Cymbal Ta

MONOGRAPHIE
Pr
CYMBALTA
Duloxtine (sous forme de chlorhydrate de duloxtine)
Capsules libration retarde de 30 et 60 mg

Antidpresseur/anxiolytique/analgsique

ELI LILLY CANADA INC. Date de rvision :
3650, avenue Danforth Le 6 octobre 2010
Toronto (Ontario)
M1N 2E8
1-866-364-4043
www.lilly.ca

N
o
de contrle : 133940
CYMBALTA est une marque dpose dEli Lilly and Company.

Monographie de CYMBALTA Page 1 de 65
Table des matires

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT ................ 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ........................................................... 3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ........................................................................... 3
CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................. 4
MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS ..................................................................................... 5
EFFETS INDSIRABLES ........................................................................................................... 15
INTERACTIONS MDICAMENTEUSES ................................................................................. 30
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ...................................................................................... 33
SURDOSAGE .............................................................................................................................. 36
MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................... 37
CONSERVATION ET STABILIT ............................................................................................ 40
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................ 40
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................. 42
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .......................................................................... 42
ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................................... 43
TOXICOLOGIE ........................................................................................................................... 55
RFRENCES ............................................................................................................................. 58
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR..................................... 61


PR
CYMBALTA

Duloxtine (sous forme de chlorhydrate de duloxtine)
Capsules libration retarde de 30 et 60 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie
dadministration
Forme posologique et
teneurs
Ingrdients non mdicinaux
Voie orale Capsules libration
retarde/
30 mg et 60 mg
FD&C bleu n
o
2, glatine,
hydroxypropylmthylcellulose, actate-succinate
dhydroxypropylmthylcellulose, laurylsulfate de
sodium, saccharose, sphres de sucre, talc,
dioxyde de titane, citrate de trithyle et oxyde de
fer jaune (capsule de 60 mg seulement)

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes

Trouble dpressif majeur
CYMBALTA (chlorhydrate de duloxtine) est indiqu pour le soulagement des symptmes du
trouble dpressif majeur (TDM).

Lefficacit de CYMBALTA dans le maintien jusqu 6 mois dune rponse antidpressive a t
dmontre lors dun essai contrl par placebo men auprs de patients qui avaient initialement rpondu
un traitement de courte dure par CYMBALTA au cours dune phase ouverte de 12 semaines.

Lefficacit de CYMBALTA chez les patients hospitaliss pour TDM na pas t tudie.

Trouble danxit gnralise

CYMBALTA est indiqu pour le soulagement des symptmes de lanxit qui causent une dtresse
cliniquement significative chez les patients souffrant de trouble danxit gnralise (TAG).

Lefficacit de CYMBALTA dans le maintien jusqu 6 mois dune rponse anxiolytique chez des
patients souffrant de TAG a t dmontre lors dun essai long terme contrl par placebo men auprs
de patients qui avaient initialement rpondu CYMBALTA au cours dune phase ouverte de 6 mois.

Douleur neuropathique associe la neuropathie diabtique priphrique

CYMBALTA est indiqu pour la prise en charge des douleurs neuropathiques associes une

neuropathie diabtique priphrique (NDP).

Fibromyalgie
CYMBALTA est indiqu pour la prise en charge de la douleur associe la fibromyalgie.

Utilisation prolonge de Cymbalta

L'efficacit de CYMBALTA dans le traitement long terme (c'est--dire plus de 6 mois chez les
patients atteints de TDM et 12 semaines chez les patients atteints de NDP ou de fibromyalgie) n'a
pas t systmatiquement value dans des essais cliniques contrls. Le mdecin qui dcide
d'administrer CYMBALTA pour un traitement prolong quelle que soit lindication doit rvaluer
priodiquement l'utilit long terme de ce mdicament chez son patient.

Personnes ges ( 65 ans)
Les rsultats pharmacocintiques permettent de croire quil ny a pas de diffrence globale entre
ces sujets et les sujets plus jeunes. Les autres rapports dexprience clinique nont pas fait tat de
diffrences de rponse entre les patients gs et les plus jeunes. Une plus grande sensibilit de
certaines personnes ges ne peut pas cependant tre exclue (voir MISES EN GARDE ET
PRCAUTIONS : Populations particulires : Personnes ges et MODE DACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations particulires).

Enfants (< 18 ans)
Linnocuit et lefficacit de CYMBALTA chez les enfants (< 18 ans) nont pas t dmontres et il
nest pas recommand de ladministrer ces patients. Voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS :
Gnralits : Association possible avec des modifications comportementales et motionnelles, y
compris les blessures volontaires; voir aussi la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilit
CYMBALTA (chlorhydrate de duloxtine) est contre-indiqu chez les patients ayant une
hypersensibilit connue au mdicament ou tout autre ingrdient du produit.

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)
CYMBALTA ne doit pas tre administr en mme temps quun inhibiteur de la monoamine-oxydase
(IMAO), y compris le linzolide, un antibiotique qui est un IMAO rversible non slectif, ni moins
de 14 jours aprs larrt dun traitement par un IMAO. En raison de la demi-vie de la duloxtine, il
faut prvoir un dlai minimum de 5 jours entre larrt du traitement par CYMBALTA et le dbut du
traitement par un IMAO (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS : Gnralits : IMAO).

Insuffisance hpatique
CYMBALTA est contre-indiqu chez les patients atteints dune maladie du foie entranant une
insuffisance hpatique (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS : Gnralits : Insuffisance
hpatique et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Posologie chez les insuffisants hpatiques).

Glaucome angle ferm non contrl
CYMBALTA a t associ un risque accru de mydriase lors des essais cliniques; il faut donc

viter de ladministrer aux patients atteints dun glaucome angle ferm non contrl (voir MISES
EN GARDE ET PRCAUTIONS : Gnralits : Glaucome angle ferm non contrl).

Insuffisance rnale grave
CYMBALTA est contre-indiqu en prsence dinsuffisance rnale grave (c.--d. si la clairance de
la cratinine < 30 mL/min) ou dinsuffisance rnale terminale (voir MISES EN GARDE ET
PRCAUTIONS : Insuffisance rnale).

Thioridazine
Ladministration concomitante de CYMBALTA et de thioridazine est contre-indique (voir
MISES EN GARDE et PRCAUTIONS : Gnralits : Thioridazine).

Inhibiteurs du CYP1A2
CYMBALTA ne doit pas tre administr en association avec un inhibiteur puissant du CYP1A2
(p. ex. fluvoxamine) ou certains antibiotiques de la famille des quinolones (p. ex. ciprofloxacine
ou noxacine) (voir INTERACTIONS MDICAMENTEUSES).

MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS

Gnralits

Association possible avec des modifications comportementales et motionnelles, y compris les
blessures volontaires

Enfants : Donnes dessais cliniques contrls par placebo

De rcentes analyses des bases de donnes sur linnocuit provenant dessais cliniques
contrls par placebo portant sur les inhibiteurs slectifs du recaptage de la srotonine
(ISRS) et les autres antidpresseurs plus rcents suggrent que lemploi de ces
mdicaments chez les patients gs de moins de 18 ans pourrait tre associ des
modifications comportementales et motionnelles, y compris un risque plus lev dides
et de comportements suicidaires par rapport au placebo.
Les faibles dnominateurs dans la base de donnes des essais cliniques, ainsi que la
variabilit des taux obtenus avec le placebo, empchent darriver des conclusions
fiables sur les profils dinnocuit relatifs de ces mdicaments.

Adultes et enfants : Donnes additionnelles

Des rapports dessais cliniques et de pharmacovigilance portant sur les ISRS et les autres
antidpresseurs plus rcents ont signal, chez des enfants et des adultes, des effets
indsirables graves de type agitation associs des blessures infliges soi-mme ou autrui.
Les manifestations de type agitation comprennent : acathisie, agitation, dsinhibition, labilit
motionnelle, hostilit, comportement agressif, dpersonnalisation. Dans certains cas, ces
manifestations se sont produites plusieurs semaines aprs le dbut du traitement.

Il est recommand deffectuer une surveillance clinique rigoureuse des ides suicidaires ou des

autres indicateurs de risques de comportement suicidaire chez les patients de tout ge, y
compris la surveillance des modifications comportementales et motionnelles de type agitation.

Symptmes lis larrt du traitement
Les patients qui prennent prsentement un ISRS ou un autre antidpresseur plus rcent ne
doivent PAS cesser brusquement den prendre, en raison du risque dapparition de
symptmes lis larrt du traitement. Une fois quon a pris la dcision mdicale de cesser
un traitement par un ISRS ou un autre antidpresseur plus rcent, on doit rduire
graduellement la dose au lieu de cesser brusquement le traitement (voir MISES EN GARDE
ET PRCAUTIONS : Dpendance : Symptmes lis larrt du traitement, EFFETS
INDSIRABLES : Effets indsirables conscutifs larrt du traitement et POSOLOGIE
ET ADMINISTRATION : Arrt du traitement).

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) :
Des patients prenant la fois un inhibiteur du recaptage de la srotonine et un IMAO ont prsent
des ractions graves, parfois mortelles, y compris : hyperthermie, rigidit, myoclonie, instabilit
autonome accompagne parfois de fluctuations rapides des signes vitaux, et changements de ltat
mental qui comprennent une agitation extrme progressant vers le dlire et le coma. De telles
ractions ont aussi t constates chez des patients qui avaient commenc prendre un IMAO peu
aprs larrt dun traitement par un inhibiteur du recaptage de la srotonine. On a observ dans
certains cas des signes vocateurs dun syndrome malin des neuroleptiques. Les effets de
lassociation de CYMBALTA (chlorhydrate de duloxtine) et dun IMAO nont pas t valus chez
les humains ni les animaux. Par consquent, tant donn que CYMBALTA inhibe le recaptage de la
srotonine et de la noradrnaline, il est dconseill dadministrer CYMBALTA avec un IMAO (y
compris le linzolide, un antibiotique qui est un IMAO rversible non slectif) ou moins de 14 jours
aprs larrt du traitement par un IMAO. En raison de la demi-vie de la duloxtine, il faut prvoir un
dlai minimum de 5 jours entre larrt du traitement par CYMBALTA et le dbut du traitement par
un IMAO (voir CONTRE-INDICATIONS : IMAO et INTERACTIONS MDICAMENTEUSES).

Insuffisance hpatique
Les patients atteints dune insuffisance hpatique cliniquement vidente prsentent une rduction du
mtabolisme et de llimination de la duloxtine. Aprs avoir reu une seule dose non thrapeutique
de CYMBALTA (20 mg), 6 patients cirrhotiques atteints dinsuffisance hpatique modre (classe B
de Child-Pugh) prsentaient une clairance plasmatique moyenne de la duloxtine qui tait gale
environ 15 % de celle de sujets sains apparis selon lge et le sexe. Lexposition moyenne (ASC)
des patients cirrhotiques tait multiplie par 5. Leur C
max
tait similaire celle des sujets sains, mais
leur demi-vie tait multiplie par 3 environ. CYMBALTA est contre-indiqu chez les patients
atteints dune maladie du foie entranant une insuffisance hpatique (voir CONTRE-
INDICATIONS : Insuffisance hpatique; MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE
CLINIQUE : Insuffisance hpatique; et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Posologie chez les
insuffisants hpatiques).

Hpatotoxicit
CYMBALTA augmente le risque dlvation des taux des aminotransfrases dans le srum.
Lors dessais cliniques, le dlai mdian de dtection de llvation des aminotransfrases tait
denviron deux mois. Chez ces patients, ces lvations taient gnralement transitoires et
autolimitatives aprs une administration continue. Les taux revenaient la normale larrt du

traitement par CYMBALTA. De telles lvations ont donn lieu larrt du traitement chez 0,3 %
(73/23 983) des patients sous CYMBALTA.

Pendant les essais contrls par placebo sur le TDM, des lvations de lalanine aminotransfrase
(ALT) des valeurs > 3 fois la limite suprieure de la normale sont survenues chez
0,4 % (8/1 902) des patients sous CYMBALTA et 0,2 % (2/1 200) des patients sous placebo.
Pendant les essais contrls par placebo sur la neuropathie diabtique priphrique, des lvations
de lALT des valeurs > 3 fois la limite suprieure de la normale sont survenues chez 2 %
(13/662) des patients sous CYMBALTA et 0 % (0/281) des patients sous placebo.

Chez lensemble des sujets des essais contrls par placebo portant sur toutes les indications,
des lvations de lALT > 3 fois la limite suprieure de la normale sont survenues chez
1,1 % (75/6 871) des patients sous CYMBALTA comparativement 0,3 % (13/5 036) des patients
sous placebo. Dans les tudes contrles par placebo sur des doses fixes, il semblait y avoir une
relation dose-rponse pour les lvations de lALT et de lAST > 3 fois et > 5 fois la limite
suprieure de la normale.

Aprs la commercialisation du produit, des cas dhpatites accompagnes de douleurs
abdominales, dhpatomgalies et dlvations des taux de transaminases plus de vingt fois la
limite suprieure de la normale accompagnes ou non de jaunisse et reprsentant un modle mixte
ou hpatocellulaire datteinte hpatique ont t signals. Des cas dictres cholostatiques
accompagns dune lvation minime des taux de transaminases ont galement t signals (voir
EFFETS INDSIRABLES : Effets indsirables postcommercialisation : Effets hpatiques).

Il est gnralement reconnu que llvation simultane des aminotransfrases et de la bilirubine
sans signe de cholostase est un prdicteur important datteinte hpatique grave. Lors dessais
cliniques, sept patients sous CYMBALTA ont prsent une lvation des aminotransfrases et de
la bilirubine, mais cinq patients sur sept prsentaient galement une lvation de la phosphatase
alcaline, ce qui voque un processus obstructif; trois de ces sept patients prsentaient des signes
dune grande consommation dalcool, ce qui aurait pu contribuer aux anomalies observes. Deux
patients sous placebo ont aussi eu une lvation des aminotransfrases et de la bilirubine.

Aprs la commercialisation du produit, des taux levs daminotransfrases, de bilirubine et de
phosphatase alcaline ont t signals chez des patients atteints de maladie hpatique chronique ou
de cirrhose. Des lvations importantes des taux denzymes hpatiques (> 10 fois la limite
suprieure de la normale) ou des atteintes hpatiques de types cholostatiques ou mixtes ont t
rarement signales; ces troubles taient parfois associs une consommation excessive dalcool ou
une maladie hpatique prexistante. tant donn la possibilit quune interaction entre la
duloxtine et lalcool cause une atteinte hpatique ou que la duloxtine peut aggraver une maladie
hpatique prexistante, CYMBALTA ne doit pas tre prescrit un patient dont la consommation
dalcool est substantielle (voir Populations particulires : Patients ayant une consommation
dalcool substantielle). CYMBALTA ne doit pas tre administr des patients atteints dune
maladie du foie provoquant une insuffisance hpatique (voir CONTRE-INDICATIONS :
Insuffisance hpatique). CYMBALTA doit tre administr avec prudence aux patients prenant
dautres mdicaments associs une atteinte hpatique (voir EFFETS INDSIRABLES : Effets
indsirables postcommercialisation : Effets hpatiques).

Les mdecins doivent savoir reconnatre les signes et les symptmes dune lsion du foie (p. ex. prurit,
urine fonce, jaunisse, sensibilit au niveau du quadrant suprieur droit ou symptmes
pseudogrippaux inexpliqus) et doivent tudier ces symptmes rapidement. Ladministration de
CYMBALTA doit tre interrompue et ne doit pas tre reprise chez les patients prsentant une jaunisse.

Glaucome angle ferm contrl
CYMBALTA a t associ un risque accru de mydriase lors des essais cliniques; il faut donc
ladministrer avec prudence aux patients atteints dun glaucome angle ferm contrl (voir
CONTRE-INDICATIONS : Glaucome angle ferm non contrl).

Thioridazine
La thioridazine administre seule provoque un allongement de lintervalle Q-Tc associ des
arythmies ventriculaires graves, comme les arythmies de type torsades de pointes, et des morts
subites. Cet effet semble li la dose.

Une tude in vivo semble montrer que les inhibiteurs du P4502D6, y compris certains ISRS
comme la paroxtine, la fluoxtine et la fluvoxamine, entranent une lvation de la concentration
plasmatique de thioridazine. Puisque CYMBALTA est un inhibiteur modr du CYP2D6 et quil
augmente lASC et la C
max
des substances mtabolises par le CYP2D6, CYMBALTA ne doit pas
tre administr en association avec la thioridazine. Voir CONTRE-INDICATIONS et
INTERACTIONS MDICAMENTEUSES.

Inhibiteurs du CYP1A2
tant donn que le CYP1A2 participe au mtabolisme de la duloxtine, il est possible que la
coadministration dun inhibiteur du CYP1A2 fasse augmenter les concentrations de duloxtine. La
fluvoxamine (100 mg die), un puissant inhibiteur du CYP1A2, a diminu la clairance plasmatique
apparente de la duloxtine denviron 77 %. CYMBALTA ne doit pas tre administr en
association avec un inhibiteur puissant du CYP1A2 (p. ex. fluvoxamine) ou certains antibiotiques
de la famille des quinolones (p. ex. ciprofloxacine ou noxacine). Voir CONTRE-INDICATIONS
et INTERACTIONS MDICAMENTEUSES.

Saccharose
Les capsules de CYMBALTA contiennent du saccharose. Les patients prsentant un problme
hrditaire rare dintolrance au fructose, une malabsorption du glucose-galactose ou un dficit en
sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce mdicament.

Effets cardiovasculaires

Tension artrielle et frquence cardiaque : CYMBALTA a t associ une augmentation de la
tension artrielle et une hypertension cliniquement significative chez certains patients. Cela est
peut-tre d leffet noradrnergique de la duloxtine.

Lors des essais cliniques mens sur les diffrentes indications du traitement par CYMBALTA, ce
dernier a t associ une hausse moyenne d'environ 1 mm Hg des tensions artrielles systolique
et diastolique par rapport au placebo. Il n'y avait aucune diffrence significative pour ce qui est de
la frquence d'une lvation soutenue de la tension artrielle (3 visites conscutives) (voir EFFETS
INDSIRABLES : Changements des signes vitaux).


Aucune diffrence significative entre les deux groupes na t constate pour ce qui est des taux
dabandons du traitement dus une lvation de la tension artrielle.

Le traitement par CYMBALTA pour une priode allant jusqu 26 semaines lors des essais
cliniques contrls par placebo a entran dans la plupart des cas une lgre hausse moyenne de la
frquence cardiaque, de 3 ou 4 battements par minute au maximum, comparativement au placebo.

Des cas de crises hypertensives ont t signals trs rarement avec CYMBALTA, en particulier chez
des patients prsentant une hypertension prexistantes. CYMBALTA doit tre administr avec
prudence aux patients prsentant une hypertension non matrise, car cela pourrait les exposer une
crise hypertensive (voir EFFETS INDSIRABLES : Effets indsirables postcommercialisation).

La tension artrielle et la frquence cardiaque doivent tre values avant le dbut du traitement et
mesures rgulirement au cours du traitement, en particulier chez les patients prsentant une
hypertension ou une autre maladie du cur. CYMBALTA doit tre administr avec prudence aux
patients dont ltat pourrait tre aggrav par une augmentation de la frquence cardiaque ou de la
tension artrielle. La prudence est galement de mise lorsque CYMBALTA est administr en
association avec des mdicaments qui peuvent modifier son mtabolisme (voir INTERACTIONS
MDICAMENTEUSES). Chez les patients prsentant une lvation soutenue de la tension
artrielle au cours du traitement par CYMBALTA, une diminution de la dose ou un arrt
progressif du traitement doivent tre envisags.

Changements llectrocardiogramme : CYMBALTA na pas t systmatiquement valu chez
des patients ayant rcemment eu un infarctus du myocarde ou une cardiopathie instable. Ces
patients taient gnralement exclus des tudes cliniques ralises avant la commercialisation du
produit. On a toutefois examin les lectrocardiogrammes (ECG) de 321 patients qui ont reu
CYMBALTA dans des essais cliniques contrls par placebo sur le TDM et de 728 patients qui
ont reu CYMBALTA dans des essais cliniques contrls par placebo sur la NDP. CYMBALTA
ntait pas associ lapparition danomalies de lECG cliniquement significatives (voir EFFETS
INDSIRABLES : Changements llectrocardiogramme). De plus, une tude de pharmacologie
clinique a t effectue afin dtablir linnocuit de la duloxtine la posologie maximale tolre
(200 mg b.i.d.) et de mesurer lintervalle Q-T. des doses allant jusqu 200 mg b.i.d., lintervalle
Q-T ntait pas allong (voir MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE :
Pharmacologie clinique sur linnocuit).

Dans des essais cliniques contrls par placebo sur le TDM et sur la NDP, chez les patients sous
CYMBALTA, les anomalies lECG ne sont pas apparues un taux diffrent de celui chez les
patients sous placebo. (voir EFFETS INDSIRABLES : Changements llectrocardiogramme).

Maladies concomitantes

Lexprience clinique sur ladministration de CYMBALTA des patients atteints dune maladie
systmique concomitante est limite. La prudence simpose quand on prescrit CYMBALTA des
patients ayant une maladie ou un tat qui altre le mtabolisme ou les rponses hmodynamiques.
Ainsi, la prudence est de mise lors de ladministration de CYMBALTA des patients atteints
dune maladie qui ralentit la vidange gastrique (p. ex. certains patients atteints de gastroparsie

diabtique) (voir INTERACTIONS MDICAMENTEUSES : Risque dinteraction avec les
mdicaments modifiant lacidit gastrique).

Dpendance

Possibilit de dpendance : Dans les tudes animales, la duloxtine na pas prsent de potentiel
dabus par un effet stimulant ou dpresseur (comme un barbiturique). Elle a produit une rduction
de lactivit chez les rongeurs et les singes. Dans les tudes de pharmacodpendance, la duloxtine
na pas manifest de potentiel de dpendance chez les singes et les rats.

Quoique le potentiel dabus de CYMBALTA nait pas t systmatiquement tudi chez lhumain,
une conduite toxicophile na pas t constate durant les essais cliniques. Il faut cependant faire
remarquer quil est impossible de prvoir, en se fondant sur lexprience pralable la
commercialisation dun psychotrope, si ce dernier, une fois commercialis, fera lobjet dun
mauvais usage, dun usage diffrent ou dun abus. Par consquent, les mdecins doivent
rechercher des antcdents dabus de substance chez leurs patients et, le cas chant, les suivre
attentivement pour dceler tout signe de mauvais usage ou dabus de CYMBALTA
(p. ex. apparition dune tolrance, augmentation de la dose, conduite toxicophile).

Arrt du traitement : Lapparition de symptmes larrt du traitement a t value
systmatiquement chez les patients prenant CYMBALTA. Lors des essais cliniques contrls par
placebo, les symptmes suivants sont apparus un taux suprieur ou gal 1 % et significativement
plus souvent dans le groupe CYMBALTA que dans le groupe placebo larrt brusque ou progressif
du traitement : tourdissements, nauses, cphales, paresthsies, vomissements, irritabilit,
cauchemars, fatigue, insomnies, diarrhes, anxit, hyperhidrose et vertiges.

Les patients doivent tre suivis aprs larrt du traitement par CYMBALTA au cas o de tels
symptmes apparatraient. Il est recommand de rduire graduellement la dose plutt que de cesser
brusquement le traitement, chaque fois que cest possible. Si des symptmes intolrables surviennent
aprs une rduction de la dose ou larrt du traitement, lajustement de la dose doit tre effectu en
fonction de la rponse clinique du patient (voir EFFETS INDSIRABLES : Effets indsirables
conscutifs larrt du traitement et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Arrt du traitement).

Endocrine

Rgulation de la glycmie : Dans les essais sur la neuropathie diabtique priphrique, le
traitement par CYMBALTA a dtrior le contrle glycmique chez certains patients diabtiques.
Dans trois essais cliniques sur lutilisation de CYMBALTA dans le traitement de la douleur
associe la NDP, la dure moyenne du diabte tait denviron 12 ans, la glycmie jeun
moyenne au dpart tait de 9,8 mmol/L (176 mg/dL) et le taux moyen dhmoglobine glycosyle
(HbA
1c
) au dpart tait de 7,8 %. Au cours de la phase aigu du traitement de 12 semaines de ces
tudes, CYMBALTA a t associ une lgre augmentation de la glycmie moyenne jeun par
rapport au placebo. Au cours de la priode de prolongation de ces tudes, qui a dur jusqu
52 semaines, la glycmie moyenne jeun a augment de 0,67 mmol/L (12 mg/dL) pour le groupe
trait par CYMBALTA et a diminu de 0,64 mmol/L (11,5 mg/L) pour le groupe ayant reu les soins
courants, ce qui reprsentait une diffrence statistiquement significative. LHbA
1c
a augment de
0,5 % pour le groupe trait par CYMBALTA et de 0,2 % pour le groupe ayant reu les soins courants.


Hmatologie

Hmorragie anormale : Des hmorragies anormales ont t signales avec les inhibiteurs slectifs
du recaptage de la srotonine (ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la srotonine et de la
noradrnaline (IRSN), y compris des cas trs rares decchymoses et dhmorragies gastro-
intestinales signals avec CYMBALTA (voir EFFETS INDSIRABLES : Effets indsirables
postcommercialisation). Mme si une relation de cause effet na pas t tablie avec
CYMBALTA, laltration de lagrgation plaquettaire pourrait tre la consquence de la dpltion
de la srotonine dans les plaquettes et contribuer lapparition de ces hmorragies. Des
saignements de la peau et dautres muqueuses ont t signals aprs un traitement par
CYMBALTA. Aussi la prudence est-elle de mise chez les patients prenant des anticoagulants (p.
ex. la warfarine) ou dautres mdicaments connus pour avoir un effet sur la fonction plaquettaire
(p. ex. les anti-inflammatoires non strodiens et lAAS), et chez les patients prsentant une
tendance aux saignements ou des affections prdisposantes (voir INTERACTIONS
MDICAMENTEUSES - Effets possibles de la duloxtine sur dautres mdicaments).

Hyponatrmie

L'hyponatrmie peut survenir la suite d'un traitement par un ISRS ou par un IRSN, y compris
CYMBALTA. Dans de nombreux cas, elle semble tre due au syndrome d'antidiurse inapproprie.
Des cas dhyponatrmie avec une natrmie infrieure 110 mmol/L ont t signals et semblaient
tre rversibles larrt du traitement par CYMBALTA. Le risque de prsenter une hyponatrmie
avec les ISRS et les IRSN peut tre plus important chez les personnes ges. De mme, les patients
sous diurtiques ou prsentant par ailleurs une dpltion volumique sont galement plus risque.
L'abandon du traitement par CYMBALTA doit tre envisag chez les patients atteints
d'hyponatrmie symptomatique et une intervention mdicale approprie doit tre instaure.

Les signes et symptmes de l'hyponatrmie comprennent les cphales, les difficults de
concentration, l'altration de la mmoire, la confusion, la faiblesse ou le manque de stabilit
pouvant entraner des chutes. Des cas d'hyponatrmie plus grave ou plus aigu ont t associs
des hallucinations, des syncopes, des crises convulsives, des comas, des arrts respiratoires, voire
des dcs (voir EFFETS INDSIRABLES : Effets indsirables postcommercialisation).

Effets neurologiques

Crises convulsives : Mme si des effets anticonvulsivants de la duloxtine ont t observs chez
des animaux, CYMBALTA na pas t systmatiquement valu chez des patients atteints dun
trouble convulsif. Ces patients taient exclus des tudes cliniques avant la commercialisation du
produit. Pendant les essais cliniques contrls par placebo mens sur toutes les indications, des
crises convulsives sont survenues chez 0,03 % (3/9 445) des patients traits par la duloxtine et
0,01 % (1/6 770) des patients traits par un placebo. Comme tout psychotrope, CYMBALTA doit
tre administr avec prudence aux patients ayant des antcdents de trouble convulsif.

Syndrome srotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques : Dans de rares occasions, des
manifestations du type syndrome srotoninergique ou syndrome malin des neuroleptiques sont
apparues en association avec un traitement par un ISRS, plus particulirement lorsquil est

administr en association avec dautres mdicaments srotoninergiques et neuroleptiques. Les
symptmes du syndrome srotoninergique peuvent se manifester par des changements de ltat
mental (p. ex. confusion, irritabilit, agitation extrme progressant vers le dlire et le coma), une
instabilit autonome accompagne de fluctuations rapides des signes vitaux (p. ex. tachycardie,
tension artrielle instable, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (p. ex. rigidit,
myoclonie, hyperrflexie, incoordination) ou des symptmes gastro-intestinaux (p. ex. nauses,
vomissements, diarrhes). Ces syndromes pouvant provoquer des affections qui menacent le
pronostic vital, le traitement par CYMBALTA doit tre arrt si lun deux se manifeste et le patient
doit recevoir un traitement symptomatique. CYMBALTA ne doit pas tre administr avec un IMAO
(y compris le linzolide, un antibiotique qui est un IMAO rversible non slectif) ni les prcurseurs
de la srotonine (comme le L-tryptophane ou loxitriptan) et doit tre administr avec prudence en
association avec dautres mdicaments srotoninergiques (les triptans, les antidpresseurs
tricycliques, le lithium, le tramadol, le millepertuis) cause des risques de syndrome
srotoninergique (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MDICAMENTEUSES).

Triptans (agonistes des rcepteurs 5HT
1
) : Des cas de syndrome srotoninergique pouvant
menacer la vie ont t signals lors de ladministration dinhibiteurs slectifs du recaptage de la
srotonine (ISRS) et dinhibiteurs du recaptage de la srotonine et de la noradrnaline (IRSN) en
association avec des triptans. Si un traitement concomitant par CYMBALTA et un triptan est
ncessaire sur le plan clinique, il est conseill de surveiller attentivement le patient, surtout au
dbut du traitement et lors de laugmentation des doses. Voir MISES EN GARDE ET
PRCAUTIONS : Syndrome srotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques et
INTERACTIONS MDICAMENTEUSES : Triptans (agonistes des rcepteurs 5HT
1
).

Effets sur la capacit de conduire et dutiliser des machines : Tout psychotrope risque daltrer le
jugement, la pense ou les fonctions motrices. CYMBALTA peut tre associ des effets
indsirables comme la sdation et les tourdissements. Cest pourquoi il faut dconseiller aux
patients de faire fonctionner des machines dangereuses, y compris des automobiles, avant dtre
raisonnablement certains que le traitement par CYMBALTA ne nuit pas leur capacit
dentreprendre de telles activits.

Psychiatrie

Suicide : La possibilit dune tentative de suicide est inhrente au TDM et aux autres troubles
psychiatriques et peut persister tant quune rmission marque nest pas obtenue.

Comme pour dautres mdicaments avec une action pharmacologique similaire (inhibiteurs du
recaptage de la srotonine [ISRS] et inhibiteurs du recaptage de la srotonine et de la
noradrnaline [IRSN]), des cas isols dides et de comportements suicidaires ont t signals
pendant un traitement par CYMBALTA ou peu aprs larrt du traitement.

Les patients risque lev doivent tre troitement surveills au dbut du traitement. Pour rduire
le risque de surdosage, il faut prescrire la plus petite quantit de mdicament qui soit compatible
avec un traitement adquat (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS : Gnralits :
Association possible avec des modifications comportementales et motionnelles, y compris les
blessures volontaires, EFFETS INDSIRABLES : Effets indsirables conscutifs larrt du
traitement et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Arrt du traitement).


En raison de la comorbidit bien connue entre la dpression et les autres troubles psychiatriques,
les prcautions prises pour le traitement des patients atteints de dpression doivent galement
ltre pour les patients souffrant dautres troubles psychiatriques (voir MISES EN GARDE ET
PRCAUTIONS : Gnralits : Association possible avec des modifications comportementales et
motionnelles, y compris les blessures volontaires).

Les mdecins doivent encourager leurs patients signaler sans tarder toute pense ou tout
sentiment qui les bouleverse.

Virage maniaque ou hypomaniaque : Durant les essais contrls par placebo sur le TDM, un virage
maniaque ou hypomaniaque a t constat chez 0,1 % (2/2 489) des patients sous CYMBALTA et
0,1 % (1/1 625) des patients sous placebo. Aucun virage maniaque ou hypomaniaque n'a t signal
dans les essais contrls par placebo mens sur la NDP, le TAG ou la fibromyalgie. En revanche, on
a observ un virage maniaque ou hypomaniaque chez une petite fraction des patients atteints dun
trouble de lhumeur qui taient traits avec dautres mdicaments commercialiss efficaces dans le
traitement du TDM. Comme des psychotropes similaires, CYMBALTA doit tre administr avec
prudence aux patients ayant des antcdents de manie.

Un pisode dpressif majeur peut constituer la premire manifestation dun trouble bipolaire. Les
patients atteints de trouble bipolaire prsentent un plus grand risque davoir des pisodes
maniaques lorsquils sont traits uniquement par des antidpresseurs. Cest pourquoi la dcision
de commencer un traitement symptomatique de la dpression ne doit tre prise que lorsquune
valuation adquate des patients a t effectue afin de dterminer sils prsentent des risques de
dvelopper un trouble bipolaire.

Effets rnaux

Une insuffisance rnale terminale (ncessitant la dialyse) entrane une augmentation des
concentrations plasmatiques de duloxtine. Cest pourquoi CYMBALTA est dconseill chez les
patients atteints dinsuffisance rnale terminale ou grave (voir MODE DACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Insuffisance rnale et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION :
Posologie chez les insuffisants rnaux).

Fonction sexuelle

Se reporter EFFETS INDSIRABLES : Fonction sexuelle.

Cancrognicit, mutagnicit et altration de la fertilit

Pour les donnes sur les animaux, voir partie II, rubrique TOXICOLOGIE.

Populations particulires

Femmes enceintes

Linnocuit de CYMBALTA durant la grossesse na pas t dmontre. CYMBALTA ne doit donc

pas tre administr une femme en ge de procrer moins que le mdecin traitant ne juge que les
bienfaits prvus pour la patiente lemportent nettement sur les risques pour le ftus ou lenfant.

Effets non tratognes : Selon des rapports de pharmacovigilance, certains nouveau-ns ayant t
exposs, vers la fin du troisime trimestre de la grossesse, des ISRS ou dautres antidpresseurs
plus rcents ont prsent des complications ncessitant une hospitalisation prolonge, une
assistance respiratoire et lalimentation par sonde. De telles complications peuvent survenir
immdiatement aprs laccouchement. Les constatations cliniques rapportes comprenaient :
dtresse respiratoire, cyanose, apne, crises convulsives, instabilit de la temprature, difficults
salimenter, vomissements, hypoglycmie, hypotonie, hypertonie, hyperrflexie, tremblements,
agitation, irritabilit et pleurs continuels. Ces symptmes sont compatibles avec un effet toxique
direct des ISRS et des autres antidpresseurs plus rcents ou, peut-tre, avec un syndrome li
larrt du traitement. Fait noter, dans certains cas, le tableau clinique voque un syndrome
srotoninergique (voir CONTRE-INDICATIONS : IMAO). Avant de traiter une femme enceinte
par CYMBALTA durant le troisime trimestre de sa grossesse, le mdecin doit soupeser
attentivement les risques et les bienfaits possibles du traitement (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION : Traitement de femmes enceintes durant le troisime trimestre).

Aucune tude bien contrle adquate na t mene auprs de femmes enceintes (voir
TOXICOLOGIE). Dans les tudes sur la reproduction des animaux, il a t dmontr que la
duloxtine a des effets indsirables sur lembryon, le ftus et le dveloppement postnatal. Comme
les tudes de reproduction animale ne permettent pas toujours de prdire la rponse humaine, ce
mdicament ne doit tre administr une femme enceinte que si les bienfaits possibles justifient
les risques pour le ftus.

Les patientes doivent tre averties dinformer leur mdecin si elles deviennent enceintes ou
planifient une grossesse durant leur traitement.

Travail et accouchement : Leffet de la duloxtine sur le travail et laccouchement des femmes est
inconnu. Cependant, tant donn que la duloxtine ou ses mtabolites traversent la barrire
placentaire chez la rate et vu la possibilit que la duloxtine ou ses mtabolites produisent des
effets indsirables sur le nouveau-n, la duloxtine ne doit tre administre durant le travail et
laccouchement que si les bienfaits possibles justifient les risques pour le ftus.

Femmes qui allaitent :

La duloxtine passe dans le lait des femmes qui allaitent. La dose quotidienne transmise au
nourrisson en mg/kg reprsente environ 0,14 % de la dose maternelle. Linnocuit de la duloxtine
chez le nourrisson ntant pas connue, il est dconseill aux femmes sous CYMBALTA dallaiter.

Les patientes doivent tre averties dinformer leur mdecin si elles allaitent.

Enfants (< 18 ans) :

Linnocuit et lefficacit de CYMBALTA chez les enfants (< 18 ans) nont pas t dmontres et
il nest pas recommand de ladministrer ces patients. Voir MISES EN GARDE ET
PRCAUTIONS : Gnralits : Association possible avec des modifications comportementales et

motionnelles, y compris les blessures volontaires. Voir aussi les sections POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION : Enfants et INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE : Enfants.

Personnes ges ( 65 ans) :

Chez les 2 418 patients traits par CYMBALTA dans les tudes cliniques sur le TDM, 5,9 % (143)
avaient 65 ans ou plus. Chez les 1 429 patients traits par CYMBALTA dans les tudes sur la
NDP, 31,9 % (456) avaient 65 ans ou plus. Chez les 1 226 patients traits par CYMBALTA dans
les tudes sur la fibromyalgie, 7,9 % (97) avaient 65 ans ou plus. Aucune diffrence globale
dinnocuit ou defficacit na t observe entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et les autres
rapports dexprience clinique nont pas fait tat de diffrences de rponse entre les personnes
ges et les patients plus jeunes. Cependant, il nest pas possible dexclure une plus grande
sensibilit chez certaines personnes ges.

Patients ayant une consommation dalcool substantielle :

Ladministration de CYMBALTA des patients consommant une quantit substantielle dalcool peut
tre associe une atteinte hpatique grave. Des cas isols dinsuffisance hpatique, parfois mortelle,
ont t signals. CYMBALTA ne doit tre administr ces patients que dans des cas exceptionnels et
avec une extrme prudence (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS : Hpatotoxicit et
EFFETS INDSIRABLES : Effets indsirables postcommercialisation : Effets hpatiques).

Surveillance et examens de laboratoire

Aucun examen de laboratoire particulier nest recommand.

EFFETS INDSIRABLES

Aperu des effets indsirables du mdicament

Trouble dpressif majeur : Linnocuit de CYMBALTA (chlorhydrate de duloxtine) a t
value chez 2 418 patients atteints de TDM qui ont particip des essais sur plusieurs doses
avant la commercialisation, ce qui reprsente 1 099 patients-annes dexposition. Sur ces
2 418 patients traits par CYMBALTA, 1 139 ont particip 8 essais contrls par placebo de 8
ou 9 semaines et ont reu des doses variant de 40 120 mg/jour, et 1 279 patients ont t suivis
pendant une priode allant jusqu 1 an, dans le cadre dune tude dinnocuit ouverte sur des
doses variant entre 80 et 120 mg/jour. Deux tudes contrles par placebo sur des doses
quotidiennes de 80 et de 120 mg ont t prolonges pour un traitement dentretien de 6 mois. Sur
les 2 418 patients, 993 ont t exposs CYMBALTA pendant au moins 180 jours et 445, pendant
au moins 1 an. Lvaluation des effets indsirables repose sur les effets indsirables observs, les
rsultats des examens physiques, les signes vitaux, le poids, les analyses de laboratoire et les ECG.

Trouble danxit gnralise : Linnocuit de CYMBALTA a galement t value chez
1 797 patients souffrant de TAG. La plupart des patients qui ont particip aux tudes contrles
par placebo de courte dure ont reu des doses quotidiennes de CYMBALTA de 60 mg ou de
120 mg par jour comme dose finale.

Douleur neuropathique associe la neuropathie diabtique priphrique : Linnocuit de
CYMBALTA a galement t value chez 1 429 patients atteints de douleur neuropathique
associe la NDP, ce qui reprsente 894,13 patients-annes dexposition. Parmi ces 1 429 patients
traits par CYMBALTA, 800 ont particip des essais contrls par placebo de 12 ou 13 semaines
dans le cadre desquels ils ont reu des doses quotidiennes allant de 20 120 mg. On compte
449 patients supplmentaires ayant particip une tude dinnocuit ouverte sur une dose de
120 mg par jour pendant 6 mois (87 patients ont continu pendant une priode de prolongation
ouverte de 24 semaines). De plus, 57 autres patients, dabord traits par placebo, ont reu une dose
de CYMBALTA de 60 mg deux fois par jour pour une priode allant jusqu 12 mois lors de la
phase de prolongation. Sur ces 1 429 patients, 881 ont t exposs CYMBALTA pour une
priode 6 mois et 515 ont reu le mdicament pendant plus de 12 mois.

Fibromyalgie
L'innocuit de CYMBALTA a galement t value chez 1 236 patients souffrant de
fibromyalgie. Dans les essais contrls par placebo, 369 patients ont reu CYMBALTA 60 mg
q.d. (120,08 patients-annes), 221 ont reu CYMBALTA 120 mg q.d. (102,18 patients-annes)
et 220 ont reu CYMBALTA 60 mg b.i.d. (36,49 patients-annes) titre de dose maximale.

Effets indsirables du mdicament observs au cours des essais cliniques

Les donnes des tableaux et du texte qui suivent ne peuvent pas servir prdire lincidence
deffets indsirables en pratique mdicale courante, parce que les caractristiques des patients et
dautres facteurs sont diffrents de ceux dans les essais cliniques. De mme, les frquences
mentionnes ne peuvent pas tre compares aux donnes recueillies dans des tudes cliniques
mettant en jeu des traitements, des usages ou des chercheurs diffrents. Les donnes prsentes ci-
dessous aident le mdecin prescripteur estimer la part relative des facteurs mdicamenteux ou
autres lincidence des effets indsirables dans la population tudie.

Effets indsirables qui ont justifi labandon du traitement

Essais contrls par placebo sur le TDM

Environ 10 % des 1 139 patients qui ont reu CYMBALTA pendant les essais contrls par
placebo ont abandonn le traitement cause dun effet indsirable, comparativement 4 % des
777 patients recevant un placebo. Les nauses (CYMBALTA 1,4 %, placebo 0,1 %) sont le seul
effet indsirable frquent qui a justifi larrt du traitement et qui tait imput au mdicament
(cest--dire quil a motiv labandon chez au moins 1 % des patients sous CYMBALTA et au
moins deux fois plus souvent chez ces derniers que chez les patients sous placebo).

Essais contrls par placebo sur le TAG

Environ 14 % des 910 patients qui ont reu CYMBALTA pendant les essais contrls par placebo
de courte dure sur le TAG ont abandonn le traitement cause dun effet indsirable,
comparativement 5,3 % des 665 patients ayant reu un placebo. Les nauses (CYMBALTA
3,3 %, placebo 0,5 %) et les tourdissements (CYMBALTA 1 %, placebo 0,5 %) sont les effets
indsirables frquents qui ont justifi larrt du traitement et qui taient imputs au mdicament
(comme il est indiqu ci-dessus la section sur les essais sur le TDM).


Essais contrls par placebo sur la douleur neuropathique associe la NDP :

de courte dure ont abandonn le traitement cause dun effet indsirable, comparativement 5 %
des 339 patients recevant un placebo. Les nauses (CYMBALTA 3,0 %, placebo 0,3 %), les
tourdissements (CYMBALTA 1,1 %, placebo 0,3 %) et la somnolence (CYMBALTA 1,2 %,
placebo 0 %) sont les effets indsirables frquents qui ont justifi larrt du traitement et qui taient
imputs au mdicament (comme il est indiqu ci-dessus la section sur les essais sur le TDM).

Essais contrls par placebo sur la fibromyalgie

sur la fibromyalgie ont abandonn le traitement cause d'un effet indsirable, comparativement
11,8 % des 535 patients ayant reu un placebo. Les nauses (CYMBALTA 1,9 %, placebo 0,7 %),
la fatigue (CYMBALTA 1,3 %, placebo 0,2 %) et la somnolence (CYMBALTA 1,5 %, placebo
0 %) sont les effets indsirables frquents qui ont justifi l'abandon du traitement et qui taient
imputs au mdicament (comme il est indiqu ci-dessus la section sur les essais sur le TDM).

Effets indsirables conscutifs larrt du traitement

Lapparition de symptmes larrt du traitement a t value systmatiquement chez les patients
prenant CYMBALTA. Lors des essais cliniques contrls par placebo, les symptmes suivants
sont apparus un taux suprieur ou gal 1 % et significativement plus souvent dans le groupe
CYMBALTA que dans le groupe placebo larrt brusque ou progressif du traitement :
tourdissements, nauses, cphales, paresthsies, vomissements, irritabilit, cauchemars, fatigue,
insomnies, diarrhes, anxit, hyperhidrose et vertiges. Mme si ces effets taient en gnral
autolimitatifs, certains taient graves. (Voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS : Arrt du
traitement et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Effets indsirables survenus chez les sujets sous CYMBALTA dans les essais contrls par
placebo sur le trouble dpressif majeur (TDM)

Le tableau 1 numre les effets indsirables lis au traitement qui sont survenus chez 2 % ou plus
des patients recevant CYMBALTA pendant la phase aigu du TDM dans le cadre dessais
cliniques contrls par placebo et dont lincidence tait suprieure celle avec le placebo. Les
effets indsirables qui ont t observs le plus souvent chez les patients atteints de TDM et traits
par CYMBALTA (incidence de 5 % ou plus, et au moins le double de lincidence note chez les
patients sous placebo) taient : nauses, scheresse de la bouche, constipation, diminution de
lapptit, fatigue, somnolence et sudation. La terminologie MedDRA a servi classer les effets
indsirables signals.

Tableau 1 : Incidence des effets indsirables lis au traitement survenus lors de la phase
aigu du TDM dans le cadre dessais contrls par placebo
1

Systme organique/effet indsirable Pourcentage de patients ayant signal leffet
Placebo
(N = 777)
CYMBALTA
(N = 1 139)
Troubles gastro-intestinaux
Nauses
Scheresse de la bouche
Constipation
Diarrhe
Vomissements

7
6
4
6
3

20
15
11
8
5
Troubles du mtabolisme et de la nutrition
Diminution de lapptit
2

2

8
Troubles gnraux
Fatigue

4

8
Examens
Perte de poids

1

2
Troubles du systme nerveux
tourdissements
Somnolence
Tremblements

5
3
1

9
7
3
Troubles de la peau et des tissus sous-cutans
Sudation accrue

2

6
Troubles vasculaires
Bouffes de chaleur

1

2
Troubles oculaires
Vue brouille

1

4
Troubles psychiatriques
Anxit
Insomnie
3
Perte de libido
Anorgasmie

2
6
1
1

3
11
3
3
Systme reproducteur
Dysfonction rectile
4, 5

Retard djaculation
4

Dysfonction jaculatoire
4, 5

1
1
1

4
3
3
1
Effets signals par au moins 2 % des patients recevant CYMBALTA et plus souvent que chez les patients
recevant le placebo. Les effets suivants, signals par au moins 2 % des patients traits par CYMBALTA
pour un TDM, ont eu une incidence infrieure ou gale celle dans le groupe placebo : douleur
abdominale haute, palpitations, dyspepsie, dorsalgie, arthralgie, cphales, pharyngite, toux,
nasopharyngite et infections des voies respiratoires suprieures.
2
Ce terme comprend lanorexie.
3
Ce terme comprend linsomnie du milieu de la nuit.
4
Chez les hommes seulement.
5
Ce terme comprend les troubles djaculation et limpossibilit djaculer.

Les effets indsirables constats chez les hommes et les femmes taient gnralement similaires
sauf pour ce qui est des effets sur les fonctions sexuelles (voir EFFETS INDSIRABLES :
Fonction sexuelle). Les tudes cliniques sur CYMBALTA nont pas voqu de diffrence entre les
personnes de plus 65 ans et de moins de 65 ans quant aux effets indsirables. Il y avait trop peu de
patients autres que de race blanche dans ltude pour dterminer si ces patients ragissent
diffremment des patients de race blanche.

placebo sur le trouble danxit gnralise (TAG)

Le tableau 2 numre les effets indsirables lis au traitement qui sont survenus chez au moins
2 % des patients recevant CYMBALTA pendant la phase aigu du TAG dans le cadre dessais
cliniques contrls par placebo. Ces effets taient plus frquents chez les patients sous
CYMBALTA que chez les patients sous placebo. Les effets indsirables qui ont t observs le
plus souvent chez les patients atteints de TAG et traits par CYMBALTA (incidence de 5 % ou
plus, et au moins le double de lincidence note chez les patients sous placebo) taient : nauses,
tourdissements, scheresse de la bouche, fatigue, constipation, somnolence et sudation.

Tableau 2 : Incidence des effets indsirables lis au traitement survenus lors de la phase aigu du
TAG dans le cadre dessais contrls par placebo
1

Systme organique/effet indsirable
Pourcentage de patients ayant signal leffet
Placebo
(N = 665)
CYMBALTA
(N = 910)
Nauses
Scheresse de la bouche
Constipation
Diarrhe
Vomissements

10
4
4
6
3

34
12
10
8
5
2

1

4
Troubles gnraux
Fatigue

4

11
Examens
Perte de poids

1

4
tourdissements

Somnolence
Tremblements

8
2
1

14
8
4
Hyperhidrose

2

7
Bouffes de chaleur

1

2
Troubles oculaires
Vue brouille

1

4
Anxit
Insomnie
3
Perte de libido

1
4
1

2
8
5
Troubles respiratoires, thoraciques et mdiastinaux
Billements

0

3
Appareil gnital
Dysfonction rectile
4, 5

0

2
1
Effets signals par au moins 2 % des patients recevant CYMBALTA et plus souvent que par les patients recevant le placebo.
2
Ce terme comprend lanorexie.
3
Ce terme comprend linsomnie du milieu de la nuit.
4
Chez les hommes seulement.
5


Effets indsirables lis la dose pour le TAG

Le taux dincidence des effets indsirables observs chez les patients recevant 120 mg de
duloxtine par jour tait de 5 % ou plus et environ 2 fois le taux dincidence constat chez les
patients recevant 60 mg de duloxtine par jour (hyperhidrose [15,3 % par rapport 8,3 %],
diarrhe [7,6 % par rapport 3,0 %] et vomissements [6,5 % par rapport 3,0 %]).

Effets indsirables survenus chez les sujets sous CYMBALTA lors dessais contrls par
placebo sur la douleur associe la neuropathie diabtique priphrique :

Le tableau 3 numre les effets indsirables lis au traitement qui sont survenus chez 2 % ou plus
des patients recevant CYMBALTA pendant la phase aigu (12 semaines) de la NDP dans le cadre
dessais cliniques contrls par placebo (doses de 20 120 mg par jour) et dont lincidence tait
suprieure celle avec le placebo. Les effets indsirables qui ont t observs le plus souvent chez
les patients atteints de NDP et traits par CYMBALTA (incidence de 5 % ou plus, et au moins le
double de lincidence note chez les patients sous placebo) taient : nauses, constipation,
scheresse de la bouche, vomissements, fatigue, diminution de lapptit, somnolence, dysfonction
rectile et hyperhidrose. La terminologie MedDRA a servi classer les effets indsirables signals.

Tableau 3 : Incidence des effets indsirables lis au traitement survenus lors de la phase
aigu de la douleur neuropathique associe la neuropathie diabtique
priphrique dans le cadre des essais contrls par placebo
1



CYMBALTA
60 mg une fois
par jour
N = 344
CYMBALTA
60 mg deux
fois par jour
N = 341
Total* des
patients sous
CYMBALTA
N = 800

Placebo
N = 339
Nauses 24 27 24 9
Diarrhe 11 7 10 7
Constipation 8 12 9 2
Scheresse de la bouche 6 10 8 3
Vomissements 5 6 6 3
Dyspepsie
2
4 4 4 2
Troubles dordre gnral et
complications au point dadministration

Fatigue
3
12 16 12 6
Douleurs abdominales
4
5 2 4 2
Infections et infestations
Nasopharyngite 5 7 6 5
Grippe
5
3 2 3 3
Troubles du mtabolisme et de la
nutrition

6
7 14 10 1
Troubles musculo-squelettiques et du
tissu conjonctif

Dorsalgies 5 2 4 3
Spasmes musculaires 3 3 3 2
Somnolence
7
17 21 17 5




CYMBALTA
60 mg une fois
par jour
N = 344
CYMBALTA
60 mg deux
fois par jour
N = 341
Total* des
patients sous
CYMBALTA
N = 800

Placebo
N = 339
Cphales 12 11 12 9
tourdissements 11 13 11 6
Paresthsie
8
2 2 2 1
Insomnie
9
8 10 9 5
Agitation
10
3 3 3 1
Troubles rnaux et urinaires
Pollakiurie 1 3 2 1
Troubles de lappareil reproducteur et
des seins

Dysfonction rectile
11
2 5 3 0
Troubles respiratoires, thoraciques et
mdiastinaux

Toux
12
3 4 4 4
Douleurs pharyngolarynges 1 4 3 2
Troubles de la peau et des tissus sous-
cutans

Hyperhidrose 8 10 9 2
* Comprend toutes les doses administres dans les tudes sur la NDP (c.--d. 20 mg par jour, 60 mg par jour et 60 mg
deux fois par jour).
1
Effets signals par au moins 2 % des patients recevant CYMBALTA et plus souvent que par les patients recevant
le placebo. Les effets suivants, signals par au moins 2 % des patients traits par CYMBALTA pour une NDP, ont
eu une incidence infrieure ou gale celle avec le placebo : douleurs aux membres, infection des voies
respiratoires suprieures, arthralgie, toux, grippe, prurit, douleurs musculo-squelettiques (comprend les myalgies et
les cervicalgies) et dme priphrique.
2
Ce terme comprend les malaises gastriques.
3
Comprend galement lasthnie.
4
Comprend les douleurs abdominales hautes, les douleurs abdominales basses, la sensibilit abdominale, les
malaises au niveau de labdomen et les douleurs gastro-intestinales.
5
2,8 % des patients sous CYMBALTA, 2,7 % des patients sous placebo.

6
Comprend lanorexie.
7
Comprend lhypersomnie et la sdation.
8
Comprend lhypo-esthsie, lhypo-esthsie faciale et la paresthsie orale.
9
Comprend aussi linsomnie du milieu de la nuit, les rveils matinaux prcoces et linsomnie dendormissement.
10
Comprend galement la sensation dagitation, la nervosit, la fbrilit, la tension et lagitation psychomotrice.

11
Chez les hommes seulement (CYMBALTA 60 mg q.d., n = 201; CYMBALTA 60 mg b.i.d., n = 190; total de patients
sous CYMBALTA, N = 466; placebo, N = 181).
12
3,9 % des patients sous CYMBALTA, 3,8 % des patients sous placebo.

placebo sur la fibromyalgie
Le tableau 4 numre les effets indsirables lis au traitement qui sont survenus chez 2 % ou plus des
patients recevant CYMBALTA pendant les essais cliniques contrls par placebo portant sur la
fibromyalgie. Ces effets taient plus frquents chez les patients sous CYMBALTA que chez les
patients sous placebo. Les effets indsirables qui ont eu une incidence suprieure 5 % dans le groupe
sous CYMBALTA et qui taient plus frquents chez les patients sous CYMBALTA que chez les
patients sous placebo taient : nauses, cphales, scheresse de la bouche, insomnie, fatigue,
constipation, diarrhes, tourdissements, somnolence, hyperhidrose et diminution de l'apptit.

Tableau 4 : Incidence des effets indsirables lis au traitement survenus dans le cadre des
essais contrls par placebo portant sur la fibromyalgie*

Pourcentage de patients ayant signal l'effet
Placebo
(n = 535)
Cymbalta
(n = 876)

Troubles cardiaques
Palpitations 2 2
Troubles oculaires
Vue brouille 1 2
Nauses 11 29
Scheresse de la bouche 5 18
Constipation 4 15
Diarrhe 8 12
Dyspepsie 3 5
Troubles d'ordre gnral et complications au point
d'administration

Fatigue
a
8 15
Troubles du systme immunitaire
Allergie saisonnire

2

3
Infections et infestations
Infection des voies respiratoires suprieures
Infection urinaire
Grippe
Gastroentrite virale
6
3
2
2
7
3
2
2
Examens
Gain de poids 1 2
Diminution de l'apptit
b
2 11
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Douleur musculosquelettique

4

5
Spasmes musculaires 3 4
Cphales 12 20
tourdissements 7 11
Somnolence
c
3 11
Tremblements 1 4
Paresthsie 4 4
Migraine 3 3
Dysgueusie 1 3
Insomnie
d
10 16
Agitation
e
2 6
Trouble du sommeil 2 3
Rves anormaux
f
1 3
Orgasme anormal
g
<1 3
Perte de libido
h
<1 2
Troubles de l'appareil reproducteur et des seins
Trouble d'jaculation
1, I
0 4
Trouble du pnis
1
0 2
Troubles respiratoires, thoraciques et mdiastinaux
Toux 3 4
Douleurs pharyngolarynges 3 3

Hyperhidrose 1 7
ruption cutane 2 4
Prurit 2 3
Bouffe de chaleur 2 3
*
Effets signals par au moins 2 % des patients recevant CYMBALTA et plus souvent que par les patients recevant le placebo. Les
effets suivants, signals par au moins 2 % des patients traits par CYMBALTA pour la fibromyalgie, avaient une incidence
infrieure ou gale celle dans le groupe placebo : nasopharyngite, dorsalgie, sinusite, anxit, arthralgie, dpression, douleurs
aux extrmits, vomissements, douleurs, douleur abdominale, bronchite, douleur abdominale haute.
1
Hommes uniquement (n = 46 patients sous duloxtine par rapport 26 patients sous placebo)
a
Comprend galement l'asthnie.
b
Comprend galement l'anorexie.
c
Comprend galement l'hypersomnie et la sdation.
d
Comprend aussi l'insomnie du milieu de la nuit, les rveils matinaux prcoces et l'insomnie d'endormissement.
e
Comprend galement la sensation d'agitation, la nervosit, la fbrilit, la tension et l'agitation psychomotrice.
f
Comprend galement les cauchemars.
g
Comprend galement l'anorgasmie.
h
Comprend galement la perte de libido.
I
Comprend galement l'impossibilit d'jaculer et la dysfonction jaculatoire.

Effets indsirables lis la dose pour la fibromyalgie
Dans une tude portant sur la fibromyalgie, les effets indsirables les plus courants signals dans le
groupe sous 120 mg une fois par jour qui sont survenus une incidence suprieure ou gale 5 %
et environ 2 fois le taux d'incidence constat chez les patients recevant 60 mg de duloxtine par
jour taient : la constipation (21,1 % par rapport 10 %; p = 0,01) et la somnolence (15 % par
rapport 7,3 %; p = 0,043).

Dans une autre tude portant sur la fibromyalgie, la somnolence est apparue comme l'effet
indsirable le plus frquent, survenant dans le groupe sous duloxtine 60 mg b.i.d. un taux
d'incidence suprieur ou gal 5 % et environ 2 fois le taux d'incidence constat chez les patients
recevant 60 mg de duloxtine par jour (12,1 % par rapport 5,1 %; p = 0,064).

Autres effets indsirables

Retard la miction : CYMBALTA appartient une classe de mdicaments qui influent sur la
rsistance urtrale au cours des phases de remplissage vsical. Pendant les essais cliniques
contrls par placebo sur le TDM et la NDP, un retard de la miction a t signal chez < 1 % des
femmes et environ 1 % des hommes. Si un retard de la miction apparat durant un traitement par
CYMBALTA, on doit envisager la possibilit quil soit caus par ce mdicament.

Changements biologiques : Dans le cadre des essais cliniques contrls par placebo pour toutes les
indications, le traitement par CYMBALTA a t associ une lgre augmentation moyenne des
taux dALT, dAST, de CPK et de phosphatase alcaline par rapport au dpart; des valeurs
anormales ont t constates peu souvent et temporairement pour ces analytes chez les patients
sous CYMBALTA comparativement aux patients sous placebo (voir MISES EN GARDE ET
PRCAUTIONS : Hpatotoxicit).

Changements des signes vitaux : Dans les essais cliniques contrls par placebo sur toutes les
indications, le traitement par Cymbalta tait associ des lvations moyennes de la tension
artrielle systolique et diastolique denviron 1 mm Hg par comparaison avec le placebo (voir

MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS : Effets cardiovasculaires).

Le traitement par CYMBALTA raison de 40 120 mg par jour, pendant un maximum de
9 semaines, dans les essais cliniques contrls par placebo sur le TDM tait associ une
augmentation moyenne de la tension systolique de 2 mm Hg et de la tension diastolique de
0,5 mm Hg, par comparaison avec le placebo (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS :
Effets cardiovasculaires).

Dans les essais cliniques contrls par placebo portant sur les patients atteints de NDP, les
variations moyennes de la tension systolique chez les patients sous CYMBALTA ntaient pas
diffrentes de celles observes chez les patients sous placebo, tant sur le plan statistique que
clinique. Cependant, une diffrence statistiquement significative a t observe entre les patients
sous CYMBALTA et ceux sous placebo concernant la tension diastolique. Le groupe trait par
CYMBALTA, comme celui trait par placebo, a prsent une diminution de la tension diastolique
entre le dbut et la fin de lessai, mais cette diminution tait plus importante de 1,6 mm Hg pour le
groupe placebo (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS : Effets cardiovasculaires).

Dans les essais cliniques contrls par placebo portant sur la fibromyalgie, les patients traits par
CYMBALTA ont prsent une hausse moyenne entre le dbut et la fin de ltude de la tension
systolique (0,91 mm Hg, p = 0,003) et de la tension diastolique (1,04 mm Hg, p < 0,001) par
rapport aux patients sous placebo (- 1,58 mm Hg et - 1,17 mm Hg, respectivement).

Des lvations soutenues de la tension systolique ou diastolique ont galement t constates dans les
essais contrls par placebo. Un patient prsentait une lvation soutenue de la tension systolique si la
valeur mesure tait 140 mm Hg avec une augmentation 10 mm Hg par rapport au dpart pendant
trois visites conscutives. Un patient prsentait une lvation soutenue de la tension diastolique si la
valeur mesure tait 90 mm Hg avec une augmentation 10 mm Hg par rapport au dpart pendant
trois visites conscutives. Un patient prsentait une lvation soutenue de la tension sil rpondait au
critre dlvation soutenue de la tension systolique ou de la tension diastolique.

Pendant les essais contrls par placebo sur le TDM, aucune diffrence significative na t
constate au niveau de lincidence dune lvation soutenue de la tension systolique ou diastolique
entre les patients sous CYMBALTA (1,3 %, 14/1 116) et sous placebo (0,8 %, 6/757).

Pendant les essais contrls par placebo sur le TAG, aucune diffrence significative na t
constate au niveau de lincidence dune lvation soutenue de la tension systolique ou diastolique
entre les patients sous CYMBALTA (1,0 %, 9/881) et sous placebo (0,9 %, 6/653).

Dans les essais contrls par placebo sur la NDP, aucune diffrence significative na t constate
au niveau de lincidence dune lvation soutenue de la tension systolique ou diastolique entre les
patients sous CYMBALTA (2,2 % pour la tension systolique et 0,9 % pour la tension diastolique)
et sous placebo (2,4 % pour la tension systolique et 1,2 % pour la tension diastolique). Lorsque
l'on a modifi les critres de dfinition de l'lvation de la tension artrielle (le nouveau critre
tait une tension systolique de 130 mm Hg ou plus et une augmentation 10 mm Hg par rapport
au dpart, le nouveau critre pour la tension diastolique tait une tension diastolique 85 mm Hg
et une augmentation 10 mm Hg par rapport au dpart), les rsultats taient sensiblement les
mmes et la diffrence n'tait pas statistiquement significative.


Pendant les essais contrls par placebo sur la fibromyalgie, aucune diffrence significative n'a t
constate au niveau de l'incidence d'une lvation soutenue de la tension systolique ou diastolique
entre les patients sous CYMBALTA (1,3 % pour la TA systolique et 0,7 % pour la TA diastolique)
et sous placebo (1,1 % pour la TA systolique et 0,2 % pour la TA diastolique).

Dans les tudes contrles par placebo sur le TDM, comme dans celles sur la NDP, il ny avait pas
de diffrence significative entre les groupes de traitement dans la frquence dabandons en raison
de lhypertension artrielle.

Le traitement par CYMBALTA pour une priode allant jusqu 26 semaines lors des essais
cliniques contrls par placebo a entran dans la plupart des cas une lgre hausse de la frquence
cardiaque, de 3 ou 4 battements par minute au maximum, comparativement au placebo.

Changements de poids : CYMBALTA a produit un effet minime sur le poids. Dans les essais
cliniques contrls par placebo sur le TDM et le TAG, les patients traits par CYMBALTA
pendant au plus 9 semaines ont prsent une perte de poids moyenne denviron 0,5 kg, tandis que
les patients recevant le placebo ont connu un gain de poids moyen denviron 0,35 kg. Cela
reprsente une perte de poids lgre, mais significative par comparaison avec les patients sous
placebo. Les essais long terme de 52 semaines ont mis en vidence un gain de poids moyen de
2,4 kg (5,3 lb), mais il ntait pas significatif sur le plan clinique.

Dans les trois essais cliniques contrls par placebo sur la NDP, les patients traits par
CYMBALTA pendant au plus 13 semaines ont prsent une perte de poids moyenne de 0,92 kg,
tandis que les patients recevant le placebo ont connu un gain de poids moyen de 0,16 kg. Dans les
essais long terme de 52 semaines, la perte de poids moyenne tait de 0,35 kg pour les patients
sous CYMBALTA.

Dans les essais sur la fibromyalgie, les patients traits par CYMBALTA pendant au plus
26 semaines ont prsent une perte de poids moyenne d'environ 0,4 kg, tandis que les patients
recevant le placebo ont connu un gain de poids moyen d'environ 0,3 kg. Dans une tude long terme
non contrle de 60 semaines portant sur la fibromyalgie (comptant 195 patients ayant achev
l'tude), les patients traits par CYMBALTA ont prsent un gain de poids moyen de 0,7 kg.

Changements llectrocardiogramme : Des lectrocardiogrammes (ECG) ont t obtenus chez
des patients sous CYMBALTA et des patients sous placebo dans le cadre d'essais cliniques portant
sur toutes les indications. Aucune diffrence cliniquement significative n'a t observe
relativement aux intervalles Q-T corrig, Q-T, PR et QRS entre les patients traits par
CYMBALTA et ceux qui ont reu un placebo. Il ny avait aucune diffrence cliniquement
significative entre CYMBALTA et le placebo pour ce qui est des lvations de l'espace Q-TcF.

De plus, une tude de pharmacologie clinique a t effectue afin dtablir linnocuit de la
duloxtine la posologie maximale tolre (200 mg b.i.d.) et de mesurer lintervalle Q-T. des
doses allant jusqu 200 mg b.i.d., lintervalle Q-T ntait pas allong (voir MODE DACTION
ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacologie clinique sur linnocuit).

Rgulation de la glycmie : Dans les essais sur la neuropathie diabtique priphrique, le

traitement par CYMBALTA a dtrior le contrle glycmique chez certains patients diabtiques.
Dans trois essais cliniques sur lutilisation de CYMBALTA dans le traitement de la douleur
associe la NDP, la dure moyenne du diabte tait denviron 12 ans, la glycmie jeun
moyenne au dpart tait de 9,8 mmol/L (176 mg/dL) et le taux moyen dhmoglobine glycosyle
(HbA
1c
) au dpart tait de 7,8 %. Au cours de la phase aigu du traitement de 12 semaines de ces
tudes, CYMBALTA a t associ une lgre augmentation de la glycmie moyenne jeun par
rapport au placebo. Au cours de la priode de prolongation de ces tudes, qui a dur jusqu
52 semaines, la glycmie moyenne jeun a augment de 0,67 mmol/L (12 mg/dL) dans le groupe
trait par CYMBALTA et a diminu de 0,64 mmol/L (11,5 mg/L) dans le groupe ayant reu les
soins courants, ce qui reprsentait une diffrence statistiquement significative. LHbA
1c
a
augment de 0,5 % dans le groupe trait par CYMBALTA et de 0,2 % dans le groupe ayant reu
les soins courants.

Fonction sexuelle : Mme si des changements de dsir, de performance et de satisfaction sexuels
sont souvent des manifestations dun trouble psychiatrique, ils peuvent aussi tre des consquences
dune pharmacothrapie. Il est nanmoins difficile destimer de manire fiable lincidence et la
svrit des effets indsirables sur le dsir, la performance et la satisfaction sexuels, en partie parce
que les patients et les mdecins peuvent hsiter en discuter. Le tableau 4 numre les effets
indsirables sexuels qui ont t rapports spontanment par au moins 2 % des hommes ou femmes
qui prenaient CYMBALTA durant les essais contrls par placebo sur le TDM.

Tableau 5 : Incidence des effets indsirables de nature sexuelle lis au traitement survenus
durant les essais contrls par placebo sur le TDM
1

Effet indsirable
% dhommes % de femmes
CYMBALTA
(N = 378)
Placebo
(N = 247)
CYMBALTA
(N = 761)
Placebo
(N = 530)
Orgasme anormal
2
4 1 2 0
Dysfonction jaculatoire
3
3 1 S.O. S.O.
Perte de libido 6 2 1 0
Dysfonction rectile 4 1 S.O. S.O.
Retard djaculation 3 1 S.O. S.O.
1
Effets signals par au moins 2 % des patients recevant CYMBALTA et plus souvent que par les patients recevant le placebo.
2
Ce terme comprend lanorgasmie.
3
S.O. = Sans objet

Autres effets indsirables observs pendant lanalyse des donnes de lessai clinique avant et
aprs commercialisation de la duloxtine

La liste suivante indique les effets indsirables survenant pendant le traitement qui ont t signals
par les patients traits par la duloxtine lors dessais cliniques. Dans des essais cliniques, pour
toutes les indications, 27 229 patients ont t traits par la duloxtine. Parmi ces derniers, 29 %
(7 886) ont pris de la duloxtine pendant au moins 6 mois, et 13,3 % (3 614) pendant au moins un
an. La liste suivante na pas pour but dinclure les effets (1) qui figurent dj dans des tableaux
prcdents ou ailleurs dans la monographie, (2) qui ntaient pas lis directement la prise du
mdicament, (3) qui taient tellement gnraux quils ntaient pas pertinents, (4) qui ntaient pas
considrs comme ayant des rpercussions cliniques significatives, ou (5) qui avaient lieu une
frquence infrieure ou gale celle dun placebo. Les effets sont classs par systme du corps

humain selon les dfinitions suivantes : les effets indsirables frquents sont ceux qui touchent au
moins 1 patient sur 100; les effets indsirables peu frquents sont ceux qui touchent entre 1 patient
sur 100 et 1 patient sur 1 000; les effets rares sont ceux qui touchent moins dun patient sur 1 000.

Troubles cardiaques Frquents : palpitations; peu frquents : infarctus du myocarde,
tachycardie.
Troubles de loreille interne ou labyrinthiques Frquents : vertiges; peu frquents : douleurs
loreille, acouphne.
Troubles endocriniens Rare : hypothyrodie.
Troubles oculaires Peu frquents : diplopie, troubles de la vue, mydriase.
Troubles gastro-intestinaux Frquents : flatulences; peu frquents : ructation, gastrite,
halitose, stomatite, gastro-entrite; rares : ulcre gastrique, mlna.
Troubles dordre gnral et complications au point dadministration Frquents : frissons
(y compris rigors); peu frquents : sentiment dtre anormal, avoir chaud ou froid, malaise, soif;
rares : troubles ambulatoires.
Infections et infestations Peu frquent : laryngite.
Examens Peu frquents : prise de poids, augmentation du cholestrol sanguin.
Troubles du mtabolisme et de la nutrition Peu frquents : dshydratation, hyperlipidmie;
rare : dyslipidmie.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Frquents : douleurs
musculosquelettiques; peu frquents : duret musculaire (y compris raideur musculo-squelettique),
secousses musculaires.
Troubles du systme nerveux Frquents : dysgueusie, lthargie; parasthsie/hypoesthsie;
peu frquents : troubles de lattention, dyskinsie, myoclonie, sommeil de mauvaise qualit; rare :
dysarthrie.
Troubles psychiatriques Frquents : rves anormaux (y compris cauchemars), troubles du
sommeil; peu frquents : apathie, bruxisme, dsorientation (y compris tat de confusion),
irritabilit, sautes dhumeur, tentative de suicide; rare : dcs par suicide.
Troubles rnaux et urinaires Peu frquents : dysurie, besoin imprieux duriner, nycturie,
polyurie, diminution du dbit urinaire; rare : odeur anormale de lurine.
Troubles de lappareil reproducteur et des seins Frquents : anorgasmie, orgasme anormal;
peu frquents : symptmes mnopausiques, dysfonction sexuelle.
Troubles respiratoires, thoraciques et mdiastinaux Peu frquents : gorge serre.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutans Peu frquents : sueurs froides, dermatite, tendance
accrue avoir des bleus, sueurs nocturnes, raction de photosensibilisation; rare : ecchymose.
Troubles vasculaires Frquents : bouffes vasomotrices (y compris bouffes de chaleur); peu
frquents : froideur priphrique, hypotension orthostatique.

Effets indsirables postcommercialisation

Effets hpatiques : Un programme de pharmacovigilance a permis de trouver des rapports
datteinte hpatique, y compris des rapports datteinte hpatocellulaire, purement cholostatique ou
mixte, allant de lgres lvations des valeurs de laboratoire des signes et symptmes cliniques
plus graves dune atteinte hpatique. Des cas isols dinsuffisance hpatique, parfois mortelle, ont
t signals. Dans la majorit des cas, le patient prsentait ou avait prsent des facteurs de risque,
mdicaux ou autres, datteinte hpatique comme labus dalcool, une hpatite ou lexposition des
mdicaments hpatotoxiques. On ignore donc dans quelle mesure la duloxtine a contribu aux

atteintes hpatiques signales (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET
PRCAUTIONS : Hpatotoxicit).

Hyponatrmie : L'hyponatrmie peut survenir la suite d'un traitement par un ISRS ou par un
IRSN, y compris CYMBALTA. Dans de nombreux cas, elle semble tre due au syndrome
d'antidiurse inapproprie. Des cas dhyponatrmie avec une natrmie infrieure 110 mmol/L ont
t signals et semblaient tre rversibles larrt du traitement par CYMBALTA. Le risque de
prsenter une hyponatrmie avec les ISRS et les IRSN peut tre plus important chez les personnes
ges. De mme, les patients sous diurtiques ou prsentant par ailleurs une dpltion volumique
sont galement plus risque. L'abandon du traitement par CYMBALTA doit tre envisag chez
les patients atteints d'hyponatrmie symptomatique et une intervention mdicale approprie doit
tre instaure.

Les signes et symptmes de l'hyponatrmie comprennent les cphales, les difficults de
concentration, l'altration de la mmoire, la confusion, la faiblesse ou le manque de stabilit
pouvant entraner des chutes. Des cas d'hyponatrmie plus grave ou plus aigu ont t associs
des hallucinations, des syncopes, des crises convulsives, des comas, des arrts respiratoires, voire
des dcs (voir EFFETS INDSIRABLES : Effets indsirables postcommercialisation).

Depuis la premire approbation internationale de CYMBALTA le 3 aot 2004 jusquau
2 mai 2009, on estime que plus de 21 millions de patients ont t traits par CYMBALTA dans le
monde, ce qui reprsente plus de 7 millions de patients-annes de traitement.

Le tableau 6 a t tabli partir des dclarations spontanes deffets indsirables aprs la
commercialisation. Les pourcentages donns sont calculs en divisant le nombre doccurrences
deffets indsirables signals la compagnie par le nombre estim de patients exposs au
mdicament pour la mme priode. La relation de cause effet entre CYMBALTA et lapparition
de ces effets indsirables na pas t clairement tablie.

Tableau 6 : Dclarations spontanes deffets indsirables de CYMBALTA
postcommercialisation, toutes indications confondues

Effet indsirable Frquence
Frquents
1 %
Peu frquents
< 1 % et
0,1 %
Rares
< 0,1 % et
0,01 %
Trs rares
< 0,01 %
Hmopathie
Thrombocytopnie X
Troubles cardiaques
Arythmie supraventriculaire X
Troubles de loreille interne ou
labyrinthiques

Acouphne sur abandon du traitement X
Troubles endocriniens
Syndrome dantidiurse inapproprie X
Troubles oculaires
Glaucome X
Saignements gastro-intestinaux X



Frquents
1 %
Peu frquents
< 1 % et
0,1 %
Rares
< 0,1 % et
0,01 %
Trs rares
< 0,01 %
Rectorragies X
Troubles hpatobiliaires
Hpatite X
Ictre X
Troubles du systme immunitaire
Ractions anaphylactiques X
Hypersensibilit X
Examens
Augmentation du taux dalanine
aminotransfrase (ALT)
X
Augmentation du taux de phosphatase
alcaline
X
Augmentation du taux daspartate
aminotransfrase
X
Augmentation du taux de bilirubine X
Hyponatrmie X
Hyperglycmie (signale en particulier chez
les patients diabtiques)
X
Troubles musculo-squelettiques et du tissu
conjonctif

Spasmes musculaires X
Trismus X
Troubles extrapyramidaux X
Syndrome des jambes sans repos X
Syndrome srotoninergique X
Crises convulsives X
Convulsions sur abandon du traitement X
Hallucinations X
Manies X
Comportement agressif et colreux (en
particulier au dbut du traitement ou aprs
larrt du traitement)
X
Troubles rnaux et urinaires
Rtention urinaire X
Troubles de lappareil reproducteur et des
seins

Saignements gyncologiques X
ruption cutane X
dme de Quincke X
Contusion X
Ecchymoses X
rythme polymorphe X
Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) X


Frquents
1 %
Peu frquents
< 1 % et
0,1 %
Rares
< 0,1 % et
0,01 %
Trs rares
< 0,01 %
Urticaire X
Hypotension orthostatique (en particulier en
dbut de traitement)
X
Syncope (en particulier en dbut de
traitement)
X
Crise hypertensive X

INTERACTIONS MDICAMENTEUSES

Aperu
Les patients doivent tre avertis dinformer leur mdecin sils prennent ou ont lintention de
prendre tout mdicament dordonnance ou en vente libre.

Effets possibles dautres mdicaments sur la duloxtine
Le CYP1A2 et le CYP2D6 sont responsables du mtabolisme de la duloxtine.

Inhibiteurs du CYP1A2 : Lorsque la duloxtine 60 mg a t coadministre avec de la fluvoxamine
100 mg (un inhibiteur puissant du CYP1A2) des sujets masculins (n = 14), lASC de la
duloxtine a t multiplie par 6 environ, la C
max
a t multiplie par 2,5 environ et la demi-vie de la
duloxtine a t multiplie par 3 environ. CYMBALTA (chlorhydrate de duloxtine) ne doit pas tre
administr en association avec un inhibiteur puissant du CYP1A2 (p. ex. fluvoxamine) et certains
antibiotiques de la famille des quinolones (p. ex. ciprofloxacine ou noxacine).

Inhibiteurs du CYP2D6 : Comme le CYP2D6 intervient dans le mtabolisme de la duloxtine, la
coadministration de la duloxtine et dun puissant inhibiteur du CYP2D6 devrait entraner des
concentrations plus leves de duloxtine, ce qui est bien le cas (60 % daugmentation en
moyenne). La paroxtine (20 mg une fois par jour) augmente lASC de la duloxtine (40 mg une
fois par jour) et la C
max
de 60 %. Ladministration de la duloxtine avec un inhibiteur du CYP2D6
(comme un ISRS) impose la prudence.

Double inhibition du CYP1A2 et du CYP2D6 : Ladministration concomitante de la duloxtine
40 mg deux fois par jour et de la fluvoxamine 100 mg (un puissant inhibiteur du CYP1A2) des
sujets chez qui le mtabolisme du CYP2D6 tait faible (n = 14) a entran une multiplication par 6
de lASC et de la C
max
de la duloxtine.

Interactions mdicamenteuses pouvant entraner des consquences graves
Inhibiteurs de la monoamine-oxydase, linzolide, fluvoxamine, ciprofloxacine,
noxacine, thioridazine : voir CONTRE-INDICATIONS
Effets possibles de la duloxtine sur dautres mdicaments

Mdicaments mtaboliss par le CYP2D6 : La duloxtine est un inhibiteur modr du CYP2D6.
Quand la duloxtine (60 mg b.i.d.) a t administre avec une seule dose de 50 mg de dsipramine,
un substrat du CYP2D6, lASC de la dsipramine a t multiplie par 3. La coadministration de la
duloxtine (40 mg b.i.d.) a augment lASC ltat dquilibre de la toltrodine (2 mg b.i.d.) de
71 %, mais elle na pas chang la pharmacocintique de son mtabolite 5-hydroxyl. Il faut donc
faire preuve de prudence quand on administre la duloxtine avec un mdicament qui est
principalement mtabolis par le CYP2D6 et dont lindex thrapeutique est troit comme les anti-
arythmisants (p. ex. la flcanide et lencanide) (voir INTERACTIONS MDICAMENTEUSES :
Antidpresseurs tricycliques).

Mdicaments mtaboliss par le CYP1A2 : Des tudes in vitro sur les interactions
mdicamenteuses ont dmontr que la duloxtine naugmente pas lactivit catalytique associe
lisoforme CYP1A2. Une augmentation du mtabolisme des substrats du CYP1A2 (comme la
thophylline et la cafine) dcoulant dune induction enzymatique nest donc pas prvue, mme si
ce phnomne na pas t tudi au cours dtudes cliniques. Des tudes in vitro ont rvl que la
duloxtine est un inhibiteur potentiel de lisoforme CYP1A2. Par contre, dans une tude clinique,
la pharmacocintique de la thophylline, un substrat du CYP1A2, na pas t nettement modifie
par la coadministration de la duloxtine (60 mg b.i.d.). Ces rsultats donnent penser que la
duloxtine a peu de chances de produire un effet cliniquement important sur le mtabolisme des
substrats du CYP1A2.

Mdicaments mtaboliss par le CYP2C9 : Les rsultats dtudes in vitro ont dmontr que la
duloxtine ninhibe pas lactivit du CYP2C9.

Mdicaments mtaboliss par le CYP3A : Les rsultats dtudes in vitro ont dmontr que la
duloxtine naugmente ni ne rduit lactivit catalytique du CYP3A. Une augmentation ou une
rduction du mtabolisme des substrats du CYP3A (comme les contraceptifs oraux et dautres
agents strodiens) rsultant dune induction ou dune inhibition enzymatique nest donc pas
prvue, quoique des tudes cliniques naient pas t menes ce sujet.

Mdicaments mtaboliss par le CYP2C19 : Les rsultats dtudes in vitro ont dmontr que la
duloxtine ninhibe pas lactivit enzymatique du CYP2C19 aux concentrations thrapeutiques.
Une inhibition du mtabolisme des substrats du CYP2C19 nest donc pas prvue, quoique des
tudes cliniques naient pas t menes ce sujet.

Mdicaments agissant sur le SNC : La prudence est de mise quand CYMBALTA est administr en
mme temps que dautres mdicaments ou substances action centrale, surtout si le mode daction
est similaire, y compris lalcool. Ladministration concomitante dautres mdicaments activit
srotoninergique (p. ex. les IRSN, les ISRS, les triptans ou le tradamol) peut entraner un
syndrome srotoninergique.

Mdicaments fortement lis aux protines plasmatiques : La duloxtine est fortement lie aux
protines plasmatiques (> 90 %). Ladministration de CYMBALTA un patient qui prend un
autre mdicament forte liaison protique risque donc daugmenter les concentrations des
fractions libres de ces mdicaments.


lectroconvulsivothrapie (ECT) : Aucune tude clinique na t ralise sur
llectroconvulsivothrapie en association avec la duloxtine.

Benzodiazpines : Lorazpam : ltat dquilibre, la duloxtine (60 mg q.12 h.) tait sans effet
sur la pharmacocintique du lorazpam (2 mg q.12 h.) et vice versa. Leur association a occasionn
plus de sdation que le lorazpam seul.
Tmazpam : ltat dquilibre, la duloxtine (60 mg h.s.) tait sans effet sur la
pharmacocintique du tmazpam (2 mg h.s.) et vice versa.

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : Voir CONTRE-INDICATIONS : IMAO et MISES EN
GARDE ET PRCAUTIONS : IMAO.

Mdicaments srotoninergiques : tant donn le mcanisme daction de la duloxtine et la
possibilit dun syndrome srotoninergique, la prudence est de mise quand CYMBALTA est
administr avec un autre mdicament ou un autre agent susceptible dinfluer sur les systmes de
neurotransmission srotoninergique comme le tryptophane, les triptans, les inhibiteurs du
recaptage de la srotonine, le lithium, le tramadol ou le millepertuis (voir MISES EN GARDE ET
PRCAUTIONS : Syndrome srotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques).

Triptans (agonistes des rcepteurs 5HT
1
) : Des cas de syndrome srotoninergique pouvant
menacer la vie ont t signals lors de ladministration dinhibiteurs slectifs du recaptage de la
srotonine (ISRS) et dinhibiteurs du recaptage de la srotonine et de la noradrnaline (IRSN) en
association avec des triptans. Si un traitement concomitant par CYMBALTA et un triptan est
ncessaire sur le plan clinique, il est conseill de surveiller attentivement le patient, surtout au
dbut du traitement et lors de laugmentation des doses (voir MISES EN GARDE ET
PRCAUTIONS : Syndrome srotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques).

Antidpresseurs tricycliques (ATC) : La prudence est de mise quand on administre un
antidpresseur tricyclique (ATC) (p. ex. lamitriptyline, la dsipramine ou la nortriptyline) avec la
duloxtine, car elle pourrait inhiber le mtabolisme de lATC. La coadministration dun ATC et de
duloxtine pourrait ncessiter la surveillance des concentrations plasmatiques de lATC et la
rduction de sa dose (voir INTERACTIONS MDICAMENTEUSES : Mdicaments mtaboliss
par le CYP2D6).

Warfarine : Des augmentations du RIN ont t signales lorsque la duloxtine tait administre
des patients traits par la warfarine.

Risque dinteraction avec les mdicaments modifiant lacidit gastrique : CYMBALTA a un
enrobage gastro-rsistant qui rsiste la dissolution jusqu ce que le mdicament atteigne une
partie du tube digestif o le pH est suprieur 5,5. Dans des conditions dacidit extrme,
CYMBALTA, qui nest plus protg par lenrobage gastro-rsistant, peut tre hydrolys, ce qui
entranerait la formation de naphtol. La prudence est de mise lorsque CYMBALTA est administr
des patients atteints dune maladie qui ralentit la vidange gastrique (p. ex. certains patients
atteints de gastroparsie diabtique). Les mdicaments qui augmentent le pH gastro-intestinal
peuvent entraner une libration anticipe de la duloxtine. Cependant, la coadministration de
CYMBALTA et de la famotidine ou dantiacides contenant de laluminium ou du magnsium

(51 mEq) na pas produit un effet marqu sur la vitesse ou le degr dabsorption de la duloxtine
aprs ladministration orale dune dose de 40 mg. Leffet des inhibiteurs de la pompe protons,
administrs de faon concomitante, sur labsorption de la duloxtine nest pas connu.

Interactions mdicament-aliment

La nourriture prolonge le dlai avant le pic plasmatique de la duloxtine (qui passe de
6 10 heures) et rduit lgrement (environ 11 %) labsorption (voir MODE DACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE). La nourriture ne change pas nanmoins la C
max
de la
duloxtine. CYMBALTA peut tre pris avec ou sans aliments.

Interactions mdicament-plante mdicinale

Comme cest le cas avec les ISRS et dautres IRSN, une interaction pharmacodynamique peut se
produire entre la duloxtine et le millepertuis, et pourrait accrotre les effets indsirables. Une
interaction entre la duloxtine et dautres plantes mdicinales na pas t dmontre.

Effets du mdicament sur les examens de laboratoire

Aucun effet de la duloxtine sur les examens de laboratoire na t dmontr.

Interactions mdicament-mode de vie

Tabagisme : Mme si la biodisponibilit de la duloxtine semble tre plus faible denviron 34 % chez les
fumeurs que chez les non-fumeurs, un ajustement posologique nest pas systmatiquement recommand.

Alcool : Mme si la duloxtine ne rehausse pas laltration des facults mentales et motrices
cause par lalcool, la prise concomitante de la duloxtine et dune quantit substantielle dalcool
nest pas recommande.

Selon la base de donnes des essais cliniques de CYMBALTA, trois patients traits par
CYMBALTA ont prsent une atteinte hpatique se traduisant par des lvations de lALT et de la
bilirubine totale avec des signes de cholostase. Chacun de ces patients consommait une quantit
substantielle dthanol, ce qui aurait pu contribuer aux anomalies observes (voir MISES EN
GARDE ET PRCAUTIONS : Hpatotoxicit).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considrations posologiques

CYMBALTA (chlorhydrate de duloxtine) nest pas indiqu chez les enfants de moins de
18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS : Gnralits : Association possible avec
des modifications comportementales et motionnelles, y compris les blessures volontaires).

CYMBALTA peut tre pris avec ou sans aliments. Toutefois, les aliments pourraient aider
rduire lincidence de nauses au dpart. Les rsultats dune tude de comparaison de doses

bien contrle (N = 647) ont dmontr que les patients qui prenaient CYMBALTA 60 mg/jour
avec des aliments avaient des taux de nauses similaires ceux obtenus avec Cymbalta
30 mg/jour avec ou sans aliments.

Les capsules de CYMBALTA doivent tre avales entires, sans les mcher ni les craser et le
contenu ne doit pas tre saupoudr sur les aliments ni mlang des liquides. Ces actions
pourraient affecter lenrobage gastro-rsistant.

Dose recommande et ajustement posologique

ADULTES :


La dose recommande est de 60 mg une fois par jour. Une dose de dpart infrieure, soit 30 mg,
peut tre envisage chez certains patients pour des raisons de tolrabilit avec comme objectif
datteindre la dose de 60 mg/jour en 1 2 semaines. Une rponse thrapeutique apparat
habituellement aprs 1 4 semaines de traitement. Il ny a pas lieu de croire que des doses
suprieures 60 mg/jour seraient plus bnfiques (voir ESSAIS CLINIQUES).


La dose de dpart recommande est de 60 mg une fois par jour. Une dose de dpart infrieure, soit
30 mg, peut tre envisage chez certains patients pour des raisons de tolrabilit avec comme
objectif datteindre la dose de 60 mg par jour en 1 2 semaines. Une rponse thrapeutique est
habituellement obtenue aprs 1 4 semaines de traitement. Bien quil ait t dmontr que la dose de
120 mg une fois par jour est efficace, il ny a pas lieu de croire que des doses suprieures 60 mg
par jour seraient plus bnfiques. De plus, une dose plus leve est moins bien tolre. Linnocuit
des doses suprieures 120 mg une fois par jour na pas t value (voir ESSAIS CLINIQUES).

Douleur neuropathique associe la neuropathie diabtique priphrique

La dose recommande est de 60 mg une fois par jour. Une dose de dpart infrieure, soit 30 mg, peut
tre envisage chez certains patients pour des raisons de tolrabilit avec comme objectif datteindre
la dose de 60 mg/jour en 1 2 semaines. CYMBALTA sest avr efficace ds la premire semaine.

Une dose suprieure la dose recommande de 60 mg, jusqu un maximum de 120 mg par jour,
peut savrer bnfique pour certains patients. Bien quil ait t dmontr que la dose de
120 mg/jour est sr et efficace, il ny a pas lieu de croire que des doses suprieures 60 mg/jour
seraient plus bnfiques. De plus, les doses plus importantes sont moins bien tolres (voir
EFFETS INDSIRABLES, tableau 3). Les doses suprieures 120 mg nont pas t values et
ne sont pas recommandes. Voir PARTIE II : ESSAIS CLINIQUES.

Fibromyalgie

La dose recommande est de 60 mg une fois par jour. Une dose de dpart infrieure, soit 30 mg,
peut tre envisage chez certains patients pour des raisons de tolrabilit, avec comme objectif

datteindre la dose de 60 mg/jour en 1 2 semaines. Certains patients peuvent prsenter une
rponse ds la premire semaine. Il n'y a pas lieu de croire que des doses suprieures 60 mg/jour
(p. ex. 120 mg/jour) seraient plus bnfiques. En outre, les patients qui ne rpondent pas une
dose de 60 mg/jour peuvent ne pas rpondre une dose de 120 mg/jour (voir ESSAIS
CLINIQUES). De plus, des doses suprieures 60 mg/jour sont associes des effets indsirables
plus graves et plus frquents (voir EFFETS INDSIRABLES). L'innocuit des doses suprieures
120 mg une fois par jour n'a pas t value.

Traitement prolong, dentretien ou de consolidation


Il est gnralement reconnu que les pisodes aigus de dpression majeure ncessitent plusieurs
mois ou plus de pharmacothrapie continuelle aprs lobtention dune rponse au traitement de
lpisode aigu. Les donnes disponibles ne permettent pas de dterminer pendant combien de
temps un patient devrait continuer prendre CYMBALTA pour le traitement du TDM. Il faut
rvaluer priodiquement les patients pour sassurer de la ncessit du traitement dentretien et
pour en dterminer la dose approprie.


Pendant un traitement long terme, la dose doit tre maintenue la concentration minimale
efficace et les patients doivent tre rvalus priodiquement pour dterminer sil est ncessaire de
poursuivre le traitement (voir ESSAIS CLINIQUES).

Fibromyalgie et douleur neuropathique associe la neuropathie diabtique priphrique

L'efficacit de CYMBALTA dans le traitement de longue dure (c'est--dire plus de 12 semaines
chez des patients atteints de douleur associe la NDP ou de fibromyalgie) n'a pas t
systmatiquement value dans des essais cliniques contrls. Le mdecin qui dcide d'administrer
CYMBALTA pour un traitement de longue dure de la douleur associe la NDP ou de la
fibromyalgie doit rvaluer priodiquement l'utilit de ce mdicament long terme chez son patient.

Considrations gnrales sur la posologie chez les populations particulires

Posologie chez les insuffisants rnaux : CYMBALTA est dconseill chez les patients atteints
dinsuffisance rnale terminale (ncessitant une dialyse) ou grave (clairance estime de la cratinine
< 30 mL/min) (voir CONTRE-INDICATIONS : Insuffisance rnale grave, MISES EN GARDE ET
PRCAUTIONS : Effets rnaux et MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Posologie chez les insuffisants hpatiques : CYMBALTA ne doit pas tre administr des patients atteints
dune maladie du foie provoquant une insuffisance hpatique (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN
GARDE ET PRCAUTIONS et MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Posologie chez les personnes ges : Aucun ajustement posologique nest recommand pour les
personnes ges en raison de leur ge. La prudence est de mise quand on traite une personne ge.
Les rsultats pharmacocintiques permettent de croire quil ny a pas de diffrence globale entre

ces sujets et les sujets plus jeunes. Pendant les essais cliniques, aucune diffrence dinnocuit ni
defficacit na t observe entre les sujets gs et les sujets plus jeunes. Cependant, il nest pas
possible dexclure une plus grande sensibilit chez certaines personnes ges. Il faut redoubler de
prudence quand on augmente la dose chez une personne ge.

Posologie chez les enfants : Linnocuit et lefficacit de CYMBALTA chez les enfants (< 18 ans)
nont pas t dmontres et il nest pas recommand de ladministrer ces patients (voir MISES
EN GARDE ET PRCAUTIONS : Gnralits : Association possible avec des modifications
comportementales et motionnelles, y compris les blessures volontaires).

Traitement de femmes enceintes durant le troisime trimestre : Selon des rapports de
pharmacovigilance, certains nouveau-ns ayant t exposs, vers la fin du troisime trimestre de la
grossesse, des ISRS ou dautres antidpresseurs plus rcents ont prsent des complications
ncessitant une hospitalisation prolonge, une assistance respiratoire et lalimentation par sonde
(voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS : Populations particulires : Femmes enceintes).
Avant de traiter une femme enceinte par CYMBALTA durant le troisime trimestre de sa
grossesse, le mdecin doit soupeser attentivement les risques et les bienfaits possibles du
traitement. Il peut envisager de rduire la dose pour le troisime trimestre.

Arrt du traitement

Quand on arrte le traitement par CYMBALTA aprs plus de 1 semaine, il est gnralement
recommand de diminuer graduellement la dose pour rduire le risque dapparition de symptmes
larrt du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS : Gnralits : Symptmes
lis larrt du traitement, MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS : Dpendance : Arrt du
traitement et EFFETS INDSIRABLES : Effets indsirables conscutifs larrt du traitement).
Si des symptmes intolrables surviennent aprs une rduction de la dose ou larrt du traitement,
on peut envisager de reprendre le traitement la dose prcdente. Le mdecin peut ensuite
continuer diminuer la dose, mais plus lentement.

Remplacement dun IMAO par la duloxtine ou vice versa : Il faut laisser passer au moins 14 jours
entre larrt du traitement par un IMAO et le dbut du traitement par CYMBALTA. Il faut aussi
attendre au moins 5 jours aprs larrt du traitement par CYMBALTA avant de commencer un
traitement par un IMAO (voir CONTRE-INDICATIONS : IMAO et MISES EN GARDE ET
PRCAUTIONS : Gnralits : IMAO).

SURDOSAGE

Exprience clinique : Lors des essais cliniques, des cas dingestion aigu de doses suprieures
3 000 mg, seules ou en association avec dautres mdicaments, ont t signals et nont pas t
mortels. Cependant, des cas de surdosages aigus ayant entran la mort ont t signals aprs la
commercialisation. Il sagissait essentiellement de surdoses mixtes, mais certaines ne concernaient
que la duloxtine des doses aussi basses quenviron 1 000 mg. Les signes et symptmes de
surdosage (duloxtine seule ou plusieurs mdicaments) comprenaient la somnolence, le syndrome
srotoninergique, des crises convulsives, des vomissements et de la tachycardie.

Exprience animale : Lors des tudes animales, les principaux signes de toxicit observs aprs une
surdose taient lis au systme nerveux central et lappareil digestif. Mentionnons, par exemple, les
tremblements, les convulsions cloniques, lataxie, les vomissements et une rduction de lapptit.

Traitement du surdosage

Aucun antidote spcifique nest connu, mais si un syndrome srotoninergique apparat, un traitement
spcifique (par cyproheptadine ou contrle de la temprature) peut tre envisag. Un passage pour
lair doit tre pratiqu. Il est recommand de surveiller les signes cardiaques et vitaux, et de prendre
les mesures symptomatiques et de soutien appropries. Un lavage gastrique peut tre indiqu sil est
effectu peu aprs lingestion ou si le patient prsente des symptmes. Le charbon activ peut tre
utile pour limiter labsorption. La duloxtine ayant un grand volume de distribution, une diurse
force, une hmoperfusion et une transfusion dchange ont peu de chances dtre utiles.

En cas de surdosage, la possibilit que plusieurs mdicaments soient en cause doit tre envisage.
Il faut tre particulirement prudent si un patient prend ou a pris rcemment de la duloxtine et
quil pourrait ingrer des quantits excessives dun antidpresseur tricyclique. Dans un tel cas, une
accumulation de la molcule mre ou du mtabolite actif de lantidpresseur tricyclique pourrait
augmenter le risque de squelles cliniquement importantes et prolonger la dure de suivi du patient
(voir INTERACTIONS MDICAMENTEUSES).

MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode daction

CYMBALTA (chlorhydrate de duloxtine) est un inhibiteur du recaptage de la srotonine et de la
noradrnaline, qui inhibe faiblement le captage de la dopamine et qui ne prsente pas une affinit
notable pour les rcepteurs histaminergiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrnergiques.
La duloxtine est aussi un puissant inhibiteur in vitro de la liaison des transporteurs de la
srotonine (5-HT) et de la noradrnaline, avec des constantes dinhibition (Ki) de 0,8 et de 7,5 nM
respectivement. La duloxtine a augment, en fonction de sa dose, les taux extracellulaires de
srotonine et de noradrnaline dans diverses zones crbrales chez les animaux. Sa structure
chimique nest pas apparente celle dautres IRSN, dagents tricycliques ou ttracycliques ou
dautres mdicaments disponibles pour le traitement du TDM.

Pharmacodynamique

On suppose que lefficacit de la duloxtine dans le traitement du TDM dcoule du fait quelle
inhibe le recaptage de la srotonine et de la noradrnaline par les neurones du systme nerveux
central (SNC), ce qui rehausse la neurotransmission srotoninergique et noradrnergique. Laction
inhibitrice de la douleur exerce par la duloxtine serait le rsultat de la potentialisation des voies
descendantes dinhibition de la douleur dans le systme nerveux central. Des tudes sur
ladministration de doses cliniquement pertinentes chez les humains (soit 40 60 mg b.i.d.) ont
dmontr que la duloxtine diminue la concentration de 5-hydroxytryptamine dans le sang ainsi que
diminue lexcrtion urinaire de noradrnaline et de ses mtabolites, ce qui concorde avec le blocage
du recaptage de la srotonine et de la noradrnaline respectivement. La duloxtine est mtabolise

dans une grande mesure, mais ses principaux mtabolites circulants ne contribuaient pas nettement
son activit pharmacologique dans les tudes. Des tudes neurochimiques et comportementales
portant sur des animaux de laboratoire ont mis en vidence un accroissement de la
neurotransmission srotoninergique et noradrnergique dans le SNC. Une diminution de la
consommation de nourriture et dalcool et une baisse du poids corporel sont des rponses qui
voquent un tel rehaussement. La duloxtine a normalis les seuils de douleur dans plusieurs
modles prcliniques de douleur neuropathique [modle de ligature des nerfs rachidiens L5/L6 et
modle de ligature partielle du nerf sciatique] et de douleur inflammatoire [modle de la
carraghnine et modle des contorsions induites par lacide actique] et a attnu les manifestations
de douleur dans un modle de douleur persistante [modle de la formaline, phase avance] des
doses qui correspondent linhibition du recaptage de la srotonine et de la noradrnaline in vivo.

La duloxtine a peu daffinit pour les sites de captage de la dopamine. Pourtant, des tudes animales
ont dmontr une augmentation des taux extracellulaires de dopamine dans le cortex prfrontal en plus
dune lvation des taux de noradrnaline et de srotonine. On suppose que ce phnomne est associ
la propension connue des transporteurs corticaux de noradrnaline se lier la dopamine aussi bien
qu la noradrnaline, plutt qu un effet sur les transporteurs de dopamine mmes.

Pharmacocintique

Absorption : Chez lhumain, le chlorhydrate de duloxtine administr oralement est bien absorb
et sa concentration plasmatique atteint son maximum (C
max
) 6 heures aprs ladministration. La
nourriture ne change pas la C
max
de la duloxtine. La nourriture prolonge le dlai avant le pic
plasmatique (qui passe de 6 10 heures) et rduit lgrement (environ 11 %) labsorption.
Lexposition plasmatique la duloxtine augmente proportionnellement sa dose pour des doses
allant jusqu 60 mg deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques atteignent habituellement
ltat dquilibre aprs 3 jours de traitement. Daprs lASC, ladministration rpte de 60 mg
une fois par jour produit des concentrations ltat dquilibre qui sont environ 1,5 fois plus
leves que celles prvues partir dune seule dose de 60 mg. ltat dquilibre, les
concentrations minimale et maximale moyennes obtenues avec 60 mg par jour sont respectivement
de 27,0 et de 89,5 ng/mL. Ladministration de la duloxtine le matin ou le soir ne produit aucune
diffrence cliniquement importante dans les paramtres pharmacocintiques.

Distribution : Le volume apparent de distribution varie de 701 3 800 L (du 5
e
au 95
e
percentile,
moyenne de 1 640 L). La duloxtine est fortement lie (> 90 %) aux protines du plasma humain,
principalement lalbumine et l1-glycoprotine acide. La liaison de la duloxtine aux protines
plasmatiques nest pas influence par linsuffisance rnale ou hpatique.

Mtabolisme : La biotransformation et le sort de la duloxtine chez lhumain ont t tablis aprs
ladministration orale de duloxtine radiomarque au
14
C. La duloxtine rcupre au fil du temps
reprsente peu prs 3 % de lensemble de la matire radiomarque dans le plasma, ce qui rvle
que la duloxtine subit une biotransformation importante en de nombreux mtabolites. Ses
principales voies de biotransformation sont loxydation de lanneau naphtyle suivie dune
conjugaison et dune autre oxydation. Le CYP2D6 et le CYP1A2 catalysent la formation de deux
mtabolites majeurs retrouvs dans le plasma et lurine (4-hydroxyduloxtine sous forme
glycuroconjugue et 5-hydroxy,6-mthoxyduloxtine sous forme sulfoconjugue). Les principaux
mtabolites en circulation ne sont pas pharmacologiquement actifs.


Excrtion : La demi-vie dlimination de la duloxtine varie de 8,1 17,4 heures (du
5
e
au 95
e
percentile, moyenne de 12,1 heures) et la clairance plasmatique apparente, de 33 261 L/h
(du 5
e
au 95
e
percentile, moyenne de 101 L/h). La clairance plasmatique apparente ne varie pas en
fonction de la frquence dadministration (une ou deux fois par jour). Seules des traces (< 1 % de la
dose) de duloxtine inchange sont prsentes dans lurine aprs ladministration dune seule dose de
duloxtine radiomarque au
14
C. La majeure partie (72 %) de la dose de duloxtine est rcupre
dans lurine sous forme de mtabolites, et environ 19 % sont rcuprs dans les fcs.

Populations et situations particulires

Enfants : Linnocuit et lefficacit de la duloxtine nont pas t dmontres chez les enfants.

Personnes ges : La pharmacocintique de la duloxtine aprs une seule dose de 40 mg a t
value chez 12 femmes ges (de 65 77 ans) et 12 femmes dge moyen (de 32 50 ans) en
bonne sant. Il ny avait pas de diffrence de C
max
, mais lASC de la duloxtine tait plus leve
de 24 % et la demi-vie tait plus longue de 4,3 heures chez les femmes ges. Les rsultats
pharmacocintiques permettent de croire quil ny a pas de diffrence globale entre ces sujets et les
sujets plus jeunes. Aucune diffrence dinnocuit ou defficacit na t observe entre les sujets
gs et les sujets plus jeunes dans dautres expriences cliniques. Cependant, il nest pas possible
dexclure une plus grande sensibilit chez certaines personnes ges. Il nest pas ncessaire
dajuster la posologie dun patient en fonction de lge (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION : Posologie chez les personnes ges).

Sexe : Dans les tudes de pharmacologie clinique, la clairance apparente moyenne de la duloxtine
tait plus faible de 9 55 % chez les femmes que chez les hommes. Dans ces tudes, la demi-vie tait
similaire dans les deux groupes. Un effet similaire du sexe sur la clairance plasmatique apparente a t
retrouv chez les patients atteints de TDM. tant donn que lexposition la duloxtine stend sur un
intervalle similaire chez les hommes et les femmes, les diffrences de clairance moyenne ne semblent
pas tre cliniquement importantes. Il nest pas ncessaire dajuster la posologie en fonction du sexe.

Race : Aucune tude de pharmacocintique na t mene pour tudier en particulier les effets de
la race. Vu les grandes fluctuations observes entre les patients, des diffrences dexposition
cliniquement importantes entre les groupes ethniques sont peu probables.

Insuffisance hpatique : Les patients atteints dune insuffisance hpatique cliniquement vidente
prsentent une rduction du mtabolisme et de llimination de la duloxtine. Aprs avoir reu une
seule dose non thrapeutique de CYMBALTA (20 mg), 6 patients cirrhotiques atteints dinsuffisance
hpatique modre (classe B de Child-Pugh) prsentaient une clairance plasmatique moyenne de la
duloxtine qui tait gale environ 15 % de celle de sujets sains apparis selon lge et le sexe.
Lexposition moyenne (ASC) des patients cirrhotiques tait multiplie par 5. Leur C
max
tait similaire
celle des sujets sains, mais la demi-vie tait multiplie par 3 environ. CYMBALTA est contre-indiqu
chez les patients atteints dune maladie du foie entranant une insuffisance hpatique (voir CONTRE-
INDICATIONS : Insuffisance hpatique; MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS : Insuffisance
hpatique; et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Posologie chez les insuffisants hpatiques).

Insuffisance rnale : Les valeurs de C
max
et dASC de la duloxtine taient environ deux fois plus

leves chez des patients atteints dinsuffisance rnale terminale sous hmodialyse intermittente
chronique que chez des sujets fonction rnale normale. En revanche, la demi-vie dlimination tait
similaire dans les deux groupes. Des tudes nont pas t ralises chez des patients prsentant un
dysfonctionnement rnal modr. Des analyses de pharmacocintique de population donnent penser
quun lger dysfonctionnement rnal ne produit pas un effet important sur la clairance apparente de la
duloxtine. CYMBALTA est dconseill chez les patients atteints dinsuffisance rnale terminale ou
grave (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS : Effets rnaux et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Posologie chez les insuffisants rnaux).

Tabagisme : Mme si la biodisponibilit de la duloxtine semble tre plus faible denviron 34 % chez les
fumeurs que chez les non-fumeurs, un ajustement posologique nest pas systmatiquement recommand.

Pharmacologie clinique sur linnocuit

Effet sur lintervalle Q-T : Une tude de pharmacologie clinique a t effectue pour valuer
linnocuit de la duloxtine la dose maximale tolrable et pour mesurer lintervalle Q-T. Sur les
117 sujets recruts, 84 ont t pris en compte dans lanalyse statistique pour la posologie maximale
de 200 mg b.i.d. et 91 sujets pour le placebo. Soixante-dix sujets ( peu prs 60 %) ont suivi le
protocole en entier. Comparativement au placebo, le changement moyen de lintervalle QTcF a
diminu chaque moment dvaluation avec 200 mg de duloxtine b.i.d., variant de - 3,0 - 6,4
msec. La limite suprieure des intervalles de confiance bilatraux 90 % natteignait pas 5 msec
chaque moment dvaluation, ce qui indique labsence dun allongement cliniquement pertinent de
lintervalle QTcF. Des rsultats similaires ont t obtenus avec lapproche de covariance et la
mthode de correction individuelle.

Aucune mesure de QTcF na dpass 470 msec avec la duloxtine et le placebo, et seulement
2 sujets sous duloxtine ont prsent un allongement du QTcF > 30 msec la posologie de 160 mg
b.i.d ou 200 mg b.i.d (N = 84) par comparaison avec 6 sujets (N = 97) sous placebo. De plus,
aucun sujet na eu un intervalle QTc maximal suprieur 450 msec daprs la moyenne des
valeurs des intervalles QTcF et QTcI calculs en parallle le quatrime jour de traitement par la
duloxtine raison de 200 mg b.i.d. La capacit dceler des changements pertinents de
lintervalle QTc pendant ltude a t confirme par lobservation de diffrences significatives de
cet intervalle deux moments (changement moyen du QTcF = 6,7 msec la 2
e
heure, p < 0,0001,
et 2,7 msec la 6
e
heure, p = 0,0186) avec la moxifloxacine comparativement au placebo. des
doses allant jusqu 200 mg b.i.d., lintervalle Q-T ntait pas allong.

CONSERVATION ET STABILIT

Conserver entre 15 C et 30 C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Prsentation des formes posologiques

CYMBALTA (chlorhydrate de duloxtine) est offert sous forme de capsules libration retarde

de 30 mg et 60 mg.

30 mg : La capsule 30 mg a un corps blanc opaque et un capuchon bleu opaque, et porte
linscription 30 mg sur le corps et 9543 sur le capuchon. Elle est offerte en flacons de 7,
14, 30, 60, 90, 180 ou 1 000 capsules et en plaquettes alvoles de 7 ou 28 capsules.

60 mg : La capsule de 60 mg a un corps vert opaque et un capuchon bleu opaque, et porte
linscription 60 mg sur le corps et 9542 sur le capuchon. Elle est offerte en flacons de 7,
14, 30, 60, 90, 180 ou 1 000 capsules et en plaquettes alvoles de 7 ou 28 capsules.

Il est possible que tous les formats et toutes les prsentations ne soient pas commercialiss.

Composition

Chaque capsule contient des granules entrosolubles de chlorhydrate de duloxtine quivalent
30 mg ou 60 mg de duloxtine, dont lenrobage est conu pour empcher la dgradation du
mdicament dans le milieu acide de lestomac.

Les ingrdients non mdicinaux comprennent : FD&C bleu n 2, glatine,
hydroxypropylmthylcellulose, actate-succinate dhydroxypropylmthylcellulose, laurylsulfate de
sodium, saccharose, sphres de sucre, talc, dioxyde de titane et citrate de trithyle. Les capsules de 60 mg
contiennent aussi de loxyde de fer jaune.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance mdicamenteuse

Dnomination commune : Chlorhydrate de duloxtine

Nom chimique : (+)-(Chlorhydrate de (+)-(S)-N-mthyl--(1-naphtalenyloxy)-
2-thiophnepropanamine

Formule et masse molculaires : C
18
H
19
NOSHCl
333,88

Formule dveloppe :
S
NH HCl
O
CH
3

Proprits physico-chimiques :

Description : Solide blanc ou blanc lgrement bruntre.

Solubilit du chlorhydrate de duloxtine :

Solvant

Terme descriptif de la USP

Eau

Lgrement soluble

Mthanol

Facilement soluble

Actonitrile

Peu soluble

ESSAIS CLINIQUES

tudes sur le trouble dpressif majeur (TDM)

Donnes dmographiques et plan des tudes

Lefficacit de CYMBALTA (chlorhydrate de duloxtine) comme traitement du TDM a t tablie
lors de six tudes randomises, contrles par placebo, double insu et doses fixes, menes chez
des patients ambulatoires adultes (de 18 83 ans) qui rpondaient aux critres du TDM selon le
DSM-IV et qui prsentaient des scores initiaux suprieurs ou gaux 15 sur lchelle de
dpression de Hamilton 17 items (HAMD-17) et suprieurs ou gaux 4 sur lchelle
dvaluation de limpression clinique globale de la gravit (CGI-S). Lefficacit primaire a t
value en utilisant les scores moyens totaux lchelle HAMD-17.

Dans deux tudes de plan identique, les patients ont t randomiss pour recevoir CYMBALTA
raison de 60 mg 1 fois par jour (N = 123 et N = 128) ou un placebo (N = 122 et N = 139) pendant 9
semaines. Au cours dune deuxime srie de deux tudes de plan identique, les patients ont t
randomiss pour recevoir CYMBALTA raison de 20 mg (N = 91 et N = 86) ou 40 mg 2 fois par
jour (N = 84 et N = 91) ou un placebo (N = 90 et N = 89) pendant 8 semaines. Au cours dune
troisime srie dtudes de plan identique, les patients ont t randomiss pour recevoir CYMBALTA
raison de 40 mg (N = 95 et N = 93) ou 60 mg 2 fois par jour (N = 93 et N = 103) ou un placebo (N
= 93 et N = 99) pendant 8 semaines. Les plans de ces six tudes sont rsums au tableau 7.

Tableau 7 : Plan des essais cliniques qui ont tabli lefficacit de CYMBALTA dans le
traitement du TDM

tude Plan et dure de ltude Posologie, voie
dadministration
Nombre de
sujets (N)
[sexe fminin/
masculin
(F/M)]
ge moyen
cart
Scores initiaux
Valeur moyenne
lchelle HAMD-17
(Valeur moyenne
lchelle CGI-S)
HMBHa

tude multicentrique,
randomise, contrle par
placebo, double insu,
groupes parallles et dose
fixe de 9 semaines, avec
priode finale sous placebo
double insu
Duloxtine
60 mg
p.o. die

N = 245
[F = 163;
M = 82]

ge moyen
= 42,4

cart :
18,6 - 77,7

21,3
(4,3)
HMBHb

placebo, double insu,
groupes parallles et dose
fixe de 9 semaines, avec
priode finale sous placebo
double insu
Duloxtine
60 mg
p.o. die

N = 267
[F = 184;
M = 83]

ge moyen
= 40,9

cart :
19,2 - 82,9

20,4
(4,2)
HMATa

placebo et par mdicament
actif, double insu et
groupes parallles de
8 semaines, avec priodes
Duloxtine
20 mg ou 40 mg
p.o. b.i.d.

Paroxtine 20 mg
die
N = 354
[F = 218;
M = 136]

ge moyen
= 43,7

cart :
18,0 - 82,2
17,7
(3,9)


tude Plan et dure de ltude Posologie, voie
dadministration
Nombre de
sujets (N)
[sexe fminin/
masculin
(F/M)]
ge moyen
cart
Scores initiaux
Valeur moyenne
lchelle HAMD-17
(Valeur moyenne
lchelle CGI-S)
initiale et finale sous placebo
linsu
HMATb

linsu
Duloxtine
20 mg ou 40 mg
p.o. b.i.d.

Paroxtine 20 mg
die
N = 353
[F = 217;
M = 136]

ge moyen
= 40,5

cart :
18,2 - 78,2

17,9
(4,1)
HMAYa

linsu et traitement
dentretien de 26 semaines
Duloxtine
40 mg ou 60 mg
p.o. b.i.d.

Paroxtine 20 mg
die

Phase aigu :
N = 367
[F = 267;
M = 100]
Phase de
continuation :
N = 273
[F = 199;
M = 100]
Phase aigu :
ge moyen
= 43,4

Phase de
continuation
:
ge moyen
= 42,9
20,0
(4,3)
HMAYb

linsu et traitement
dentretien de 26 semaines
Duloxtine
40 mg ou 60 mg
p.o. b.i.d.

Paroxtine 20 mg
die

Phase aigu :
N = 392
[F = 273;
M = 119]
Phase de
continuation :
N = 293
[F = 204;
M = 89]
Phase aigu :
ge moyen
= 45,2

Phase de
continuation
:
ge moyen
= 45,1
21,1
(4,3)

Rsultats de ltude :

Le score total lchelle HAMD-17 tait la principale mesure pour valuer lefficacit de
CYMBALTA dans le traitement du TDM. Les mesures secondaires qui ont tabli son efficacit
dans le soulagement des symptmes motionnels et physiques du TDM comprenaient : item
humeur dpressive (item 1) de lchelle HAMD-17, sous-chelles des principaux symptmes et
des symptmes danxit de lchelle HAMD-17, amlioration daprs limpression globale du
patient (PGI) et gravit daprs limpression globale du clinicien (CGI), et chelle dvaluation de
la qualit de vie dans la dpression (QLDS).

Dans quatre des six tudes, CYMBALTA sest rvl suprieur au placebo, comme en tmoignait
lamlioration du score total lchelle dvaluation de la dpression de Hamilton 17 items
(HAMD-17) (voir le tableau 8). Les rsultats secondaires defficacit ont appuy les rsultats
primaires.
Tableau 8 : Changement moyen du score total lchelle HAMD-17

tude CYMBALTA Placebo Valeur prdictive
HMBHa - 9,47 (60 mg die) - 5,67 p 0,001
HMBHb - 8,75 (60 mg die) - 7,02 P < 0,05
HMATb - 6,08 (20 mg b.i.d.)
- 6,77 (40 mg b.i.d.)
- 3,67
p 0,05
p 0,01
HMAYa - 10,22 (40 mg b.i.d)
- 11,06 (60 mg b.i.d)
- 8,07 p 0,01
p 0,001

Par comparaison avec le placebo, CYMBALTA des doses de 60 mg une fois par jour et de 40 et
60 mg deux fois par jour a produit des taux de rponse et de rmission significativement
suprieurs. La rponse tait dfinie comme une diminution 50 % du score total lchelle
HAMD-17; la rmission, comme un score total final lchelle HAMD-17 7.

Il ny a pas lieu de croire que des doses suprieures 60 mg/jour aient t plus bnfiques.

Des analyses de la relation entre les rsultats du traitement et lge, le sexe et la race nont pas mis
en vidence de diffrences de rponse lies ces caractristiques dmographiques.

Prvention des rechutes dpressives :

Les patients ayant rpondu un traitement ouvert de courte dure, soit 12 semaines, par
CYMBALTA la dose de 60 mg une fois par jour ont t rpartis au hasard pour recevoir soit
Cymbalta 60 mg une fois par jour, soit un placebo pendant 6 mois de plus (phase de
prolongation) et les dlais de rechute pour chaque groupe ont t compars. Des 553 sujets inscrits
ltude, 278 ont rpondu au traitement et ont t rpartis alatoirement pour recevoir
CYMBALTA 60 mg une fois par jour (n = 136) ou un placebo (n = 142). Si durant la phase
ouverte, le patient remplissait les critres suivants 10 et 12 semaines, il avait rpondu au
traitement : score total l'chelle HAMD-17 9, score lchelle dimpression clinique globale
de la gravit (CGI-S) 2 et ne pas rpondre aux critres du DSM-IV pour le TDM. La probabilit
estime de rechute dpressive 6 mois avec CYMBALTA tait de 19,7 % et avec le placebo de
38,3 % (p = 0,004). Au cours de la phase de prolongation de 6 mois, 17,4 % des patients sous
CYMBALTA rpondaient aux critres dfinis a priori de rechute par rapport 28,5 % de ceux
recevant le placebo. La dure mdiane du traitement tait de 64 jours avec le placebo et de
178 jours avec la duloxtine. Parmi les patients recevant la duloxtine, 74 (54 %) ont termin les
6 mois de phase continue en double insu et ce fut le cas pour 47 (33 %) des patients sous placebo.
Au cours de la phase de prolongation, une rechute tait dfinie comme une augmentation du score
lchelle CGI-S 2 points par rapport au score obtenu la semaine 12, en plus de remplir les
critres du DSM-IV pour le TDM lors de 2 visites conscutives au moins 2 semaines
dintervalle, o le critre temporel de 2 semaines ne devait tre satisfait que lors de la deuxime
visite.

tude chez les personnes ges atteintes de dpression :

Dans le cadre dune tude comparant Cymbalta 60 mg q.d (n = 207) et un placebo (n = 104) dans
le traitement de courte dure (dure de ltude : 8 semaines) des patients gs atteints de TDM

(> 65 ans, ge moyen : 72,9 ans), lefficacit de CYMBALTA 60 mg une fois par jour traiter
les symptmes de la dpression a t dmontre par une diffrence statistiquement significative
pour ce qui est de la rduction du score lchelle HAMD-17 chez les patients traits par la
duloxtine par rapport ceux ayant reu le placebo (p < 0,001). Lors de cette tude, la tolrabilit
de CYMBALTA 60 mg une fois par jour chez les personnes ges tait comparable celle
observe chez les adultes plus jeunes, mais il n'est pas possible d'exclure une plus grande
sensibilit chez certaines personnes ges.

tudes sur le trouble danxit gnralise (TAG)

Lefficacit de CYMBALTA comme traitement du TAG a t tablie lors de 4 tudes de courte
dure, randomises, double insu et contrles par placebo de 9 10 semaines chez des patients
ambulatoires adultes (gs de 18 84 ans) qui rpondaient aux critres du TAG selon le DSM-IV.
De plus, les patients prsentaient des scores initiaux totaux suprieurs ou gaux 18 (intensit
modre) lchelle dvaluation de lanxit de Hamilton (HAM-A) et suprieurs ou gaux 4
lchelle dvaluation de limpression clinique globale de la gravit. Le principal critre
dvaluation de lefficacit tait la variation du score total lchelle HAM-A par rapport au
placebo entre le dbut et la fin de ltude. La diffrence entre les traitements a t dtermine en
calculant la diffrence de variation moyenne des scores lchelle danxit la fin de ltude
entre les groupes sous CYMBALTA et les groupes recevant le placebo (mdicament par rapport
placebo; voir le tableau 9). La principale mesure secondaire de l'efficacit tait lamlioration du
score de laltration globale du fonctionnement mesur sur lchelle de linvalidit de Sheehan
(SDS). Lchelle SDS permet dtablir dans quelle mesure les symptmes motionnels perturbent
la capacit fonctionnelle du patient dans trois domaines de la vie : travail et cole, vie sociale et
activits de loisir, et vie et responsabilits familiales.

Tableau 9 : Essais cliniques qui ont tabli lefficacit de CYMBALTA dans le traitement du TAG

tude Plan et dure
de ltude
Schma
posologique;
N
bre
de patients
par groupe (n)
N
bre
de patients
participant ltude (N);
Sexe (H, F);
ge moyen (cart)
N
bre
de patients
ayant termin
le traitement
N (%)
Score initial
total moyen
lchelle
HAM-A
Diffrence entre
les traitements
lchelle HAM-A
(valeur p)
HMBR tude contrle
par placebo,
double insu et
dose fixe de
9 semaines, avec
priode
dintroduction
sous placebo
simple insu.
DLX 60 mg die :
n = 168
DLX 120 mg die
(n = 170)
Placebo : n = 175
N = 513
[F = 348; H = 165]
43,8 (18,0 83,5)
Tous DLX :
259/338 (77 %)
Placebo
:
130/175 (74 %)
25,3 - 4,4
(p < 0,001)

HMDT tude contrle
par placebo,
double insu et
dose flexible de
10 semaines,
avec priode
dintroduction
sous placebo
simple insu.
DLX de 60
120 mg die :
n = 168
Placebo : n = 159
N = 327
[F = 202; H = 125]
41,6 (19,2 77,2)

Tous DLX :
93/168 (55 %)
Placebo
:
109/159 (69 %)
23,1 - 2,2
(p = 0,023)

HMDU tude double
insu, dose
DLX de 60
120 mg die :
N = 487
[F = 305; H = 182]
Tous DLX :
88/162 (54 %)
25,2 - 2,6
(p = 0,007)

flexible,
contrle par
traitement actif et
par placebo, de
10 semaines.
n = 162
Essai comparatif
avec traitement
de rfrence : de
75 225 mg die :
n = 164
Placebo : n = 161
40,8 (18,6 83,2)

Essai comparatif
avec traitement
de rfrence :
102/164 (62 %)
Placebo
:
100/161 (62 %)
HMDW tude double
insu, dose
flexible,
contrle par
traitement actif et
par placebo, de
10 semaines.
DLX 20 mg die :
n = 84
DLX de 60
120 mg die :
n = 158
Essai comparatif
avec traitement
de rfrence : de
75 225 mg die :
n = 169
Placebo : n = 170
N = 581
[F = 332; H = 249]
42,8 (18,1 78,5)

Tous DLX :
172/242 (71 %)
Essai comparatif
avec traitement
de rfrence :
122/169 (72 %)
Placebo
:
102/170 (60 %)
27,4 - 3,7
(p < 0,001)
HMDV tude de
prvention des
rechutes
comprenant une
phase ouverte de
6 mois dose
flexible suivie
dune phase
randomise,
double insu,
contrle par
placebo de
6 mois.
DLX de 60
120 mg die :
n = 216
Placebo : n = 213
Phase ouverte : N = 887
[F = 541; H = 346]
Phase double insu :
N = 429
[F = 257; H = 172]
43,3 (18,1 79,7)

Phase double
insu
Tous DLX :
167/216 (77 %)
Placebo
:
116/213 (55 %)
Phase
ouverte :
26,4
Phase
double insu :
5,5

Phase ouverte : -
14,9 (p < 0,001)
Phase double
insu : - 5,9
(p < 0,001)
Abrviations : DLX = duloxtine; die = une fois par jour.

Rsultats des tudes :

Dans les 4 tudes, une dose de 60 mg 120 mg de CYMBALTA une fois par jour sest avre
significativement plus efficace dun point de vue statistique que le placebo, selon lamlioration du
principal critre dvaluation, score total l'chelle HAM-A, et des critres secondaires
dvaluation, dont le score de laltration globale du fonctionnement mesur sur lchelle de
linvalidit de Sheehan (SDS) et limpression clinique globale du changement (CGI
amlioration). Les rsultats des autres critres dvaluation secondaires corroboraient les rsultats
positifs pour les principaux critres dvaluation.

Selon des analyses de sous-groupes, aucune diffrence en fonction de lge ou du sexe dans les
rsultats des traitements na t observe.

Maintien de la rponse

Dans le cadre dune tude long terme dobservation des rechutes, les patients ayant reu un
diagnostic de TAG qui avaient rpondu un traitement ouvert initial par CYMBALTA de 6 mois
ont t rpartis alatoirement pour recevoir, durant la phase de prolongation du traitement double
insu, soit leur dose optimise de CYMBALTA, soit un placebo pour un autre 6 mois.
Statistiquement plus de patients sous placebo (p < 0,001, 42 %) ont fait des rechutes par rapport
aux patients ayant reu de 60 mg 120 mg de CYMBALTA une fois par jour (14 %) durant la

phase de prolongation du traitement double insu.

tudes sur la douleur neuropathique associe la neuropathie diabtique priphrique


Lefficacit de CYMBALTA dans la gestion des douleurs neuropathiques associes la NDP a t
tablie dans le cadre de trois tudes randomises, double insu, contrles par placebo de
12 semaines chez des patients adultes (de 20 84 ans) souffrant de douleur neuropathique associe
la NDP depuis au moins 6 mois. Toutes les tudes ont compar CYMBALTA 60 mg une fois par
jour ou 60 mg deux fois par jour avec le placebo. Une des tudes a galement tabli la comparaison
entre CYMBALTA 20 mg et le placebo. Les plans de ces trois tudes sont rsums au tableau 10.

Les trois tudes ont permis la participation de 1 139 patients dont 888 (soit 78 %) les ont menes
terme. Les patients qui ont particip aux essais avaient un diabte sucr de type 1 ou 2 et avaient t
diagnostiqus depuis au moins 6 mois avec une polyneuropathie sensorimotrice douloureuse,
symtrique et distale. Les patients prsentaient au dpart un score de douleur 4 sur une chelle de
11 points allant de 0 (aucune douleur) 10 (pire douleur possible). Les patients taient autoriss
prendre au besoin jusqu 4 g dactaminophne par jour pour la douleur, en plus de CYMBALTA.
Les patients ont consign quotidiennement les rsultats relatifs leur douleur dans un journal.

Tableau 10 : Plan des essais cliniques qui ont tabli lefficacit de CYMBALTA dans la
gestion de la douleur neuropathique associe la NDP

tude Plan et dure
de ltude
Posologie, voie
dadministration
Nombre de sujets (N)

Nombre des patients
ayant termin le
traitement par DLX
(n) et taux
dachvement (%)
ge moyen
cart
HMAW
Aigu
tude
randomise
multicentrique,
parallle,
double insu
contrle par
placebo de
12 semaines
DLX 20 mg die
DLX 60 mg die
DLX 60 mg b.i.d.
Placebo
N = 457
DLX 20 mg die : 115
DLX 60 mg die : 114
DLX 60 mg b.i.d. : 113
Placebo : 115

n = 257
75 %
ge moyen
= 60,1

cart :
22,4 - 79,1

HMAVa
Aigu
tude
randomise
multicentrique,
parallle,
double insu
contrle par
placebo de
12 semaines
DLX 60 mg die
DLX 60 mg b.i.d.
Placebo
N = 334
DLX 60 mg die : 114
DLX 60 mg b.i.d. : 112
Placebo : 108

n = 163
72 %
ge moyen
= 60,7

cart :
27,6 - 84,3
HMAVb
Aigu
tude
randomise
multicentrique,
parallle,
double insu
contrle par
DLX 60 mg die
DLX 60 mg b.i.d.
Placebo
N = 348
DLX 60 mg die : 116
DLX 60 mg b.i.d. : 116
Placebo : 116
n = 196
85 %

ge moyen
= 58,8

cart :
20,4 - 81,9

placebo de
12 semaines

Rsultats de ltude

La gravit moyenne de la douleur sur 24 heures constituait la principale mesure pour valuer
lefficacit de CYMBALTA relativement la gestion de la douleur neuropathique associe la
NDP. Les preuves defficacit tablies par cet indicateur primaire ont t corrobores par les
rsultats globaux des mesures secondaires de la douleur et des symptmes de la NDP.

Dans les trois tudes, CYMBALTA 60 mg die et CYMBALTA 60 mg b.i.d. se sont avrs
statistiquement suprieurs au placebo aprs 12 semaines comme la montr la rduction de la
gravit moyenne de la douleur sur 24 heures (p < 0,001) par rapport aux valeurs initiales.

Leffet de CYMBALTA sur la douleur tait manifeste ds la premire visite hebdomadaire. Dans
lensemble des tudes, une diffrence statistiquement significative (p < 0,001) entre CYMBALTA
60 mg die et CYMBALTA 60 mg b.i.d. comparativement au placebo a t observe au cours
de la premire semaine de traitement et a perdur jusqu la 12
e
semaine.

Dans toutes les tudes, CYMBALTA 60 mg die et CYMBALTA 60 mg b.i.d. se sont tous deux
avrs statistiquement suprieurs au placebo comme la montr le taux de rponse, dfini comme
une rduction de la gravit de la douleur de 30 % (tableau 11).

Tableau 11 : Gravit moyenne de la douleur sur 24 heures
Taux de rponse de 30 % la fin des essais
Tous les patients randomiss

Placebo DLX 20 mg die DLX 60 mg die DLX 60 mg b.i.d.
tude HMAV(a) Aigu 42 % S.O. 63 %
1
69 %
2

tude HMAV(b) Aigu 49 % S.O. 77 %
2
73 %
3

tude HMAW Aigu 47 % 51 % 64 %
4
65 %
5

1
p = 0,003;
2
p < 0,001;
3
p = 0,002;
4
p = 0,01;
5
p = 0,007

Les mesures secondaires qui ont confirm lefficacit de CYMBALTA dans la gestion de la
douleur neuropathique associe la NDP comprenaient : le niveau maximum de gravit de la
douleur sur 24 heures, la gravit de la douleur pendant la nuit et lamlioration daprs
limpression globale du patient. Dans toutes les tudes, les rsultats provenant des mesures
secondaires ont t statistiquement significatifs la fois pour CYMBALTA 60 mg die et 60 mg
b.i.d. comparativement au placebo.

Dans le cadre de ltude HMAW-Aigu, il y a eu une diffrence statistiquement significative du
niveau maximum de la gravit de la douleur sur 24 heures et de lamlioration daprs limpression
globale du patient (p < 0,001 la fois pour CYMBALTA 60 mg die et 60 mg b.i.d.
comparativement au placebo), et du niveau de la gravit de la douleur pendant la nuit (CYMBALTA
60 mg die, p = 0,025 et CYMBALTA 60 mg b.i.d., p < 0,001 comparativement au placebo).

Dans le cadre de ltude HMAV(a)-Aigu, il y a eu une diffrence statistiquement significative du
niveau maximum de la gravit de la douleur sur 24 heures (CYMBALTA 60 mg die, p = 0,002 et

CYMBALTA 60 mg b.i.d., p < 0,001 comparativement au placebo), de lamlioration daprs
limpression globale du patient (p < 0,001 la fois pour CYMBALTA 60 mg die et 60 mg b.i.d.
comparativement au placebo), et du niveau de la gravit de la douleur pendant la nuit (CYMBALTA
60 mg die, p = 0,009 et CYMBALTA 60 mg b.i.d., p < 0,001 comparativement au placebo).

Dans le cadre de ltude HMAV(b)-Aigu, il y a eu une diffrence statistiquement significative du
niveau maximum de la gravit de la douleur sur 24 heures (CYMBALTA 60 mg die, p = 0,002 et
CYMBALTA 60 mg b.i.d., p = 0,003 comparativement au placebo), de lamlioration daprs
limpression globale du patient (CYMBALTA 60 mg die, p = 0,002 et CYMBALTA 60 mg
b.i.d., p < 0,001 comparativement au placebo), et du niveau de la gravit de la douleur pendant la
nuit (CYMBALTA 60 mg die, p = 0,003 et CYMBALTA 60 mg b.i.d., p = 0,002
comparativement au placebo).

Rsum

Dans les essais cliniques contrls sur la NDP, CYMBALTA des doses de 60 mg die et 60 mg
b.i.d. sest avr plus efficace dun point de vue statistiquement significatif que le placebo en
rduisant la gravit moyenne de la douleur sur 24 heures (premire mesure defficacit), le niveau
maximum de gravit de la douleur sur 24 heures et la gravit de la douleur pendant la nuit et en
amliorant les scores au niveau de limpression globale du patient.

Ces constatations tmoignent de la pertinence clinique des rductions observes en ce qui
concerne la gravit de la douleur.

tudes sur la fibromyalgie


L'efficacit de CYMBALTA dans la prise en charge de la douleur associe la fibromyalgie a t
tablie dans deux tudes randomises, contrles par placebo, double insu (HMCA et HMCJ)
menes sur 874 patients adultes (de 19 80 ans). Pour pouvoir participer l'tude, les sujets devaient
souffrir de douleurs modres ou intenses, c.--d. avoir un score moyen initial (moyenne des 7 derniers
scores quotidiens de la douleur consigns avant de prendre le mdicament l'tude) 4 et avoir reu
un diagnostic de fibromyalgie conformment aux critres de l'American College of Rheumatology
(antcdents de douleurs gnralises depuis 3 mois et prsence d'une douleur au moins 11 des
18 points sensibles). Durant les deux tudes dcrites ci-aprs (HMCA et HMCJ), les patients pouvaient
prendre jusqu' 4 g par jour d'actaminophne, au besoin, pour soulager la douleur.

Le principal critre d'valuation de l'efficacit de l'tude HMCA tait la forme abrge modifie de
l'chelle bref inventaire de la douleur (Brief Pain Inventory - BPI) qui mesure la gravit et
l'interfrence de la douleur sur le fonctionnement. Le score relatif la gravit tait not de 0 10
(aucune douleur pire douleur imaginable). Le score relatif l'interfrence tait not de 0 (aucune
interfrence) 10 (interfrence totale). La diffrence entre les traitements, qui est dfinie comme
une diffrence des scores moyens de la douleur la fin de l'tude entre CYMBALTA et un
placebo (mdicament par rapport au placebo), a t calcule. Les deux principaux critres
d'valuation pour l'tude HMCJ taient l'chelle BPI et l'chelle d'amlioration d'aprs l'impression
globale du patient (PGI-I).


Les taux de rponse (les patients rapportant une rduction d'au moins 30 ou 50 % du score moyen
de la douleur par rapport au dbut de l'tude), l'chelle d'valuation de l'impression clinique
globale de la gravit (CGI-S), le questionnaire FIQ (Fibromyalgia Impact Questionnaire) et le
score moyen de l'interfrence sur l'chelle BPI ont servi de paramtres d'valuation de l'efficacit
complmentaires et secondaires.

L'innocuit et la tolrabilit de CYMBALTA chez les patients atteints de fibromyalgie ont t
dmontres nouveau dans l'tude de longue dure (HMEH) laquelle ont particip 307 patients
pendant 60 semaines (64 % ont termin cette tude).

Le tableau 12 rsume les plans des tudes contrles par placebo.

Tableau 12 : Essais cliniques qui ont tabli l'efficacit de CYMBALTA dans la prise en
charge de la douleur associe la fibromyalgie

tude Plan et dure
de l'tude
Nombre de
sujets (N)

ge
moyen
(cart)

Nombre de
patients
ayant
termin
l'tude (%)
Score moyen
initial de la
douleur (cart-
type) et cart

Efficacit
primaire
(variation
moyenne des
moindres carrs)
Diffrence
des
traitements
(cart)
HMCA tude
parallle,
double insu,
dose fixe,
contrle par
placebo de
12 semaines
N = 354 patients

DLX 60 mg
b.i.d. : 116
DLX 60 mg
q.d. : 118
Placebo : 120

49,6 ans
(20-80)
DLX 60 mg
q.d. : 77
(65 %)

DLX 60 mg
b.i.d. : 71
(61 %)

Placebo : 68
(57 %)

DLX 60 mg q.d. :
moyenne 6,38
(1,41), cart 4,0-
10,0
DLX
60 mg b.i.d. :
moyenne 6,36
(1,60), cart 2,0-
10,0
Placebo :
moyenne 6,47
(1,47), cart 4,0-
10,0
DLX 60 mg q.d. :
- 2,39 (p 0,001)
DLX
60 mg b.i.d. : -
2,40 (p 0,001)
Placebo : - 1,16

de -1,23 -
1,24

HMCJ

tude
parallle,
double insu,
dose fixe,
contrle par
placebo

N = 520
DLX 20/60 mg
q.d. : 79
DLX 60 mg
q.d. : 150
DLX 120 mg
q.d. :147
Placebo : 144
51,0 ans
(19-77)
Phase de
traitement de
trois mois
DLX 20 mg q
.d. :
49 (62 %)
DLX 60 mg q
.d. :
97 (65 %)
DLX 120 mg
q.d. :
95 (65 %)
Placebo :
84 (58 %)

DLX 20 mg q.d. :
moyenne 6,74
(1,62)
DLX 60 mg q.d. :
moyenne 6,46
(1,41)
DLX 120 mg
q.d. : moyenne
6,41 (1,59)
Placebo :
moyenne 6,57
(1,70)
cart : 4,0-10,0
tous groupes
confondus
BPI
DLX 20 mg q.d. :
- 1,92 (p = 0,097)
DLX 60 mg q.d. :
- 2,00 (p = 0,022)
DLX
120 mg q.d. : -
2,31 (p < 0,001)
Placebo : - 1,38

PGI*
DLX 20 mg q.d. :
2,85 (p = 0,009)
DLX 60 mg q.d. :
3,04 (p = 0,044)
DLX
120 mg q.d. : 2,89
(p = 0,004)
Placebo : 3,39
(Phase de
traitement de trois
mois)
BPI
de - 0,53
- 0,93

PGI-I
de - 0,35
- 0,55

q.d. = une fois par jour; b.i.d. = deux fois par jour; DLX = duloxtine; BPI = Brief Pain Inventory; PGI = chelle

d'amlioration d'aprs l'impression globale du patient; *Les scores sur l'chelle PGI-I vont de 1 (trs nette
amlioration) 7 (aggravation marque).

Rsultats de l'tude

tude HMCA
Dans le cadre de cette tude contrle par placebo mene uniquement sur des femmes, les
patientes taient traites par CYMBALTA 60 mg b.i.d., 60 mg q.d. (total de 234 patientes, dont
63 % ont termin l'tude) ou par placebo cette tude (120 patientes, dont 57 % ont termin l'tude).
Le critre d'valuation principal de l'efficacit tait le score moyen de la gravit de la douleur
l'chelle BPI. la fin de l'tude (3 mois de traitement), CYMBALTA des doses de 60 mg q.d. et
de 60 mg b.i.d. tait significativement suprieur au placebo avec des diffrences respectives entre
les traitements de - 1,23 (p 0,001) et de - 1,24 (p 0,001). Ds la premire semaine, certains
patients sous CYMBALTA ont ressenti une diminution de la douleur qui s'est poursuivie pendant
toute l'tude. La plupart des rsultats pour les paramtres d'valuation complmentaires et
secondaires corroborent la principale mesure de l'efficacit. On a observ une augmentation des
effets indsirables lis la dose et du nombre d'abandons attribuables aux effets indsirables.

tude HMCJ
Dans cette tude contrle, les patients taient randomiss pour recevoir CYMBALTA des doses
de 20, 60 ou 120 mg par jour (total de 376 patients, dont 64 % ont termin la phase de traitement
de trois mois) ou un placebo (144 patients dont 58 % ont termin la phase de traitement de trois
mois). Les deux principaux critres d'valuation de l'efficacit taient le score moyen de la gravit
de la douleur l'chelle BPI et l'chelle PGI-I au bout des 3 mois de traitement. CYMBALTA aux
doses quotidiennes de 60 mg et de 120 mg s'est avr significativement suprieur au placebo la
fin de l'tude pour les scores aux chelles BPI et PGI-I, avec une diffrence entre les traitements
l'chelle BPI de - 0,62 (p = 0,02) pour la dose de 60 mg q.d. et de - 0,93 (p 0,001) pour la dose
de 120 mg q.d. Ds la premire semaine, certains patients sous CYMBALTA ont ressenti une
diminution de la douleur qui s'est poursuivie pendant toute l'tude. La plupart des rsultats des
paramtres d'valuation complmentaires et secondaires corroborent la principale mesure de
l'efficacit. On a observ une augmentation des effets indsirables lis la dose et du nombre
d'abandons attribuables aux effets indsirables.

tude HMEH
Cette tude de 60 semaines a examin les avantages d'une augmentation de la dose chez les
patients ne rpondant pas une dose de 60 mg par jour de CYMBALTA. L'tude comprenait une
phase ouverte de 8 semaines, au cours de laquelle les patients recevaient CYMBALTA 60 mg
une fois par jour et une phase de 52 semaines randomise, double insu. l'issue de la phase
ouverte, l'tat de rponse, dfinie comme une rduction d'au moins 50 % du score de la douleur par
rapport au dbut de l'tude, a t dtermin. Toutes les personnes ayant termin la phase ouverte
de l'tude (rpondants et non-rpondants) taient alors rparties de faon alatoire pour recevoir un
traitement en double insu, soit par Cymbalta 60 mg par jour, soit par Cymbalta 120 mg/jour.
Les patients considrs comme non-rpondants la fin de la phase ouverte n'ont pas t plus
susceptibles de satisfaire aux critres de rponse l'issue des 60 semaines de traitement avec une
dose ajuste 120 mg en insu que ceux qui avaient continu prendre CYMBALTA 60 mg en
insu. Aucun nouveau problme d'innocuit n'a t dtermin dans cette tude.

PHARMACOLOGIE DTAILLE

CHEZ LANIMAL

tudes de pharmacodynamique

Selon les tudes non cliniques, la duloxtine possde les proprits neuropharmacologiques
suivantes :

1. Elle inhibe fortement et dune manire relativement quilibre le captage de la srotonine
(5-HT) et de la noradrnaline (NA) in vitro et plus faiblement le captage de la dopamine.
2. Elle a une faible affinit pour un certain nombre de rcepteurs neuronaux, y compris ceux
qui sont associs des effets indsirables, tels que les rcepteurs cholinergiques,
histaminergiques ou -adrnergiques.
3. Elle inhibe le captage de la 5-HT et de la NA ex vivo de mme que la dpltion de la 5-HT
et de la NA cause par des neurotoxines dpendantes des transporteurs, ce qui dmontre le
blocage des transporteurs respectifs in vivo.
4. Elle augmente les taux extracellulaires de 5-HT et de NA dans des rgions du cerveau. Elle
a augment les taux extracellulaires de dopamine dans le cortex prfrontal, ce qui est
compatible avec la rgulation des taux extracellulaires de dopamine dans les rgions
corticales par les processus de captage noradrnergique.
5. Elle est active dans des modles de comportement qui traduisent un rehaussement de la
neurotransmission centrale srotoninergique et noradrnergique ainsi que dans des modles
comportementaux de dpression.

La duloxtine est active dans plusieurs modles de douleur chronique, des doses qui
correspondent linhibition du captage de la 5-HT et de la NA in vivo. Cette activit est conforme
avec le fait connu que la 5-HT et la NA rehaussent les mcanismes danalgsie endognes par des
voies rachidiennes descendantes dinhibition de la douleur :

1. La duloxtine est un inhibiteur efficace de la seconde phase de lpreuve de la formaline, de
lpreuve de la capsacine, du test des contorsions causes par lacide actique, de lpreuve
de la carragnine et des tests bass sur la ligature de nerfs (modles de Chung et de Seltzer),
ce qui reflte des effets analgsiques sur les douleurs neurologiques, inflammatoires et
neuropathiques.
2. Une pleine efficacit est observe des doses qui ne nuisent pas aux performances motrices
selon lpreuve de la tige rotatoire.
3. Aucun signe de rduction de leffet nest apparu des doses sous-chroniques dans les tests
de ligature de nerfs.

Lactivit de la duloxtine dans les modles non cliniques permet donc de penser quelle aurait
une activit antidpressive et une utilit pour traiter les douleurs persistantes ou chroniques.

tudes de pharmaco-innocuit

On a examin la capacit de la duloxtine altrer les fonctions cardiovasculaire, rnale,
immunitaire, du systme nerveux central (SNC) et des muscles lisses ainsi que la motilit

gastro-intestinale pour avoir un aperu des effets pharmacologiques secondaires possibles de ce
compos. Le fonctionnement des muscles lisses et du muscle cardiaque ntait pas modifi des
concentrations de 1 nM 1 M de duloxtine. la concentration plasmatique maximale de
duloxtine libre quon a atteinte cliniquement (90 nM ou 30 ng/ml), la duloxtine ninfluait sur
aucun des canaux ioniques cardiaques humains tudis. Des effets cardiovasculaires notables ont
t observs aux doses intraveineuses de 2 mg/kg de duloxtine chez des chiens anesthsis. Le
fonctionnement cardiovasculaire ntait pas nettement altr aprs ladministration orale de 7 ou
20 mg/kg de duloxtine des rats conscients. Ladministration intraveineuse de doses de
0,4 mg/kg de duloxtine des chiens anesthsis a stimul leur frquence respiratoire. Chez des
chiens conscients, cependant, ladministration intraveineuse (2 mg/kg) ou orale (10 mg/kg) de
duloxtine est reste sans effet sur la pression artrielle pulmonaire ou gnrale et sur la frquence
cardiaque. La duloxtine na pas nui au fonctionnement du SNC des souris aprs ladministration
orale de doses aigus de 3 mg/kg. Par ailleurs, ladministration orale rpte (5 jours) de
duloxtine des souris a produit une tolrance son activit adrnergique, une rduction de son
activit sur le SNC (value daprs le sommeil caus par lhexobarbital) et une augmentation de
ses activits anticonvulsivantes. La motilit gastro-intestinale na pas t modifie par des doses
orales allant jusqu 30 mg/kg. Une augmentation de lexcrtion de sodium a t le seul effet
observ sur la fonction rnale, la dose de 3 mg/kg. La fonction immunitaire na pas t altre
par ladministration orale dune dose de 130 mg/kg.

En se basant sur les rsultats de ces tudes, on ne sattend pas ce que des doses thrapeutiques de
duloxtine altrent nettement les fonctions tudies (rnale, immunitaire, gastro-intestinale, SNC,
muscles lisses). Il semble que les effets pharmacologiques secondaires possibles de la duloxtine
aux doses cliniques se limiteraient une augmentation de la pression pulmonaire, de la rsistance
vasculaire pulmonaire et de la frquence respiratoire; ces effets sont attribuables aux activits
connues de la noradrnaline et de la srotonine. Fait souligner, ces effets nont t observs que
chez des animaux anesthsis.

Pharmacocintique

Labsorption, la distribution, le mtabolisme et lexcrtion de la duloxtine ont t valus de
manire approfondie chez la souris, le rat et le chien. Aprs ladministration dune dose orale par
gavage ou dune dose quotidienne orale ou alimentaire, la duloxtine est bien absorbe, mais
fortement mtabolise chez la souris, le rat et le chien. Le pourcentage de la dose subissant une
biotransformation aprs ladministration orale dpasse 90 % pour les trois espces, et le degr de
biotransformation est le plus lev chez le chien. Aprs ladministration intraveineuse dune dose,
la duloxtine est aussi fortement mtabolise chez le rat et le chien, environ 75 % 81 % de la
dose circulant sous forme de mtabolites. La demi-vie dlimination de la duloxtine varie de
1,5 heure chez le rat 4 heures chez le chien aprs ladministration orale dune dose. La demi-vie
de la matire radioactive est beaucoup plus longue (27 122 heures) chez les 3 espces et reflte
llimination de plusieurs mtabolites. Les fcs sont la principale voie dlimination chez la
souris, le rat et le chien (46 % 77 %), tandis que 14 % 43 % de la matire radioactive est
retrouve dans lurine. Les voies dlimination de la matire radioactive sont similaires, que la
dose de
14
C-duloxtine soit administre par voie intraveineuse ou orale. Chez des rats ayant une
canule dans le canal choldoque, la majorit de la matire radioactive est excrte dans la bile, ce
qui indique que la matire radioactive limine dans les fcs des rats sans canule est due
lexcrtion biliaire et non pas une mauvaise absorption.


Une grande proportion de la duloxtine est transforme en plusieurs mtabolites chez la souris, le
rat et le chien. Chez ces trois espces, les principales voies de biotransformation font intervenir
plusieurs oxydations, notamment au niveau de lanneau naphtyle, suivies dune conjugaison. Les
principaux mtabolites chez le chien sont la dihydrodiol- et la cystinylhydroxyduloxtine. La
dihydrodiolduloxtine est retrouve chez les trois espces, mais la cystinylhydroxyduloxtine
nest retrouve que chez le chien. Les principaux mtabolites chez la souris et le rat sont des
glucuronides conjugus de la 4-hydroxyduloxtine et de la 6-hydroxyduloxtine et des mtabolites
de lacide dsaminomthyle. Les mtabolites associs la 5-hydroxyduloxtine ont tendance
prdominer chez le chien.

Selon les tudes sur la distribution tissulaire, aprs ladministration dune dose de
14
C-duloxtine,
la matire radioactive nest pas distribue dans un grand nombre de tissus chez le rat, et les
concentrations les plus leves sont observes dans le foie, le rein, le poumon et le tractus
gastro-intestinal. Un faible taux de matire radioactive se retrouve dans le cerveau. La duloxtine
est fortement lie aux protines plasmatiques, ce qui pourrait expliquer en partie sa faible
distribution. La duloxtine traverse la barrire placentaire et passe dans le lait des rates qui
allaitent. Mme si la duloxtine semblait tre un inducteur des isoformes CYP1A et CYP2B du
cytochrome P450 chez le rat aux fortes doses, les donnes indiquent un potentiel trs faible
dinduction du cytochrome P450 chez lhumain.

Llimination de la duloxtine a t tudie chez la souris, le rat, le chien et le singe. La duloxtine
a t tudie principalement chez le rat et le chien. Des singes nont t utiliss que dans une
tude-pilote sur le sort et le mtabolisme de la
14
C-duloxtine. Les concentrations plasmatiques de
duloxtine ont t quantifies par chromatographie liquide haute performance (HPLC) avec
dtection par UV ou fluorescence et par HPLC couple la spectromtrie de masse en tandem. La
14
C-duloxtine a t synthtise avec le marqueur radioactif en diverses positions :
14
C-alkyl,
14
C-
naphtyl et
14
C au carbone chiral. Le mdicament radiomarqu a t administr lors des tudes de
pharmacocintique, de mtabolisme, dexcrtion et de distribution tissulaire. Le mtabolisme et
lexcrtion de la
14
C-duloxtine ont t tudis chez la souris, le rat, le chien et le singe. La liaison
de la
14
C-duloxtine aux protines plasmatiques a t tablie dans le plasma de la souris, du rat, du
chien et de lhumain. Dautres tudes ont permis dexaminer le passage de la
14
C-duloxtine dans
le placenta et son excrtion dans le lait de rates qui allaitent.

TOXICOLOGIE

tudes de toxicit aigu

Les principales constatations faites aprs ladministration orale dune dose de duloxtine des
souris, des rats, des chiens et des singes avaient trait au SNC (p. ex. tremblements,
convulsions, vomissements, mydriase, ptyalisme et hyperractivit). Chez le rat et la souris, la
dose ltale mdiane variait de 279 mg/kg 595 mg/kg. Aucun dcs nest survenu chez les chiens
et les singes qui ont reu une seule dose allant jusqu 100 mg/kg, la plus forte dose tudie.

Aprs ladministration alimentaire de chlorhydrate de duloxtine pendant 1, 3 ou 6 mois des rats,
des effets toxiques importants sont survenus surtout dans le groupe sous forte dose (0,08 % ou

environ 50 mg/kg). Ces effets taient : rduction du poids corporel moyen, du gain de poids
corporel et de la consommation alimentaire, induction modre des enzymes microsomiques
hpatiques associe une augmentation du poids du foie, et vacuolisation lipidique
hpatocellulaire minime modre dans la zone mdiolobulaire, principalement chez les mles.

tudes de toxicit subaigu et long terme

Ladministration de 3, 10 ou 30 mg/kg de duloxtine des chiens pendant 1, 6 ou 12 mois a produit,
des signes cliniques lis la dose au niveau du SNC, y compris une rduction de la consommation
alimentaire, des selles anormales, des vomissements et la mydriase, cause de lactivit
pharmacologique du compos. Les vomissements taient leffet limitant, car leur frquence augmentait
avec la dose. Dautres constatations avaient rapport au foie (induction denzymes microsomiques
hpatiques, augmentation du poids du foie, lvation du phosphore des phospholipides du foie et
hausse du nombre de lysosomes secondaires) et se limitaient surtout au groupe recevant 30 mg/kg. Les
chiens recevant 3 mg/kg nont prsent aucun signe indsirable de toxicit.

Autres tudes de toxicit

La toxicit de la duloxtine administre par voie intraveineuse a t value chez le rat et le chien.
Ladministration de duloxtine des rats Fischer 344 mles et femelles par une perfusion
intraveineuse quotidienne de 1, 5 ou 10 mg/kg pendant 30 minutes a occasionn une irritation
excessive aux points dinjection. Une toxicit gnrale na pas t observe lors de
ladministration de 1 mg/kg/jour pendant 15 jours. De mme, ladministration intraveineuse
quotidienne, pendant environ 30 minutes, de 1, 2,5 ou 5 mg/kg de duloxtine des beagles
pendant une priode allant jusqu 15 jours na provoqu aucun signe de toxicit gnrale. Une
irritation locale aux points dinjection a cependant empch dadministrer la dose quotidienne de
5 mg/kg pendant plus de 10 jours.

Des tudes dantignicit ont indiqu que lantignicit de la duloxtine qui causait une
hypersensibilit chez des cobayes se limitait une anaphylaxie gnrale active chez les cobayes
immuniss avec un haptne coupl une protine et conjugu avec un adjuvant. Chez la souris, la
duloxtine ntait pas immunogne et ne possdait pas dantignicit causant une hypersensibilit.
Par consquent, le risque global que la duloxtine cause des effets indsirables allergiques chez
lhumain est considr comme minime.

Dans les tudes de dpendance, la duloxtine na pas manifest de potentiel de dpendance chez le
singe ni le rat.

On a analys la toxicit dermique de mme que lirritation dermique et oculaire pour valuer les
risques professionnels de la duloxtine. Chez le lapin, la duloxtine tait considre comme non
toxique et trs peu irritante quand elle tait administre sur le derme. Elle avait une action
corrosive sur lil.

tudes de cancrognicit

La duloxtine a t administre des rats et des souris dans leur nourriture, pendant 2 ans. Chez
les rats, ladministration alimentaire de doses de duloxtine allant jusqu environ 27 mg/kg/jour

aux femelles (2,0 fois la dose humaine maximale recommande [DHMR] en mg/m
2
) ou environ
36 mg/kg/jour aux mles (2,6 fois la DHMR en mg/m
2
) na ni augment lincidence des
noplasmes habituels ou inhabituels ni rduit le temps de latence dun type quelconque de tumeur.
Les rats recevant des concentrations alimentaires denviron 30 mg/kg/jour prsentaient des
concentrations plasmatiques de duloxtine qui atteignaient de 3,5 12 fois les concentrations
plasmatiques de patients recevant la DHMR.

Chez les souris femelles recevant la duloxtine raison denviron 144 mg/kg/jour (5 fois la
DHMR en mg/m
2
), on a constat une incidence accrue de carcinomes et dadnomes
hpatocellulaires, mais ils ont t attribus une induction enzymatique hpatique accompagne
dune vacuolisation et dune hypertrophie centrolobulaire. Les souris recevant des concentrations
alimentaires denviron 144 mg/kg/jour avaient des concentrations plasmatiques de duloxtine qui
atteignaient de 3 11 fois les concentrations plasmatiques de patients recevant la DHMR. La
pertinence clinique de ces donnes murines est inconnue.

tudes de mutagnicit

La duloxtine ne sest pas rvle mutagne dans une batterie dtudes de gnotoxicit qui
comprenait le test dAmes de mutation gnique chez des bactries, lanalyse des aberrations
chromosomiques des cellules ovariennes de hamsters chinois, le test du lymphome de souris, le
test du micronoyau in vivo chez la souris, le test de synthse non programme de lADN sur
hpatocytes de rat et le test dchange de chromatides surs sur cellules ovariennes de hamster
chinois in vivo.

tudes de reproduction et de tratognicit

La performance de reproduction ntait pas altre chez les rats mles recevant de la duloxtine
oralement des doses allant jusqu 45 mg/kg/jour ou environ 3,3 fois la DHMR en mg/m
2
. Chez
les rates recevant oralement 45 mg/kg/jour de duloxtine (3,3 fois la DHMR en mg/m
2
), une
toxicit sur la reproduction sest manifeste par une rduction de la consommation alimentaire et
du poids corporel maternels, une perturbation du cycle stral, une diminution des indices de
natalit et de survie des descendants ainsi quun ralentissement de la croissance des petits. Dans
cette tude de fertilit des femelles, la dose sans effet observ (DSEO) en ce qui concerne la
toxicit sur la mre, la reproduction et le dveloppement tait de 10 mg/kg/jour (environ 0,7 fois la
DHMR en mg/m
2
).

Les tudes sur le dveloppement embryoftal chez les rats et les lapins nont pas mis en vidence
de tratognicit aprs ladministration orale de doses allant jusqu 45 mg/kg/jour (3,3 fois la
DHMR en mg/m
2
). Dans les tudes de reproduction du rat, les indices daccouplement et de
fertilit et les paramtres de la reproduction nont pas t modifis par ladministration de doses de
duloxtine allant jusqu 30 mg/kg/jour (2,2 fois la DHMR en mg/m
2
). Une rduction de la survie
des ratons 1 jour post-partum et une diminution du poids corporel moyen des ratons durant la
priode dallaitement sont survenues aprs lexposition des mres 30 mg/kg/jour (2,2 fois la
DHMR en mg/m
2
). Une augmentation de la ractivit a t observe chez les ratons aprs
lexposition des mres 10 et 30 mg/kg/jour (0,7 et 2,2 fois la DHMR en mg/m
2
respectivement).
La croissance et la performance de reproduction des descendants nont pas t altres par le
traitement maternel par la duloxtine.

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR


Pr
CYMBALTA
duloxtine (sous forme de chlorhydrate de duloxtine)
Capsules libration retarde

Le prsent dpliant constitue la troisime et dernire partie dune
Monographie de produit publie la suite de lapprobation de
la vente au Canada de CYMBALTA et sadresse tout
particulirement aux consommateurs. Ce dpliant est un rsum
et ne contient donc pas tous les renseignements pertinents sur
CYMBALTA. Pour toute question au sujet de ce mdicament,
communiquez avec votre mdecin ou votre pharmacien.

Veuillez lire ce dpliant avant de commencer prendre le
mdicament, mme si vous lavez dj pris par le pass.
Conservez ce dpliant avec le mdicament, car vous pourriez
avoir besoin de le relire.

AU SUJET DE CE MDICAMENT

Usage de CYMBALTA :

Dpression ou anxit :
CYMBALTA vous a t prescrit par votre mdecin pour soulager
vos symptmes de dpression ou danxit et dinquitude
excessives qui peuvent tre : de la tristesse, de lagitation, de
lirritabilit, un changement dapptit ou de poids, de la difficult
se concentrer ou dormir, de la fatigue, des maux de tte ou des
maux et douleurs inexpliqus.

Douleur associe la neuropathie diabtique priphrique
(NDP) :
CYMBALTA vous a t prescrit par votre mdecin pour le
traitement de la douleur associe la neuropathie diabtique
priphrique, qui se dfinit gnralement par des sensations de
brlure, de douleur lancinante, de picotement, dlancement, de
douleur permanente ou de choc lectrique. Les symptmes peuvent
comprendre une perte de sensations dans la rgion touche, ou les
sensations cutanes (toucher, froid, chaud ou pression) peuvent
causer de la douleur.

Douleur associe la fibromyalgie
CYMBALTA est galement utilis pour le soulagement des
symptmes de la douleur associe la fibromyalgie (tat qui
comprend une douleur diffuse).

Action du mdicament :

Dpression ou anxit :

La dpression et lanxit sont des maladies qui seraient causes
par un dsquilibre de certaines substances chimiques, comme
la srotonine et la noradrnaline.
CYMBALTA appartient un groupe de mdicaments appels
inhibiteurs du recaptage de la srotonine et de la noradrnaline
(IRSN).
En augmentant les taux de srotonine et de noradrnaline dans
votre cerveau et ailleurs dans votre corps, CYMBALTA aide
soulager les symptmes motionnels et physiques de la
dpression et de lanxit.
CYMBALTA agit pour corriger ce dsquilibre.
CYMBALTA est une capsule libration retarde qui est
conue pour empcher la dgradation de la duloxtine dans
lestomac.
Vous pourriez remarquer une amlioration aprs 1 4 semaines
de traitement. Il est important que vous poursuiviez votre
traitement selon les directives de votre mdecin.

Douleur associe la neuropathie diabtique priphrique ou la
fibromyalgie :

La douleur associe la neuropathie diabtique priphrique est
le rsultat de la lsion dun nerf que lon suppose due un taux
lev de sucre dans le sang.
La fibromyalgie est une pathologie qui comprend une douleur
diffuse.
CYMBALTA appartient un groupe de mdicaments appels
inhibiteurs du recaptage de la srotonine et de la noradrnaline
(IRSN).
CYMBALTA agit sur deux messagers chimiques produits par
lorganisme (neurotransmetteurs), soit la srotonine et la
noradrnaline. Ces messagers chimiques sont prsents dans le
cerveau et la moelle pinire et lon prsume quils aident
attnuer ou diminuer les sensations de douleur.
CYMBALTA aide soulager la douleur souvent associe
cette affection en augmentant lactivit de la srotonine et de la
noradrnaline, deux neurotransmetteurs (messagers chimiques)
qui seraient une cause importante de la douleur associe la
neuropathie diabtique priphrique et la fibromyalgie.
Vous pourriez remarquer une amlioration aprs 1 semaine de
traitement. Il est important que vous poursuiviez votre
traitement selon les directives de votre mdecin.

Circonstances o il est dconseill dutiliser ce mdicament :

Ne prenez pas CYMBALTA si :
vous tes allergique ce produit ou lun ou lautre de ses
ingrdients (voir la liste des ingrdients la fin de cette section).
Arrtez de le prendre et communiquez avec votre mdecin
immdiatement si vous avez une raction allergique (comme
une ruption cutane ou de lurticaire) ou tout effet indsirable
grave ou inhabituel;
vous souffrez dinsuffisance hpatique. Linsuffisance
hpatique se dfinit comme une condition dans laquelle le foie


ne peut pas effectuer ses fonctions habituelles. Les symptmes
gnraux de linsuffisance hpatique peuvent comprendre :
coloration jaune de la peau et des yeux, diminution de lapptit,
nauses et urine de couleur fonce;
vous souffrez dinsuffisance rnale;
vous souffrez de glaucome angle ferm non contrl;
vous prenez actuellement des inhibiteurs de la monoamine-
oxydase (IMAO) (p. ex. sulfate de phnelzine, moclobmide ou
linzolide) ou avez arrt un traitement par un tel mdicament
au cours des 14 derniers jours;
vous avez pris ou prenez actuellement de la thioridazine;
vous suivez actuellement un traitement par un inhibiteur
puissant du CYP1A2 (p. ex. fluvoxamine) ou certains
antibiotiques (p. ex. ciprofloxacine ou noxacine).

Ingrdient mdicinal :
Chlorhydrate de duloxtine.

Ingrdients non mdicinaux :
Les capsules de CYMBALTA contiennent les ingrdients inactifs
suivants : FD&C bleu n
o
2, glatine,
hydroxypropylmthylcellulose, actate-succinate
dhydroxypropylmthylcellulose, laurylsulfate de sodium,
saccharose, sphres de sucre, talc, dioxyde de titane et citrate de
trithyle. Les capsules de 60 mg contiennent aussi de loxyde de fer
jaune.

Formes posologiques :
CYMBALTA est offert sous forme de capsules libration retarde
de 30 mg et 60 mg de duloxtine.

MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS

Pendant un traitement par ce type de mdicaments, il est
important que vous communiquiez toujours votre mdecin ce
que vous ressentez.

CYMBALTA nest pas indiqu chez les enfants de moins de
18 ans.

Apparition ou aggravation de problmes motionnels ou de
comportement
Particulirement au cours des premires semaines de traitement
ou quand la dose est ajuste, un petit nombre de patients qui
prennent des mdicaments de ce genre se sentent plus mal au lieu
de se sentir mieux. Par exemple, ils peuvent prouver des
sentiments inhabituels dagitation, dhostilit ou danxit, ou
avoir des impulsions ou des penses troublantes, comme lide de
se faire du mal ou de faire du mal dautres. Si cela vous arrive,
ou arrive la personne dont vous prenez soin, si vous tes un
aidant ou un tuteur, consultez immdiatement votre mdecin; ne
cessez pas votre traitement sans lui en avoir parl.

AVANT de prendre CYMBALTA, informez votre mdecin ou
votre pharmacien :

de toutes vos maladies, y compris de vos antcdents de
problmes de foie ou de rein, de diabte, de problmes
cardiaques ou de crises convulsives;
si vous souffrez dinsuffisance hpatique. Linsuffisance
hpatique se dfinit comme une condition dans laquelle le foie
ne peut pas effectuer ses fonctions habituelles. Les symptmes
gnraux de linsuffisance hpatique peuvent comprendre :
coloration jaune de la peau et des yeux, diminution de lapptit,
nauses et urine de couleur fonce;
des mdicaments (sur ordonnance ou non) que vous prenez ou
avez pris rcemment, en particulier les IMAO (comme le sulfate
de phnelzine, le sulfate de tranylcypromine, le moclobmide
ou la slgiline), la thioridazine, les autres antidpresseurs, tout
produit de sant naturel (y compris le millepertuis) et les
mdicaments qui claircissent le sang (anticoagulants);
si vous souffrez d'hypertension artrielle;
si vous prsentez de faibles taux de sodium dans le sang
(hyponatrmie). Les symptmes sont entre autres la fatigue, la
faiblesse, la confusion avec douleur, raideur ou mauvaise
coordination des muscles;
si vous tes enceinte ou planifiez une grossesse ou si vous
allaitez;
de votre consommation habituelle dalcool ou de drogues;
si vous avez dj eu une raction allergique un mdicament
quelconque;
si vous prsentez un problme hrditaire rare dintolrance au
fructose (un type de sucre);
si vous conduisez un vhicule ou effectuez des tches
dangereuses dans le cadre de votre travail.

Effets sur la grossesse et les nouveau-ns

Selon des rapports de pharmacovigilance, certains nouveau-ns
dont la mre avait pris, durant la grossesse, un ISRS (inhibiteur
slectif du recaptage de la srotonine) ou un autre antidpresseur
plus rcent, tel que CYMBALTA, ont prsent la naissance des
complications ncessitant une hospitalisation prolonge, une
assistance respiratoire et lalimentation par sonde. Les symptmes
rapports comprenaient : difficults salimenter ou respirer,
crises convulsives, muscles tendus ou trop relchs, agitation et
pleurs continuels.

Dans la plupart des cas, lantidpresseur plus rcent avait t pris
durant le troisime trimestre de la grossesse. Ces symptmes sont
compatibles avec un effet indsirable direct de lantidpresseur sur
le bb ou, peut-tre, avec un syndrome caus par larrt soudain
du traitement. Normalement, ces symptmes disparaissent avec le
temps, mais si votre bb prsente lun ou lautre de ces
symptmes, communiquez ds que possible avec votre mdecin.

Si vous tes enceinte et que vous prenez un ISRS ou un autre
antidpresseur plus rcent, vous devriez parler des risques et des
avantages des diverses options de traitement avec votre mdecin. Il
est trs important que vous narrtiez PAS de prendre ces
mdicaments avant davoir consult votre mdecin. Pour de plus
amples renseignements cet gard, consultez la section EFFETS
INDSIRABLES ET DIRECTIVES.

INTERACTIONS MDICAMENTEUSES

Ne prenez pas CYMBALTA si vous prenez actuellement ou
avez pris rcemment un inhibiteur de la monoamine-oxydase
(IMAO), de la thioridazine ou du linzolide.

Vous devriez informer votre mdecin si vous prenez ou avez pris
rcemment un mdicament (mdicaments dordonnance ou en vente


libre, plantes mdicinales ou produits naturels), en particulier :
dautres antidpresseurs, tels que des ISRS et des IRSN (p. ex.
fluoxtine, venlafaxine, paroxtine), certains antidpresseurs
tricycliques (p. ex. amitriptyline), des mdicaments utiliss dans
le traitement de la schizophrnie (p. ex. olanzapine, rispridone)
ou de la dpression bipolaire (p. ex. lithium);
des mdicaments qui pourraient avoir un effet sur la coagulation
et lclaircissement du sang, comme les anticoagulants (p. ex.
warfarine), ainsi que lacide actylsalicylique (p. ex. aspirine) et
dautres anti-inflammatoires non strodiens (p. ex. ibuprofne);
certains mdicaments utiliss dans le traitement des patients
souffrant dirrgularit du rythme cardiaque;
dautres mdicaments qui ont un effet sur la srotonine, comme
le lithium, le tramadol, les mdicaments contenant du
tryptophane, le millepertuis et les triptans utiliss dans le
traitement de la migraine;
des antibiotiques comme la ciprofloxacine, lnoxacine ou le
linzolide.

Comme dans le cas de nombreux mdicaments qui agissent
directement sur le cerveau, il faut limiter la consommation dalcool
un minimum pendant un traitement par CYMBALTA.

UTILISATION APPROPRIE DE CE MDICAMENT

Dose habituelle chez ladulte :
Il est trs important que vous preniez CYMBALTA exactement
comme votre mdecin vous la indiqu. La dose habituelle est
de 60 mg une fois par jour. Votre mdecin modifiera peut-tre
votre dose durant votre traitement.
Naugmentez jamais la quantit de CYMBALTA que vous
prenez moins que votre mdecin ne vous le demande.
CYMBALTA se prend habituellement une fois par jour.
Les capsules de CYMBALTA peuvent tre prises avec ou sans
aliments, bien quau dbut les aliments puissent aider rduire
la frquence des nauses.
Les capsules de CYMBALTA doivent tre avales entires,
sans les mcher ni les craser et le contenu ne doit pas tre
saupoudr sur les aliments ni mlang des liquides. Ces
actions pourraient affecter lenrobage gastro-rsistant.
Vous ne devez pas ouvrir les capsules de CYMBALTA. Si elles
sont ouvertes ou brises accidentellement, vitez tout contact
avec la poudre et lavez la poudre libre ds que possible avec de
leau. Si la poudre entre en contact avec les yeux, rincez-les
immdiatement avec de leau et contactez votre mdecin.
Continuez prendre CYMBALTA jusqu ce que votre
mdecin vous demande darrter. Votre mdecin vous dira peut-
tre de prendre votre mdicament pendant plusieurs mois ou
plus.
Ne cessez pas de prendre CYMBALTA avant den avoir
parl avec votre mdecin. Pour de plus amples renseignements
cet gard, consultez la section EFFETS INDSIRABLES ET
DIRECTIVES.
Patients traits pour la douleur associe la neuropathie
diabtique priphrique : Bien que CYMBALTA ne modifie
pas la lsion nerveuse sous-jacente cause par la neuropathie
diabtique priphrique, il peut vous aider soulager la douleur
souvent associe cette affection. Il est important que vous
continuiez voir votre mdecin rgulirement pour une prise en
charge adquate du diabte qui vous permettra de matriser
votre glycmie et dviter dautres lsions nerveuses. Il est
galement important que vous continuiez faire votre examen
des pieds tous les jours.

Noubliez pas : Ce mdicament vous a t prescrit vous
personnellement. Vous ne devez pas en donner une autre personne,
car elle pourrait ressentir des effets indsirables, pouvant tre graves.

Surdose :
Si vous avez pris un grand nombre de capsules la fois,
communiquez immdiatement avec votre mdecin ou lurgence de
lhpital le plus proche, mme si vous ne vous sentez pas malade.
Montrez le contenant du mdicament au mdecin.

Dose oublie :
Prenez la dose qui vous a t prescrite la mme heure tous les
jours. Si vous oubliez de prendre une dose de CYMBALTA
pendant quelques heures, prenez-la le plus tt possible. Si presque
toute la journe sest coule, attendez votre prochaine dose et
essayez de ne pas oublier dautres doses. Ne prenez pas 2 doses
la fois.

EFFETS INDSIRABLES ET DIRECTIVES

Comme tous les mdicaments, CYMBALTA peut causer des effets
indsirables. Il est possible que vous nen ressentiez aucun. Les
effets indsirables sont lgers et passagers dans la plupart des cas.
Cependant, certains dentre eux peuvent tre graves. Certains effets
peuvent tre lis la dose administre. Consultez votre mdecin si
vous ressentez ces symptmes ou dautres effets indsirables, car il
pourrait tre ncessaire dajuster la dose.

Arrtez de prendre le mdicament et contactez votre mdecin
immdiatement si vous avez une raction allergique (comme une
ruption cutane, de lurticaire, une enflure, de la difficult
respirer) ou tout effet indsirable grave ou inhabituel.

Voici certains des effets indsirables que vous pourriez ressentir :
nauses;
tourdissements;
somnolence;
sudation accrue;
diminution de l'apptit.

Les troubles psychiatriques peuvent tre associs une baisse du
dsir, de la performance et de la satisfaction sur le plan sexuel, ce
traitement peut aggraver cette baisse.

Apparition ou aggravation de problmes motionnels ou de
comportement

Un petit nombre de patients qui prennent des antidpresseurs
peuvent se sentir plus mal au lieu de se sentir mieux. Par exemple,
il peut y avoir apparition ou aggravation des sentiments dagitation,
dhostilit, danxit ou dides suicidaires. Informez
immdiatement votre mdecin de ces changements. Ne dcidez pas
de votre propre chef dinterrompre la prise du mdicament. Voir
aussi la section MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS.

Symptmes lis larrt du traitement

Communiquez avec votre mdecin avant darrter de prendre


CYMBALTA ou den rduire la dose. Des symptmes comme des
tourdissements, de la nause, de la diarrhe, des maux de tte, des
paresthsies (sensation dengourdissement, de picotement, de
brlure ou de fourmillement), des vomissements, de lirritabilit, de
lanxit, des sueurs excessives, de la fatigue, de linsomnie
(incapacit dormir), des cauchemars ou dautres symptmes ont
t signals aprs larrt de CYMBALTA. Ces symptmes
disparaissent habituellement sans quun traitement ne soit
ncessaire. Dites-le immdiatement votre mdecin si vous avez
lun de ces symptmes ou tout autre symptme. Votre mdecin
pourrait modifier votre dose de CYMBALTA pour les attnuer.
Voir la section MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS pour de
plus amples renseignements.

Effets sur les nouveau-ns

Certains nouveau-ns de mres qui avaient pris un antidpresseur
comme CYMBALTA durant la grossesse ont prsent des
symptmes tels que des difficults respirer ou salimenter, de
lnervement et des pleurs continuels. Si votre bb prsente lun
ou lautre de ces symptmes, communiquez ds que possible avec
votre mdecin. Voir la section MISES EN GARDE ET
PRCAUTIONS pour de plus amples renseignements.

EFFETS INDSIRABLES GRAVES : FRQUENCE ET
DIRECTIVES
Symptme ou effet Consultez votre
mdecin ou
votre
pharmacien
Arrtez de
prendre le
mdicament et
demandez des
soins
mdicaux
durgence.
Seulement
dans les
cas graves
Dans
tous
les cas

Trs rare
Bleus ou saignement
inhabituel au niveau de la
peau ou ailleurs

Augmentation de la pression
dans les yeux [symptmes :
douleur aux yeux et vue
brouille]
*

Mouvements incontrlables
du corps ou du visage

Sensation de fbrilit et
besoin de bouger associ
une incapacit rester assis
ou tenir debout (acathisie)

Faible taux de sodium dans
le sang (hyponatrmie)
[symptmes : fatigue,
faiblesse ou confusion plus
douleur, raideur ou
mauvaise coordination des
muscles]

EFFETS INDSIRABLES GRAVES : FRQUENCE ET
DIRECTIVES
Symptme ou effet Consultez votre
mdecin ou
votre
pharmacien
Arrtez de
prendre le
mdicament et
demandez des
soins
mdicaux
durgence.
Seulement
dans les
cas graves
Dans
tous
les cas

Syndrome srotoninergique
[la plupart ou tous les
symptmes suivants :
confusion, nervosit,
transpiration, tremblements,
frissons, hallucinations,
secousses musculaires
soudaines, battements de
cur rapides]
*
Trouble du foie
[symptmes : nause,
vomissement, perte
dapptit plus
dmangeaisons,
jaunissement de la peau ou
des yeux, urine fonce]
*

Rares
Ractions allergiques
(ruptions cutanes, urticaire,
dme, difficults
respirer)

Manies [comportements
hyperactifs et fuites des
ides]

Convulsions [c.--d. perte de
connaissance et
tremblements incontrlables
( crise )]
*
Incapacit uriner
Hallucinations [visions ou
sons tranges]
*
Apparition ou aggravation de
symptmes
comportementaux (voir la
section Mises en garde et
prcautions)
*
* Si vous pensez prsenter lun de ces effets indsirables, il est
important de demander lavis de votre mdecin immdiatement.
En cas druption cutane ne saccompagnant pas dautres
symptmes, consultez votre mdecin ds que possible. Si vous
prouvez des difficults respirer, cessez le traitement et demandez
lavis de votre mdecin immdiatement.
Ne cessez pas le traitement si vous prsentez uniquement des
nauses, consultez votre mdecin. En cas de nauses
saccompagnant dautres symptmes, consultez votre mdecin
immdiatement.

Cette liste deffets indsirables nest pas complte. Si vous avez


des effets inattendus pendant votre traitement par CYMBALTA,
communiquez avec votre mdecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER CE MDICAMENT

Gardez-le hors de la porte des enfants.
Conservez-le dans son emballage dorigine, la temprature
ambiante (15 30 C), au sec et labri de la lumire directe du
soleil.
La date de premption de ce mdicament est imprime sur
lemballage. Nutilisez pas ce mdicament aprs cette date. Si
votre mdecin vous demande darrter de prendre CYMBALTA
ou si vous voyez que la date de premption est passe, veuillez
retourner les capsules restantes votre pharmacien.

DCLARATION DES EFFETS INDSIRABLES SOUPONNS

Pour surveiller linnocuit des mdicaments, Sant Canada
recueille des renseignements sur les effets graves et inattendus
des mdicaments par le biais du Programme Canada Vigilance.
Si vous croyez avoir eu une raction grave ou inattendue ce
mdicament, vous pouvez en faire mention Canada
Vigilance :

par tlphone (sans frais) : 866-234-2345
par tlcopieur (sans frais) : 866-678-6789
en ligne : www.santecanada.gc.ca/medeffet
par courriel : CanadaVigilance@hc-sc.gc.ca

par la poste :
Bureau national de Canada Vigilance
Bureau de linformation sur linnocuit et lefficacit des
produits de sant commercialiss
Direction des produits de sant commercialiss
Direction gnrale des produits de sant et des aliments
Sant Canada
Pr Tunney, IA 0701C
Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Si vous dsirez obtenir plus de renseignements au sujet de la prise
en charge des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre
fournisseur de soins de sant avant den aviser Canada Vigilance.
Le Programme Canada Vigilance ne donne pas davis mdical.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Si vous dsirez obtenir plus de renseignements, adressez-vous en
premier lieu votre mdecin ou votre pharmacien; vous pouvez
galement tlphoner Eli Lilly Canada Inc. au 1-888-364-4043 ou
visiter le site Web www.lilly.ca.

Ce dpliant a t prpar par Eli Lilly Canada Inc., Toronto
(Ontario) M1N 2E8.

Dernire rvision : 6 octobre 2010

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