UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA

RELACIN ESTRUCTURA FUNCIN DE
MIOGLOBINA Y HEMOGLOBINA




Consultora
rea responsable : Bioqumica I
Estudiantes :
HuamnDaz,Cuper
Sihuincha Quispe, David Jonathan

Periodo : Marzo-abril 2014
OBJETIVOS
1. Relacionar los cuatro tipos de estructura de la hemoglobina tanto
primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria con sus funciones
fisiolgicas.
2. Comprender como las interacciones con el organismo, de sus
diferentes formas conformacionales, influyen en las funciones
orgnicas tales como oxigenacin, buffer, etc.





















INTRODUCCIN
Conocer la estructura de una molcula, as como sus conformaciones y la
forma como interacta con el organismo nos puede ayudar a explicar sus
funciones.
En 2011 una tesis doctoral titulada Estudio computacional de la relacin
estructura funcin en globinas expresa que las hemoglobinas truncadas
(similares a las hemoglobinas en bacteria,plantas,organismos eucariotas
unicelulares) presentan una serie de canales (canal largo y canal corto G8)
que deben su funcionalidad a dos residuos fundamentales
TrpG8 y GlnE11 y que su ausencia puede afectar su acceso al sitio
activo.
En 1970 estudios de resonancia magntica nuclear de hemoglobina adulta
nos reportan informacin que los residuos aminoaciditos leucina y valina
pueden ser responsables de la transmisin de informacin de la
subunidad alfa 1 a la subunidad beta 1 durante el proceso de oxigenacin
de la hemoglobina.
En 1972 un artculo titulado Un modelo matemtico de la relacin
estructura funcin de hemoglobina que redacta una representacin
esquemtica se utiliza para estudiar las contribuciones de las estructuras
individuales a una funcin de generacin de la que se obtienen las
propiedades de equilibrio.
En 1973 un artculo titulado Relacin entre estructura, cooperatividad y
espectros en un modelo de accin de hemoglobina relaciona los cambios
estructurales en el grupo hemo debido a la asociacin con la energa de
cooperatividad de la molcula realizada en la oxigenacin de la
hemoglobina.
El presente trabajo busca acoplar informacin previa, sintetizar
conocimientos, relacionar cada estructura tanto primaria en hemoglobina
S y sus trastornos en su secuencia aminoacdica, estructura secundaria,
estructura terciaria y estructura cuaternaria en sus dos formas: estado T y
estado R.

RELACION ESTRUCTURAFUNCION DE HEMOGLOBINA Y
MIOGLOBINA
HEMOGLOBINA Y MIOGLOBINA
La mioglobina y hemoglobina, son protenas de transporte que mantienen
un suministro de oxgeno esencial para el metabolismo oxidativo, que
llevan un grupo prosttico o grupo hemo que contiene un tomo de fierro
en una posicin casi en el centro del anillo porfirnico .La mioglobina se
encuentra en los msculos y tiene la funcin de almacenar el oxgeno
hasta que el organismo lo requiera (por ejemplo, en la liberacin de cido
lctico durante el ejercicio). La hemoglobina, una molcula con cuatro
subunidades, transporta el oxgeno de los glbulos rojos a los tejidos y
devuelve dixido de carbono a los pulmones .Las dos protenas son rojas
debido a la presencia del grupo hemo pues contiene dobles enlaces
conjugados o grupos cromforos que absorben la luz y generan esta
coloracin. La hemoglobina y mioglobina de diversas especies son
semejantes entre s, en su estructura secundaria. La hemoglobina y
mioglobina ilustran tanto relaciones estructura-funcin de las protenas
como la base molecular de enfermedades genticas como la anemia
falciforme y talasemias.
MIOGLOBINA
La mioglobina es una protena compacta de una sola cadena (lo que
condiciona que no pueda tener estructura cuaternaria) que contiene 153
aminocidos. Su estructura secundaria contiene 8 segmentos alfa
helicoidales, designados con las letras desde la A hasta la H, comenzando
por el extremo N-terminal. As como en otras protenas esfricas, en el
interior de la mioglobina, se encuentran aminocidos hidrfobos, en el
exterior de la mioglobina se encuentran aminocidos hidrfilos.Tan bien
contiene un grupo hemo o grupo prosttico. Solo la molcula con el
ordenamiento correcto se unir a la molcula proteica de la mioglobina
formando la molcula activa.
El tomo de hierro localizado en el centro posee un estado de oxidacin de
+2, siendo este preciso para que se produzca la unin al oxigeno, pues si
fuera +3 no ocurrira esta unin al oxigeno y se formara la forma hemina
con estado +3.En la mioglobina, el grupo hemo contenido en una bolsa
formado con aminocidos hidrfobos,
Una forma de conservar el estado ferroso es que se proteja el grupo
prosttico con la bolsa, as evitar el agua y grupos hmicos, para , de esta
manera, poder unirse al oxgeno de forma reversible.
Existe una diferencia bsica entre los grupos hemo de la mioglobina y
clorofila, esta es que el grupo hemo de la clorofila contiene un tomo de
magnesio y el grupo hemo de la mioglobina contiene un tomo de hierro
Comparacin del grupo hemo de la clorofila y de la
mioglobina
La clorofila y la hemoglobina
siguen caminos parecidos en
la formacin del grupo HEMO
a diferencia de que en el
centro del grupo la
hemoglobina une un tomo de
hierro y la clorofila un tomo
de magnesio




HEMOGLOBINA
la hemoglobina contiene un peso molecular de 67 Kilo Dalton y posee una
estructura cuaternaria por poseer 4 subunidades (dos subunidades alfa
idnticas y dos subunidades beta idnticas ).Cada grupo hem es capaz de
unirse al oxgeno por el tomo de fierro que contiene. El grupo prosttico
de la hemoglobina est contenido en una grieta entre las hlices E y F,
orientadas con sus grupos propio natos polares de frente a la superficie de
la globina, el resto reside en el interior no polar. La quinta posicin de
coordinacin del hierro se une a un nitrgeno del anillo de la histidina
proximal,His F8. La histidina distal His F7, yace en el lado opuesto a la
His F8 semejante al que se encuentra en la mioglobina.
Cuando el tomo de hierro ha sido oxidado a su valencia +3 en mioglobina
y hemoglobina recibe el nombre de meta mioglobina y metahemoglobina
respectivamente, de esta forma se destruye su actividad biolgica Este
proceso puede ser revertido gracias a la enzima metahemoglobina
reductasa:
MetaHb + NADH +H Hb +NAD
Aqu radica una importancia del NAD ya que l hace posible que la
hemoglobina y mioglobina no pierdan su capacidad de unin al oxgeno,
disminuyendo la concentracin de meta mioglobina y metahemoglobina.
Por qu, la mioglobina es inadecuada como protena de transporte del
oxgeno, pero muy adecuada para el almacenamiento del oxgeno?
La mioglobina se une al oxgeno fcilmente a la Po2 del lecho capilar
pulmonar (100 mmHg).Sin embargo, debido a que la mioglobina libera solo
una pequea fraccin de su oxgeno a los valores de presin que
normalmente se encuentran en el msculo activo (20mmHg)
1. La mioglobina se une fcilmente al oxgeno a presiones del capilar
pulmonar (presiones elevadas)y libera su oxgeno en presiones muy bajas,
pero la presin del msculo activo no es baja sino de 20 mmHg, as que no
se puede liberar hasta que la presin disminuye alrededor de 5 mmHg en
el ejercicio intenso.
2. La hemoglobina presenta menor afinidad que la mioglobina por el
oxgeno pero puede liberarlo en los tejidos a presiones bajas (20mmHg).
Aqu se produce un relacin entre la afinidad de oxgeno y la presin en los
pulmones y tejidos, en otras palabras la funcin de liberar la molcula de
oxgeno de su estructura.
Curva de saturacin del oxigeno
La hemoglobina y la
mioglobina siguen la
cintica de
MICHAELIS-MENTEN
originndose curvas
helicoidales y
sigmoideas que
explican que a altas
presiones ambas
molculas tienen
mucha afinidad por el oxigeno y que a bajas presiones esta afinidad
disminuye a 26 mmHg para hemoglobina y para mioglobina es de 5 y 6
mmHg, presin que se da a concentraciones de H altas, explicando que la
hemoglobina tiene funcin de transporte y la mioglobina tiene funcin de
almacn .
Estructura Primaria
La hemoglobina est hecha de cuatro globinas: dos alfa y dos beta, cada
una unida a un grupo hemo; cada subunidad o globina est hecha de
cadenas polipeptdicas aminoacdicas siguiendo una secuencia especfica
de aminocidos.
Relacionar la estructura y funcin de la estructura primaria de la
hemoglobina es analizar la importancia de cada aminocido en su
secuencia especfica, pues si esta no es la correcta puede originar
hemoglobinas anormales como la hemoglobina falciforme, este es un
trastorno en donde la globina beta en su secuencia aminoacdica, posicin
nmero 6, cambia el aminocido cido glutmico por valina, afectando la
solubilidad de la hemoglobina de tal forma que se producen polmeros y
los glbulos rojos adquieren forma de hoz, esta caracterstica produce la
liberacin del grupo hemo que precipita e interacta con la membrana del
glbulo rojo causando hemolisis originando anemia .
Segn estudios de
pases, donde la
prevalencia de estos
casos es mayor, indican
que el origen de la
mutacin de la
hemoglobina S se
produjo hace unos 50
mil a 100 mil aos por
medio de mutaciones de
bases nitrogenadas
(adenina por timina),
cuya traduccin
molecular provoca la
sustitucin de cido
glutmico por valina, en la posicin nmero seis de la globina beta .

Secuencia de aminocidos en la hemoglobina S
Secuencia de aminocidos en la hemoglobina A
HEMOGLOBINOPATIAS ESTRUCTURALES
Reciben este nombre las alteraciones de la molcula de Hb debidas a la
sustitucin de un aminocido en una de las cadenas de globina
HEMOGLOBINA S (anemia falciforme)
El cambio en la secuencia de
aminocido de cidos glutmicos a
valina origina una transformacin
de la hemoglobina originando que
esta precipite dentro del glbulo rojo
generando que esta adquiera forma
de hoz incapaz para cumplir sus
funcin de captar oxigeno
generndose cuadros de anemia
:ANEMIA FALCIFORME


En esta imagen vemos
que en la cadena beta
,en la posicin
nmero 6 se produce
el cambio de
aminocido




Se produce por un cambio en la en posicin 6 del acido glutmico por
valina afectando la solubilidad de la hemoglobina de tal forma que se
producen polmeros y los glbulos rojos adquieren forma de hoz , esta
caracterstica produce la liberacin del grupo hemo que precipita e
interacta con la membrana del glbulo rojo causando hemolisis
originando anemia.

HEMOGLOBINA C: El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera
anemia hemoltica crnica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC)
no produce trastorno alguno.
HEMOGLOBINA J: . Es una Hb de migracin rpida. No produce ningn
trastorno en estado heterocigoto.
Estructura Secundaria
ESTRUCTURA SECUNDARIA
La semejanza estructural se observa ms aun en los niveles secundario y terciario.
.
hablo():Se puede observar que las estructuras terciarias de las 3 cadenas son prcticamente
superponibles. Entre las cadenas alfa y beta adems de los 66 residuos idnticos hay otros 21 que
corresponden a sustituciones conservativas. Todo ello hace posible que estas estructuras sean tan
semejantes.
ES TRADICIONAL DESIGNAR LOS 8 SEGMENTOS DE HELICE ALFA DE LAS CADENAS DE
MIOGLOBINA Y HEMOGLOBINA MEDIANTE LETRAS MAYUSCULAS, ORDENADAS
ALFABETICAMENTE DESDE A HASTA H A PARTIR DEL EXTREMO N-TERMINAL.






Estructura Terciaria
Funcin Transporte
El proceso de transporte de oxgeno se inicia con la unin del oxgeno a la
hemoglobina, pero este es un proceso complejo .El tomo de fierro se ubica
a una distancia de 0.03A fuera del plano anillo de porfirina hacia la His F8
y al momento de que el oxgeno ocupa la sexta posicin de coordinacin
arrastra al fierro, y este asu vez arrastra a la histidina proximal lo cual
produce un cambio conformacional conocido como proceso alostrico, esto
produce que la siguiente molcula de oxgeno sea ms afn al siguiente
grupo hem y as sucesivamente produciendo uniones en cadena proceso
conocido como cooperativismo.


Proceso de Unin a la Mioglobina
El grupo hemo cuenta de una parte orgnica y un anillo de porfirina,
formado por cuatro grupos pirrlicos, unidos por grupos metil y un tono
de hierro con estado de oxidacin +2,este tono se localiza a 0.3 A de
distancia del plano del anillo de porfirina.


El hierro de la mioglobina no oxigenada
queda a 0.03 nm (0.3 A) fuera del plano
del anillo del hemo. Por tanto,el hemo se
arruga un poco. Cuando el oxgeno
ocupa la sexta posicion de
coordinacion,el hierro se mueve hasta
quedar a 0.01nm (0.1 A) del plano del
anillo del hemo.La oxigenacion de la
mioglobina va acompaada, as, por el
hierro.

La mioglobina solo puede fijar una molcula de oxgeno ya que solo
contiene un grupo hemo. El proceso de unin al oxgeno es semejante al
proceso de unin de la enzima a su sustrato, es decir, sigue la cintica de
Michaelis Menten, y produce la curva de presin parcial de oxgeno con el
porcentaje de saturacin de oxgeno.
Comparacin de Unin al Oxigeno y al Monxido de Carbono
La unin al oxgeno con el fierro
forma un ngulo con el plano del
anillo de porfirina, esta es una
unin fcilmente encajada por la
mioglobina; sin embargo, la unin
al monxido es un poco ms
difcil, debido a que esta unin se
produce cuando el ngulo de
enlace es perpendicular al plano del anillo.
Estructura Cuaternaria
La estructura cuaternaria solo se observa en la hemoglobina y no en la
mioglobina ya que cumple el requisito de tener ms de una subunidad y la
mioglobina solo tiene una. En el proceso de unin del oxgeno al tono de
fierro se origina cambios conformacionales de la forma nativa, proceso
conocido como alosterismo, originando dos estado T y R (tenso y relajado,
respectivamente),pues la hemoglobina no es una molcula esttica sino
que est en continuas fluctuaciones llamados estados conformacionales
(forma desoxigenada a forma oxigenada).
La hemoglobina es una molcula homotrpica, es decir una molcula de
su sustrato modula la afinidad de otra molcula al mismo sustrato. Es una
molcula que presenta una fijacin positiva, pues la molcula de oxgeno
al unirse a la subunidad alfa ocasiona que esta module la fijacin de otra
molcula de oxgeno, y as sucesivamente; esto origina que la constante de
fijacin de cada molcula de oxgeno sea diferente.
Durante la liberacin del oxgeno en los tejidos, el cooperativismo positivo
hace que el desprendimiento de un oxgeno module la salida del siguiente,
como puede verse, la diferencia en la fijacin de oxgeno se ajusta a la
funcin de la mioglobina y hemoglobina
Estados Tenso y Relajado
A partir de 1910 comenzaron a proponerse diferentes teoras que
intentaban dar cuenta de estos perfiles de actividad de protenas
biolgicamente importantes, como por ejemplo la hemoglobina. Esta
molcula encargada de transportar el oxgeno a los pulmones, est
formada por cuatro subunidades. Cada subunidad recibe el nombre de
protmero, y la protena como un todo se denomina oligmero. Cada
protmero consta asu vez de un centro de unin para el sustrato (o
molcula, sujeto a la accin de la hemoglobina) en este caso, el oxgeno.
En presencia de cierta cantidad de oxgeno tiene la capacidad de unir una
molcula de este gas en cada uno de sus centros de unin para su
transporte. Midiendo el porcentaje de unin del oxigeno a la hemoglobina
en funcin de la cantidad de oxgeno en el medio se obtiene una curva de
actividad, una manera en que se cuantifica su actividad biolgica

Curva de Actividad de Hemoglobina y Mioglobina

En la imagen anterior se observan dos curvas: una hiperblica
(mioglobina) y una sigmoidea (hemoglobina). La bsqueda del patrn de
actividad sigmoidea comenz en la primera dcada del siglo XX, recin en
1965 una de esas propuestas se convirti en un hito en la historia de la
Bioqumica, fue en este ao que se public en forma ms completa la
teora alostrica. Esta teora recibi el nombre de modelo MWC que
atribuye:
1. Le atribuye a los oligmeros dos estados conformacionales (dos
estados diferentes de simetra estructural) en la que los aligoneros
pueden tener ms o menos afinidad por los ligandos. En otras
palabras y traducindolo a esta explicacin, la hemoglobina tiene
dos estados conformacionales, estado T y estado R (baja afinidad por
oxigeno y alta afinidad por oxgeno, respectivamente).Una
caracterstica fuerte de este modelo es que si un oligmero est en
estadoR4 Todos sus protmeros estn en estado R y si est en
estado T, todos sus protmeros estn en estado T, as que no existe
la posibilidad de que si se encuentra en estado T, algunos de sus
protmeros estn en estado R, as cuando un oligmero pasa de
estado a otro sus prtomeros tambin lo hacen.
Hiptesis planteadas por el modelo MWC:
1. Las protenas oligmeras estn conformadas por subunidades
llamadas protmeros.
2. Los protmeros se acoplan de acuerdo a un eje de simetra.
3. Al ligando le corresponde un sitio de unin al sustrato.
4. Los oligmeros presentan dos estados conformacionales diferentes.
5. La conformacin de cada protmero est restringida por el otro
protmero.
6. La simetra se conserva independiente de los estados.

















INTOXICACION CON MONOXIDO DE CARBONO (artculo cientfico)
Intoxicacin ocupacional por monxido de carbono Trastornos
neurolgicos y cardiovasculares




Intoxicacin con cianuro
El cianuro es producido por el cuerpo humano y exhalado en pequeas
concentraciones con cada respiracin. Ms de mil plantas tambin lo
producen, como el sorgo, el bamb y la casava (mandioca).
Concentraciones relativamente bajas de esta sustancia pueden ser txicas
para los seres humanos, la flora y la fauna.
El cianuro es fuertemente txico para los humanos. El cianuro de
hidrgeno lquido o gaseoso y las sales alcalinas del cianuro pueden
ingresar al cuerpo por inhalacin, ingestin o absorcin a travs de los
ojos y la piel. El nivel de absorcin de la piel aumenta cuando sta se
encuentra cortada, deteriorada o hmeda. Las sales de cianuro se
disuelven con facilidad y se absorben al entrar en contacto con las
membranas mucosas.
El grado de toxicidad del cianuro de hidrgeno (HCN) para los humanos
depende del tipo de exposicin. Como el cuerpo humano reacciona de
formas diversas a una misma dosis, se considera que la toxicidad de una
sustancia est expresada como la concentracin o dosis que resulta letal
para el 50% de los individuos expuestos. (LC50 o LD50). La concentracin
letal de cianuro de hidrgeno gaseoso (LC50) es de 100-300 partes por
milln. La inhalacin de esos niveles de cianuro causa la muerte en 10 a
60 minutos, teniendo en cuenta que cuanto ms alta
es la concentracin ms rpido se produce la muerte. La inhalacin de
2.000 partes por milln de cianuro hidrogenado puede ser fatal en tan solo
un minuto. El valor LD50 por ingestin del cianuro de hidrgeno es de 50-
200 miligramos, o de 1-3 miligramos por kilo de peso. En contacto con la
piel normal, el valor LD50 es de 100 miligramos por kilo de peso.
Si bien el tiempo de exposicin, la forma de exposicin y la dosis pueden
variar, la accin bioqumica del cianuro es la misma una vez que ingresa
en el cuerpo. Una vez que se encuentra en el torrente sanguneo, el
cianuro forma un complejo estable de citocromo oxidasa, una enzima que
promueve el traspaso de electrones a las mitocondrias de las clulas
durante la sntesis de trifosfato de adenosina (ATP). Si la citocromo oxidasa
no funciona correctamente las clulas no consiguen aprovechar el oxgeno
del torrente sanguneo, lo que causa hipoxia citotxica o asfixia celular. La
falta de oxgeno provoca que el metabolismo cambie de aerobio a
anaerobio, lo que conlleva a la acumulacin de lactato en la sangre. El
efecto conjunto de la hipoxia y la acidosis lctica provoca una depresin en
el sistema nervioso central que puede causar paro respiratorio y resultar
mortal. En concentraciones ms altas, el envenenamiento por cianuro
puede afectar otros rganos y sistemas del cuerpo, incluso el corazn.
Los sntomas iniciales del envenenamiento pueden aparecer tras la
exposicin a concentraciones de entre 20 y 40 p.p.m. de hidrgeno de
cianuro gaseoso, y pueden revelarse como dolor de cabeza, somnolencia,
vrtigo, ritmo cardaco rpido y dbil, respiracin acelerada,
enrojecimiento facial, nusea y vmito. Estos sntomas pueden estar
acompaados por convulsiones, dilatacin de las pupilas, piel fra y
hmeda, ritmo cardaco an ms rpido y respiracin superficial. En el
tramo final y ms agudo del envenenamiento, las pulsaciones se vuelven
lentas e irregulares, la temperatura corporal comienza a descender, los
labios, la cara y las extremidades toman un color azulado, el individuo cae
en coma y muere. Estos sntomas pueden ocurrir ante una exposicin sub-
letal al cianuro, pero disminuirn los efectos si el cuerpo comienza a
desintoxicarse y expulsa la sustancia como tiocianato, 2 amino tiazolina, 4
cido carboxlico, con otros metabolitos menores.
El cuerpo posee diversos mecanismos para expulsar el cianuro de forma
efectiva. El cianuro reacciona con el tiosulfato y produce tiocianato en
reacciones catalizadas por enzimas de azufre como la rodanasa. El
tiocianato es liberado por la orina en cuestin de das. Si bien el tiocianato
es siete veces menos txico que el cianuro, en concentraciones altas
provenientes de una exposicin crnica al cianuro puede afectar la
glndula tiroides. El cianuro tiene ms afinidad por la metahemoglobina
que por la citocromo oxidasa, y juntos forman cianometahemoglobina. Si
estos u otros mecanismos de desintoxicacin no son superados por la
concentracin de cianuro y el tiempo de exposicin a la que el cuerpo
estuvo expuesto, se puede evitar que el envenenamiento por cianuro sea
fatal.
Algunos de los antdotos disponibles hacen uso de estas defensas
naturales que posee el cuerpo.
El tiosulfato de sodio, que se administra en forma intravenosa, provee al
organismo el azufre necesario para mejorar la transformacin del cianuro
en tiocianato. El nitrito amlico, el nitrito sdico y el dimetil aminofenol
(DMAP) son usados para aumentar la cantidad de metahemoglobina en la
sangre, que, al mezclarse con el cianuro, forma cianometahemoglobina
No txica. Tambin se utilizan compuestos de cobalto para crear complejos
no txicos y estables de cianuro, pero tal como sucede con el nitrito y el
dimetil aminofenol el cobalto es txico.
El cianuro no se acumula ni se biomagnifica, por lo que exposiciones
prolongadas a concentraciones subletales de cianuro no necesariamente
causarn intoxicacin. Sin embargo, se ha detectado envenenamiento
crnico en individuos que consumen cantidades importantes de plantas
que contienen cianuro como la casava. La exposicin prolongada al
cianuro provoca lesiones en el nervio ptico, ataxia, hipertensin,
desmielinizacion, neuropata ptica de Leber, bocio y bajas en la funcin
tiroidea. No existen evidencias de que la exposicin prolongada al cianuro
tenga efectos teratgenicos, mutagnicos o cancergenos en los seres vivos.

















CONCLUSIONES
1. Gracias a los cambios conformacionales de la hemoglobina esta
puede unirse cooperativamente al oxgeno y as iniciar su transporte
a los tejidos y liberarlos, siendo regulado por los inhibidores
alostricos. transporte de oxgeno y afinidad por el oxgeno
siguiendo el modelo de unin reversible a un ligando.
2. Debido a la posicin del tono de hierro en las subunidades cuando
el tono de hierro del grupo hemo se une al oxgeno, esta arrastra
hacia el centro y este asu vez arrastra a la histidina en el enlace 5 de
coordinacin, originando un cambio conformacional que se puede
entender solo en la estructura cuaternaria. Unin al oxgeno.
3. La importancia de la estructura primaria radica en que una
alteracin del orden aminoacdico origina trastornos de la
hemoglobina como la anemia falciforme y las talasemias.
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