Sunteți pe pagina 1din 4

PREPARATE SOLIDE ORALE CU ACIUNE PRELUNGIT

O substan activ poate fi formulat ntr-o form farmaceutic din care s fie eliberat, absorbit, distribuit,
metabolizat i eliminat rapid din organism, producnd fluctuaii mari ale concentraiilor sanguine i tisulare i
necesitnd administrri frecvente pentru a menine o concentraie eficace adecvat. Asemenea preparate sunt formele
farmaceutice convenionale.
n alte formulri, eliberarea i absorbia substanei medicamentoase sunt ajustate, pe ct posibil, aa fel nct aceste
procese s asigure meninerea unui nivel sanguin terapeutic pe o perioad prelungit de timp, .i persistena aciunii
terapeutice. Aceste formulri reprezint formele farmaceutice cu eliberare modificat.
CLASIFICAREA FORMELOR FARMACEUTICE CU ELIBERARE MODIFICAT
Conform Farmacopeii Europene, eliberarea modificat se refer la:
eliberarea prelungit;
eliberarea ntrziat;
eliberarea secvenial.
Forme farmaceutice solide orale cu eliberare prelungit
Corespund acelor formulri din care substana medicamentoas este el iberat iniial, ntr-o proporie suficient
pentru exercitarea efectului terapeutic, urmnd ca meninerea concentraiei eficiente s se fac pe o perioad
prelungit' de timp, comparativ cu o singur doz a unui preparat convenional.
Substana medicamentoas este eliberat cu o vitez lent, care nu este ntotdeauna egal cu viteza de eliminare.
Forme farmaceutice solide orale cu eliberare ntrziat
Sunt acele forme din care eliberarea substanei medicamentoase are loc dup un timp bine definit de la administrare,
numai dup ce preparatul a traversat nemodificat stomacul i a ajuns n intestin. n acest caz, eliberarea este mediat,
de ctre un nveli polimeric gastrorezistent sau enterosolubll.
n acest grup sunt incluse comprimatele acoperite cu un nveli gastrorezistent (enterosolubil) sau obinute din
granule i particule acoperite cu un nveli gastrorezistent, capsulele gelatinoase tari sau moi cu perei
gastrorezisteni sau capsule gelatinoase tari coninnd granule sau particule acoperite cu un nveli gastrorezistent
(comprimate i capsule enterosolubiie).
Forme farmaceutice solide orale cu eliberare secvenial
Conin dou sau trei doze echivalente de substan medicamentoas, prima doz eliberat imediat reprezentnd doza
de atac, iar doza (dozele) eliberate ulterior, la intervale de timp definite reprezentnd doza (dozele) de ntreinere. n
aceast categorie sunt incluse comprimatele cu aciune repetat.
Un asemenea mod de eliberare se poate realiza asociind ntr -un comprimat o doz formulat pentru a fi
gastrosolubil, i cealalt formulat ' pentru a fi gastrorezistenl, dar enterosolubil.
In literatur sunt descrise i forme orale cu eliberare susinut. Acestea elibereaz lent substana medicamentoas,
ntr-o cantitate necesar pentru apariia imediat a rspunsului farmacologic dorit i meninerea acestuia de-a lungul
unei perioade de timp determinat, n care viteza de absorbie este egal cu viteza de eliminare.
Eliberarea substanei medicamentoase se face dup o cinetic de ordinul zer o, i, in consecin, se obin nivele
sanguine constante i eficace pentru o perioad de timp prelungit, n general de 10, 12 sau 24 ore.
n aceast categorie sunt incluse sistemele osmotice orale.
AVANTAJELE PERPARATELOR ORALE CU ELIBERARE MODIFICAT
In comparaie cu preparatele orale convenionale, cele cu eliberare modificat au urmtoarele avantaje:
reducerea fluctuaiilor nivelelor sanguine medicamentoase;
Prin controlul vitezei de eliberare a substanei medicamentoase, se evit maximele i minimele nivelelor plasmatice
terapeutice ntlnite n cazul administrrilor repetate ale preparatelor orale convenionale.
-reducerea incidenei i severitii efectelor adverse;
Deoarece maximele nivelelor plasmatice ale substanei medicamentoase se situeaz mai rar n afara domeniului
terapeutic, respectiv n domeniul toxic, frecvena apariiei efectelor toxice i severitatea lor sunt mai mici.
-reducerea frecvenei de administrare;
Acesta- preparate conin mai mult de o singur doz de substan medicamentoas i, astfel, ele se administreaz mai
rar dect preparatele convenionale.
-creterea confortului pacientului i mbuntirea cooperrii sale la regimul de administrare;
Frecvena mai redus a administrrii n scopul obinerii efectului dorit diminueaz riscul ca pacientul s neglijeze
respectarea schemei de tratament prescrise i, n plus, elimin necesitatea administrrii nocturne.
-reducerea costurilor de ngrijire a sntii;
Dei costul iniial al preparatelor este mai mare, costul total al tratamentului este mai redus, datorit unui
management mai bun al bolii, realizat cu aceste produse (crete beneficiul terapeutic, sunt limitate efectele
secundare, se reduce timpul pe care personalul sanitar l consum cu eliberarea i administrarea medicamentelo r, iar
bonavii nii dispun mai bine de timpul zilnic de lucru).
DEZAVANTAJELE PERPARATELOR ORALE CU ELIBERARE MODIFICAT
-formularea, fabricaia, i echipamentul tehnic implicate n realizarea preparatelor cu eliberare modificat sunt mai
complexe i mai costisitoare;
Materiile prime auxiliare trebuie s fie foarte bine definite fizico - chimic unele tehnologii de fabricaie necesit
utilaje mai sofisticate, iar controlul analitic interfazic i final este mai laborios.
-lipsa de flexibilitate in ajustarea dozei i / sau a regimului de administrare;
Preparatele nu se pot diviza n doze mai mici, aceasta antrennd distrugerea construciei" nsi a acestora,
penclitndu-se modul de eliberare predeterminat prin formulare i fabricaie.
-riscul crescut al unei eliberri brute i totale a substanei medicamentoase, datorit unor greeli de tehnologie a
preparatelor;
Unele greeli de fabricaie pot s conduc la un efect de dumping", cu posibilitatea apariiei supradozrii.
-absorbie variabil;
Particularitile fiziologice ale pacientului pot s produc dereglri n absorbia preparatelor de -a lungul trecerii lor
prin tractul gastrointestinal (de exemplu, vrstnicii au tranzitul intestinal mai lent).
CARACTERISTICILE SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE FOLOSITE PENTRU PREPARATE CU
ELIBERARE PRELUNGIT
Substanele medicamentoase candidate" pentru preparate cu aciune prelungit trebuie s aib urmtoarele
caracteristici:


- s nu aib vitez prea lent sau prea rapid de absorbie i de excreie, fiind potrivite deci, substanele
medicamentoase care au timpul de njumtire cuprins ntre 4-6 ore.
Substanele care au o vitez lent de absorbie i excreie (cu T
1
/
2
> 12 ore) au n mod inerent o aciune de durat,
nefiind necesar formularea lor n preparate cu aciune prelungit, iar cele cu nu T Vi < 1 or necesit cantiti mari
pentru asemenea formulri, care determin creterea peste limitele acceptabile ale unitilor dozate.
- s fie uniform absorbite din tractul gastrointestinal
Substanele medicamentoase care au o absorbie redus sau care se absorb cu o vitez variabil i imprevizibil nu
sunt potrivite pentru aceste produse.
- s Fie administrate in doze relativ mici.
Dozele prea mari de substan medicamentoas conduc la comprimate sau capsule de dimensiuni mari, dificil de
nghiit de pacient.
- s posede o bun margine de siguran adic, s aib un indice terapeutic mare (diferena dintre doza util i doza
maxim).
Substanele medicamentoase foarte active (care au un indice terapeutic mic) sau care se administreaz n doze foarte
mici sunt inadecvate, datorit limitelor tehnologice privind controlul precis al vitezei de eliberare i a riscului unei
eliberri brute i complete a substanei medicamentoase datorat unor defecte ale produsului.

Substanele medicamentoase care se pot include n preparatele cu aciune prelungit sunt cele destinate tratamentului
bolilor cronice: hipotensive, antiartimice, antispat ico, sedative, antitusive, antihistaminice.
Substanele medicamentoase care se folosesc n strile acute reclam o mai mare ajustare a posologiei ori, aa cum
am menionat, preparatele cu aciune prelungit nu permit flexibilizarea dozajului.

PROCEDEE DL: OBINERE l TIPURI DE PREPARATE
Prelungirea aciunii unei substane medicamentoase se poate realiza prin mijloace fiziologice, chimice i galenice.
Dac mijloacele fiziologice i chimice sunt mai dificil de abordat (presupunnd intervenia asupra farrnacocineticii
substanei medicamentoase sau asupra structurii sale chimice), mijloacele galenice sunt mai accesibile i frecvent
utilizate.
O aciune prelungit se realizeaz prin micorarea vitezei cu care substana activ este eliberat din forma
farmaceutic i / sau prin ncetinire timpului de tranzit de-a lungul tractului gastrointestinal.
Procedeele tehnologice folosite n acest scop sunt bazate pe"
modificarea dizolvrii substanei active prin controiui accesului fiuideioi biologice ctre substana medicamentoas
(folosirea unor nveliuri barier),
controlnd vitezele de difuziune ale substanei medicamentoase din preparat, de obicei prin includerea acesteia n
sisteme matriceale,
reacia chimic sau interacia dintre substana medicamentoas sau bariera sa farmaceutic i fluidele biologice de la
locul de administrare (formare de compleci greu-solubili sau compleci cu rini schimbtoare de ioni). .
I. Forme farmaceutice cu nveli sau membran (sisteme-rezervor)
1. Pelete, granule i microsfere acoperite
In aceste sisteme, substana medicamentoas este distribuit pe pelete (minigranuie), sau granule din zahr i amidon
sau pe microsfere din celuloz microcristalin.
O parte din aceste particule pot rmne ca atare (neacoperite), elibernd imediat substana medicamentoas; celelalte
se acoper cu nveliuri de grosimi variate care s determine viteze diferite de cedare a substanei medicamentoase.
In general, se combin 3 - 9 fraciuni din particulele astfel obinute, nct pe unitatea dozat (comprimat sau capsul)
s existe col mult 100 de particule.
Prin combinarea diverselor fraciuni se urmrete obinerea caracteristicilor dorite de cedare a substanei
medicamentoase.
Materialul de acoperire poate fi colorat diferit , pentru a se face distincie ntre diversele fraciuni de particule i
pentru a deosebi un produs de altui.
Granulele pot fi introduse n capsule gelatinoase tari sau se pot transforma n comprimate.
Ca materiale de acoperire se folosesc produse lipidice (cear, cear de Carnauba, alcool cetilic, monoslearat de
gliceril) sau polimeri celulozici (etilceluloza, actoftalat de celuloz).
Natura materialului i variaia grosimii nveliului de acoperire influeneaz viteza cu care lichidele biologice
penetreaz nveliul, pentru a dizolva substana medicamentoas.
Capsulele gelatinoase tari care conin particule cu eliberare modificat au diverse denumiri comerciale: Spansules,
Sequels, Duro-Cap, Prolong-Cap, Granu-Cap, Prolong-sule.
Pentru comprimate, denumirile comerciale sunt: Space-Tab (Sandoz), Dura-Tab, Mendule (UpJohn).
n alte cazuri, diferitele fraciuni de granule se pot comprima separat, n nveli (granulele cu eliberare imediat) sau
n nucleu (granulele cu eliberare lent), obinndu-se comprimate cu nucleu care cedeaz lent substana activ,
sau comprimate cu mai multe straturi. Asemenea comprimate se obin prin drajefiere sau dubl (multipl)
comprimare.
De asemenea, unele produse sunt prezentate i sub form de capsule care conirrmai multe mini -comprimate, cu
caracteristici diferite de cedare.
Preparatele de acest tip au fost brevetate sub diverse denumiri (Time-Span / Roche, Exten-tab / Robins).
2. Microcapsule
Un alt procedeu de' obinere a unei eliberri modificate este microncapsularea.
Microncapsularea este procedeul prin care substane medicamentoase solide, lichide sau gaze pot fi ncapsulate n
particule de dimensiuni microscopice, prin formarea unui perete subire de material de acoperire n jurul substanei
respective.
Prin modificarea raportului dintre perete i nucleu i a metodei de ncapsulare se pot obine viteze diferite de
eliberare a substanei medicametoase.
Ca materiale formatoare ale peretelui microcapsulelor, se pot folosi gelatina, alcoolul polivinilic, etilceluloza sau
polivinilpiroliona.
Microcapsulele se introduc n capsule gelatinoase tari, urmrindu-se, ca i n cazul anterior, realizarea unor
caracteristici de cedare dorite.
Avantajul microncapsulrii rezid n faptul c doza administrat este subdivizat n uniti mici (microparticule)


care, dup administrare, se mprtie pe o suprafa mare a tubului digestiv, mbuntind absorbia.
Pe acest principiu s-a obinut produsul Micro-K Exten-Caps (Robins) cu clorura de potasiu.
Eliberarea substanei medicamentoase din forme farmaceutice tip rezervor descrise mai sus se face n mod
discontinuu.
. 3. Comprimate sau capsule acoperite cu film polimeric insolubil, permeabil
n acest caz, preparatele menionate se acoper cu un film polimeric insolubil n ap, indiferent de pH, dar permeabil
la ap.
Spre deosebire de exmplele anterioare, eliberarea prelungit din aceste preparate se face continuu, permeabilitatea
membranei fiind factorul care controleaz viteza de eliberare.
II. Forme farmaceutice de tip matri (sisteme monolitice)
Aceste preparate conin substana medicamentoas dispersat ntr -un excipient (sistem) polimeric, care rezist la
dezagregare i regleaz eliberarea substanei medicamentoase.
Substana medicamentoas i polimerul formator de matri se amestec i se granuleaz. Granulele rezultate
(destinate s furnizeze o eliberare prelungit) se amestec cu granule de substan medicamentoas preparate fr
excipient matriceal (destinate s elibereze imediat substana medicamentoasa) i amestecul respectiv se comprima
sau se introduc n capsule gelatinoase tari.
Procedeele de obinere a comprimatelor tip matri cu dimensiuni obinuite sunt similare ceior folosite p entru
comprimatele convenionale. Dac unitile matriceale sunt de mici dimesiuni (50 - 100 pm), pentru obinerea lor se
folosesc tehnici de extrudere - sferonizare, congelare prin spray sau uscare prin spray, urmnd ca acestea s fie
introduse n capsule gelatinoase tari.
Sistemele matriceale se clasifica, n funcie de natura polimerului formator de matri, n:
matrie hidrofile;
matrie hidrofobe (lipidice) i
matrie inerte.
Principalele mecanisme de eliberare a substanei medicamentoase din aceste si steme sunt difuziunea / bioeroziunea
(matrie hidrofile), sau difuziunea (matrie hidrofobe i inerte), procesul de eliberare fiind continuu.
. 1. Matrie hidrofile
Se obin prin granularea substanei active cu derivai celulozici hidrofili i nedigerabili (carboximetilceluloz sodic,
hidroxipropilmetilceluloz, metilceluioz), polivinilpiroiidon, carbopol, etc.
Eliberarea substanei medicamentoase din aceste sisteme se bazeaz pe o serie de procese succesive, care se
desfoar astfel:
dup nghiire, comprimatul este umectat de fluidul gstric i polimerul ncepe s se hidraeze, formnd la suprafaa
comprimatului un strat de gel. Cantitatea de substan medicamenloas aflat la suprafa este expus fluidului
gastric i este eliberat.
apa ptrunde apoi n interiorul comprimatului, grosimea stratului de gel se mrete i substana medicamentoas
dizolvat difuzeaz lent prin bariera gelificat, n mediul exterior.
deoarece stratul exterior devinde complet hidratat, se erodeaz nucleul comprimatului. Dac substana
medicamentoas este greu solubil, eliberarea are loc doar ca urmarea erodrii stratului de gel.
Exemple de produse: Tenuate Dospan (dietilpropionhidroclorid), Dimetan Exten-tabs, Disophrol Chrono-tabs
(dexbromfeniramin maleat + pseudoefrin sulfat).
2. Matrie hidrofobe (lipidice)
Ca suport matriceal, se folosesc mono-, di- i triglicende, acizi grai, ceruri i giiceride mixte de sintez.
Substana activ i excipienii se granuleaz cu ajutorul unor solveni organici sau substana activ se poate suspenda
n masa topit a excipienilor grai, amestecul topit fiind supus rcirii i solidificm prin pulverizare / congelare.
Substana medicamentoas este eliberat printr-un proces de difuziune lent i prin distrugerea progresiv sau
eroziunea granulelor interne.
n prezent, realizarea de matrie hidrofobe a pierdut din interes, deoarece digestia enzimatic a nveliului lipidic este
greu de controlat, din cauza variabilelor fiziologice individuale, fapt ce poate afecta eliberarea regulat a subs tanei
active.
Exemple de produse: Lon-tabs (Ciba), Enduretes (Geigy), Time-spans (Roche).
3. Matrie inerte

Substana medicamentoas este granulat cu un material inert termoplastic, (precum polietilena, cetatul sau clorura de
polivinil, polimetacrilat de metil sau etilceluloza, anorganice insolubile, precum di - i trifosfatul de calciu, granulele
fiind ulterior comprimate.
Doza iniial este asigurat de dizolvarea substanei medicamentoase de la suprafaa comprimatului, apoi apa
ptrunde prin canaliculele rmase dup dizolvarea substanei medicamentoase n interiorul matriei, unde continu
dizolvarea substanei medicamentoase. Cedarea se face lent, prin difuziune, fiind controlat de structura poroas a
matriei. Matria i pstreaz forma n timpul eliberrii substanei medicamentoase i pasajului prin tractul
gastrointestinal (este neerodabil i insolubil), fiind eliminat sub forma unui schelet" n scaun.
Exemple de produse: Trimespan (Roche), -Gradumet (Abbot), Lontb (Ciba), Retard (Sandoz).
Noi sisteme matriceale
Pentru a mri controlul eliberrii sau pentru a prelungi timpul de tranzit gastrointestinal, s -au abordat noi posibiliti
de realizare a unor preparate.
Sisteme laminare
Sunt comprimate formate din straturi de CMC sodic, n care se di sperseaz substana activ. Peste straturile obinute
prin comprimare (comprimate multilamelare) se aplic un nveli polimeric gastrosolubil.
Sisteme flotante
Sunt forme farmaceutice constituite din hidrocoloizi care, datorit densitii mici (< 1) sua creerii in situ de
microrezervoare de aer sau de alte gaze, floteaz n coninutul stomacal, prelungindu-i timpul de reziden n stomac
i elibernd substana medicamentoas prin eroziune lent.
Se mai denumesc i sisteme de eliberare a substanei medicamentoase echilibrate hidrodinamic (HBDDS).
Exemplu: Valrelease (Roche), coninnd diazepam.
Sisteme bioadezive
Sunt forme farmaceutice pentru administrare oral obinute prin comprimarea unor formulri pe baz de
macromolecule capabile s formeze hidrogeluri , precum carbopol, CMC sodic i alginai, care ader de mucusul


protector ce acoper organele aflate n contact cu mediul inetrn.

III. Comprimate sau capsule coninnd substana activ sub form de compleci greu solubili
Anumite substane medicamentoase pot forma cu unii ageni chimici (acid tanic, acid poligalacturonic, acid pectic)
compleci ce se dizolv lent n fluidele biologice, dependent de pH-ul mediului.
Un exemplu n acest sens este reprezentat de srurirle acidului tanic, care sunt folosite ntr-o serie de produse
comerciale, cunoscute sub denumirea Rynatan (Walace).
O alt posibilitate o reprezint reinerea substanei medicamentoase pe ,rini schimbtoare de ioni, cu care
formeaz compleci.
Ulterior, substana medicamentoas este eluat (deplasat) treptat de pe rin de ctre sucurile digestive, eliberarea
fiind dependent de pH sau de concentraia electroliilor dint tractul gastrointestinal.
Metoda este aplicabil doar n cazul substanelor medicamentoase ionizabile i care se administreaz n doze mici
(din cauza puterii de fixare limitate a rinii).
Metoda aredezavantajul c dieta poate influena coninutul electrolitic al tractului, deteminnd variaii ale cedm.
Exemple de produse: lonamin capsule (Fenteramin), Bifetamin Capsule (amfetamina, clorfeniramin).
PRECAUII l RECOMANDRI PRIVIND PREPARATELE ORALE CU ACIUNE PRELUNGIT
Procedeul tehnologic folosit pentru obinerea preparatelor nu trebuie s diminueze sau s anuleze efectul urmrit.
Preparatele obinute pe principul nvelirii cu substane grase sau al fixrii n matrie hidrofobe nu se administreaz cu
buturi calde ce pot distruge sistemul de cedare lent a substanei medicamentoase. ,
Dac excipienii folosii pentru prelungirea eliberrii sunt solubili n solvenii organici, preparatele nu trebuie s fie
asociate cu ingerarea de buturi alcoolice.
Nu se recomand fracionarea comprimatelor matriceale, deoarece aceasta modific geometria i caracteristicile de
cedare determinate pentru forma iniial.
Nu se recomand fracionarea coninutului capsulelor operculate care conin particule acoperite sau uniti matriceale
sub form de granule, deoarece se modific echilibrul de repartiie al particulelor constituente, implicit eliberarea
substanei medicamentoase.
Exemple de ST orale:
OROS indometacin (FNDOS - Meck Sarp Dohme): boala reumatic Metoprolo OROS. anti hipertensiv Oioprenol
OROS: anti hipertensiv OROS acetazolamid: glaucom Un alt exemplu este reprezentat de produsul Acutrira (CD3A
Consumer) ce conine fennpropanolamin, o substan ce regleaz apetitul.
Produsul asigur o cedare continu i controlat a dozei de mtrinere pe o perioad de epste 16 ore.
POMPA OSMOTIC BICOMPARTEMENTAT PUSH-PULL
Sistemele cu dou compartimente (OROS Push-Pull Osmotic System) au forma unor comprimate. Sunt alctuite din dou
copmpartimente separate de o membran polimerica flexibil, nconjurate de o membran semipermeabil. Un compartiment
conine substana medicamentoas, n soluie sau suspensie iar cellalt este format dintr-un polimer i un excipient activ osmotic
(clorura de sodiu, manita).
Cnd- tableta este umectat, atrage prin membran cteva picturi de ap n fiecare or, dizolvnd simultan coninutul celor dou
compartimente i expandnd (lrgind) compartimentul polimeric. Lmbibarea compartimentului polimeric fiind mai mare, se
exercit o presiune asupra membranei mediane care se deformeaz i impinge soluia sau suspensia substanei medicamentoase
printr-un orificiu de ieire. Astfel, substana medicamentoas este cedat cu o vitez controlat printr-unul sau mai multe orificii
practicate n sistem cu ajutorul laserului.