Estrategias de Inmunoterapia en

Cncer


Carlos Parra-Lpez. MD., PH.D


Universidad Nacional de Colombia, Facultad de Medicina.
Departamento de Microbiologa


Bogot, Marzo 2014

Palucka y Banchereau, Nat. Rev. Cancer 12:256
El Sistema Inmune:
Un sistema que vigila permanentemente todos los tejidos
1. Generalidades de la respuesta inmune en cncer.
2. Alteraciones de la respuesta inmune en cncer.
3. Estrategias de inmunoterapia en pacientes con cncer.

Respuesta del sistema inmune contra los
tumores
Los antgenos tumorales son presentados de manera
deficiente a los Linfocitos T
Tres formas de antgenos tumorales
Eventos tempranos y tardos del reconocimiento de los
tumores por clulas del sistema inmune
Swann J B., (2007) J CI 117:1137
Los linfocitos T inducen la muerte
de clulas tumorales por diferentes mecanismos
PERFORINA
GRANENZIMA
FAS/FASL ADCC
La Respuesta Inmune Anti-tumoral
Linfocitos T CD8+ CITOTOXICOS.

Linfocitos T CD4+ Ayudadores o Helper.

Anticuerpos.

Clulas Asesinas Naturales (NK).

Macrfagos.

Sistema Complemento.
Dos fuerzas co-existen en cualquier tumor
Supresin Vs. Estimulacin
IGNORANCIA inmunolgica de antgenos tumorales (fase temprana).
TOLERANCIA inmunolgica (ANERGIA, inducida por APCs o T-regs).
SUPRESION de linfocitos T (factores tumorales).
Deficiente participacin de linfocitos T
Defectos en el procesamiento y presentacin de los antgenos tumorales.
MUTACIONES: Perdida de variantes antignicas (durante el tratamiento).
Estroma del tumor impide el acceso al tumor de clulas T efectoras.
Alteraciones en la induccin de APOPTOSIS.


Alteraciones de la respuesta inmune en cncer
y mecanismos de escape de los tumores
Terapia intratumoral.
Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
Inhibidores de vas de sealizacin de los tumores.
Terapia con anticuerpos.
Vacunas teraputicas.
Inhibidores de supresin

Estrategias de Inmunoterapia en
Cncer
Terapia intratumoral.
Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
Inhibidores de vas de sealizacin de los tumores.
Terapia con anticuerpos.
Vacunas teraputicas.
Inhibidores de supresin

Estrategias de Inmunoterapia en
Cncer
Los anticuerpos monoclonales inducen la muerte de
clulas tumorales por distintos mecanismos.
Cheson BD, Leonard JP. N Engl J Med 2008;359:613-626.
NK
APCs
LT
CD4
LB
Acs
Efecto inmediato
Terapia con Anticuerpos:
Al destruir las clulas tumorales los anticuerpos
promueven la activacin de linfocitos
CTL
CD8
Memoria Inmunolgica
Cell-Surface Antigens on the B Cell.
Cheson BD., y col., N Engl J Med 2008;359:613-626.
Clulas de leucemia y de linfoma expresan
marcadores especficos que pueden ser blanco
de anticuerpos
Destruccin de clulas tumorales inducida por
anticuerpos contra CD20
Terapia con anticuerpos:
Anticuerpos aprobados por la FDA para la inmunoterapia del cncer

Terapia intratumoral.
Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
Inhibidores de vas de sealizacin de los tumores.
Terapia con anticuerpos.
Vacunas teraputicas.
Inhibidores de supresin.

Estrategias de Inmunoterapia en
Cncer
Linfocito T
Clula
tumoral
Destruccin de una clula tumoral por un
Linfocito T CD8+
Transferencia de Linfocitos T anti-tumorales
Produccin de IFN-
post estimulacin Expansin clonal con
IL-2 y Ac-CD3
Cultivos de TIL con IL-2
Escisin del
tumor
Inmuno-deplecin
no-mieloablativa
quimioterapia
antes de ACT
Transferencia
adoptiva de linfocitos
anti-tumor
Transferencia de Linfocitos T anti-tumorales
(inmuno-deplecin de T-regs)
Transferencia de Linfocitos T anti-tumorales
(respuesta teraputica efectiva)
El sistema inmune puede controlar eficazmente tumores
en avanzado estado de metstasis.
VACUNAS TERPUTICAS:
Que hay detrs de sus progresos recientes?
Antgenos tumorales bien caracterizadas.
Descubrimiento de mejores adyuvantes.
Disponibilidad de herramientas para monitorear la respuesta.
Avances en la correlacin de inmunogenicidad y respuesta teraputica.
Claridad sobre el papel de linfocitos T CD4 en respuesta anti-tumoral.
Seales moleculares de respuesta anti-tumoral modulables.
Avances en la comprensin de las bases de la memoria inmunolgica.
Identificacin de factores de crecimiento de linfocitos anti-tumorales.
Herramientas para modular la supresin en los pacientes con cncer.
Tres formas de antgenos tumorales
Carcinoma
cervical
Genes productores de transformacion
viral
HPV tipo 16, prote
nas E6 y E7
Protena oncoviral
Carcinoma
escamocelular
Regulador de apoptosis Caspasa-8
Melanoma Traduccion de senales B catenina
Melanoma Regulador ciclo celular CDK4 Oncogen mutado o
supresor de tumor
Linfoma Anticuerpos especificos despues del
rearredo genetico en de celulas B
Inmunoglobulinas de
Supericie
Melanoma Enzima en sintesis de melanina Tirosinasa
Diferenciacin
tisular
Mama
Pancreas
Mucina pocoglicosilada MUC-1 Modificacin
postraduccional
anormal
Melanoma
Mama
Glioma
Normal en proteinas testiculares
MAGE-1
MAGE-3
CEA
Embrionario
Tumor Naturaleza del antgeno Antgeno Origen
Carcinoma
cervical
Genes productores de transformacion
viral
HPV tipo 16, prote
nas E6 y E7
Protena oncoviral
Carcinoma
escamocelular
Regulador de apoptosis Caspasa-8
Melanoma Traduccion de senales B catenina
Melanoma Regulador ciclo celular CDK4 Oncogen mutado o
supresor de tumor
Linfoma Anticuerpos especificos despues del
rearredo genetico en de celulas B
Inmunoglobulinas de
Supericie
Melanoma Enzima en sintesis de melanina Tirosinasa
Diferenciacin
tisular
Mama
Pancreas
Mucina pocoglicosilada MUC-1 Modificacin
postraduccional
anormal
Melanoma
Mama
Glioma
Normal en proteinas testiculares
MAGE-1
MAGE-3
CEA
Embrionario
Tumor Naturaleza del antgeno Antgeno Origen
VACUNAS TERPUTICAS:
Identificacin de antgenos tumorales
Pptidos.
Protenas recombinantes.
RNA extrado del tumor
Vectores virales
DCs pulsadas con el antgeno.

VACUNAS TERPUTICAS:
Distintas formas de administrar el antgeno en los pacientes
VACUNAS TERPUTICAS:
VACUNAS TERPUTICAS:
Los linfocitos T anti-tumorales se pueden cuantificar en
sangre de los pacientes vacunados
VACUNAS TERPUTICAS:
Eficacia protectora en pacientes con cncer de vulva
Pptidos.
Protenas recombinantes.
RNA extrado del tumor
Vectores virales
DCs pulsadas con el antgeno.

VACUNAS TERPUTICAS:
Distintas formas de administrar el antgeno en los pacientes
Las clulas dendrticas en pacientes con
cnder son deficientes
Palucka y Banchereau, Nat. Rev. Cancer 12:256
VACUNAS TERPUTICAS:
Uso de clulas dendrticas para el tratamiento del cncer
Monocitos
Regresion
Tumoral
Inmuno-Estimulcin con DCs en Pacientes con
Cncer
IL-4
GM-CSF
Restitucion al Paciente
de DCs Maduras
Pulsadas con Antgeno
Tumoral
Generacin de DCs para Vacunacin
Sipuleucel-T:

Forma comercial de una vacuna teraputica contra el cncer de prstata
basada en clulas dendrticas
Sipuleucel-T:

Produccin y tiempo de inyeccin en el paciente
Dos fuerzas co-existen en cualquier tumor
Supresin Vs. Estimulacin
VACUNAS TERPUTICAS:
VACUNAS TERPUTICAS:
Transferencia de linfocitos anti-tumorales
Rienk Offringa VOL 314 SCIENCE p68
VACUNAS TERPUTICAS:
Procesos para la transferencia de linfocitos anti-tumorales a
los pacientes
VACUNAS TERPUTICAS:
Los virus son tiles para la generacin en el laboratorio de
linfocitos anti-tumorales
Tristen SP. Trends Biotechnl. 29: 550
VACUNAS TERPUTICAS:

La transferencia de linfocitos T anti-tumorales se est utilizando
con xito en pacientes con distintos tipos de cncer
Mark E. Dudley, Clin Cancer Res. 16: 6122
VACUNAS TERPUTICAS:

La transferencia de linfocitos T anti-tumorales induce regresin
de metstasis tumorales duraderas
Mark E. Dudley, Clin Cancer Res. 16: 6122
VACUNAS TERPUTICAS:

La transferencia de linfocitos T anti-tumorales induce
regresiones tumorales duraderas
Mark E. Dudley, Clin Cancer Res. 16: 6122
VACUNAS TERPUTICAS:

La transferencia de linfocitos T anti-tumorales induce regresiones
de grandes masas tumorales
Terapia intratumoral.
Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
Inhibidores de vas de sealizacin de los tumores.
Terapia con anticuerpos.
Vacunas teraputicas.
Inhibidores de supresin

Estrategias de Inmunoterapia en
Cncer
Estrategias para revertir la inhibicin del
sistema inmune inducida por el tumor
CTLA-4 es un silenciador de la respuesta de linfocitos
El bloqueo de CTLA-4 con anticuerpos debera tener un efecto
anti-tumoral en pacientes con cncer
Anti-CTLA4 en Melanoma grado IV
(efecto inmediato sobre las metstasis)
Dudley ME.y col., Clin Cancer Res; 16(24)
Anti_CTLA4:
Efecto anti tumoral en melanoma grado IV
Robbins PF., JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 29:917
Anti_CTLA4 en Melanoma grado IV
(efecto inmediato sobre las metstasis)
Terapia intratumoral.
Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
Inhibidores de vas de sealizacin de los tumores.
Terapia con anticuerpos.
Vacunas teraputicas.
Inhibidores de supresin.
Efecto inmuno-estimulante de la quimio-radioterapia?

Estrategias de Inmunoterapia en
Cncer
Lionel Apetoh, Cancer Res 68: 4026
Efecto inmuno-estimulante de la quimio-radioterapia
Quimi-Radioterapia e Inmunoterapia
Poder inmuno-estimulante de la Quimio-
Radioterapia
Pacientes con mutacin en el receptor de HMGB1
Tienen mayor riesgo de desarrolar cncer de mama
metstasico
Seales de Peligro:
Importantes para estimular el sistema inmune
Seales de Peligro:
Funcionan distinto dependiendo de cada tumor
CANCER DE
MAMA
CANCER DE
COLON
CANCER DE
MAMA
CANCER DE
COLON
Seales de Peligro:
Funcionan distinto dependiendo de cada tumor
Inmunoterapia del cncer en el siglo XXI
Grupo de Inmunologa y Medicina Traslacional
GRACIAS POR SU ATENCIN
Terapia intratumoral.
Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.
Inhibidores de vas de sealizacin de los tumores.
Terapia con anticuerpos.
Vacunas teraputicas.
Inhibidores de supresin

Estrategias de Inmunoterapia en
Cncer
Tres formas de antgenos tumorales
RNA Protena
Pptido
Clula
Presentadora
del antgeno
(APC)
Clase II +
Pptido
CD1 +
Lpido
Clase I + Pptido
Antgen
o
RNA
Protena
TNK
IFN-
IL-4
Reconocimiento de los tumores por el
sistema Inmune
Inhibidores de vas de sealizacin: Imatinib