TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
para discriminar a la población de riesgo.
POR ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS
A. Soriano Izquierdo, X. Bessa Caserras, M. Sans Cuffí y J.I. Elizalde Frez
Servicio de Gastroenterología. Institut Clinic de Malalties Digestives. Hospital Clínico. Barcelona.
Introducción
Cien años han pasado desde que Felix
Hoffman, de los laboratorios Bayer, sin-
tetizara el ácido acetilsalicílico, el primer
antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Cua-
renta años más tarde se evidenció por es-
tudios endoscópicos que la aspirina podía
lesionar la mucosa gástrica. La introduc-
ción de nuevos agentes antiinflamatorios
más potentes y con más capacidad lesiva
permitió conocer mejor las lesiones gas-
troduodenales inducidas por los AINE e
hizo que la industria farmacéutica traba-
jase en la búsqueda de nuevas moléculas,
efectivas pero mucho más seguras. Desde
el inicio de los años 70 han ido desarro-
llándose nuevos AINE que se pensaba no
tenían toxicidad gastrointestinal, pero po-
cos, si es que existe alguno, han demos-
trado ser completamente seguros. Este
grupo de fármacos constituye uno de los
más ampliamente utilizados, con más de
25 millones de prescripciones al año en
España. (La aspirina es el medicamento
más vendido en nuestro país sin pres-
cripción médica). Aunque los AINE son ge-
neralmente bien tolerados, en una pe-
queña pero importante proporción de
pacientes aparecen efectos adversos gas-
trointestinales que conllevan una sustan-
cial morbimortalidad.
Epidemiología de las
complicaciones
gastrointestinales
Aunque la prevalencia de efectos adver-
sos varía ampliamente, al menos del 10%
al 20% de los pacientes tienen dispepsia
mientras toman AINE1. De un 15% al 25%
de los pacientes que toman AINE desa-
rrollarán una úlcera gastroduodenal, que
será sangrante en el 2% al 4% de los mis-
Medicine 2000; 8(2): 77-83
por lo que este tipo de síntomas no sirve
La edad avanzada, sin embargo, constitu-
ye un importante factor de riesgo para su-
frir una complicación gastrointestinal4 (los
mayores de 60 años tienen un riesgo cin-
co veces mayor cuando se les compara con
controles y el riesgo se incrementa de ma-
nera lineal con la edad). Aunque en estu-
dios previos se había sugerido que el ries-
go disminuía al utilizarlos de manera
crónica, un trabajo reciente indica que el
mos (aproximadamente sólo una de cada
riesgo de hemorragia gastrointestinal aso-
diez úlceras inducida por AINE sangra).
ciada a AINE permanece constante a lo lar-
Trece de cada 1.000 pacientes con artri-
go de un amplio período de observación2.
tis reumatoide que toman AINE durante
También se ha descrito un aumento de las
un año tienen una complicación gastroin-
lesiones en el intestino delgado y en el co-
testinal grave2. La mortalidad entre los pa-
lon a medida que se prolonga el tiempo de
cientes hospitalizados por hemorragia gas-
tratamiento. Otros factores de riesgo que
trointestinal alta inducida por AINE es del
han sido identificados en múltiples estudios
5% al 10%. La mortalidad atribuida a los
son las altas dosis de AINE (más del doble
efectos tóxicos gastrointestinales de los
de la dosis habitual), el uso de dos o más
AINE es del 0,22% por año y, aunque pue-
AINE, una historia previa de úlcera gastro-
da parecer pequeña, no hay que olvidar
duodenal o hemorragia gastrointestinal, el
que un gran número de pacientes están
uso concomitante de corticosteroides, en-
expuestos a ellos, a menudo durante lar-
fermedades graves asociadas, y el uso si-
gos perídos de tiempo, por lo que el ries-
multáneo de anticoagulantes (tabla 1)5-8.
go a lo largo de sus vidas es importante.
El descubrimiento de que la infección por
Se ha estimado que 16.500 muertes rela-
H. pylori desempeña un papel fundamen-
cionadas con el uso de antiinflamatorios
tal en el desarrollo de la úlcera péptica ha
ocurren cada año en EE.UU. entre pa-
suscitado la cuestión de un posible siner-
cientes con artritis reumatoide y osteoar-
gismo de acción entre H. pylori y el uso
tritis. Este número es similar al número
de AINE, como se comentaba en el capí-
de muertes por síndrome de inmu-
tulo anterior dedicado a la infección por
nodeficiencia adquirida (SIDA) y conside-
H. pylori.
rablemente mayor que el número de
La capacidad de producir efectos secun-
muertes por mieloma múltiple, asma, cán-
darios varía según el AINE, habiéndose
cer de cérvix o enfermedad de Hodgkin3.
descrito una mayor toxicidad para el ke-
Haciendo una extrapolación de estos da-
torolaco y el piroxicam e intermedia para
tos, podríamos afirmar que los falleci-
el naproxeno, indometacina, ketoprofeno
mientos debidos a los efectos tóxicos gas-
y diclofenaco. El ibuprofeno fue el menos
trointestinales de los AINE constituyen la
tóxico 9,10. No se han realizado estudios
15.a causa de muerte más frecuente en
prospectivos y controlados sobre la toxi-
EEUU. Esta “epidemia silente” es desco-
cidad de los AINE más recientes como la
nocida aún hoy por muchos médicos y por
nabumetona, el etodolaco y el oxaproxin,
la mayoría de los pacientes. Además, de-
aunque parecen tener un riesgo menor de
bemos tener en cuenta que todos los da-
sangrado (0,5%).
tos anteriores son datos estadísticos que
no recogen las muertes debidas al uso de
AINE sin prescripción médica.
Patogénesis de la lesión
mucosa gastroduodenal
Factores de riesgo para inducida por
desarrollar complicaciones antiinflamatorios no
gastrointestinales esteroideos
Sólo una minoría de los pacientes que su- La lesión mucosa gastroduodenal se pro-
fren una complicación gastrointestinal gra- duce cuando los efectos lesivos del ácido
ve refieren algún antecedente dispéptico1, gástrico sobrepasan la capacidad defen-
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© DOYMA 2001
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)

TABLA 1 puede producirse como resultado de me-

Factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones gastrointestinales inducidas por los
antiinflamatorios no esteroideos
Factores de riesgo establecidos
Edad avanzada (incremento del riesgo lineal)
60-79 años
>79 años
Antecedentes ulcerosos
Uso concomitante de corticosteroides
Altas dosis de AINE, incluyendo el uso de más de un AINE
Administración concomitante de anticoagulantes
Enfermedades graves asociadas
Factores de riesgo posibles
¿Infección concomitante por H. pylori?
Fumar
Consumir alcohol
AINE: antiinflamatorios no esteroideos.
siva de la mucosa (fig. 1). El daño en la
mucosa gastroduodenal inducido por
AINE podría producirse como resultado
de una acción local y una acción sisté-
mica (tabla 2). Los efectos sistémicos son
debidos en gran parte a la inhibición de
la síntesis de prostaglandinas endógenas,
lo que conduce a la disminución del moco
epitelial, de la secreción de bicarbonato,
del flujo sanguíneo de la mucosa, de la
proliferación epitelial y de la resistencia
de la mucosa al daño. El empeoramien-
to de la resistencia mucosa permite que
factores endógenos como el ácido, la
pepsina, y las sales biliares, así como fac-
tores exógenos como los AINE y posible-
mente el etanol u otros agentes lesivos,
la puedan dañar.
Odds ratio (IC 95%)
3 (2,2-4)
4,2 (2,3-7,6)
13,5 (10,3-17,7)
10,6 (3,2-35,1)
8,6 (5,8-12,6)
6,4 (2,8-14,6)
Daño local
El daño mucoso a nivel local se inicia por
las propiedades ácidas de la aspirina y mu-
chos otros AINE. A causa de su baja cons-
tante de disociación, estos ácidos débiles
permanecen en su forma lipofílica no io-
nizada en la ácida luz gástrica, lo que fa-
vorece su migración a través de la capa
de moco y de las membranas plasmáticas
hacia el interior de la célula epitelial, don-
de los AINE pasan a la forma ionizada que
puede captar iones hidrógeno. Los AINE
pueden causar también daño mucoso lo-
cal al disminuir la hidrofobicidad del mo-
co gástrico, permitiendo así que el ácido
gástrico y la pepsina dañen la superficie
epitelial. Además, la lesión a nivel local
canismos indirectos, como la excreción bi-
liar y consiguiente reflujo duodenogástri-
co de metabolitos activos de los AINE.
El papel de las protaglandinas
A pesar de la importancia del daño local
que pueden producir los AINE, el papel
predominante en su capacidad lesiva lo
ejercen sus efectos sistémicos, disminu-
yendo la síntesis de protaglandinas en la
mucosa. El uso de preparados de aspiri-
nas con recubrimiento entérico y la ad-
ministración de AINE por vía parenteral o
rectal no ha conseguido prevenir el desa-
rrollo de úlceras. Dosis tan bajas de aspi-
rina como 30 mg son suficientes para dis-
minuir la síntesis de protaglandinas en la
mucosa gástrica (fig. 2).
Las protaglandinas derivan del ácido ara-
quidónico, que a su vez procede de la ac-
ción de la fosfolipasa A2 sobre los fosfolí-
pidos de la membrana celular (fig. 3). El
metabolismo del ácido araquidónico hacia
protaglandinas y leucotrienos es cataliza-
do por la vía de la ciclooxigenasa y por la
vía de la 5-lipooxigenasa, respectivamen-
te. Dos isoformas de la enzima ciclooxi-
genasa se han identificado en las células
de los mamíferos, la ciclooxigenasa-1
(COX-1) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2)11. A
pesar de tener una estructura similar, son
codificadas por genes diferentes y difie-
ren en su distribución y su expresión en
los tejidos. El gen de la COX-1 se expresa
de manera constitutiva en los tejidos,
mientras que el de la COX-2 se piensa que
pueda ser un gen inducible, siendo casi in-
detectable en la mayoría (pero no en to-
dos) de los tejidos en condiciones fisioló-
gicas. Por tanto, parece que mientras la

1.5 Bicarbonato TABLA 2

Moco CO3H Mecanismos básicos de lesión de la mucosa
pH
gastroduodenal por antiinflamatorios
6.0 CO3H CO3H no esteroideos

Acción directa sobre la mucosa gastrointestinal

Potencial transmucoso
Aumento de la permeabilidad
Alteración del intercambio iónico
Flujo sanguíneo Restitución
Reducción de la microcirculación
Menor aporte de nutrientes
Isquemia tisular
Inhibición de la producción de moco y reducción
Prostaglandinas Oxido nítrico Factores crecimiento de la secreción de bicarbonato
Menor capacidad antisecretora
Reducción de la citoprotección
Fig. 1. Factores implicados en la gastroprotección.

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 TOXICIDAD GASTROINTESTINAL POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

ratones con el gen de la COX-1 alterado

no desarrollan espontáneamente úlceras13,
y Wallace et al13 han publicado que el daño
de los AINE se asocia a un aumento en la
adherencia de los neutrófilos al endotelio
gástrico como resultado del aumento en
la expresión de la molécula de adhesión
intercelular 1 (ICAM-1).

Fig. 2. Imágenes de microscopia electrónica de barrido de la mucosa gástrica. A la izquierda, mucosa normal. A la derecha, muco-
sa gástrica tras la administración de aspirina acidificada. Obsérvese la alteración estructural de la capa de moco y del epitelio de
superficie. Espectro de las lesiones
producidas por
COX-1 es una enzima que funciona en con- como resultado de su acción inhibiendo la antiinflamatorios
diciones normales en la mayoría de los te- COX-111,12. En lo anterior se basan las ac- no esteroideos
jidos, incluyendo la mucosa gástrica, el ri- tuales estrategias de desarrollo de nuevos
ñón, y las plaquetas, la COX-2 puede ser AINE mucho más seguros, intentando que En la mayoría de los pacientes, el daño de
inducida por estímulos inflamatorios y mi- inhiban de manera selectiva la COX-2 y la mucosa gastroduodenal inducido por
tógenos en diferentes tipos de tejidos, in- no actúen sobre la COX-1 (tabla 3). AINE es superficial y cura por sí mismo.
cluyendo macrófagos y células sinoviales. Aunque parece que la supresión de las Menos del 1% de los pacientes en trata-
Se ha sugerido que las propiedades an- prostaglandinas gástricas es el mecanismo mientos de seis meses desarrollarán una
tiinflamatorias de los AINE están media- fundamental responsable de la toxicidad hemorragia gastroduodenal, una perfora-
das a través de la inhibición de la COX-2, gastrointestinal de los AINE, algunos es- ción o una estenosis por úlcera péptica,
mientras que los efectos adversos, como tudios sugieren que otros mecanismos que pueden ocurrir sin sintomatología pre-
la ulceración gastroduodenal, ocurren pueden estar implicados. Por ejemplo, los via en más del 80% de los casos14. Aun-
que infrecuentes, estas complicaciones
pueden conducir a la muerte del pacien-
te. Otras complicaciones graves de los
Tracto gastrointestinal Focos de inflamacion AINE menos comunes son la esofagitis por
normal píldoras, ulceraciones, perforaciones y es-
tenosis en el intestino delgado (las este-
Fosfolípidos de membrana
nosis en forma de diafragma son muy ca-
racterísticas de los AINE), enteropatía por
AINE (malabsorción, pérdida de proteínas,
Fosfolipasa A2 microhemorragias, etc.), estenosis en el
Endotoxinas
Citoquinas colon, colitis aguda (sobre todo debida al
Factores de ácido mefenámico y al meclofenamato),
Ácido araquidónico crecimiento

(+) TABLA 3
Clasificación de los antiinflamatorios
(-) (-) no esteroideos según su potencia inhibidora
Ciclooxigenasa-1 AINE Ciclooxigenasa-2 de la ciclooxigenasa-2
Constitutiva (-) Inducible
Funciones fisiológicas Funciones inflamatorias Índice COX-2/COX-1

Nimesulida 0,1

Corticosteroides Naproxeno 0,6

Prostanoides fisiológicos Prostanoides patológicos Diclofenaco 0,7

Integridad de la mucosa Mitogénesis y crecimiento
Meloxicam 0,8
gastrointestinal Regulación de la
Agregación plaquetaria reproducción femenina Flurbiprofeno 1,3
Función renal Formación ósea
Función renal Salicilato sódico 2,8
¿Otras funciones?
Ibuprofeno 15
Indometacina 60
Fig. 3. Biosíntesis de las prostaglandinas por la vía de la ciclooxigenasa. AINE: antiinflamatorios no esteroideos. Sulindaco 100
El precursor inmediato de las protaglandinas, el ácido araquidónico, deriva de los fosfolípidos de membrana y es catalizado por
las dos isoenzimas ciclooxigenasa (también conocidas como sintasa de la prostaglandina H), la ciclooxigenasa-1 y la ciclooxige- Aspirina 166
nasa-2. El gen de la ciclooxigenasa-1, la enzima que mantiene la homeostasis, se expresa constitutivamente y mantiene la home-
ostasis de los órganos, incluyendo la integridad de la mucosa gástrica. Por el contrario, el gen de la ciclooxigenasa-2, la enzima Tolmetin 175
inflamatoria, es inducible. Aunque ambas vías pueden ser inhibidas de manera variable por los diferentes AINE, sólo el gen de la Piroxicam 250
ciclooxigenasa-2 tiene un elemento represor de la respuesta a los corticosteroides en su región promotora. Las flechas disconti-
nuas indican el efecto inhibitorio (–) de los agentes farmacológicos o el estimulatorio (+) de diversos agentes proinflamatorios. COX-2: ciclooxigenasa-2; COX-1: ciclooxigenasa-1.

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)
úlceras solitarias colónicas, complicacio-
nes de una diverticulosis preexistente y
exacerbaciones de la enfermedad infla-
matoria intestinal. Se ha demostrado un
aumento de la permeabilidad intestinal en
los pacientes tratados con AINE. No hay
datos en la actualidad sobre el empleo de
fármacos preventivos del daño inducido
por AINE en el intestino delgado ni en el
colon.
El espectro a nivel gástrico incluye una
combinación de hemorragia subepitelial,
erosiones (superficiales) y ulceraciones (le-
siones más profundas y grandes) que, a
menudo, se conocen como gastropatía por
AINE (figs. 4 y 5).
Después de la toma del AINE, a los pocos
minutos aparecen lesiones ultraestructu-
rales en el epitelio de superficie gástrico,
y a las pocas horas ya son visibles por en-
doscopia hemorragias y erosiones en el
epitelio gastrointestinal. Sin embargo, pa-
rece que la mucosa de las personas que
toman aspirina de manera prolongada
puede llegar a adaptarse a esta agresión
reiterada. Ningún área del estómago es
resistente a los AINE; el antro es la zona
que más frecuente y gravemente se afec-
ta. La lesión mucosa duodenal es menos
frecuente que el daño gástrico; sin em-
bargo, las complicaciones de las úlceras
asociadas a AINE ocurren con casi igual
frecuencia en ambas localizaciones. En
estudios prospectivos endoscópicos se
ha comprobado que del 10% al 25% de
los pacientes con artritis crónica tra-
tados con AINE tienen a la vez úlce-
ras gástricas y duodenales, que es de
cinco a quince veces más de lo esperado
en una población sana de la misma
edad.
Fig. 4. Imagen endoscópica de una erosión antral tras la in-
gesta de antiinflamatorios no esteroideos.
80
Fig. 5. Imagen histológica de una erosión gástrica. Se observa
un abundante componente inflamatorio.
Tratamiento
de la dispepsia
relacionada con los
antiinflamatorios
no esteroideos
Del 10% al 20% de los pacientes que to-
man AINE tienen síntomas dispépticos1. Sin
embargo, estos síntomas se correlacionan
muy poco con la apariencia endoscópica y
la severidad del daño mucoso, ya que más
del 40% de las personas en las que se ha
comprobado por endoscopia la existencia
de una gastritis erosiva son asintomáticas,
y a la inversa, el 50% de los pacientes con
dispepsia tienen una mucosa de apariencia
normal.
Antagonistas de los receptores
H2 de la histamina
Varios estudios han demostrado una me-
joría evidente de los síntomas dispépticos
en los pacientes que tomaban AINE con
el uso concomitante de antagonistas de
los receptores H2 de la histamina. En un
estudio reciente de Singh et al1, sin em-
bargo, se observó que los pacientes asin-
tomáticos con artritis reumatoide que es-
taban tomando estos antagonistas de la
histamina tuvieron un riesgo significati-
vamente mayor de complicaciones gas-
trointestinales que los que no los toma-
ban. La explicación de este hallazgo no se
© DOYMA 2001
conoce pero puede ser debido al enmas-
caramiento de los síntomas dispépticos
asociados al daño mucoso. Por lo tanto,
aunque los antagonistas de los receptores
H2 son efectivos en reducir los síntomas
dispépticos, su uso rutinario en pacientes
asintomáticos que toman AINE no puede
ser recomendado. Los pacientes que reci-
ban antagonistas de los receptores H2 para
el tratamiento de la dispepsia deben ser
cuidadosamente vigilados por el riesgo de
que sufran complicaciones graves. La do-
sis inicial debería ser baja (por ejemplo,
400 mg de cimetidina, 150 mg de raniti-
dina o nizatidina, o 20 mg de famotidina,
administradas dos veces al día en cada
caso), e iría ajustándose a las necesidades
de cada paciente (tabla 4).
Inhibidores de la bomba
de protones
En dos estudios recientes el inhibidor de
la bomba de protones omeprazol fue com-
parado con la ranitidina15 o con el miso-
prostol16, un análogo sintético de la pros-
taglandina E 1, para el tratamiento y la
prevención de la úlcera gastroduodenal
provocada por AINE. En ambos estudios,
el omeprazol consiguió mayor alivio sin-
tomático. Ya que los inhibidores de la
bomba de protones parecen prevenir el
desarrollo de úlceras gastroduodenales
asociadas al uso de AINE17, pueden resul-
tar una segura y efectiva forma de terapia
para la dispepsia asociada a estos antiin-
flamatorios. Las dosis diarias a utilizar se-
rían 20 mg de omeprazol, 30 mg de lan-
soprazol, o 40 mg de pantoprazol antes
del desayuno (tabla 4).
Manejo de las úlceras
gastroduodenales
asociadas al uso
de antiinflamatorios
no esteroideos
El uso de AINE retrasa la curación de la
úlcera y es en la actualidad el factor más
importante implicado en la refractariedad
de la úlcera a la terapia médica o qui-
rúrgica 18. El tratamiento óptimo de los
pacientes con úlcera gastroduodenal in-
ducida por AINE debería incluir la elimi-
nación de cualquier factor potencialmente
agravante. La medida más obvia a poner
 TOXICIDAD GASTROINTESTINAL POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

TABLA 4 ciendo grandes esfuerzos en el campo de

Recomendaciones actuales para el tratamiento de la dispepsia y del daño mucoso gastrointestinal su prevención. Lo primero que tenemos
inducido por los antiinflamatorios no esteroideos
que evitar es su utilización, sustituyén-
Dispepsia dolos, si es posible, por agentes menos
Tratamiento empírico con antagonistas de los receptores H2 (por ejemplo, 400 mg de cimetidina, 150 mg tóxicos para la mucosa gastroduodenal,
de ranitidina o nizatidina, o 20 mg de famotidina, dos veces al día) o como el paracetamol o el salicilato mag-
Inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, 20 mg de omeprazol, 30 mg de lansoprazol, o 40 mg nésico. Si su uso es ineludible existen
de pantoprazol diariamente antes del desayuno); terapia individualizada
dos opciones: administrar a la vez medi-
Infección por H. pylori cación para proteger la mucosa o utilizar
Tratamiento erradicador de la infección sólo en pacientes con historia ulcerosa péptica agentes antiinflamatorios menos gastro-
Úlcera gastroduodenal activa lesivos.
Si se suspenden los AINE
Tratamiento con antagonistas de los receptores H2 (por ejemplo, 800 mg de cimetidina, 150 mg
de ranitidina o nizatidina, o 40 mg de famotidina diariamente antes de acostarse) o Terapia concomitante
Inhibidores de la bomba de protones (ver más arriba) Sucralfato
Si se continúa tomando AINE
Aunque algunos estudios preliminares su-
Inhibidores de la bomba de protones (ver más arriba)
gerían que el sucralfato podía reducir el
Terapia profiláctica daño mucoso inducido por los AINE, Agra-
Tratamiento concomitante con misoprostol (≥200 µg tres veces al día) o wal et al19,en un estudio aleatorizado con
Inhibidor de la bomba de protones (ver más arriba) o un amplio número de pacientes, no ob-
Un AINE que actúe de manera preferencial o selectiva sobre la ciclooxigenasa-2
servaron ningún beneficio con este fár-
maco en la prevención de las úlceras gás-
AINE: antiinflamatorios no esteroideos.
tricas en pacientes con osteoartritis que
tomaban AINE.
en práctica es la de intentar sustituir los ras inducidas por AINE no ha sido eva-
AINE por analgésicos no tóxicos como el luada en profundidad. Cuando se continua
paracetamol o fármacos antirreumáticos con el tratamiento antiinflamatorio, la cu- Antagonistas de los receptores H2
menos lesivos. Si el AINE puede ser sus- ración se retrasa, dependiendo sobre todo
En dos amplios estudios prospectivos20,21
pendido, varios agentes antisecretores o el del tamaño inicial de la úlcera. Diferentes
se observó que la ranitidina en dosis de
sucralfato podrán utilizarse como trata- trabajos demuestran la superioridad de los
150 mg, dos veces al día, era efectiva en
miento efectivo de la úlcera. Si los AINE inhibidores de la bomba de protones so-
prevenir el desarrollo de úlceras duode-
no pueden retirarse, la curación de la úl- bre los antagonistas de los receptores H2
nales en consumidores de AINE, pero la
cera dependerá enteramente del fármaco en el tratamiento de las úlceras gastro-
misma dosis de ranitidina fue ineficaz para
elegido para el tratamiento de la misma. duodenales inducidas por AINE, se sus-
prevenir la aparición de úlceras gástricas
penda o no la toma de antiinflamatorios15
(lesiones más frecuentemente provocadas
(tabla 4).
Agentes protectores por los AINE que las úlceras duodenales).
de la mucosa Por lo tanto, el uso de antagonistas de los
receptores H2 no puede ser recomendado
El sucralfato parece ser tan efectivo como ¿Cuándo erradicaremos para la prevención de las úlceras asocia-
los antagonistas de los receptores H2 en la el Helicobacter pylori? das a los AINE, al no prevenir el desarro-
curación de úlceras gástricas no relacio- llo de úlceras gástricas.
nadas con la toma de AINE. Sin embargo, Dado que no está claro la posible relación
no ha demostrado ser beneficioso en la sinérgica entre H. pylori y los AINE para
prevención o en el tratamiento de las úl- provocar lesiones gastrointestinales, en la Inhibidores de la bomba de protones
ceras gástricas debidas a AINE. actualidad sólo se recomienda el screening
Aunque los inhibidores de la bomba de
Las prostaglandinas ejercen sus efectos te- y el tratamiento erradicador de la infec-
protones han demostrado con anteriori-
rapéuticos potenciando las propiedades ción en los pacientes con historia ulcero-
dad su efectividad en la curación de úlce-
defensivas de la mucosa e inhibiendo la sa péptica (tabla 4).
ras gastroduodenales en tomadores de
secreción ácida gástrica. Aunque son efec- AINE, sólo en dos recientes estudios22,23 se
tivas en la prevención del daño mucoso ha evaluado sistemáticamente su efectivi-
gastroduodenal inducido por AINE, su pa- Prevención de las úlceras dad en la prevención del daño mucoso.
pel en el tratamiento de las úlceras aso- gastroduodenales asociadas Estos estudios sugieren que, como el mi-
ciadas a los AINE no está claro. a antiinflamatorios soprostol, los inhibidores de la bomba de
no esteroideos protones son superiores a los antagonis-
tas de los receptores H2. Aunque un aná-
Fármacos antisecretores
A causa de la prevalencia y severidad de lisis prospectivo de los resultados clínicos
La eficacia de los antagonistas de los re- las complicaciones gastroduodenales aso- no ha sido realizado, estos agentes pare-
ceptores H2 en el tratamiento de las úlce- ciadas al empleo de AINE se están ha- cen ser efectivos en la prevención de la

81
© DOYMA 2001
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)
recurrencia de las úlceras durante el uso
continuado de AINE (tabla 4).
Prostaglandinas
A pesar de la comprobada efectividad del
misoprostol en la prevención de las úl-
ceras gastroduodenales en diferentes
trabajos, no parece que reduzca los sín-
tomas dispépticos. En un estudio se com-
probó que, aunque dosis bajas (200 µg al
día) de misoprostol se asocian a menos
efectos secundarios, este fármaco nece-
sita tomarse al menos tres veces al día
para que sea efectivo en la profilaxis de
las úlceras gástricas provocadas por
AINE24. Aunque el misoprostol puede ser
muy efectivo, sus frecuentes efectos se-
cundarios (aparecen en más del 20% de
los pacientes), entre los que están la dia-
rrea, el dolor abdominal y el aumento de
la contractilidad uterina que podría de-
sencadenar un aborto espontáneo, limi-
tan su utilización (tabla 4).
Otros agentes
El sulglicotide y el acexamato de zinc, aun-
que parecen prometedores como agentes
profilácticos, necesitan de estudios con-
firmatorios antes de poder recomendarlos
en la prevención de las úlceras gastro-
duodenales por AINE.
La profilaxis con prostaglandinas o inhi-
bidores de la bomba de protones en to-
dos los pacientes que toman AINE sería
innecesaria, y su coste prohibitivo, por
lo que sólo los pacientes con factores de
riesgo para el desarrollo de lesiones
gastrodudenales por AINE deben ser tra-
tados.
Desarrollo de nuevos
antiinflamatorios
no esteroideos más seguros
Recientes estudios endoscópicos y de vi-
gilancia han confirmado que la incidencia
de lesiones mucosas gastroduodenales se
reduce con el uso de nabumetona, etodo-
laco, meloxicam, nimesulide y flosulide.
La seguridad del meloxicam parece debi-
da a su acción preferente sobre la COX-2,
con un menor efecto sobre la COX-1. Na-
bumetona y etodolac inhiben la COX-2 de
manera preferencial a dosis bajas, pero a
dosis más elevadas pierden esta especifi-
cidad.
82
Inhibidores de la ciclooxigenasa-2
altamente selectivos
Dos nuevos agentes, el celecoxib y el ro-
fecoxib parecen mantener su selectividad
de acción sobre la COX-2 a dosis mucho
mayores de las necesarias para actuar
como antiinflamatorios. Estos agentes son
100 veces más selectivos en su habilidad
para inhibir la COX-2 que los AINE ac-
tualmente disponibles y no muestran di-
ferencias en la producción de úlceras cuan-
do son comparados con un placebo.
Celecoxib comenzó a comercializarse en
febrero de este año en EE.UU. y su co-
mercialización en España, al igual que ro-
fecoxib parece inminente.
A pesar del entusiasmo que despiertan
estos inhibidores selectivos de la COX-2,
su uso plantea algunos problemas. Por
ejemplo, la COX-2 podría generar pros-
tanoides endógenos biológicamente im-
portantes. Los ratones a los que se les ha
eliminado el gen de la COX-2 tienen al-
terada su función renal y la regulación de
la reabsorción ósea, y en los ratones hem-
bra empeora su capacidad reproductiva.
Mizuno et al 25 han sugerido que la ex-
presión de COX-2 a nivel gástrico puede
ser necesaria para la curación normal de
las úlceras gastroduodenales. Como efec-
tos positivos del uso de estos agentes está
su probable capacidad de reducir el ries-
go de adenomas y adenocarcinomas co-
lorrectales en los humanos al inhibir la
COX-2, cuyo ARN mensajero está au-
mentado en estas situaciones26. Aunque
parecen agentes muy prometedores, una
estrecha vigilancia será importante para
definir su supuesto beneficio y seguridad
en el futuro.
Antiinflamatorios no esteroideos
con grupos donadores de óxido nítrico
El óxido nítrico desempeña un papel fun-
damental en el mantenimiento de la in-
tegridad de la mucosa gastroduodenal,
ejerciendo muchos de los efectos que tie-
nen las prostaglandinas endógenas 27,
como la modulación del flujo sanguíneo
de la mucosa, favorecer la secreción de
moco y bicarbonato, y estimular la resti-
tución epitelial. Se ha sugerido que el óxi-
do nítrico y las prostaglandinas podrían
actuar de manera sinérgica en la protec-
ción de la mucosa. Salvemini et al 28 han
demostrado que el óxido nítrico estimu-
la las enzimas ciclooxigenasa. Esta re-
© DOYMA 2001
dundancia en la preservación de la fun-
ción fisiológica normal no es única y
constituye la base racional para el desa-
rrollo de nuevas formulaciones en las cua-
les el óxido nítrico compense la supre-
sión de las prostaglandinas de la mucosa
por los AINE. El uso profiláctico de aspi-
rina con grupos donadores de óxido ní-
trico está siendo investigado también en
la cardiopatía isquémica y en la isquemia
cerebrovascular.
Otras posibilidades
Actualmente se están desarrollando AINE
asociados a fosfolípidos “zwiteriónicos”,
factores de crecimiento fibroblástico bá-
sico y péptidos trefoil29. Su utilidad clíni-
ca deberá ser demostrada en futuros es-
tudios.
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