscurilor pe
care le implic procedura n sine, s-a demonstrat c dializa nu grbete recupera-
rea AKI, iar ecacitatea conceptului de dializ precoce nu a fost demonstrat. n
ceea ce privete modalitatea de dializ, nu este foarte clar nc dac dializa con-
tinu este mai ecient dect cea intermitent, dar atunci cnd avem un pacient
instabil hemodinamic preferm prima variant.
La pacienii cu IMA i disfuncie renal, cardiologul nu trebuie s aib re-
ticene n ceea ce privete tratamentul medicamentos recomandat de ghidurile
n vigoare pentru disfuncia coronarian, deoarece raportul beneciu/risc a fost
demonstrat favorabil. Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie trebuie
optimizat la aceti pacieni, deoarece s-a demonstrat pe animale de laborator c
mbuntete funcia renal
20
.
350 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
Prognostic
Ce se ntmpl dup un episod de AKI?
Modicarile de la nivel nefronal - ngroarea membranei bazale glomerula-
re, atroa i broza tubulointerstiial duc la hiperltrare n nefronii restani, cu
urmatoarele consecine: scderea capacitii de concentrare a urinii, proteinurie,
evoluia ctre BCR, ceea ce implic i predispoziia pentru alte episoade de AKI.
Mortalitatea crete direct proporional cu diminuarea funciei renale, n timp
ce riscul dezvoltrii BCR stadiul terminal este acelai, indiferent de RFG, astfel
nct aceti pacieni nu mai ajung n stadiul terminal al bolii de rinichi, din cauza
comorbiditilor cardiace
21
.
Infarctul miocardic acut la pacienii cu boal
cronic de rinichi
Infarctul miocardic poate s apar n toate stadiile de boal cronic de rinichi,
inclusiv la pacienii dializai. Pacienii cu BCR reprezint un important segment
populaional, de 7-10%.
Aceti pacieni au risc crescut de complicaii cardiovasculare, motiv pentru
care depistarea BCR incepe s e recunoscut i la noi n ar ca problem de
sanatate public. Factorii de risc tradiionali domin scena nc din stadiile tim-
purii ale bolii renale, cei mai muli pacieni renali avnd istoric de hipertensiune
arterial, diabet zaharat, dislipidemie, fumat sau combinaii ale acestora.
Factorii de risc netradiionali capt importan n stadiile avansate ale bolii
renale.
1. Anemia secundar renal se asociaz cu hipertroe ventricular stng.
Tratarea ei mbuntete performana cardiac, dar nu s-a demonstrat clar c ar
inuena mortalitatea.
2. Hiperfosfatemia i hiperparatiroidismul secundar se asociaz cu boala
cardiovascular probabil din cauza calcicrilor vasculare induse. Pato-
geneza acestor calcicri este n prezent unul dintre cele mai investigate
aspecte n nefrologie.
3. Hiperhomocisteinemia se asociaz independent cu microalbuminuria i
cu creterea riscului coronarian
4. Inamaia: asocierea boala renal inamaie a fost demonstrat n stu-
diul PREVEND. n stadiul nal de boal renal, proteina C reactiv se
asociaz puternic cu creterea riscului de moarte i evenimente cardio-
vasculare
15
.
5. Hiperactivitatea simpatic, prin alterarea eliberrii de NO determin dis-
funcie endotelial.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 351
Infarctul miocardic acut la pacienii dializai
n Statele Unite mortalitatea acestor pacieni la 2 ani s-a meninut peste 70%,
cauzele ind urmtoarele:
1. Grad redus de diagnostic precoce din cauza prevalenei sczute a durerii
i aspectului ECG n care predomin IM fr supradenivelare de segment
ST. Cauza probabil a fost considerat mecanismul diferit de producere a
IM la dializai, repectiv mai puine infarcte transmurale.
2. S-a constatat c nihilismul terapeutic ar putea avea un rol, deoarece nu-
mai 47% din dializaii eligibili au beneciat de angioplastie comparativ
cu 75% dintre nondializai. Motivele sunt evidente, mortalitatea la diali-
zai ind aproape dubl.
Concluzii
1. Interdependena cord-rinichi implic o serie de factori de risc comuni.
2. Disfuncia renal acut la pacienii coronarieni este mai uor de prevenit
dect de tratat.
3. Mortalitatea crete direct proporional cu deprecierea funciei renale.
4. La pacienii cu Boal Cronic de Rinichi, Infarctul miocardic Acut are
anumite particulariti, ns terapia invaziv de reperfuzie coronarian
poate aplicat.
352 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
Bibliograe
1. Ronco C. The cardiorenal syndrome. Blood Purif J an 2009; 27(1): 114-26.
2. Brivet FG, Kleinknecht DJ , Loirat P, Landais PJ : Acute renal failure in intensive care
units - causes, outcome, and prognostic factors of hospital mortality; a prospective,
multicenter study. French Study Group on Acute Renal Failure. Crit Care Med1996;
24:192-198.
3. Lin CY, Chen YC, Tsai FC, et al: RIFLE classication is predictive of short-term pro-
gnosis in critically ill patients with acute renal failure supported by extracorporeal
membrane oxygenation. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2867-2873.
4. Herzog CA. Kidney disease in cardiology. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 356-360
5. West R, Ellis G, Brooks N: Complications of diagnostic cardiac catheterisation: Results
from a condential inquiry into cardiac catheter complications. Heart (England) 2006;
92:810-814.
6. Rauch D, Drescher P, Pereira FJ , et al: Comparison of iodinated contrast media-indu-
ced renal vasoconstriction in human, rabbit, dog, and pig arteries. Invest Radiol 1997;
32:315.
7. Spargias K.Circulation 2009; 120(18): 1793-9.
8. Morikawa S. J Am Coll Cardiol 2009; 53(12): 1040-6.
9. Laskey W. Am Heart J 2009; 158(5): 822-828.e3.
10. Reed M, Meier P, Tamhane UU et al. The relative renal safety of iodixanol compa-
red with low-osmolar contrast media: a meta-analysis of randomized controlled trials.
J ACC Cardiovasc Interv 2009; 2:645-654.
11. Conlon PJ , Stafford-Smith M, White WD, et al: Acute renal failure following cardiac
surgery. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1158-1162.
12. Chertow GM, Levy EM, Hammermeister KE, et al: Independent association between
acute renal failure and mortality following cardiac surgery. Am J Med 1998; 104:343-
348.
13. Mullens W et al. Importance of Venous Congestion for Worsening of Renal Function in
Advanced Decompensated Heart Failure. J Am Coll Cardiol, 2009; 53:589-596.
14. Feest TG, Round A, Hamad S. Incidence of severe acute renal failure in adults: results
of a community based study. BMJ 1993; 306:481-483.
15. Zoccali C. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: An epidemi-
ologoc perspective. Kidney int 2006; 70: 26-33.
16. Faber MD, Kupin WL, Krishna G, Nairns RG. The differential diagnosis of ARF. In
Lazarus J M, Brenner BM [eds]: ARF, 3rd ed. New York, Churchill Livingstone, 1993:
133.
17. Trof RJ , Di Maggio F, Leemreis J , Groeneveld AB. Biomarkers of acute renal injury
and renal failure. Shock 2006; 26: 245-253.
18. Lewis J , Salem MM. Atrial natriuretic factor in oliguric acute renal failure. Anaritide
Acute Renal Failure Study Group. Am J Kidney Dis 2000; 36(4): 767-74.
19. Cantarovich F, Rangoonwala B, Lorenz H, Verho M, Esnault VL. High-dose furosemi-
de for established ARF: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled,
multicenter trial. High-Dose Flurosemide in Acute Renal Failure Study Group.Am J
Kidney Dis. 2004;44(3):402-9.
20. Willemijn A. K. M. Windt, Robert H. Henning, Alex C. Myocardial infarction does not
further impair renal damage in 5/6 nephrectomized rats. Nephrology Dialysis Trans-
plantation 2008 23(10):3103-3110.
21. Keough-Ryan TM Kiberd BA. Development of end stage renal disease following an
acute cardiac event. Kidney International 2008; 74: 356-363.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 353
EVALUAREA STRILOR SINCOPALE: DE LA GHIDURI,
LA PRACTICA CLINIC
Clin Pop*, Liana Mo**
* Spitalul Judeean de Urgen Baia Mare, Facultatea de Medicin Arad-Universitatea de Vest
Vasile Goldi
** Facultatea de Medicin Arad-Universitatea de Vest Vasile Goldi
Introducere
Evaluarea iniial i stabilirea etiologiei strilor sincopale
Straticarea riscului de evoluie
Cauze fatale de sincop
Managementul pacienilor cu sincop de etiologie neexplicat dar far eviden de afectare
cardiac
Situaii i etiologii particulare de sincop
Probleme nerezolvate
Concluzii

Introducere
Sincopa este denit ca o pierdere scurt a strii de contien, favorizat
i precipitat de o hipoperfuzie cerebral tranzitorie, nsoit de pierderea strii
posturale, dar urmat n cteva minute i fr intervenie medical de recuperarea
complet la starea clinic anterioar
1,2
. Termenul de sincop deriv din greces-
cul synkoptein (a tia, a ntrerupe) i este folosit pentru a descrie o problem
clinic relativ comun, care are o inciden raportat n studiul Framingham de
6,2/1000 persoane/an i genereaz 2-5% din consulturile n unitile de primiri
urgene, respectiv 1-6% din totalul internrilor anuale de urgen
1,3
. Studiile de
cohort sugereaz c aproximativ 40% din populaie a experimentat un episod
sincopal, cu o inciden mai mare la femei i la vrste mai naintate. Acest trend
coincide cu creterea prescripiei de medicaii vasoactive, dar i cu creterea
numrului de episoade aritmice la persoanele n vrst: 2,6%-5,7% ntre 20 i
69 ani, 11,1 % dup 70 ani i 16,9% la octogenarii brbai, atingnd 19,5% la
femeile de aceeai vrst
4-6
. Varietatea manifestrilor clinice fac din sincop o
adevrat provocare medical, practicianului revenindu-i sarcina dicil de a
distinge ntre manifestrile de etiologie benign i cele amenintoare pentru
via, n condiiile n care aproape jumtate dintre pacieni se externeaz fr
identicarea unei etiologii precise a sincopei
7
. Ghidurile actuale de diagnostic
i tratament dei foarte elaborate sunt i extrem de tehnice, astfel nct aceast
trecere n revist i propune s prezinte un abord medical practic, pentru medicii
354 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
de diferite specialiti, care vin n contact cu pacieni ce au prezentat pierderi
tranzitorii de contien care pot de natur sincopal
5,8
.
Evaluarea iniial i stabilirea etiologiei strilor
sincopale
Pacienii care prezint pierderi tranzitorii ale strii de contien se prezint
cel mai adesea cu simptomatologie de colaps, iar cea mai frecvent cauz a unui
asemenea episod este sincopa, care n mod tipic dureaz 20-30 de secunde i nu
depeste n general 5 minute
9,10
. Tabelul 1, prezint o list detaliat a principalelor
etiologii ale strilor sincopale, acoperind o varietate larg de cauze posibile, de
la cele cardiace sau neurologice pn la cele de etiologie neprecizat. Frecvena
etiologiilor reex mediate neural (sincopa mediat nervos sau neurocardioge-
n) este cea mai mare, indiferent de vrst, pentru celelalte etiologii existnd o
relaie cu vrsta pacientului. Etiologiile cardiace sunt rare la vrste tinere, dar
acoper o treime din cauze la persoanele n vrst: global 21,2% dintre cauzele
de sincop corect identicate sunt reex mediate neural, 9,5% cardiace i pn
la 36,6% neidenticate necesitnd examinri i tratamente suplimentare
7
. Pentru
o etiologie reex mediat neural pledeaz un interval mai mare de 4 ani ntre
episoade, prezena discomfortului abdominal, greaa, vrsturile i transpiraiile
abundente n perioada de revenire
11
. Dezvoltarea sincopei n timpul efortului,
vederea nceoat i apariia de convulsii, iar la cei fr afectare cardiac cunos-
cut palpitaiile, sunt printre cei mai specici predictori ai unei etiologii cardia-
ce. Existena unei afectri cardiace crete sensibilitatea diagnostic la 95%, iar
absena unei afectri structurale cardiace exclude n 97% din cazuri acest etio-
logie. Ghidurile actuale de diagnostic i tratament a sincopei recomand pentru
evaluarea iniial i stabilirea unei etiologii precise, o anamnez i un examen
clinic amnunit, msurarea tensiunii arteriale n poziie alungit i n ortosta-
tism, precum i realizarea unei electrocardiograme
5,8,10,12
.
Tabelul 1. Principalele etiologii ale strilor sincopale
Afeciuni cardiace Aritmii Hipotensiune
arterial
ortostatic
Afeciuni
neurologice (
psihiatrice)
Reex mediate
neural (neuro-
cardiogene)
Metabolice
Afeciuni valvulare
obstructive
Bradicardii Favorizat medi-
camentos
Epilepsie Vasovagale Hipoglicemie
- stenoz aortic 1. disfuncie de
NSA
Favorizat de
depleia uide
AVC ischemic Hipersensibilitate
de sinus carotidian
Hipoxie
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 355
- stenoz mitral 2. tulburri
conducere
nodale si infra-
nodale
Favorizat de
episoade tahia-
ritmice
AIT Sincope micio-
nale
Hiperventi-
laie
Cardiomiopatie
hipertroc obstruc-
tiv
3. disfuncie
pacemaker
Disautonomii ne-
urovegetative
AVC hemoragic Sincope favorizate
de tuse
Mixom atrial Tahicardii 1. boal Parkin-
son cu decien
autonom
Sindrom de furt
subclavicular
sau vertebral
Sincope favorizate
de defecaie
Tromboembolism
pulmonar acut
1. TV
(cu sau fr
afectare struc-
tural cardi-
ac)
2. sindrom Shy
Drager (Atroe
sistemic mul-
tipl)
Stenoze bilate-
rale de artere
carotide
(afectare verte-
brobazilar)
Sincope favorizate
de deglutiie
Hipertensiune ar-
terial pulmonar
sever
2. torsada vir-
fului
3. sindrom Bra-
dbury Eggleston
(Decien auto-
nom primar)
Tumori Sincope postpran-
diale
Infarct acut de mi-
ocard
3. TPSV Decondiionare
zic prin boal,
spitalizare pre-
lungit, malnu-
triie
Afeciuni dege-
nerative ale SNC
Tamponad cardiac Sindrom de QT
lung
Sincop aprut
la schimbarea
strii posturale
Hemoragie sub-
arahnoidian
Disecie de aort Sindrom Bru-
gada
Migrena
Efect proarit-
mic medica-
mentos
Afeciuni psihi-
atrice
NSA-nod sinoatrial
TV-tahicardie ventricular
TPSV-tahicardie paroxistic supraventricular
SNC-sistem nervos central
AVC-accident vascular cerebral
AIT-accident ischemic tranzitor
Rezult din aceste recomandri trei ntrebri la care medicul ce ia primul
contact cu pacientul trebuie s rspund: 1) Este vorba de o sincopa adevrat cu
pierderea de contien datorat hipoperfuziei cerebrale tranzitorii? 2) Evaluarea
iniial sugereaz un diagnostic sigur, unul suspectat, sau nu aduce nici un argu-
ment etiologic ? 3) Este prezent afectarea cardiac?.
Din punct de vedere practic aceasta nseamn s identicm sincopa de eti-
ologie cardiac deoarece ea se nsotete de o mortalitate crescut n toate gru-
pele de vrst. Astfel, n studiul Framingham riscul de deces ajustat n funcie
de vrst i sex a fost de 2,4 (95% CI, 1,78-3,26) la cei cu sincope de etiologie
cardiac i de doar 1,17 (95% CI, 0,95-1,44) la cei cu sincope de alt etiologie.
Dintre acetia cei care prezint sincope prin hipotensiune arterial ortostatic au
356 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
cea mai mare morbiditate i mortalitate, probabil datorit frecvenei crescute a
etiologiilor cardiace imprecis diagnosticate i precizate
1,13
. Aplicarea metodic a
recomandrilor din ghiduri este elementul principal al evalurii iniiale a strilor
sincopale i asigur un diagnostic corect n 66% din cazuri, cu o specicitate de
88% Figura 1
14
.
Figura 1. Adaptat dup Strickberger SA i colab., JACC 2006.
Un exemplu pertinent ne vine dintr-un studiu care a comparat 191 pacieni cu
afeciuni cardiace cunoscute sau suspectate, cu 146 pacieni fr afectare cardi-
ac, iar aceste demersuri simple au permis excluderea unei cauze cardiace a sin-
copei n 97% din cazuri
11
. Cu toate acestea evaluarea iniial a strilor sincopale
rmne cea mai mare provocare, deoarece dac la un pacient cu simptome n
evoluie clinicianul are elemente pentru diagnostic i stabilirea conduitei de ur-
mat, la un pacient care se prezint la distan de simptomatologia evocatoare de
sincop i are explorri diagnostice nesugestive, este dicil de stabilit dac riscul
evolutiv impune spitalizare sau doar continuarea explorrilor n ambulator.
Straticarea riscului de evoluie
Studiile care au ncercat s stratice riscul evolutiv al pacienilor ce au dez-
voltat sincop au avut metodologii asemntoare, au utilizat n analiza statistic
un numr mare de parametri clinici, dar rmn dicil de comparat deoarece nu
au luat n calcul aceleai elemente de predicie. Primul studiu publicat este cel al
lui Martin i colab., care au evaluat prospectiv 252 de pacieni dintr-o cohort
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 357
mai larg (374 subieci), observnd rata de deces i tulburrile de ritm maligne la
un an de urmrire: 1) vrsta peste 45 de ani, 2) tulburrile de ritm ventricular, 3)
antecedentele de insucien cardiac i 4) electrocardiograma anormal (ECG),
au fost factorii de predicie cei mai importani. Mortalitatea la un an a fost de 2%
n absena acestor factori de risc, 5% n prezena unui factor de risc i de 37%
dac erau prezeni trei dintre acetia
15
.
A urmat un studiu italian multicentric cu un numr asemntor de pacieni
care a identicat tot patru factori de predicie a mortalitii crescute la un an: 1)
vrsta peste 65 de ani, 2) antecedentele de afectare cardiovascular incluznd
aici afectarea ischemic coronarian, valvulopatiile, arteriopatiile periferice i
cerebrovasculare precum i insuciena cardiac, 3) sincopa fr prodrom i 4)
ECG-ul anormal. Mortalitatea la un an a fost sub 1% n absena sau prezena
doar a unui factor de risc, 35 % dac erau prezeni trei dintre acetia, i 57% n
prezena a patru factori de risc
16
. Similar cu studiul lui Martin, vrsta, afectarea
cardiac i ECG-ul anormal au fost cei mai importani predictori ai mortalitii
la un an, dar ei au avut n cele dou studii deniii diferite. Pe de alt parte dei
iniial alegerea unei perioade de urmrire de un an prea cea mai logic obiune,
diferite alte studii i cercetri retrospective au sugerat necesitatea unui follow-
up mai lung
17-19
.
Un al treilea studiu a fost inclus n ediia din 2006 a Life-long Learning and
Self-assessment editat de American Board of Emergency Medicine. Este vorba
de un studiu publicat n 2003, care i propunea s identice doar factorii de pre-
dicie pentru aritmiile maligne i care a evideniat faptul c 1) vrsta peste 65 de
ani, 2) antecedentele de insuciena cardiac i 3) ECG-ul anormal, sunt cei mai
puternici parametrii ai unui posibil scor de risc
20
. Una din decienele practice
ale acestui studiu precum i a scorului de risc derivat, rezult din metodologia
prin care pacienii inclui au beneciat de explorri suplimentare care n mod
obinuit nu sunt disponibile medicului la primul contact: monitorizare teleme-
tric i Holter ECG, testul de inclinare head up tilt table testing (HUT), dar i
studii electroziologice. Acest studiu a introdus ns conceptul preluat ulterior i
de studiul The San Francisco Syncope Rule, prin care alegerea criteriilor pen-
tru predicia unor evenimente fatale (deces sau aritmie malign), se valideaz nu
numai prin elementele clinice constitutive ale tabloului iniial al sincopei, dar i
prin evoluia clinic ulterioar.
Studiul The San Francisco Syncope Rule publicat n 2004 a fost realizat pe
694 de pacieni i a generat un altgoritm practic de evaluare a riscului evolutiv la
un pacient care dezvolt o prim sincop. Evenimentele majore au fost denite
pe larg, ind vorba de deces, infarct acut de miocard, aritmie malign, trombo-
embolism pulmonar, accident vascular cerebral, sngerare major sau orice alt
358 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
eveniment care poate cauza o nou evaluare medical sau o spitalizare. Altgorit-
mul iniial a fost revzut n 2006 i cuprinde n scorul de predicie urmtoarele
variabile clinice i paraclinice: 1) antecedente de insucien cardiac, 2) hema-
tocrit <30%, 3) ECG-ul anormal, 4) dispnee, 5) tensiune arterial sistolic <90
mmHg. Prezena a cel puin trei din aceste criterii genereaz o bun performan
n ceea ce privete predicia apariiei unor evenimente clinice n urmtoarele
apte zile, scorul ind caraterizat printr-o sensibilitate de 96% (95% CI, 92%-
100%) i o specicitate de 62% (95% CI, 58%-66%),
17,18
. Din pcate aceast
acuratee nu a putut validat n studii ulterioare care au demonstrat valori ale
sensibilitii de doar 52% pn la 77%.
Recent a aprut i un altgoritm european EGSYS, dar toate aceste scoruri
de risc prezint limitri practice n a aplicate la toi pacienii care se prezint
cu un prim episod sincopal, ele dobndind ns un rol important dup evaluarea
realizat n departamentul de urgen
21
.
Care ar deci paii de urmat n practic atunci cnd evaluarea iniial
confer suciente elemente pentru un diagnostic de etap?
Diagnosticul de sincop mediat prin mecanism reex neural sau prin hipo-
tensiune arterial ortostatic nu necesit explorri suplimentare i poate asigu-
rat de o anmnez amnunit i de un examen clinic cardiovascular normal, cu-
plat la o ECG fr particulariti evolutive
5,8
. Pacienii cu hipotensiune arterial
ortostatic, dar nu numai, pot necesita explorri suplimentare ghidate de anumite
elemente rezultate din examenul clinic general i din explorrile paraclinice de
rutin. Astfel o atenie deosebit trebuie s primeasc pacienii care descriu sau
prezint simptome de discomfort toracic, dispnee, antecedente cardiace, episoa-
de de deces subit familial, semne clinice de insucien cardiac sau o ECG
anor mal. Elementele electrocardiograce care sugereaz prezena unor tulbu-
rri maligne de ritm i conducere sunt urmtoarele: tahicardie cu complexe largi
sugestive de tahicardie ventricular TV (QRS >120 ms), bradicardie sinusal
(<50 bti/min), QRS larg i crestat (disfuncie de ventricul stng), interval QT
corectat prelungit sau foarte scurt (>450 ms sau <300 ms), inversarea undelor T
n derivaiiile V1 V3 i/sau unde epsilon sau prezena de poteniale ventriculare
tardive (displazie aritmogen de ventricul drept), existena unui bloc de ramur
dreapt cu supradenivelare de segment ST i inversarea undelor T n derivaiile
V1 V3 (sindrom Brugada). De asemenea, pacienii care descriu sincop fr pro-
drom (tip atac Adam-Stokes), sincop n timpul exerciiului zic, palpitaii care
preced sincopa, sincop survenit n clinostatism, sau cei care prezint episoade
recurente cu posibile implicaii n condusul mainii sau alte meserii ce impli-
c responsabiliti colective, necesit investigaii suplimentare. Formele clinice
caracterizate prin episoade prelungite de pierdere a strii de contien, cu stare
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 359
confuzional dup episod, cu semne neurologice focale sau mucturi ale feei
laterale a limbii, sugereaz etiologii nesincopale ale evenimentului clinic respec-
tiv i necesit evaluare neurologic complet.
Cauze fatale de sincop
Cauzele potenial fatale de sincop sunt n principal cele de etiologie cardia-
c i toate eforturile trebuie depuse pentru cunoaterea, tratamentul sau nltura-
rea acestora. Este vorba n principal de:
A) Afectri structurale cardiace: mai ales formele nerecunoscute, nedureroa-
se de cardiopatie ischemic, diverse cardiomiopatii dilatative cu afectare
semnicativ a fraciei de ejecie (FE), cardiomiopatiile hipertroce ob-
structive (CMH), sau displazia aritmogen de ventricul drept (DARVD).
B) Afectri primare ale generrii i conducerii impulsurilor electrice la nivel
cardiac: sindrom de QT lung, sindrom Brugada, TV polimorf catecola-
minergic, prezena de ci de conducere accesorii.
Figura 2, sintetizeaz i sugerez demersurile diagnostice i terapeutice de rea-
lizat dac etiologia sincopei este considerat de natur cardiac.
Figura 2. Demersurile diagnostice i terapeutice de realizat n caz de etiologie cardiac a
sincopei. ICD-debrilator electric implantabil; Cath-coronarograe i cateterism cardiac;
SVT-tahicardie supraventricular; TV-tahicardie ventricular; ILR-dispozitiv implantabil de
monitorizare continu a ritmului cardiac; NSA-nod sinoatrial; AV-atrioventricular.
360 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
Cardiopatia ischemic i sincopa
Disfuncia ventricular stng este un predictor al mortalitii precoce la pa-
cienii cu cardiopatie ischemic i sincop, iar prexistena unui infarct de mio-
card poate servi de substrat unei aritmii ventriculare, mai ales dac exist o afec-
tare semnicativ a funciei ventriculare stngi
12
. Ecocardiograa este indicat
la aceti pacieni iar depistarea activ a unui substrat ischemic se poate face prin
tehnici imagistice cuplate cu provocarea la efort sau prin coronarograe. Reco-
mandrile actuale de implant prolactic al unui debrilator electric implantabil
au redus mult rolul studiului electroziologic, dar acesta rmne util la cei care
au o disfuncie sistolic de grani, cu FE ~35%. Aritmia cea mai frecvent ntl-
nit este TV, iar implantul de debrilator este indicat n prolaxie primar dar i
secundar la FE mai mari de 35%, dac aceasta este inductibil. Revasculariza-
rea miocardic este indicat n prezena ischemiei miocardice documentate care
prezint i manifestri aritmice de tipul tahicardiei sau brilaiei ventriculare
(FV). Ablaia prin cateter se justic la formele recurente de TV i are un rol
adjuvant la aceti pacieni care prezint descrcri frecvente ale debrilatorului
electric implantabil.
Cardiomiopatia dilatativ nonischemic i sincopa
Aceti pacieni prezint un risc crescut de deces datorit apariiei formelor
susinute de TV/FV i prezint indicaie de implant a unui debrilator electric
intern, mai ales dac prezint sincope neexplicate i au o FE <35%
22,23
.
Cardiomiopatia hipertroc obstructiv i sincopa
CMH se caracterizeaz prin obstrucia intraventricular a uxului sanguin,
are o prevalen de 0,2%, determinare familial semnicativ i prezint o in-
ciden de 1% decese subite pe an, datorate n principal episoadelor de TV/FV.
Pacienii cu criterii de risc crescut pentru deces subit (istoric familial de moarte
subit, TVsau FVdocumentate, rspuns hipotensiv la efort, grosime perete ven-
tricular >30 mm, TV nesusinute, sincop neexplicat), pe lng medicaia ora-
l de ntreinere sau aplicarea a diferite tehnici intervenionale, trebuie adresai
pentru explorare electroziologic n vederea stabilirii indicaiei de implant a
unui debrilator electric intern
12,24
.
Displazia aritmogen de ventricul drept i sincopa
Sincopa apare la 10-20% dintre pacienii care prezint DARVD i este dato-
rat n mod tipic dezvoltrii unor episoade de TV monomorf sau FV
25
. Ablaia
prin cateter a formelor de TV din DARVD are rate de success de 77-100%, obiec-
tivate pe serii mici de pacieni, dar recurena aritmiilor i apariia episoadelor
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 361
sincopale, precum i prezena antecedentelor de stop cardiorespirator reuscitat,
conduc la stabilirea indicaiei de implant a unui debrilator electric intern
26,27
.
Afectrile primare ale generrii i conducerii impulsurilor electrice la
nivel cardiac i sincopa
n aceast categorie se ncadreaz sindromul de QT lung, sindromul Bruga-
da, TV polimorf catecolaminergic, care au drept caracteristic lipsa afect-
rii structurale cardiace, anomalii genetice multiple cu determinare familial n
~30% din cazuri i posibilitatea dezvoltrii de sincope aritmogene. Prevalena
acestor afeciuni n populaia general este asemntoare, ~5/10000 subieci cu
predominan masculin, iar manifestrile aritmice reprezentate de TV/FV sau
TV polimorfe, sunt precipitate de descrcrile catecolaminergice, ind favoriza-
te de exerciiul zic n cazul sindromului de QT lung i a TV polimorf cateco-
laminergic, sau pot apare spontan sub form de TV recurent polimorf nesus-
inut n cazul sindromului Brugada. La pacienii cu stri sincopale care prezint
un interval QT corectat msurat peste 500 msec, la cei care prezint pattern de
sindrom Brugada sau dezvolt episoade de pierdere ale contienei n timpul sau
imediat dup exerciiul zic (dup eliminarea afectrilor structurale cardiace),
administrarea de betablocante i implantarea unui debrilator electric implanta-
bil, precedat cel mai adesea de un studiu electroziologic reprezint principale-
le etape ale managementului terapeutic. Testele genetice realizate pentru identi-
carea formelor LQT1 sau LQT2 n cazul sindromului de QT lung, a anomaliilor
genei SCN5A care codeaz subunitatea alpha a canalelor cardiace de sodium n
sindromul Brugada, sau a genelor- hRyR2 care regleaz inuxul intracelular de
calciu prin canalele de rianodin n cazul TV catecolaminergic, reprezint un
instrument din ce n ce mai folosit pentru screening-ul formelor asimptomatice
dar i n conduita clinic
28-30
.
Tot n acest categorie de afeciuni, dar fr determinare genetic determi-
nant, se ncadreaz i conducerea aberant a inuxului electric prin ci de con-
ducere accesorii. Aceasta poate conduce la sincopa i deces subit prin FV, n si-
tuaia unei brilaii atriale rapide care survine n prezena unei ci de conducere
aberante, ce permite conducerea anterograd printr-o perioad refractar foarte
scurt
31
. n practic este vorba de sindroamele Wolff-Parkinson-White (WPW)
care mbrac forma unor tahicardii neregulate, rapide la ~300 bti/minut, cu
complexe QRS largi, asociate sau nu cu stri sincopale i care necesit deaseme-
nea explorare electroziologic
32
.
Alte afeciuni cardiace care pot conduce la sincop cu potenial fatal
Bradicardiile i tulburrile de conducere atrioventriculare, stenoza aortic
strns care sunt din ce n ce mai frecvent ntlnite la persoanele n vrst prin
362 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
fenomenele de degenerescen i broz, dar i o serie de medicamente care pre-
lungesc intervalul QT (Tabelul 2), sunt alte poteniale cauze de sincop cardiac,
care dac nu sunt identicate la timp pot mbrca forme clinice grave. Pe de alt
parte apropierea metodic de pacientul care se prezint pentru c dezvolt sinco-
p asociat sau nu cu o stare clinic grav, cu realizarea unei anamneze i a unui
examen clinic ct mai complete, asistate de o ECG pe 12 derivaii i un examen
ecograc diagnostic, ne permit s identicm i etiologiile acute cu potenial
fatal, cum sunt disecia de aort, tromboembolismul pulmonar, tamponada car-
diac i evident infarctul miocardic acut.
Tabelul 2. Medicaii care pot conduce la producerea unei sincope
Medicaii care prelungesc
intervalul -QT
Medicaii
vasodilatatoare
Medicaii
antidepresante
Alte forme de medicaii
sau toxice cardiace
Quinidin Derivaii nitrai Inhibitori de mo-
noaminoxidaz
Tacrolimus
Procainamid Blocanii calcici Tamoxifen
Sotalol Prazosin Sumatriptan
Amiodaron Hidralazina Insulina
Dofetilide Inhibitorii ECA Flecaina
Azitromicin Cocaina
Eritromicin Medicaii diuretice Alcool
Ketoconazole toate formele
Trimethoprim-sulfamethoxa-
zole
Diphenyhydramine hydrochlo-
ride
Barbiturice
Droperidol
Fenotiazine
Risperidona
Insecticide organofosforice
Arsenic
ECA-enzima de conversie a angiotensinei
Managementul pacienilor cu sincop de etiologie
neexplicat dar far eviden de afectare cardiac
n absena unei afectri cardiace, sincopa nu este asociat cu un exces de
mortalitate
1,13-15
. Recomandrile pentru aceti pacieni sunt variate dar n mod
evident istoricul episodului sincopal precum i modul de prezentare clinic trebu-
ie s ghideze explorrile ulterioare. Acestea sunt reprezentate pentru majoritatea
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 363
ghidurilor i autorilor, de masajul sinusului carotidian (MSC), de testul de incli-
nare head up tilt table testing (HUT) i de monitorizarea electrocardiograc
prelungit prin tehnici Holter ECG/24-48 de ore sau prin aparate implantabile de
tipul internal loop recorder (ILR), a cror perioad de monitorizare se poate
extinde pn la 36 luni
5,12,33,34
. Este rezonabil ca aceste teste s e rezervate paci-
enilor care prezint sincope recurente, nu prezint afectare cardiac i nu ridic
suspiciunea unei tulburri de ritm maligne. Dac totui o aritmie nu poate
exclus, mai ales dac episoadele sunt sporadice i alte teste au rmas negative,
este de preferat implantarea unui sistem ILR, care a permis ntr-o serie de studii,
evidenierea dup primul an de urmrire a diferite episoade aritmice la 42% din-
tre pacienii implantai
35,36
. Realizarea unui MSC bilateral, cu o durat de 5-10
secunde, iniial pe partea dreapt i apoi stnga, culcat i n picioare (deoarece
1/3 din testele diagnostice sunt obinute n acest poziie), este recomandat prin
consens la pacienii n vrst de peste 45 de ani
5,37
. Testul HUT este rezervat cu
predilecie pacienilor care prezint simptomatologie atipic sau recurent, mai
ales dac este nsoit de cderi grave, celor care desfsoar meserii ce implic
responsabiliti colective (ex. oferi) precum i atunci cnd au fost excluse etio-
logiile cardiace
8
.
Din punct de vedere practic n situaia unui pacient cu sincop de etiologie
neexplicat, dup eliminarea unei cauze cardiace, prin ECG, ecograe transto-
racic i/sau monitorizare prin telemetrie, rentoarcerea rapid la domiciliu este
posibil cu considerarea n viitor a unor explorri suplimentare de tip test HUT
i monitorizarea electrocardiograc prelungit prin Holter ECG sau ILR.
Situaii i etiologii particulare de sincop
Sincopa la persoanele n vrst
Acestea consult frecvent pentru episoade de dezechilibru i cdere, datorate
unor scurte episoade sincopale, care conduc la pierderea contienei, pe care ns
nu sunt capabile s le recunoasc. Etiologia este plurifactorial i recunoate
printre alte cauze posibile, modicrile aterosclerotice induse de vrst, poli-
pragmazia, hipotensiunea postprandial, hipersensibilitatea de sinus carotidian,
precum i boala Parkinson. Persoanele n vrst care nu i pot explica sau aminti
aceste cderi, precum i cele ce prezint traumatisme sau lovituri, pot benecia
de investigarea cauzelor etiologice de sincop
37,38
.
Sincopa n cadrul afeciunilor neurologice, psihiatrice i a epilepsiei
Sincopa nu este o manifestare obinuit n cadrul afeciunilor neurologice,
dar dac circumstanele sunt evocatoare i anamnestic se descrie un decit fo-
364 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
cal, investigaiile complementare trebuie realizate, deoarece sincopa de etiolo-
gie neurologic se nsoete de creterea semnicativ a mortalitii generale i
cerebrovasculare
39,40
. Cauzele cele mai frecvente sunt reprezentate de accidentul
vascular cerebral ischemic tranzitor, precum i de manifestrile epileptice care
pot explica sincopa la aproximativ 9% din totalul pacienilor Tabelul 1
41
. O meni-
une aparte necesit pacienii cu afeciuni tip distroe neuromuscular Duchenne,
care prezint afectarea conducerii atrioventriculare i episoade de TV/FV la eti-
ologia sincopei
42
. Investigaiile neurologice cele mai frecvent realizate sunt ex-
plorarea CT cerebral, electroencefalograma i examinrile Doppler vasculare
dar acestea au sensibilitate redus, sub 5% la pacieni neselectai
43-45
.
Convulsiile tonico-clonice i incontinena urinar pot prezente n cursul
unei sincope i episodul s e considerat drept o manifestare epileptic, mai
ales dac acestea apar imediat dup pierderea contienei. Studii observaionale
i retrospective au evideniat ns o tendin de subdiagnosticare a epilepsiei la
pacienii care dezvolt sincop, acest fapt putnd avea consecine grave n ce pri-
vete prognosticul acestor pacieni
46
. Afeciunile sau echivalenele psihiatrice se
manifest prin hiperventilaie, care este asociat cu hipocapnie i vasoconstricie
cerebral. Aceasta conduce la tulburri de vedere i reducerea funciilor mental
cognitive, asociate n mod frecvent cu parestezii digitale sau periorale, dar n ab-
sena unui rspuns vasovagal de nsoire, afeciunile sau echivalenele psihiatrice
sunt rar nsoite de pierderea contienei
47
.
Probleme nerezolvate
Exist o multitudine de neclariti i dezbateri att n ce privete ziologia
sau lanul ziopatologic al unor cauze i etiologii ale sincopei, ct i n ceea ce
privete tratamentul acesteia, tematic care ns nu face subiectul acestui materi-
al. Astfel, ziopatologia sincopei reex mediate neural nu este claricat, cerce-
tri recente sugernd ca posibil explicaie a acestei forme de sincop, alterarea
mecanismelor de autoreglare a uxului cerebral
48
. De asemenea, persist incerti-
tudinea dac hipersensibilitatea de sinus carotidian este o boal n sine, sau mai
degrab o manifestare ziologic a procesului de mbtrnire, datorit prezenei
sale la pn la 35% dintre persoanele n vrst de peste 70 de ani, precum i a
rspunsului clinic variabil pe care acetia l au la implantarea unui stimulator
cardiac
49
. Asocierea i cauzalitatea dintre diferitele forme de demen i sincop
este un alt subiect de cercetare, deoarece prezena episoadelor de hipotensiune
arterial ortostatic, a hipersensibilitii de sinus carotidian precum i a sinco-
pelor vasovagale, a fost descris la peste 50% din cei care prezint manifestri
de demen, iar severitatea rspunsului hipotensor a fost corelat cu gradul mo-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 365
dicrilor materiei albe cerebrale
50
. Modalitile cele mai practice de a investi-
ga o sincop sunt n continuare subiect de dezbatere, iar un rspuns ar putea
adus n viitorul apropiat de studiul ISSUE -3 (International Study of Syncope
of Unknown Etiology), care ncearc s clarice rolul diagnostic al implantului
precoce de ILR n lanul de investigaii al unei sincope de etiologie necunoscut.
Concluzii
Un numr important de episoade sincopale rmn fr un diagnostic etiolo-
gic clar, iar cea mai important sarcin la primul contact medical cu un pacient
care a prezentat o sincop, rmne excluderea etiologiilor cardiace care sunt
responsabile de apariia deceselor subite i creterea mortalitii generale. Des-
cifrarea multiplelor etiologii ale sincopei presupune o bun nelegere a meca-
nismelor ziopatologice i un demers diagnostic organizat, deoarece tehnicile
de explorare sunt imperfecte iar multiplicarea lor nu si gsete dect rareori jus-
ticare. Anamneza laborioas, examenul clinic complet, electrocardiograma pe
12 canale i realizarea unei ecocardiograi permit eliminarea majoritii etiolo-
giilor cardiace ale sincopei, permit stabilirea riscului evolutiv i fundamenteaz
indicaiile de tratament la cei care prezint un risc crescut. Cercetrile care sunt
n curs, inclusiv cele care fac apel la teste genetice, vor permite imbuntirea
altgoritmelor de diagnostic, straticare a riscului i tratament ale sincopei.
Bibliograe
1. Soteriades, E., Evans, J ., Larson, M., Chen, M., Chen, L., Benjamin, E., et al. Incidence
and prognosis of syncope.N Engl J M 2002; 347: 878 885.
2. Brignole, M., Shen, W. Syncope management from emergency department to hospital.
J .Am Col Cardiol 2008; 51: 284 287
3. Win K. Shen, MD; Wyatt W. Decker, MD; Peter A. Smars, MD; Deepi G. Goyal, MD;
et al. Syncope Evaluation in the Emergency Department Study (SEEDS). A Multidisci-
plinary Approach to Syncope Management: Circulation 2004; 110:3636-3645.
4. Olde Nordkamp LR, van Dijk N, Ganzeboom KS, Reitsma J B, Luitse J S, Dekker LR, et
al. Syncope prevalence in the ED compared to general practice and population: a strong
selection process. Am J Emerg Med 2009;27:271 279.
5. Moya A, Sutton R, Ammirati F, Blanc J J , Brignole M, Dahm J B, et al. Guidelines for
the diagnosis and management of syncope (version 2009): the task force for the dia-
gnosis and management of syncope of the European Society of Cardiology (ESC). Eur
Heart J 2009;30:2631 2671.
6. Del Rosso A, Alboni P, Brignole M, Menozzi C, Raviele A, Del Rosso A, et al. Relation
of clinical presentation of syncope to the age of patients. Am J Cardiol 2005;96:1431
1435.
7. Ammirati F, Colivicchi F, Minardi G, et al. Hospital management of syncope: the OE-
SIL study (Oservatorio Epidemiologico della Sincope nel Lazio). G. Ital Cardiol 1999;
29: 533-539
366 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
8. Parry SW, Reeve P, Lawson J , Shaw FE, Davison J , Norton M, et al. The Newcastle
protocols 2008: an update on head-up tilt table testing and the management of vasova-
gal syncope and related disorders. Heart 2009;95:416 420.
9. Blanc J J , LHer C, Touiza A, Garo B, LHer E, Mansourati J . Prospective evaluati-
on and outcome of patients admitted for syncope over a 1 year period. Eur Heart J
2002;23:815 820.
10. Brignole M, Alboni P, Benditt DG, et al. Guidelines on management (diagnosis and
treatment) of syncope - Update, 2004. Executive summary. The Task Force on Synco-
pe, European Society of Cardiology. Eur Heart J . 2004;25:2054-2072.
11. Alboni P, Brignole M, Menozzi C, Raviele A, Del Rosso A, Dinelli M, et al. Diagnostic
value of history in patients with syncope with or without heart disease. J Am Coll Car-
diol 2001;37:1921 8. 1
12. Stickberger SA, Benson W, Biaggioni I, et al. AHA/ACCF scientic statement on the
evaluation of syncope. J Am Coll Cardiol. 2006;12:473-484.
13. Fedorowski A, Stavenow L, Hedblad B, Berglund G, Peter MN, Melander O. Orthosta-
tic hypotension predicts all-cause mortality and coronary events in middle-aged indivi-
duals (the Malm Preventive Project). Eur Heart J 2010;31:85 91.
14. Van Dijk N, Boer KR, Colman N, Bakker A, Stam J , van Grieken J J , et al. High dia-
gnostic yield and accuracy of history, physical examination, and ECG in patients with
transient loss of consciousness in FAST: the Fainting Assessment Study. J Cardiovasc
Electrophysiol 2008;19:48 55.
15. Martin TP, Hanusa BH, Kapoor WN. Risk stratication of patients with syncope. Ann
Emerg Med. 1997;29:459-466. Abstract
16. Colivicchi F, Ammirati F, Melina D, et al. Development and prospective validation of
a risk stratication system for patients with syncope in the emergency department: the
OESIL risk score. Eur Heart J . 2003;24:811-19. Abstract
17. Quinn J V, Stiell IG, McDermott DA, et al. Derivation of the San Francisco Syncope Rule
to predict patients with short-term serious outcomes. Ann Emerg Med. 2004;43:224-
232. Abstract
18. Quinn J V, McDermott D, Stiell I, et al. Prospective validation of the San Francisco
Syncope Rule to predict patients with serious outcomes. Ann Emerg Med. 2006;47:448-
454. Abstract
19. Gallagher EJ . Shooting an elephant [Editorial]. Ann Emerg Med. 2004;43:233-236.
Abstract
20. Sarasin FP, Hanusa BH, Perneger T, et al. A risk score to predict arrhythmias in patients
with unexplained syncope. Acad Emerg Med. 2003;10:1312-1317. Abstract
21. Del Rosso A, Ungar A, Maggi R, Giada F, Petix NR, De Santo T, et al. Clinical pre-
dictors of cardiac syncope at initial evaluation in patients referred urgently to a general
hospital: the EGSYS score. Heart 2008;94:1620 6.
22. Singh SK, Link MS, Wang PJ , Homoud M, Estes NA. Syncope in the pacient with
nonischaemic cardiomiopathy.Pacing Clin Electrophysiol 2004; 27 (1) : 97-100
23. Knight BP, Goyal R, Pellossi F et al. Outcome of patients with nonischaemic cardio-
miopathy and unexplained syncope treated with an implantable debrilator. J Am Coll
Cardiol 1999; 33 (7): 1964-1970
24. Maron BJ . Hypertroc cardiomyopathy: a sistematic rewiev. J AMA 2002; 287: 1308-
1320
25. Peters S, Trummel M, Koehler B, Westermman KU.Mechanism of syncope in arryt-
mogenic right ventricular dysplasia-cardiomiopathy, beyond monomorphic ventricular
tachycardia. Int. J . Cardiol 2006; 106(1):52 54
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 367
26. Zipes, D.P., Camm, A.J ., Borggrefe, M. et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for
Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden
Cardiac DeathExecutive Summary. Circulation 2006, August
27. Corrado, D., Leoni, L., Link, M.S. et al. Dec 23, 2003. Implantable cardioverter-de
brillator therapy for prevention of sudden death in patients with arrhythmogenic right
ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Circulation 2003; 108(25):3084 91.
28. Priori, S.G., Schwartz, P.J ., Napolitano, C. et al. Risk stratication in the long-QT
syndrome. N. Engl. J . Med 2003; 348(19):1866 1874.
29. Antzelevitch, C., Brugada, P., Borggrefe, M. et al.Brugada syndrome: report of the
second consensus conference:endorsed by the Heart Rhythm Society and the European
Heart Rhythm Association. Circulation 2005; 111(5):659 670.
30. Priori, S.G., Napolitano, C., Memmi, M. et al.Clinical and molecular characterization
of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation
2002; 106(1):69 74.
31. Calkins, H., Sousa, J ., el-Atassi, R. et al. Diagnosis and cure of the Wolff-Parkinson-
White syndrome or paroxysmal supraventricular tachycardias during a single electro-
physiologic test. N. Engl. J . Med 1991; 324(23):1612 1618.
32. Delacretaz, E. Supraventricular Tachycardia. N. Engl. J . Med 2006; 354(10):1039 1051
33. Freeman, R. Assessment of cardiovascular autonomic function. Clin. Neurophysiol
2006; 117(4):716 30.
34. Paveljit S. B, Francis E. M, David L. Evaluation and Management of Syncope. Clinical
Medicine: Circulatory, Respiratory and Pulmonary Medicine 2008; 2: 85 97
35. Krahn, A.D., Klein, G.J ., Yee, R., Takle-Newhouse, T. and Norris, C. Use of an exten-
ded monitoring strategy in patients with problematic syncope. Reveal Investigators.
Circulation 1999; 99(3):406 10.
36. Krahn, A.D., Klein, G.J ., Yee, R., Hoch, J .S. and Skanes, A.C. Cost implications of tes-
ting strategy in patients with syncope: randomized assessment of syncope trial. J . Am.
Coll. Cardiol 2003; 42(3):495 501.
37. Parry SW, Kenny RA. Drop attacks in older adults: systematic assessment has a high
diagnostic yield. J Am Geriatr Soc 2005;53:74 78.
38. Brignole M, Menozzi C, Bartoletti A, Giada F, Lagi A, Ungar A, et al. A new manage-
ment of syncope: prospective systematic guideline-based evaluation of patients refer-
red urgently to general hospitals. Eur Heart J 2006;27:76 82.
39. Soteriades, E.S., Evans, J .C., Larson, M.G. et al.Incidence and prognosis of syncope.
N. Engl. J . Med 2002; 347(12):878 885.
40. Chen-Scarabelli, C. and Scarabelli, T.M. Neurocardiogenic syncope. BMJ 2004;
329(7461):336 341.
41. Kapoor, W.N. Evaluation and management of the patient with syncope. J AMA 1992;
268(18):2553 2560.
42. Sachdev, B., Elliott, P.M, McKenna, W.J .Cardiovascular Complications of Neuromus-
cular Disorders. Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med 2002; 4(2):171 9.
43. Linzer M., Yang, E.H., Estes NA , Wang, P., Vorperian, V.R, Kapoor W.N. Diagnosing
syncope. Part 1: Value of history, physical examination, and electrocardiography. Cli-
nical Efcacy Assessment Project of the American College of Physicians. Ann. Intern.
Med 1997; 126(12):989 996.
44. Davis, T.L, Freemon, F.R. Electroencephalography should not be routine in the evalua-
tion of syncope in adults. Arch. Intern. Med 1990; 150(10):2027 2029.
368 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
45. Schnipper, J .L., Ackerman, R.H., Krier, J .B, Honour, M.Diagnostic yield and utility of
neurovascular ultrasonography in the evaluation of patients with syncope. Mayo Clin.
Proc.2005; 80(4):480 488.
46. Zaidi A, Clough P, Cooper P, Scheepers B, Fitzpatrick AP. Misdiagnosis of epilepsy:
many seizure-like attacks have a cardiovascular cause. J Am Coll Cardiol 2000;36:181
184.
47. Pires, L.A., Ganji, J .R., J arandila, R, Steele, R.Diagnostic patterns and temporal tren-
ds in the evaluation of adult patients hospitalized with syncope. Arch. Intern. Med
2001;161(15):1889 95.
48. Parry SW, Steen N, Baptist M, Fiaschi KA, Parry O, Kenny RA. Cerebral autoregulati-
on is impaired in cardioinhibitory carotid sinus syndrome. Heart 2006;92:792 797.
49. Kerr SR, Pearce MS, Brayne C, Davis RJ , Kenny RA. Carotid sinus hypersensitivity
in asymptomatic older persons: implications for diagnosis of syncope and falls. Arch
Intern Med 2006;166:515 520.
50. Ballard C, OBrien J , Barber B, Scheltens P, Shaw F, McKeith I, et al. Neurocardiovas-
cular instability, hypotensive episodes, and MRI lesions in neurodegenerative demen-
tia. Ann N Y Acad Sci 2000;903:442 445.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 369
AFECTAREA RENAL CRONIC N SINDROAMELE
CORONARIENE ACUTE
Viviana Aursulesei, Mihai Dan Datcu
* U. M. F. Gr. T. Popa Iai. Clinica I Medical Cardiologic. Spitalul Clinic Judeean de Urgene
Sf. Spiridon Iai
Noiuni de epidemiologie clinic
Riscul cardiovascular n boala renal cronic
Particulariti de diagnostic a sindroamelor coronariene acute n boala renal cronic
Particulariti terapeutice. Implicaii prognostice

Relaia ntre afectarea renal i patologia cardiovascular este o proble-
m bine documentat n prezent n cadrul conceptului ax cord-rinichi. Dup
aproape douzeci de ani de studiu, subiectul incit deoarece, dei se contureaz
aspecte noi, informaiile sunt incomplet elucidate. Interaciunea cord-rinichi este
considerat una din cele mai importante probleme de sntate global prin faptul
c afectarea funcional renal, chiar moderat, este factor de risc independent
pentru evenimentele cardiovasculare, i este asociat cu creterea semnicativ
a morbiditii i mortalitii cardiovasculare
1-3
. Este motivul pentru care boala
renal cronic (BRC) este considerat n prezent o afeciune comun, dar no-
civ i tratabil. Caracterizarea, dei extrem de sintetic, subliniaz importana
screening-ului, depistrii precoce, preveniei, urmririi n evoluie i extinderii
cercetrii fundamentale i clinice la pacientul cu afectare cardiovascular
3
. n
cadrul relaiei complexe ntre afectarea renal i cardiovascular, sindroamele
coronariene acute (SCA) ocup un loc special, pentru c n ciuda prevalenei
crescute i a importanei epidemiologice, informaiile actuale sunt insuciente
i adeseori controversate. Aceast categorie nu este de obicei inclus n trialuri,
ghidurile ofer puine informaii, pacienii cumuleaz un numr mare de factori
de risc a cror inuen este dicil de individualizat, iar prolaxia primar i
mijloacele terapeutice sunt incomplet aplicate. Pe de alt parte, afectarea renal
n SCA prezint multe aspecte comune de etiopatogenie cu celelalte afeciuni
cardiovasculare.
Noiuni de epidemiologie clinic
Realizarea studiilor de epidemiologie clinic a bolilor cardiovasculare n ge-
neral i a bolii coronariene n particular la pacientul cu afectare renal cronic a
370 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
fost o sarcin dicil pn n ultimii ani, din cauza lipsei de standardizare a de-
niiilor BRC i a modalitii variate de estimare a funciei renale
4
. n 2003 Natio-
nal Kidney Foundation realizeaz o clasicare standardizat a BRC n 5 stadii n
funcie de valoarea ratei de ltrare glomerular (RFG). Conform aceluiai ghid
BRC este denit ca afectarea renal persistent conrmat prin biopsie renal
sau markeri ai funciei renale i/sau o rat a ltrrii glomerulare (RFG) <60 ml/
min/1,73 m
2
persistent cel puin 3 luni
5
. Utilizarea acestor criterii permite es-
timarea BRC la cel puin 11 milioane de pacieni
5
.
Exist multe studii populaionale care au documentat incidena crescut a
bolii cardiovasculare la pacientul cu BRC, n relaie evident cu declinul pro-
gresiv al funciei renale
3,6,7-9
. Junger i colab. [cit. de 4] raporteaz o inciden a
infarctului miocardic acut (IMA) i a accidentului vascular cerebral de 41% la
brbai i 19% la femei cu BRC urmrii pe o perioad de 10 ani. Incidena IMA
este n acest caz de 3 ori mai mare comparativ cu populaia general. Unul din
studiile Framingham pe 6223 de pacieni arat de asemenea c 18% din brbaii
i 20% din femeile cu BRC au deja boal cardiovascular. nct incidena ratei
evenimentelor cardiovasculare cumulate (boal coronarian, insucien cardia-
c ischemic, accident vascular cerebral ischemic) n stadiul III de BRC este de
21,4/1000 pacieni-ani la brbai i 25,6/1000 pacieni-ani la femei
10
.
n ceea ce privete prevalena bolii cardiovasculare, Go i colab., ntr-un
studiu populaional pe 1,12 milioane de pacieni cu BRC, arm c boala coro-
narian apare n 14,9% din cazuri
11
. Relaia este demonstrat i n sens invers
ntr-un studiu amplu, realizat pe 14527 de pacieni cu infarct miocardic la care
BRC (stadiile III i IV) a fost descoperit n 33,6% din cazuri
12
.
O categorie de sine stttoare o reprezint afectarea renal cronic n stadiul
terminal (end-stage renal disease, ESRD). La acest subset de pacieni relaia
cu boala cardiovascular este cu att mai evident. n substudiul Wave
2
a tria-
lului prospectiv DMMS, incidena SCA la cei 4204 pacieni dializai a fost de
10,2%
13
. Incidena se pstreaz de 3-4 ori mai mare i n cazul recipienilor de
transplant renal [Kasike cit. de 4]. Informaiile despre prevalen din baze de
date cumulate arat existena bolii coronariene n 36% din cazurile de ESRD. Cu
alte cuvinte, prevalena este de 3,2 ori mai mare dect incidena, ceea ce sugerea-
z posibilitatea dar i necesitatea interveniei agresive pentru depistarea precoce
a bolii cardiovasculare. Din punct de vedere practic, provocarea real const n
identicarea factorilor de risc cu adevrat semnicativi pentru boala coronarian
la aceast categorie de pacieni.
Relaia cord-rinichi ridic probleme i dup un eveniment coronarian acut pe
termen scurt i lung, indiferent de stadiul de BRC
9
. Trialuri reprezentative de-
monstreaz c reducerea uoar i moderat a funciei renale dup un SCA crete
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 371
morbi-mortalitatea la 30 i 180 de zile
14-16
. Prezena unui IMA cu supradenive-
lare de segment ST (STEMI) este la rndul su un factor important de predicie
a mortalitii la 2 ani la pacienii cu ESRD, ind responsabil de aproximativ
10,5% din decese
17,18
. Registrul GRACE subliniaz rolul de predictor indepen-
dent al BRC asupra mortalitii n spital i asupra evenimentelor cardiovasculare
la toate categoriile de pacieni cu SCA, inclusiv cei adresai tratamentului inter-
venional. Riscul de deces crete de dou ori n caz de afectare renal moderat
i se dubleaz n BRC sever
19
.
n ne, o problem a epidemiologiei clinice n prezent este lipsa informaiilor
consistente asupra evoluiei pe termen lung n SCA cu afectare renal cronic,
n parte motivat de cohortele mici i de excluderea din studiu a pacienilor cu
BRC.
Riscul cardiovascular n boala renal cronic
Particularitile de evoluie i prognostic la pacienii cu BRC trebuie privite
sub dou aspecte care se intercondiioneaz i promoveaz apariia i progresia
aterosclerozei accelerate:
1. inuena factorilor de risc cardiovascular asupra funciei renale (relaia
cord-rinichi);
2. importana afectrii renale cronice asupra aparatului cardiovascular (rela-
ia rinichi-cord).
Indiferent de modul n este privit problema, majoritatea studiilor epidemio-
logice utilizeaz ca reper valoarea RFG. Relaia de intercondiionare devine evi-
dent pentru orice nivel 60 ml/min/1,73 m
2
, corespunztor stadiului III de BRC
(afectare moderat a funciei renale). Nivelul este considerat critic din punct de
vedere epidemiologic pentru riscul de restenoz coronarian, IMA recurent i
deces de cauz cardiovascular
20
.
Relaia cord-rinichi la pacietul coronarian cu BRC este explicat prin inter-
venia a dou categorii de factori de risc cardiovascular - tradiionali i necon-
venionali
4,9,21,22
(Figura 1).
Factorii de risc cardiovascular tradiionali sunt implicai n mod difereniat
la pacientul cu BRC
22
.
Afectarea renal cronic este asociat cu un exces de comorbiditate, n par-
ticular cu rate crescute de diabet zaharat i hipertensiune arterial (HTA). n
cazul asocierii BRC-diabet zaharat, situaie cu exces de mortalitate i reducere
a supravieuirii dup revascularizare miocardic (risc relativ de 2,17 respectiv
2,31), determinismul este n mod evident dual. Dei diabetul zaharat justic
riscul crescut, n mare parte acesta pare inuenat de gradul disfunciei renale
372 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
[Szczech cit. de 22]. Relaia diabet zaharat-BRC este cu att mai important cu
ct n ESRD 50% din cazuri sunt cauzate de afeciunea metabolic.
Figura 1. Anomaliile biologiei vasculare n BRC i efectele asupra aparatului cardiovascular
(adaptat dup McCullogh).
Nivelul sczut de HDL-colesterol ca i nivelurile crescute de trigliceride
i lipoprotein(a) sunt notate frecvent n formele uoare i moderate de BRC.
n stadiul terminal ns, apare o cretere a oxidrii LDL, cu scderea progresi-
v a nivelului de colesterol total. Inuena dislipidemiei asupra prognosticului
cardio vascular n BRC respect relaia de tip U, cu creterea ratei de eveni-
mente cardio vasculare la pacienii cu ESRD care au niveluri sczute de coles-
terol [Sarnak, 2002 cit. de 9]. Explicaia pentru acest paradox al colesterolului
sc zut a fost atribuit unor factori asociai ca malnutriia cronic i inamaia.
Aspec tul a ridicat problema beneciului tratamentului hipolipemiant n ESRD.
Date re cente conrm reducerea riscului cardiovascular cu statine doar n BRC
mode rat [Tonelli cit. de 9].
Ali factori de risc ca fumatul par s aib inuen mai redus prin nsui nu-
mrul mai mic de fumtori, iar rolul istoricului familial de boal cardiovascular
prematur i a exerciiului zic este insucient studiat. Vrsta naintat poate
privit ca factor de risc independent pentru creterea riscului de BRC, cu excep-
ia ESRD. De exemplu, Freeman i colab. [cit. de 22] arat o diferen de 14 ani
ntre pacienii cu niveluri peste i sub valoarea de 60 ml/min/1,73 m
2
.
Factorii de risc neconvenionali sunt luai n discuie deoarece riscul car-
diovascular crescut i predispoziia pentru evenimente adverse cardiovasculare
a pacienilor coronarieni cu BRC nu poate explicat n totalitate de factorii
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 373
tradiionali
9,22,23
. Rolul inamaiei este sugerat de creterea nivelului de citokine
proinamatorii, de protein C reactiv, a stresului oxidativ, alturi de reducerea
clearance-ului de produi avansai de glicozilare [Oberg, 2004 cit. de 9]. Nive-
lurile sunt asociate n mod independent cu creterea ratei de morbi-mortalitate
cardiovascular. Proteina C reactiv este considerat n mod particular un can-
didat atractiv pentru studiul riscului cardiovascular, deoarece este att marker
ct i promotor al progresiei aterosclerozei. Un mecanism asociat este implica-
rea inamaiei n catabolismul proteic, cuanticat prin nivelul sczut de albu-
min seric. Malnutriia consecutiv pare a asociat cu riscul de evenimente
cardiovasculare majore. Anemia, marker al declinului funciei renale, respectiv
al decitului de eritropoiez/eritropoietin, este un alt predictor independent al
evoluiei cardiovasculare nefavorabile. Mecanismul de aciune este controver-
sat, se discut semnicaia sa de reactant de faz acut i de marker de activitate
inamatorie sistemic, asociat rolului bine denit asupra creterii travaliului
cardiac, cu apariia hipertroei i dilatrii cardiace. Ali factori discutai sunt
albuminuria, compliana vascular, homocysteina, stresul oxidativ, disfuncia
endotelial etc. Pentru albuminurie s-a demonstrat n studii retrospective i pro-
spective relaia cu riscul de evenimente cardiovasculare. O explicaie ar c
parametrul reect n mod sensibil vasculopatia capilar generalizat mediat de
ateroscleroz, asociat tuturor factorilor de risc cardiovascular, i responsabil
pentru declinul funciei renale. Compliana vascular, studiat prin velocitatea
undei pulsatile i presiunea pulsului, este considerat de ghidurile n vigoare
factor de risc independent att pentru mortalitatea cardiovascular ct i pentru
progresia disfunciei renale. Unul din mecanismele posibile n BRC este afec-
tarea metabolismului calciului i fosforului, cu hiperparatiroidism secundar i
evoluie accelerat spre calcicare vascular n teritoriul coronarian
21
. Ipoteza
este cu att mai interesant cu ct s-a sugerat c reducerea produciei crescute de
calciu-fosfor ar putea ameliora sau stabiliza procesul de calcicare coronarian
[Chertow cit. de 22].
Hiperhomocisteinemia n SCA este o int atractiv de studiu pentru trialuri
viitoare avnd n vedere datele preliminare conform crora ecare cretere cu
1 mol este asociat cu creterea cu 1% a riscului de evenimente vasculare.
Mecanismul este incomplet elucidat, posibil n relaie cu disfuncia endotelial,
hiperreactivitatea plachetar i anomaliile cascadei coagulrii ntlnite n BRC
7
.
Exist studii izolate care atest scderea acut a homocysteinei cu N-acetylcis-
tein la pacieni cu ESRD
7
. O discuie separat o impune hipertroa ventricular
stng, factor de risc cardiovascular clasic, care la pacientul coronarian cu BRC
are prevalen crescut. Tarone [cit. de 21] consider c mecanismele respon-
sabile de apariia sa frecvent sunt de dou tipuri: mecanice (suprasolicitare de
374 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
volum sau presiune) i neuroumorale condiionate n bun parte de stresul oxi-
dativ i disfuncia endotelial. Astfel se explic intervenia sistemului renin-
angiotensin-aldosteron, activarea sistemului nervos simpatic, rolul sistemului
endotelinic, a citokinelor inamatorii. Intervenia hormonului paratiroidian i a
peptidelor legate de hormonul paratiroidian este specic BRC.
Relaia rinichi-cord se refer la rolul afectrii funcionale renale ca factor
de risc independent pentru boala coronarian. Aici informaiile sunt controver-
sate, dei exist multe trialuri prospective care sugereaz c afectarea renal
chiar din stadii precoce poate asociat cu boala coronarian i mortalitate
cardiovascular crescut. De exemplu, ntr-un studiu populaional pe 26500 de
subieci cu boal coroanarian, propui pentru revascularizare chirurgical, pa-
cienii cu BRC stadiile III i IV au avut o prevalen mai mare a leziunilor de
left main (23,5%) comparativ cu pacienii cu clearance de creatinin >60 ml/
min (17,5%)
24
. Pe de alt parte, dac se consider c att prevalena crescut a
SCA ct i severitatea glomerulosclerozei sunt markeri ai vasculopatiei avansa-
te aterosclerotice, rolul primar al BRC asupra afectrii cardiovasculare rmne
controversat. Oricum, datele actuale sunt conictuale n cazul SCA, pentru c de
exemplu, dup eliminarea inuenei anatomiei coronariene, riscul de evenimen-
te adverse viitoare rmne crescut la pacienii cu BRC
25
. De asemenea, ntr-un
studiu populaional larg realizat pe un numr de peste 1,1 milioane de pacieni,
s-a demonstrat o cretere progresiv a deceselor de orice cauz i a spitalizrilor
pentru SCA odat cu declinul funciei renale, dup ajustarea inuenei pentru
majoritatea factorilor de risc cardiovascular
26
. n mod similar, analiza datelor
cumulate n patru studii comunitare a demonstrat c BRC n stadiile III i IV
este factor de risc pentru end-point-ul compozit reprezentat de toate tipurile de
afeciuni cardiovasculare i toate cauzele de mortalitate
27
. Totui s-a subliniat c
funcia renal nu este factor de risc independent pentru nici una din formele de
manifestare a bolii coronariene, inclusiv SCA. Concluzii similare aduc i studiile
Framingham i NHANES I
28,29
.
n concluzie, analiza relaiei bidirecionale ntre aparatul cardiovascular i
renal este o sarcin dicil, care presupune variabile multiple, incomplet expli-
cate. Din acest motiv rolul primar al afectrii renale nu poate armat cu certi-
tudine, iar cercetarea trebuie orientat n trei direcii distincte: detecia precoce i
tratament agresiv, identicarea i managementul adecvat al factorilor de risc car-
diovascular, cu atenie intit spre factorii netradiionali, dezvoltarea de modele
experimentale simple pentru elucidarea mecanismelor ziopatologice implicate
n relaia cord-rinichi i evaluarea resurselor terapeutice renoprotectoare. Datele
n acest sens sunt extrem de srace la ora actual.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 375
Particulariti de diagnostic a sindroamelor
coronariene acute n boala renal cronic
Dincolo de datele epidemiologice deja prezentate, referitoare la incidena i
prevalena crescut a SCA asociat BRC, este important de menionat c n 20-
40% din cazuri boala coronarian este asimptomatic sau simptomele sunt atipi-
ce. Situaia este mai frecvent la pacienii dializai, la care se descoper paracli-
nic ischemie miocardic sever, compatibil cu diagnosticul de SCA. La aceeai
categorie de pacieni, exist situaii n care nu se evideniaz angiograc leziuni
ale coronarelor epicardice. Explicaia ar legat de ischemia miocardic sever
prin afectarea vaselor mici, descris n asociere cu HTA, hipertroa ventricular
stng sau diabetul zaharat, condiii comune n ESRD. O meniune particular
necesit i EKG care poate crea diculti de interpretare, mai ales la pacien-
tul asimptomatic sau cu simptome atipice. Situaia este mai frecvent n cazul
SCA fr supradenivelare de segment ST (NSTEMI), deoarece modicrile pot
echivoce n contextul diselectrolitemiei asociate i a hipertroei ventriculare
stngi. Pericardita lichidian poate modica aspectul ecg, dar n aceast situaie
diagnosticul este facilitat i tranat de ecocardiograe.
Condiia sine qua non pentru diagnosticul de SCA este creterea enzime-
lor de necroz miocardic CK-MB i troponina. n prezena BRC, CK-MB i
pierde specicitatea din cauza surselor noncardiace ale enzimei (nsi afectarea
renal/ESRD, afectarea muscular etc). La pacientul renal, creteri modeste de
CK-MB pot cauza rezultate fals pozitive n proporie de 20-30% n absena inju-
riei miocardice. Creterea este atribuit reexpresiei accentuate de CK-MB fetal
la nivelul muchiului scheletic afectat prin miopatia particular BRC. Regene-
rarea musculaturii injuriate poate produce cantiti de enzim similar proporiei
din miocard. Din aceleai motive, pot crescute CK total i LDH
30
. Troponinele
I i T sunt markeri serodiagnostici ideali pentru injuria miocardic la pacientul
cu durere toracic anterioar, chiar n absena fraciunii CK-MB crescute. Ex-
plicaia const n faptul c muchiul extracardiac i cordul exprim isoforme
distincte. Insuciena renal i mai ales dializa pot determina la pacientul asimp-
tomatic creteri ale troponinei T n proporie de 18-56% prin acelai mecanism
al reexpresiei musculare. n schimb, troponina I nu este exprimat de muchiul
scheletic injuriat. Din acest motiv, creterea este nalt sensibil i specic pen-
tru diagnostic i n cazul BRC. Din punct de vedere practic, la pacientul cu BRC
este important de interpretat corect semnicaia valorilor crescute ale troponi-
nelor. O cretere rapid i marcat orienteaz spre SCA indiferent de valoarea
bazal, iar determinarea secvenial este obligatorie. Prin comparaie, troponina
I este testul cel mai bun pentru diagnostic, n timp ce troponina T are semnica-
376 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
ie prognostic superioar. Creterea sa este cel mai bun predictor de evenimente
cardiace i de mortalitate la 30 de zile i la 1 an. Problema care rmne n discu-
ie este nivelul prag pentru diagnostic, nestandardizat pentru troponina T
30
.
n ceea ce privete coronarograa ca explorare imagistic n urgen rolul
su rmne bine denit. Principala problem este cea a inducerii nefropatiei de
contrast, regsit n tendina reducerii numrului de proceduri la aceti pacieni.
Dei s-a demonstrat n mod clar c BRC este un factor de risc pentru apariia
nefropatiei de contrast, relaia ntre funcia renal, procedurile invazive i pro-
gnosticul renal pe termen lung nu este pe deplin denit
31,32
. Analiza a 4631 de
subieci cu SCA n trialul Blockade of the Glycoprotein IIb/IIIa Receptor to Avo-
id Vascular Occlusion a demonstrat c reducerea RFG sau riscul apariiei ESRD
dup coronarograe APTL nu a fost semnicativ modicat pe termen lung
33
.
De asemenea, riscul de agravare a funciei renale nu a fost semnicativ diferit
comparativ cu pacienii care au beneciat de tratament medical. Concluzia este
c prezena BRC nu trebuie s constituie un impediment pentru explorarea in-
vaziv dac se judec n mod corect raportul risc-beneciu anterior interveniei.
Recomandrile sunt de utilizare a agenilor de contrast noi cu osmolaritate sc-
zut sau izoosmolari, n cantitatea minim necesar unei proceduri complete,
hidratare corespunztoare cu soluie salin sau bicarbonatat dup caz, asocierea
de N-acetylcistein mai ales la diabetici. Rolul hemodializei post postprocedura-
le nu este unanim acceptat
34
.
Utilitatea altor teste imagistice pentru evaluarea prognosticului nainte de ex-
ternare este discutabil. Se apreciaz n special rolul ecocardiograei de stres cu
dobutamin i a scintigraei miocardice cu taliu
35,36
. Studii recente arm strati-
carea superioar a riscului cardiovascular prin scintigrae miocardic dual cu
201
Tl/
123
I-BMIPP
37
. n cazul ESRD este agreat utilizarea CT cardiac (electron
beam CT) pentru aprecierea scorului calcic, dar nu ca test screening. n cazul uti-
lizrii angio-CT cardiac se recomand de asemenea ageni izoosmolari i dializ
precoce postprocedural
38
.
Evaluarea complet a SCA la pacientul renal include i stabilirea gradului de
afectare a funciei renale. Dup cum am precizat, denirea BRC este standardi-
zat n funcie de valoarea RFG estimate. Nivelul critic este de 60 ml/min/1,73
m
2
i corespunde creatininei serice >1,5 mg%. Deoarece creatinina este un in-
dicator grosier al funciei renale, care subestimeaz frecvent disfuncia renal la
femei i vrstnici, se prefer calcularea RFG din ecuaiile Cockroft-Gault sau
MDRT. O atenie particular trebuie acordat evalurii disfunciei renale la pa-
cienii vrstnici i cu greutate corporal redus la care niveluri aproape normale
ale creatininei serice se pot nsoi de valori sczute ale RFG. Pe de alt parte,
microalbuminuria la orice nivel al RFG este reprezentativ pentru injuria renal
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 377
cronic. Denirea sa se face dintr-o prob unic de urin sau prin raportul al-
bumin urinar/creatinin. Datele din trialuri intervenionale au demonstrat c
screening-ul RFG, a raportului albumin urinar/creatinin i cystatin C, la care
se adaug cuanticarea gradului de anemie, pot identica n mod similar subse-
tul de pacieni la care este posibil reducerea riscului cardiovascular n absena
altor factori de risc majori ca diabetul zaharat sau HTA
3,39
.
Particulariti terapeutice. Implicaii prognostice
Exist dovezi epidemiologice substaniale care atest mortalitatea crescut n
SCA. n STEMI ratele evenimentelor cardiovasculare fatale ating 73% n ESRD
i justic pe deplin armaia c IMA i disfuncia renal reprezint o combi-
naie cu risc nalt
40
. n mod similar trialul CRUSADE care a nrolat 45343 de
pacieni cu NSTEMI demonstreaz c asocierea cu BRC moderat i sever este
responsabil de o rat a deceselor de 50%
41
. Explicaia vehiculat de toate studi-
ile este nihilismul terapeutic, adic reinerea de a adera la indicaiile ghidurilor
care recomand n general (cu anumite atenionri) o atitudine similar ca pentru
celelalte categorii de pacieni cu SCA. Armaia este valabil att pentru proce-
durile de revascularizare n faza acut ct i pentru medicaia antitrombotic i
cardioprotectoare pe termen lung. Atitudinea este n parte justicat de faptul c
aceast categorie de pacieni este de obicei exclus din trialurile randomizate,
prospective, deci lipsesc informaiile clare. Pe de alt parte, aceti pacieni au
frecvent comorbiditi multiple, cumul de factori de risc, iar disfuncia renal
crete exponenial riscul de sngerare i toxicitatea/efectele adverse ale medica-
iei sau procedurilor. Concluzia evident este c pacienii cu SCA i afectare re-
nal cronic sunt tratai cu o pruden exagerat, care, dac nu este nejusticat,
este cu siguran extrem de nociv pentru evoluie i prognostic.
1. STEMI i afectarea renal cronic sunt intens studiate sub aspectul
evoluiei i prognosticului de mai bine de dou decade. nc din 2002, Wright
semnaleaz importana scderii RFG sub nivelul de 50-60 ml/min/1,73 m
2
att
pentru mortalitatea intraspitaliceasc ct i pe termen lung (la 1, 3 i 5 ani).
Pentru prima dat studiul analizeaz n mod critic relaia cu terapia i remarc
subutilizarea APTL primare i a terapiei antitrombotice i adjuvante medicale
n timpul spitalizrii, tendin persistent i pe termen lung
40
. n ciuda acestui
semnal, n 2009 registrul GRACE (12532 de pacieni inclui n perioada 1997-
2007) conrm meninerea aceleai tendine de utilizare redus a terapiei de
reperfuzie (APTL i tromboliz) la 48% n BRC moderat i la 31% n disfunc-
ia sever
42
. Pe de alt parte, studiul subliniaz c n BRC moderat beneciul
reperfuziei prin tromboliz sau APTL este dovedit numai la 6 luni prin scderea
378 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen
mortalitii. n cursul spitalizrii ns, tromboliza este nsoit de o rat crescut
a mortalitii, iar APTL primar de risc crescut de sngerare. n cazul BRC se-
vere mortalitatea pe termen lung rmne crescut la toi pacienii, rezultate care
trebuie interpretate cu precauie din cauza numrului redus de cazuri incluse.