Antagonistas muscarnicos

Concepto y mecanismo de accin

Los frmacos antagonistas muscarnicos son sustancias que inhiben de forma preferente y
competitiva los receptores colinrgicos muscarnicos, tanto en clulas que normalmente reciben
inervacin colinrgica como en las que no la reciben, pero poseen dicho tipo de receptores. Por
esta razn, comnmente reciben el nombre de frmacos antimuscarnicos. A dosis muy elevadas
pueden llegar a bloquear tambin receptores nicotnicos. Incluso, algunos anlogos que poseen un
amonio cuaternario pueden incrementar su afinidad por los receptores nicotnicos y bloquearlos a
concentraciones prximas a las que bloquean los receptores muscarnicos. Por ltimo, existen
frmacos que bloquean otros tipos de receptores (p. ej., histamnicos, dopaminrgicos o
serotoninrgicos) y tambin pueden bloquear receptores muscarinicos.
Los receptores muscarnicos localizados en los diversos territorios muestran diferente sensibilidad
a la accin bloqueante de un inhibidor. Tomando como prototipo a la atropina, que muestra
similar afinidad por todos los subtipos de receptores muscarnicos, el orden de sensibilidad
decreciente de los rganos en un animal entero es: glndulas salivales, bronquiales y sudorparas;
msculo liso vascular y sistema de excitoconduccin del corazn; tubo digestivo y tracto urinario, y
glndulas de secrecin gstrica y receptores muscarnicos de los ganglios vegetativos. Esto puede
deberse a factores farmacocinticos, que condicionan una penetracin y una distribucin
desiguales de la atropina en los diversos rganos, o bien al grado de predominio del tono
parasimptico fisiolgico, como determinante de una funcin especfica, y a la participacin de
reflejos endgenos.
Asimismo, la identificacin de subtipos de receptores se asocia al diseo de molculas
farmacolgicas que muestran afinidades preferenciales por uno u otro subtipo, lo que repercutir
en una selectividad de bloqueo y, potencialmente, en una selectividad del efecto farmacolgico y
de la finalidad teraputica con que se utilice.
Clasificacin y caractersticas qumicas
La atropina y la escopolamina son los frmacos antimuscarnicos mejor conocidos. Ambas son
alcaloides naturales, steres del cido trpico y de una base nitrogenada terciaria: la tropina en el
caso de la atropina o dl-hiosciamina (se encuentra en las plantas Atropa belladonna yDatura
stramorium),y la escopina en el caso de la escopolamina o l-hioscina (se encuentra en Hyoscyamus
niger). De estos alcaloides se derivan otros semisintticos: a) la homatropina es el ster de la
tropina y el cido mandlico; b) los derivados cuaternarios bromuro de metescopolamina,
butilbromuro de escopolamina y metilbromuro de homatropina, y c) los steres del cido trpico y
una base cuaternaria: ipratropio y fentonio.
Dado el espectro de acciones anticolinrgicas posibles, y con el fin de incrementar la selectividad
por algunas de ellas, se ha desarrollado gran nmero de frmacos anticolinrgicos. Los de
estructura terciaria se absorben mejor en el tubo digestivo; algunos actan ms selectivamente
sobre receptores muscarnicos situados en la fibra muscular lisa y atraviesan la barrera
hematoenceflica, por lo que algunos de ellos muestran propiedades antiparkinsonianas. Los de
estructura cuaternaria se absorben peor en el tubo digestivo, se distribuyen ms lentamente,
atraviesan peor la barrera hematoenceflica y muestran mayor actividad en receptores nicotnicos
ganglionares; quiz por ello algunos presentan una accin ms circunscrita al aparato digestivo,
sobre todo en el sistema autnomo entrica.
Atendiendo a la afinidad por los subtipos de receptores muscarnicos, cabe clasificar los frmacos
antimuscarnicos de acuerdo con su relativa afinidad. La atropina y la escopolamina tienen similar
afinidad por todos los subtipos, mientras que la pirenzepina es ms selectiva por los M1, el
AFDX116 por los M2y el 4-DAMP por los M3. La galamina y el pancuronio tienen gran afinidad por
receptores nicotnicos de la placa motriz, pero tambin por los muscarnicos M2.
Caractersticas farmacocinticas
Ambos alcaloides se absorben bien por el tubo gastrointestinal (tmx= 1 hora), difunden a todos
los tejidos, atraviesan las barreras hematoenceflica y placentaria, y aparecen en la leche.
Penetran tambin a travs de las mucosas, por ejemplo, la conjuntival; aunque la absorcin por la
piel es menor, se emplea actualmente la pomada de escopolamina para conseguir una absorcin
lenta y mantenida en la prevencin de nuseas y vmitos. Los derivados con nitrgeno cuaternario
se absorben mucho menos y penetran con dificultad la barrera hematoenceflica. La atropina se
fija a protenas en el 50 %, presenta una semivida de 2,5 horas y se elimina, en su mayor parte, por
orina durante las primeras 12 horas. En cuanto a la escopolamina en forma de pomada, la
absorcin es lenta y constante, asemejndose a una administracin IV lenta. El parche
transdrmico contiene escopolamina en cantidad suficiente para actuar durante 3 das.
Reacciones adversas
Con frecuencia se utilizan frmacos que no son clasificados como estrictamente atropnicos y, sin
embargo, poseen actividad antimuscarnica; ellos son precisamente los que, en la prctica,
originan con mayor frecuencia problemas yatrgenos. Se trata de frmacos antihistamnicos H1,
antipsicticos, antidepresivos y algunos antiarrtmicos. Los nios y los ancianos son los ms
sensibles a la accin antimuscarnica.
Las reacciones adversas se agrupan en dos sndromes: el anticolinrgico perifrico y el
anticolinrgico central. Ambos aparecen de manera independiente, superponindose entre s los
diversos signos de uno y otro cuadro. Segn la gravedad del bloqueo se establecen grados, si bien
la secuencia de aparicin no es fija. Sugiere el diagnstico de intoxicacin atropnica la parlisis
generalizada de los rganos inervados por los nervios parasimpticos. El diagnstico de
confirmacin puede establecerse con el anticolinestersico fisostigmina (1 mg, IM), de modo que
la ausencia de salivacin, sudoracin e hiperactividad intestinal indicar, con mucha probabilidad,
intoxicacin con atropina o producto antimuscarnico.
En el bloqueo perifrico, el primer grado comprende la sequedad de boca, la depresin de la
secrecin traqueobronquial y sudorpara, y la hipotensin; en el segundo grado aparecen
midriasis, borrosidad de la visin, perturbacin de la acomodacin y anormalidades en la
conduccin cardaca; en el tercero hay retencin urinaria e leo adinmico. En el bloqueo central,
el primer grado comprende cambios de humor, ataxia, alteraciones de la marcha; el segundo,
distracciones frecuentes, acortamiento en el tiempo de atencin y alteraciones de la memoria, y
en el tercero, desorientacin, fabulacin y alucinaciones.
Con frecuencia estas alteraciones en el anciano son interpretadas como derivadas de su propio
envejecimiento y tratadas con antipsicticos que, por su accin anticolinrgica, agravan el cuadro.
En los nios, una dosis de 10 mg o menos de atropina llega a ser mortal. En ocasiones, la
intoxicacin infantil se produce tras la instilacin conjuntival y posterior derivacin por el
conducto nasolagrimal y absorcin en la mucosa nasal. Tambin ocurre esto tras la aplicacin de
antidiarreicos que contienen difenoxilato y atropina o por preparados transdrmicos
administrados para prevenir la cinetosis.
El tratamiento de la intoxicacin aguda requiere lavados gstricos y la utilizacin de
anticolinestersicos que penetren la barrera hematoenceflica; el de eleccin es la fisostigmina en
inyeccin IV zv lenta de 1-4 mg (0,5 mg en nios), que debe repetirse a las 1-2 horas, ya que su
semivida es corta. En caso de agitacin intensa se utiliza diazepam.
Derivados terciarios
Unos se emplean con fines estrictamente antiparkinsonianos. Otros se utilizan en aplicacin tpica
con fines oftalmolgicos: atraviesan la conjuntiva sin alcanzar concentraciones sistmicas
elevadas, a menos que se usen concentraciones excesivamente altas; de este modo, su accin
queda limitada al iris y a los msculos de la acomodacin. Por su capacidad de relajar la fibra
muscular lisa se pueden emplear algunos con fines espasmolticos, no siendo infrecuente que
algunos sumen, a la accin estricta antimuscarnica, una accin relajante directa. Cuanto mayor
sea este ltimo componente, la accin espasmoltica ir menos acompaada de reacciones
secundarias de carcter atropnico. La terodilina tiene, adems, una accin bloqueante de los
canales de Ca2+ y un efecto anestsico local, que pueden explicar su poderosa accin relajante del
detrusor de la vejiga urinaria.
Derivados con nitrgeno cuaternario
Para conseguir una accin ms selectiva en el tubo gastrointestinal se recurri a la sntesis de
compuestos con nitrgeno cuaternario. Unos son derivados semisintticos de los alcaloides de la
belladona, como el bromuro de butilescopolamina, la metilescopolamina o el metilbromuro de
homatropina, pero muchos otros son enteramente sintticos (tabla 14-2). La mayora de ellos se
caracterizan por presentar escasa absorcin intestinal, escasa penetracin en el SNC y una accin
mixta de bloqueo de receptores muscarnicos y nicotnicos; esta ltima accin representa mayor
capacidad de interferir en la actividad de los plexos vegetativos mientricos y de los ganglios
vegetativos. En consecuencia, parece que consiguen una accin ms selectiva en el tubo digestivo,
incluida la accin antisecretora gstrica, pero con la contrapartida de producir, a dosis altas, mayor
grado de hipotensin postural, impotencia y, en casos de intoxicacin grave, parlisis muscular. En
cambio no producen signos de intoxicacin atropnica de carcter neurolgico
Indicaciones teraputicas.
Uso perioperatorio. Preparacin del paciente durante la premedicacin anestsica por la
reduccin de las secreciones areas y salivacin excesiva. Adems evita el laringoespasmo, la
bradicardia refleja en nios durante la ciruga (administracin i.v.)
Profilaxis de la cinetsis (mareos). La escopolamina transdermal de liberacin lenta (3 das) es tan
eficaz como el dimenhidrato oral y es menos sedante; sin embargo, los pacientes pueden
presentar visin lejana borrosa.
Parkinsonismo. Los anticolinrgicos actan a nivel central y se utilizan como complemento de la
levodopa. Mejoran el temblor y la rigidez muscular, disminuyendo adems la caracterstica
sialorrea.
Usos oftalmolgicos. Los antimuscarnicos tienen indicacin para su uso en la exploracin del
cristalino, fondo de ojo, iritis aguda, iridociclitis (proceso inflamatorio del iris y del cuerpo ciliar),
en la queratitis, coroiditis y en el postoperatorio de cataratas, adems de lo sealado
anteriormente.
Accin gastrointestinal. Se utilizan para el clon irritable, la diarrea y disentera leve, en diarreas
por diverticulitis, procesos infecciosos y medicamentosas.
Uso cardaco. La atropina se usa tras el infarto al miocardio cuando la frecuencia disminuye por
debajo de 60 latidos/min y la bradicardia se asocia a hipotensin o arritmias.
Antiasmtico. Para ciertos tipos de asma se utiliza por su accin tpica el bromuro de ipratropio.
Los antimuscarnicos tienen mejor resultado en el tratamiento de la enfermedad obstructiva
pulmonar crnica.