Compil y elabor: M. en C.

Jos Luis Balderas Lpez 1 de 7 Septiembre, 2011

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MXICO
FACULTAD DE QUMICA

FARMACOLOGA I. TEORA.

PROBLEMARIO 2. CURVAS DOSIS RESPUESTA

Compil y elabor: M. en C. Jos Luis Balderas Lpez

PARTE 1. CURVAS DOSIS RESPUESTA CUANTAL

1. Al realizar un estudio de toxicidad del sulfato de estricnina por va subcutnea en ratn, se obtuvieron los siguientes
resultados:

Dosis
(mg/kg)
Nm. de
animales
utilizados
Nm. de
animales
muertos
0.7 20 0
0.9 20 1
1.2 20 8
1.5 20 15
2.0 20 19
2.6 20 20

a) Calcule la DL
50
y sus lmites de confianza al 95% por medio del mtodo de mxima verosimilitud (Finney).


2. Al administrar sulfato de morfina por va intraperitonial a ratones se produce un efecto sobre el Sistema Nervioso
Central caracterizado por el levantamiento de la cola. Al realizar una curva dosis-respuesta del efecto se obtuvieron los
siguientes resultados:



a) Tabule los datos en un cuadro indicando la dosis, D
i
, el nmero de animales utilizados por grupo, n
i
y el nmero
de animales que respondieron, r
i
.
b) Calcule la DE
50
de la morfina y sus lmites de confianza al 95% por medio del mtodo de Miller y Tainter.
c) Calcule la DE
50
de la morfina y sus lmites de confianza al 95% por medio del mtodo de Litchfield-Wilcoxon.



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3. Al realizar los estudios preclnicos de un frmaco nuevo se obtuvieron los siguientes resultados:

Dosis
(mg/kg)
Nm. de animales
utilizados
Nm. de animales
con efecto
Nm. de animales
muertos
0.3 15 1 0
1 15 3 0
3.16 15 7 1
10 15 10 4
31.6 15 13 7
100 15 15 11
316 15 15 14
1000 15 15 15

a) Calcule la DE
50
, la DL
50
y los lmites de confianza correspondientes al 95% por el mtodo de Miller y Tainter.
b) Calcule el ndice Teraputico (IT) y el Margen Estndar de Seguridad (MS) para el frmaco.
c) Concluya sobre la seguridad del frmaco.


4. Cuando se realiz un estudio del efecto de dos prototipos de insecticidas sobre larvas de mosquito en un medio
acuoso, se encontraron los siguientes datos:

Conc.
(g/mL)
Insecticida 1 Insecticida 2
Nm. de larvas
utilizadas
Nm. de larvas
muertas
Nm. de larvas
utilizadas
Nm. de larvas
muertas
5 10 0 10 0
10 9 0 10 1
20 10 0 10 3
40 10 2 9 5
80 10 5 10 9
160 10 7 11 11
320 11 10 10 10

a) Calcule las CE
50
de ambos insecticidas por medio del mtodo probit bsico (sin lmites de confianza).
b) Calcule la Potencia Relativa (P
r
) del insecticida 1 e indique qu insecticida es ms potente.


5. En el siguiente cuadro se muestran los resultados de un experimento en el que se determin la dosis letal para un
poderoso desinfectante en Daphnia magna. Cada dosis se ensay en 6 daphnias.

Dosis
(mg/L)
Nm. de daphnias
muertas
10 0
15 0
20 1
25 3
30 3
35 4
40 5
45 5
50 6

a) Determine la DL
50
y los lmites de confianza al 95% del desinfectante utilizando el mtodo de Spearman-Krber.

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6. El berengenol aislado de Oxandra cf xylopioides fue evaluado para conocer su actividad insecticida contra larvas de
Spodoptera frugiperda a diferentes tiempos de exposicin, utilizando grupos de 10 larvas cada uno. Los datos
obtenidos se muestran en el siguiente cuadro (Vitae 14(2):95-100, 2007):



a) Tabule los datos en un cuadro indicando la dosis, D
i
, el nmero de animales utilizados por grupo, n
i
y el nmero
de animales que respondieron, r
i
.
b) Calcule la DL
50
a cada tiempo de exposicin con sus lmites de confianza al 95% por el mtodo de Miller y Tainter.
c) De acuerdo con los resultados obtenidos, el berengenol es buen candidato para utilizarlo como insecticida?



PARTE 2. CURVAS DOSIS RESPUESTA GRADUAL

7. Al realizar un ensayo de actividad contrctil del clorhidrato de metoxamina en msculo aislado de aorta torcica de
conejo se obtuvieron los siguientes datos:

Conc. (M)
Fuerza
(mm)
1.4x10
-7
0.196
2.3x10
-7
0.588
4.1x10
-7
1.96
5.7x10
-7
3.33
8.0x10
-7
5.48
1.1x10
-6
7.84
1.5x10
-6
9.6
2.3x10
-6
12.5
3.9x10
-6
15.3
5.3x10
-6
16.8
8.0x10
-6
18
1.7x10
-5
19.2
4.2x10
-5
19.4
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a) Determine el modelo al que se ajustan los datos de la curva dosis-respuesta.
b) De acuerdo al modelo seleccionado determine la CE
50
del clorhidrato de metoxamina.


8. Para medir el efecto antinociceptivo del sulfato de morfina se realiz un bioensayo en ratas utilizando agua fra como
agente nociceptivo y midiendo el tiempo de latencia del retiro de la cola del agua fra como efecto antinociceptivo. Los
resultados obtenidos fueron los siguientes:

Dosis (mg/kg) % Efecto
2 4
2 9
2 16
4 16
4 18
4 21
5.65 32
5.65 36
5.65 39
8 45
8 51
8 52
11.3 62
11.3 66
11.3 68
16 82
16 85
16 88
32 99
32 100
32 100

a) Determine el modelo al que se ajustan los datos de la curva dosis-respuesta.
b) De acuerdo al modelo seleccionado determine la DE
50
del sulfato de morfina.


9. Para evaluar dos sustancias bioactivas, A y B, sobre la actividad de la Acetilcolina (ACh), se realiz un estudio in vitro
sobre leon de cobayo obtenindose los siguientes resultados:

Concentracin
de ACh (g/mL)
Fuerza (g)
ACh ACh + A ACh + B
0.001 0.2 0.1 0.1
0.01 0.4 0.2 0.3
0.1 1.1 0.7 0.6
1 1.8 1.5 1.2
10 2.1 1.7 2.0
100 2.1 1.7 2.1

A y B no muestran ningn efecto contrctil o relajante sobre el leon de cobayo.
Suponiendo que los datos siguen el modelo del efecto mximo sigmoide (modelo de Hill).

a) Calcule la CE
50
para cada uno de los experimentos.
b) Calcule la relacin o proporcin de concentracin (r) de las mezclas con respecto a la Acetilcolina.
c) Determine el tipo de ligando al que corresponden A y B.
d) Determine el tipo de interaccin de A y B sobre la actividad de la Acetilcolina
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10. Al realizar un experimento de contraccin de leon de cobayo con dos agonistas a receptores colinrgicos se
obtuvieron los siguientes resultados:

Concentracin
(M)
Contraccin
de A (G)
Contraccin
de B (G)
10
-10
0.003 0.563
10
-8
0.386 0.967
10
-6
0.976 1.453
10
-4
1.641 1.906
10
-2
2.013 2.256
10
0
2.354 2.448

a) Calcule la CE
50
de A y B, suponiendo un modelo lineal-logartmico.
b) Calcule la potencia relativa de B.
c) Grafique las curvas dosis respuesta.
d) Si una tercera sustancia C, que es un antagonista competitivo se agrega a la curva dosis-respuesta de A. Grafique el
cambio que se observara con respecto a la curva dosis-respuesta de A.
e) Si una cuarta sustancia D, que es un antagonista no competitivo se agrega a la curva dosis-respuesta de B. Grafique
el cambio que se observara con respecto a la curva dosis-respuesta de B.


11. Se realizaron dos experimentos de contraccin en aorta de rata para determinar la CE
50
de la Histamina y la naturaleza
de 4 ligandos, con los siguientes resultados.

Experimento.
1
Fuerza de contraccin (g)
Conc (g/mL) Histamina (H) A B C D
8
16
32
64
128
256
512
768
0.3
0.6
1.0
1.6
2.7
3.5
4.0
4.0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
-0.8
-1.3
-2.6
-3.4
-3.4
-3.8
-3.8
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0.3
0.8
1.2
1.2
1.2
1.2
1.2

Experimento 2
Fuerza de contraccin (g)
(pretratamiento con 100 L de A, B, C, y D
a 20 g/mL durante 5 minutos)
Conc. de H
(g/mL)
H + A H + B H + C H + D
8
16
32
64
128
256
512
768
0
0
0
0.4
1.6
2.1
2.1
2.1
-0.5
-0.5
-0.3
-0.1
0
0.1
0.4
0.5
0
0
0
0.5
1.9
2.3
3.9
4.0
0
0.4
0.6
1.4
2.5
3.2
4.0
3.2

Con los datos anteriores:
a) Suponiendo que los experimentos siguen el modelo del efecto mximo sigmoide, calcule la CE
50
de la histamina.
b) Construya las grficas dosis-respuesta para cada experimento.
Compil y elabor: M. en C. Jos Luis Balderas Lpez 6 de 7 Septiembre, 2011
c) Determine el tipo de ligando al que corresponde A, B, C y D.
d) Determine el tipo de antagonismo de los ligandos con la histamina.


12. Para conocer la naturaleza de dos antagonistas, B1 y B2 sobre la accin de un Ligando, L, se realizaron las curvas dosis
respuesta del ligando solo y de la combinacin de este con los antagonistas. Los resultados se muestran en el siguiente
cuadro:

Concentracin del
Ligando (mg/mL)
% Efecto del
Ligando solo
% Efecto del
Ligando + B1
% Efecto del
Ligando + B2
1
1.7
3.2 13 12
5.6 23 17
10 42 28
17 68 14 37
32 85 20 51
56 100 55 66
100 100 66 84
170 90 95
320 99 100
560 100

Con los datos anteriores:
a) Construya la grfica de Lineweaver-Burke para ambos antagonistas y el ligando.
b) Determine el tipo de antagonismo de cada antagonista en el efecto del ligando.


13. Para determinar la constante de afinidad de un agonista A en un receptor R, se realiz un estudio de binding que
consisti en marcar isotpicamente al agonista y medir la concentracin del complejo frmaco receptor [RA] formado
a concentraciones crecientes del agonista [A]. Los resultados se muestran en el siguiente cuadro.

[A]
mM
[RA]
mM
0.001 10
0.01 72
0.1 162
1 197
10 218
100 220

a) Por medio de la grfica de Scatchard, calcule el valor de la afinidad del agonista A para el receptor R.


14. Para conocer la potencia de un nuevo antagonista muscarnico M1, denominado Bm1, se realiz un experimento en
leon de cobayo utilizando acetilcolina como agonista completo y diferentes dosis del antagonista. Los resultados se
muestran en el siguiente cuadro.








Compil y elabor: M. en C. Jos Luis Balderas Lpez 7 de 7 Septiembre, 2011
Conc. de
ACh (M)
% Efecto
de ACh
% Efecto de ACh + Bm1
(Conc. de Bm1 (M))
1x10
-4
1x10
-3
1x10
-2

1x10
-4
19
3x10
-4
37
5x10
-4
53
1x10
-3
69 18
3x10
-3
83 40
5x10
-3
58 17
1x10
-2
72 32
3x10
-2
85 49
5x10
-2
69 15
1x10
-1
80 39
3x10
-1
51
5x10
-1
63
1x10
0
83

Suponiendo que todas las curvas siguen el modelo lineal-logartmico.

a) Calcule el valor de pA2 del antagonista Am1 por medio de la grfica de Schild.