Thesis PHD

Sistemas Complejos en Criptogrfa, Modelado de
Mecanismos de Competencia/Cooperacin y Redes

Metablicas
TESIS
Presentada en cumplimiento parcial de los requisitos exigidos para obtener
el grado de Doctor en Fsica
por
Jos Manuel Albornoz, MS
* * * * *
Universidad de Los Andes
2009
Jurado:
Dr. Antonio Parravano, Tutor
Aprobada por
Tutor
Postgrado en Fsica
Fundamental
c _Universidad de Los Andes
Jos Manuel Albornoz
2009
Resumen
En esta tesis se estudian cuatro sistemas cuyos componentes son representados en tr-
minos de funciones sencillas y que poseen caractersticas tradicionalmente asociadas a los
sistemas complejos tales como la dicultad para generar un modelo formal de los mismos,
la presencia de no-linearidad, y la aparicin de comportamientos no-triviales. El primer sis-
tema consiste en una red de generadores de nmeros pseudoaleatorios acoplados: el acople
introduce una mejora en las caractersticas de los generadores hacindolos apropiados para
ser usados en aplicaciones criptogrcas. El segundo sistema es una red de autmatas con
acople global; un algoritmo gentico es empleado para encontrar el conjunto de parmetros
para los cuales la sincronizacin de este sistema es ptima. En tercer lugar, se propone un
modelo de competicin y cooperacin entre conjuntos de fbricas compuestas por grupos
de mquinas modeladas por autmatas; la interaccin entre mecanismos de cooperacin
y competencia en el sistema genera una gran riqueza de comportamientos. Por ltimo, se
considera un modelo de enzima basado en una funcin iterativa, el cual permite representar
y simular redes metablicas complejas; este modelo permite estudiar los efectos del retar-
do y de la discretizacin inherente a las reacciones enzimticas que se dan a escalas muy
pequeas.
II
A la memoria de mis padres
y al espritu de lucha y de amor al conocimiento que sembraron en m
Para mi familia,
y para Z
III
AGRADECIMIENTOS
O Lord that lends me life,
lend me a heart replete with thankfulness.
William Shakespeare.
Quisiera expresar mi gratitud en primer lugar al Dr. Antonio Parravano, el cual nun-
ca dej de sorprenderme con sus ideas y su visin cientca; asimismo quiero agradecer
su apoyo y comprensin durante las circunstancias personales adversas que deb superar
durante mis estudios: Ad astra per aspera. Tambin quisiera agradecer a los Dres. Mario
Cosenza, Kay Tucci, Luisana Aviln, Juan Luis Concepcin y Pedro Colmenares las mu-
chas valiosas observaciones y sugerencias realizadas durante el curso de mi investigacin.
Por ltimo, quisiera agradecer a mis compaeros Caticos el haberme aceptado en su seno
y el haberme brindado su amistad: mi mayor placer es disfrutar del trato de personas al-
tamente inteligentes, y eso es algo que me han ofrecido los Caticos: Juan Carlos, Javier,
Orlando, Carlos, Hender, Jos Luis, Miguel Angel, Gilberto, Alejandra, y Los Ninjas (y los
Para-Caticos como Carlitos, Alberto y Mariana).
IV
ndice general
Pgina
Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . II
Dedicacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . III
Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IV
Lista de Figuras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VII
Capitulos:
1.. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
2.. Sistemas Criptogrcos y Redes de GNPs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.1. Generadores de Nmeros Pseudo Aleatorios . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.2. Acople entre GNPs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.3. Aplicacin Criptogrca de GCLs Acoplados . . . . . . . . . . . . . . . 10
2.4. Aplicacin Criptogrca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2.5. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
3.. Sincronizacin en Redes de Autmatas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3.1. El autmata enzimtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3.2. Optimizacin de la Sincronizacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3.3. Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3.4. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
V
4.. Coevolucin de sistemas en competencia: Cooperacin e Inhibicin . . . . . . 36
4.1. El Modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
4.2. Conguraciones Inhomogneas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
4.2.1. Suministro Externo de Inhibidores . . . . . . . . . . . . . . . . 43
4.2.2. Suministro Interno de Inhibidores . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
4.3. Evolucin de los Parmetros de los Sistemas . . . . . . . . . . . . . . . 49
4.4. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
5.. Modelado de Reacciones Enzimticas con Retardo y Discretizacin . . . . . . 58
5.1. Reacciones Enzimticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
5.2. El Modelo Discreto de Enzima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
5.2.1. Equivalencia entre Parmetros del Modelo Discreto y Parme-
tros Cinticos de una Enzima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
5.2.2. Oligmeros con Cooperatividad . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
5.2.3. Inhibicin Competitiva y No-competitiva . . . . . . . . . . . . . 69
5.3. Comparacin de los Modelos Discreto y Contnuo . . . . . . . . . . . . 73
5.4. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Apndices:
A.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Bibliografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
VI
ndice de guras
Figura Pgina
2.1. El efecto Marsaglia en el mapa de retorno para el GCL RANDU (2
31
,
65539, 0, x
0
). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.2. Mapa de retorno para una de las salidas de 2 RANDUs (2
31
, 65539, 0, x
0
)
con acople simtrico
12
=
21
= 0.5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.3. Conjunto de semillas que producen en 25 iteraciones el par (b
1
25
, b
2
25
) =
(1, 1) para = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1
25
, b
2
25
) =
(1, 1) para = 10
5
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1
25
, b
2
25
) =
(1, 1) para
12
= 0.3,
21
= 0.15 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1
25
, b
2
25
) =
(1, 1) para
11
= 0.23745,
12
= 0.77362,
21
= 0.12738,
22
= 0.46635. . . 16
2.7. Imagen PGM original. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.8. Imagen PGM recuperada para una diferencia
11
= 10
16
. . . . . . . . . . 20
3.1. Autmata enzimtico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3.2. Histograma de fase para w
0
= 0.01, w
0
= 0.01, g = 0.2. . . . . . . . . . . . 26
3.3. Evolucin temporal de m(n) para w
0
= 0.01, w
0
= 0.01, g = 0.2. . . . . . . 27
3.4. Histograma de fases para w
1
= 0.0224 y g = 0.58887. . . . . . . . . . . . . 30
VII
3.5. Evolucin temporal de m(n) para para w
1
= 0.0224 y g = 0.58887. . . . . . 31
3.6. Histograma de fases para w
1
= 0.242188 y g = 0.998047. . . . . . . . . . . 32
3.7. Evolucin temporal de m(n) para para w
1
= 0.242188 y g = 0.998047. . . . 33
3.8. Conguracin de la red estudiada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
3.9. Otra posible conguracin de la red. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
4.1. Tasa de produccin promedio ) por unidad y por ciclo de trabajo para
los cuatro tipos de sistemas M, D, T y MDT (ver texto) en funcin de la tasa
de suministro externo de inhibidores

I
ext
. Los parmetros empleados son
N
e
= 120, = 100,
p
= 40,
I
= 5, p
0
= 1/ y = 1/4. El suministro de
sustrato permanece jo a

S = 12. Una simulacin para 200 fu realizada
por cada valor de

I
ext
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
4.2. Tasas promedio de produccin para los cuatro tipos de sistemas M, D, T y
MDT en funcin del perodo no contaminado
pol
para <

I
ext
>= 1. Los
parmetros del modelo son los mismos que en la Fig. 4.1. . . . . . . . . . . 45
4.3. Tasa promedio de produccin para los 20 sistemas en funcin de la produc-
cin crtica promedio
cri
(ver texto). Los parmetros del modelo son los
mismos que para la Fig. 4.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
4.4. Evolucin de la fraccin promedio de monmeros de la poblacin durante
1500 generaciones para los tres valores indicados de la tasa de suministro
de sustrato

S. Los parmetros del modelo son N
g
= 20, N
e
= 120, = 100,
p
= 40,
I
= 6 ,
ave
= 10 , p
0
= 1/, = 1/4, y p
cross
= p
mutate
= 0.05. 51
4.5. Fraccin promedio de monmeros f
M
de la poblacin para las ltimas 1400
generaciones en 5 simulaciones en funcin de la tasa de suministro

S. Los
parmetros del modelo son los mismos que para la Fig. 4.4. . . . . . . . . . 53
4.6. El promedio
cri
) de
cri
=
i
cri
/N
g
para las 5 1400 generaciones en
funcin de la tasa de suministro

S. Los parmetros del modelo son los mis-
mos que en la Fig. 4.4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
5.1. El mapa enzimtico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
VIII
5.2. Velocidad inicial vs. concentracin de sustrato normalizadas para 40 mo-
nomeros y varios valores del factor de cooperatividad . c =0.01, V
r
=10.3
attolitros. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
5.3. Velocidad inicial vs. concentracin de sustrato normalizadas para un arre-
glo de 100 monmeros con inhibicin competitiva. Los parmetros del sis-
tema son V
max
= 100 m/(min-mg), K
M
= K
I
= [I] = 32.3 M y c = 0.01. . 71
5.4. Velocidad incial vs. concentracin de sustrato normalizada para un arre-
glo de 50 monmeros con inhibicin no-competitiva. Los parmetros del
sistema son V
max
= 100 m/(min-mg), K
M
= 50 M, K
I
= [I] = 4.0 M y
c = 0.01. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
5.5. Resultados de la integracin de los modelos contnuo con retardo (DDE)
y sin retardo (ODE) vs. resultados proporcionados por el modelo discreto.
El eje vertical izquierdo muestra valores de concentracin mientras que el
vertical derecho muestra el correspondiente nmero de sustratos. V
max
=
V
max
= 500 mol/(min-mg), K
M
= K
M
= 0.16 M,
= 5 kDa,
m
= m
= 1.66 attogramos (200 monomeros de cada enzima), c
= c
=
0.5, [S
0
] = 200 M (1240 molculas de sustrato). (b) Evolucin de [A] en
el modelo contnuo sin retardo (200 monmeros) y el en modelo discreto
(50 tetrmeros). Los parmetros utilizados son los mismos que en (a) pero
con K
M
= K
M
= 16.3 M, c
= c
= 0.01,
= 0.22. . . . . . . . . 76
5.6. Evolucin de [A] en el modelo discreto. El eje vertical izquierdo mues-
tra valores de concentracin mientras que el vertical derecho muestra el
correspondiente nmero de sustratos. V
max
=V
max
=500 mol/(min-mg),
K
M
= K
M
= 0.16 M,
= 5 kDa, m
= m
= 1.66 attogramos (50

tetrmeros de cada enzima), [S
0
] = 32.4 M (200 molculas de sustrato).
Los valores de c son los mismos para ambas enzimas. . . . . . . . . . . . . 77
5.7. Evolucin de [A] en los modelos contnuo con retardo y discreto para 200
monmeros. Los parmetros son los mismos empleados en la Fig 5.5(a)
pero con [S
0
] = 32.24. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
5.8. Histogramas de fase para la enzima . Los parmetros del sistema son
V
max
= 500 m/(min-mg), V
max
= 1000 m/(min-mg), c
= 0.5, c
=
0.02, K
= 1 M, K
= 0.5 M, m
= m
= 1.66 attogramos (200 mo-

nomeros de cada enzima), [S
0
] = 150 M y V
r
= 5.15 attolitros. . . . . . . 79
IX
Captulo 1
INTRODUCCIN
Complexity must be grown from
simple systems that already work.
Kevin Kelly.
Los sistemas dinmicos complejos conformados por unidades bsicas con dinmicas
individuales muy sencillas son ubicuos en la naturaleza y en la ingeniera. En muchas
ocasiones estos sistemas presentan comportamientos que de ninguna manera pueden ser
explicados a partir de las propiedades individuales de sus componentes. Ejemplos de este
tipo de sistemas son el sistema nervioso, las redes metablicas, los sistemas de distribucin
de energa elctrica, las redes de telecomunicaciones, y ciertas agrupaciones de animales
como bandadas de pjaros, bancos de peces o colonias de hormigas. Todos estos sistemas
tienen en comn al menos una de las siguientes caractersticas: a) las propiedades indi-
viduales de cada uno de sus componentes pueden ser descritas por reglas muy sencillas;
b) cada uno de los elementos que compone el sistema est acoplado a los dems, por que
el sistema forma una red con una determinada topologa; c) el comportamiento colecti-
vo del sistema exhibe caractersticas de auto-organizacin o propiedades emergentes tales
como formacin de patrones espacio-temporales, sincronizacin, aparicin de mecanismos
1
de regulacion, etc.; d) el sistema exhibe una gran riqueza de comportamientos; e) es difcil
(cuando no imposible) producir una descripcin matemtica formal del sistema.
Un tipo de modelo simple que permite estudiar la aparicin de propiedades emergentes
en sistemas complejos es aquel en el que los elementos que conforman el sistema estn
representados por funciones sencillas tales como mapas u osciladores no-lineales; bajo
condiciones adecuadas (como por ejemplo acople global y/o local) el sistema puede ex-
hibir comportamientos colectivos no triviales. Modelos de este tipo permiten estudiar la
inuencia de factores tales como competencia y cooperacin en el comportamiento del
sistema.
En este trabajo se estudian cuatro sistemas cuyos componentes son modelados utilizan-
do funciones sencillas; estos sistemas poseen caractersticas tradicionalmente asociadas
a los sistemas complejos tales como la dicultad para generar un modelo formal de los
mismos, la presencia de no-linearidad, y la aparicin de comportamientos no-triviales. El
primer sistema considerado consiste en una red de generadores de nmeros pseudoaleato-
rios (GNPs). El tipo de GNP usado en este estudio es el generador de congruencia lineal
(GCL), un GNP muy sencillo y ampliamente conocido. Es bien conocido que este tipo
de generador es inadecuado para aplicaciones criptogrcas; sin embargo, el acople entre
varios GCLs induce una mejora de sus propiedades, la cual hace posible su empleo en el
cifrado de informacin.
En segundo lugar, se considera un sistema de autmatas con acople global. El autmata
empleado es un tipo de oscilador no lineal originalmente concebido para modelar el com-
portamiento de una neurona. Bajo las condiciones adecuadas este tipo de sistemas presenta
sincronizacin espontnea y formacin de clusters temporales. En este estudio se dene
2
una funcin de costo asociada a la sincronizacin del sistema que se utiliza en un algoritmo
gentico para encontrar el conjunto de parmetros que produce una sincronizacin ptima.
En tercer lugar se considera un sistema en el que se tienen autmatas agrupados en
fbricas; estos autmatas representan mquinas que utilizan una materia prima a la que
denominaremos sustrato. Dentro de una fbrica existe la posibilidad de que las mquinas
cooperen entre s, lo que aumenta su capacidad para tomar sustrato (el cual es suministrado
al sistema a una determinada tasa). Las fbricas compiten entre si produciendo inhibidores,
los cuales reducen la capacidad de tomar sustrato de otras mquinas. Este tipo de situacin
est inspirada en aquella encontrada en las clulas, en las que las enzimas estn agrupadas
en organelas: cada enzima puede considerarse como una pequea mquina que toma una
molcula de sustrato para procesarlo y producir un producto. A su vez, las enzimas pueden
existir en conguraciones compuestas por varias mquinas o subunidades que cooperan
entre s. Aunque la inspiracin de este trabajo proviene de la biologa, el sistema estudiado
puede representar situaciones encontradas en sistemas econmicos, sociales y ecolgicos.
Por ltimo, se plantea un modelo de reaccin enzimtica en la que se consideran los
tiempos requeridos por una molecula de enzima para procesar un sustrato y para recuperar
su conformacin original una vez que sta ha liberado un producto; el modelo convencio-
nal de cintica enzimtica de Michaelis-Menten (MM) no toma en cuenta estos tiempos.
Este enfoque representa un punto de vista basado en la dinmica que cabra esperar en
molculas de elevado peso molecular y cuya accin cataltica est asociada a cambios con-
formacionales, en oposicin al punto de vista de la dinmica convencional de MM, la cual
est basada exclusivamente en el comportamiento macroscpico de las reacciones enzim-
ticas. El modelo planteado expresa la dinmica de la reaccin en trminos de un conjunto
3
de ecuaciones diferenciales con retardo, en contraste con las ecuaciones diferenciales ordi-
narias que describen la dinmica MM. El modelo con retardo exhibe oscilaciones bajo las
condiciones adecuadas, las cuales no son reproducidas por el modelo MM. En base a estas
ideas, se propone un modelo de una molcula de enzima construido a partir de un mapa,
el cual permite representar los eventos de adhesin de sustrato, procesamiento del mismo,
liberacin de producto, y recuperacin de la enzima. El modelo permite representar una ca-
dena de reacciones enzimticas por medio de un conjunto de mapas acoplados a travs de
las concentraciones de sustratos y productos presentes en el medio. Adicionalmente, este
modelo toma en cuenta la naturaleza discreta de las reacciones enzimticas que se dan a
escalas muy pequeas, tales como las que ocurren en las organelas.
La organizacin de esta monografa es la siguiente: las redes de GNPs acoplados y sus
aplicaciones criptogrcas son presentadas en el Captulo 2. En el Captulo 3 se describen
las redes de osciladores de Winfree y se describe la estrategia empleada para optimizar su
sincronizacin. En el Captulo 4 se describe el modelo de cooperacin/colaboracin de un
sistema compuesto por grupos de osciladores de Winfree agrupados en fbricas. Por ltimo,
en el Captulo 5 se presentan el modelo de reaccin enzimtica con retardo y el modelo de
enzima basado en un mapa.
4
Captulo 2
SISTEMAS CRIPTOGRFICOS Y REDES DE GNPS
By this art you may contemplate the
variation of the 23 letters...
Robert Burton, The Anatomy of Melancholy.
2.1. Generadores de Nmeros Pseudo Aleatorios
Un generador de nmeros pseudoaleatorios (GNP) es un algoritmo empleado para ge-
nerar una secuencia de nmeros que aproximan las propiedades de los nmeros aleatorios.
La generacin de estas secuencias juega un rol muy importante en disciplinas como la
ingeniera, la fsica, la economa, la estadstica, y por supuesto la criptografa.
Idealmente, una secuencia de nmeros aleatorios comprendidos entre 0 y 1 debe pre-
sentar las siguientes propiedades [1]:
La media de la secuencia debe ser 1/2
La varianza de la secuencia debe ser 1/12
La funcin de densidad de probabilidad (pdf) es uniforme
Los valores en la secuencia son independientes
5
Las secuencias producidas por un GNP no son verdaderamente aleatorias, en el senti-
do de que las propiedades anteriormente descritas no se cumplen de manera rigurosa. Ms
an, las secuencias generadas dependen de un conjunto de valores iniciales denominado se-
millas; adicionalmente, las secuencias pueden presentar cualidades altamente indeseables
como periodicidad y correlacin entre las observaciones
1
. En algunos casos, el perodo de
la secuencia, aunque nito, es lo sucientemente grande como para que la pseudo aleato-
riedad sea adecuada para muchas aplicaciones.
Un tipo de GNP ampliamente conocido son los generadores de congruencia lineal
(GCL), los cuales estn entre los GNPs ms antiguos y mejor conocidos [2]. La secuencia
generada por un GCL obedece a la siguiente relacin de recurrencia
x
n+1
= (Ax
n
+B) mod M (2.1)
En esta relacin M es el mdulo, 0 < A < M es el multiplicador, 0 B < M es el
incremento, y x
0
es la semilla o valor inicial; A y M deben ser primos relativos. Un GCL
es en consecuencia denotado como (M, A, B, x
0
); en el caso particular en el que B = 0 se
tiene el llamado GCL multiplicativo.
En la implementacin digital del GCL, M depende de la longitud L de la palabra binaria
empleada para representar nmeros; A y B son escogidos para que se produzca desborde
en la mayora de las iteraciones. En un sentido riguroso, el desborde no es equivalente a la
operacion mod M: de manera aproximada, se tiene mod M mod 2
L1
.
Los GCLs tienen la ventaja de ser computacionalmente rpidos y de fcil implemen-
tacin; sin embargo es bien conocido que las propiedades de las secuencias generadas por
ellos no son ideales: la secuencia producida es peridica con un perodo que a los sumo
1
Para citar a John Von Neumann, Anyone who considers arithmetical methods of producing random
digits is, of course, in a state of sin
6
Figura 2.1: El efecto Marsaglia en el mapa de retorno para el GCL RANDU (2
31
, 65539,
0, x
0
).
es M; por otra parte, la secuencia es extremadamante sensitiva a los valores de A, B, y M.
Por otra parte, un valor de A inadecuado producir valores altamente correlacionados. His-
tricamente, una mala eleccin de estos parmetros ha producido GCLs con propiedades
indeseables, los cuales en ocasiones han sido empleados por aos; un ejemplo de ello es el
generador RANDU (2
31
, 65539, 0, x
0
), ampliamente utilizado en la dcada de los 70s [3].
La correlacin entre los valores producidos por un GCL es patente en el hecho de que
si la secuencia generada es agrupada en tripletes (x
i
, x
i1
, x
i2
) para escoger puntos en un
espacio tridimensional, los puntos yacern a lo sumo en 6M
1/3
hiperplanos. Este fenmeno
es conocido como el Efecto Marsaglia [4]. La Fig. 2.1 muestra el mapa de retorno tridi-
mensional para RANDU: se observa que los tripletes generados yacen en 15 planos debido
a la correlacin entre los valores de la secuencia producida por este GCL.
7
Debido a esta correlacin, es relativamente fcil encontrar los parmetros del GCL a
partir de la secuencia; de hecho, Marsaglia prob que cualquier triplete de nmeros con-
secutivos (x, y, z) producido por un GCL con multiplicador A pertenece al conjunto de
las combinaciones lineales de (1, A, A
2
), (0, M, 0), (0, 0, M). Por ejemplo, considrese la
siguiente lista de enteros consecutivos generados por un GCL: 207560540, 956631177,
2037688522, 1509348670, 1546336451, 429714088, 217250280. El determinante de la
matriz
207560540 956631177 1
956631177 2037688522 1
2037688522 1509348670 1
ser un mltiplo entero del multiplicador M. El mximo comn divisor de varios determi-
nantes calculados de modo semejante proporcionar el verdadero valor de M. Una vez que
se dispone de M, es fcil plantear un sistema de ecuaciones lineales tal que
207560540A+B = 956631177 mod M
956631177A+B = 2037688522 mod M
con resultados A = 16807, B = 78125, y M = 2
31
1. Otros ejemplos de ataques sobre
secuencias parciales producidas por un GCL pueden encontrarse en [5] y [6].
Otro defecto de los GCLs es que los bits menos signicativos de los valores generados
se repiten con un perodo mucho ms corto que el de la secuencia; ms precisamente, en la
representacin binaria de los valores del GCL, los n dgitos menos signicativos se repiten
con un perodo que a lo sumo es 2
n
.
Adicionalmente, la distribucin de los valores generados por algunos GCLs no es verda-
deramente uniforme: la secuencia aparenta ser uniforme para los dgitos ms signicativos,
mas no as en los menos signicativos. En otras palabras, un histograma de los valores
8
generados con una adecuada resolucin mostrara la no-uniformidad de la correspondiente
distribucin.
Por estas razones, un GCL no debe ser empleado en aplicaciones donde la aleatoriedad
es crtica, como en mtodos de Monte Carlo (debido a la correlacin entre valores) o en
criptografa.
2.2. Acople entre GNPs
Un GCL (M, A, B, x
0
) es un sistema catico discreto que aplica la transformacin del
panadero o transformacin de estirado y plegado [7] sobre el intervalo (0, M) (o, con una
palabra binaria de longitud N, sobre el intervalo (2
L1
, 2
L1
1)). Esta transformacin
hace que la secuencia generada tenga las propiedades de ergodicidad y de sensibilidad a
las condiciones iniciales que caracterizan a los sistemas caticos. Por ejemplo, el sistema
discreto catico conocido como corrimiento de Bernoulli (x
n+1
=2x
n
mod 1) [8] no es otra
cosa que el GCL (1, 2, 0, x
0
).
Cabe entonces preguntarse si en una red de GCLs acoplados emergen propiedades dife-
rentes a las de sus componentes, tal como sucede en el caso de las redes de mapas acoplados
[9, 10, 11, 12]. En particular, nos interesan aquellas propiedades de la secuencias generadas
que haran posible su aplicacin criptogrca.
Consideraremos entonces una red de N GCLs descrita por
x
k
n+1
= (1
k j
)) f (x
k
n
) +
N
j,=k
k j
f (x
j
n
) (2.2)
) =
1
N1
N
j,=k
k j
(2.3)
9
donde f (x
k
n
) representa el k-simo GCL (M
k
, A
k
, B
k
, x
k
0
), n es un ndice de tiempo discreto,
y
jk
un parmetro de acople entre los GCLs de la red.
La Fig. 2.2 presenta el mapa de retorno tridimensional para una de las salidas de un par
de generadores RANDU acoplados con
12
=
21
= 0.5: no hay evidencia de correlacin
entre valores, a diferencia de lo que se observa para el caso de un GCL aislado. Esto pue-
de deberse a que o bien los valores estn distribuidos sobre un nmero mucho mayor de
hiperplanos, o a que la correlacin entre los valores ha sido eliminada o reducida.
Por otra parte, la realizacin digital de un mapa catico presenta periodicidad debido a
la precision nita ofrecida por una palabra binaria. En una red de N mapas acoplados, el
periodo aumenta de acuerdo a una ley de potencias [13] de la forma 10
N
. Por tanto, un re-
sultado del acople entre GCLs es un incremento del perodo de la secuencia generada; este
incremento y la ausencia de correlacin representan importantes mejoras desde el punto de
vista de las posibles aplicaciones criptogrcas. En la siguiente seccin examinaremos una
aplicacin criptogrca que hace uso de una red de GCLs acoplados, la cual emplea una
reduccin en la dimensin de las secuencias generadas desde M (2
L1
, 2
L1
1) hasta
2 (0,1).
2.3. Aplicacin Criptogrca de GCLs Acoplados
La idea de utilizar mapas caticos acoplados ha sido previamente utilizada para el cifra-
do de informacin [14, 15, 16]. En este trabajo se propone una red de GCLs acoplados para
explotar la mejora en las propiedades de las secuencias producidas, y para aumentar el ta-
mao de los segmentos de texto plano que pueden ser cifrados en cada iteracin del sistema;
10
Figura 2.2: Mapa de retorno para una de las salidas de 2 RANDUs (2
31
, 65539, 0, x
0
) con
acople simtrico
12
=
21
= 0.5.
11
adicionalmente, el espacio de fase de los GCLs es colapsado desde (2
L1
,...,0,...2
L1
1)
hasta (0,1).
La implementacin computacional de un GCL (M, A, B, x
0
) produce una secuencia
de numeros enteros x
n
tal que x
n
(2
L1
, 2
L1
1). Por medio de la aplicacin de un
umbral x
U
, la secuencia x
1end
(x
1
, .., x
end
) puede ser convertida en la secuencia binaria
b
1end
(b
1
, .., b
end
). Es decir,
b
n
= 0 si x
n
< x
U
b
n
= 1 si x
n
x
U
(2.4)
La dimensin del espacio de fase de la secuencia generada por un GCL es consecuentemen-
te reducida de M a 2, lo que representa una reduccin dramtica ya que M es usualmente
del orden de 2
31
.
Cabe ahora preguntarse, suponiendo un nico GCL, es posible determinar los par-
metros (M, A, B, x
0
) a partir de la secuencia b
1end
? cul es la longitud mnima que debe
tener la secuencia binaria d
min
producida por la Ec. (2.4) para determinar unvocamente los
parmetros del GCL?
Una estimacin de d
min
puede obtenerse de la siguiente manera: Sea C
i
el subcon-
junto de semillas que generan el bit b
i
despus de la i-sima iteracin del GCL, y S
i
el subconjunto de semillas que generan la secuencia b

1i
= (b
1
, ....., b
i
). Por lo tanto,
S
i
= C
1
T
C
2
T
...
T
C
i
. Si se asume que x
U
= 0, cada subconjunto C
i
conten-
dr aproximadamente la mitad de todas las semillas contenidas en el subconjunto C
i1
.
Asumiendo que los valores generados por el GCL son equiprobables, que el perodo del
GCL es el mximo posible ( M) y que los bits generados al aplicar la Ec. (2.4) son in-
dependientes entre s, la fraccin [S
i
[/M de semillas en el subconjunto Si estar dada
aproximadamente por (1/2)
i
.
12
En consecuencia, d
min
puede estimarse empleando la condicin [S
d
min
[ = 1; en conse-
cuencia, d
min
=log
2
M =L1. Luego se requiere una secuencia de al menos L1 bits para
poder determinar unvocamente la semilla que produce una secuencia prescrita de bits. N-
tese que dado que el GCL es un sistema dinmico pseudo aleatorio, existirn secuencias
(b
1
, ...., b
i
) que no ocurrirn (es decir [S
i
[ = 0).
Con una palabra binaria de L =32 bits, la bsqueda exhaustiva de (M, A, B, x
0
) requeri-
ra ensayar 2
32
2
32
2
32
2
32
= 2
128
10
39
combinaciones. Si se conocen A, B y M, en
principio se necesitaran 2
32
ensayos para encontrar la semilla x
0
que da origen a b
1end
.
De manera aproximada, la mitad de las semillas sern descartadas en la primera iteracin,
la mitad de la mitad restante ser descartada en la segunda iteracin, y as sucesivamente.
El nmero promedio de iteraciones I
prom
del GCL necesarias para encontrar la semilla que
produce b
1end
ser entonces
I
prom
= 2
32
d
min
i=0
_
1
2
_
i
= 2
32
_
2
_
1
2
_
d
min
_
(2.5)
Es posible la determinacin de los parmetros del GCL empleando mtodos no ex-
haustivos a partir de la secuencia b
1dmin
; el desarrollo de tales mtodos est fuera de los
objetivos de este trabajo. Sin embargo, como veremos a continuacin, el uso de GCLs aco-
plados, por una parte, diculta el desarrollo de tales mtodos y por otra, aumenta el nmero
de parmetros a ser determinados.
Consideraremos el caso mas simple posible: dos GCLs idnticos con acople simtrico
(A
1
= A
2
= A,..., y
12
=
21
= ). En este caso, la Ec. (2.2) toma la forma
x
1
n+1
= (1) f (x
1
n
) + f (x
2
n
) (2.6)
x
2
n+1
= f (x
1
n
) +(1) f (x
2
n
) (2.7)
13
La secuencia de pares de bits (b
1
n
, b
2
n
) producida luego de la aplicacin de la Ec. (2.4)
a (x
1
n
, x
2
n
) depender de A, B y M, , y de las semillas x
1
0
y x
2
0
. A nes de determinar como
la correlacin entre b
1
n
y b
2
n
es afectada por el numero de iteraciones y por , se realizaron
pruebas en las que se explor el espacio de valores de las semillas (x
1
0
, x
2
0
) en los intervalos
(x
1
0
, x
1
0
+200), (x
2
0
, x
2
0
+200) con jo, para posteriormente examinar los valores (b
1
n
, b
2
n
)
despus de un cierto numero de iteraciones.
La Figura 2.3 muestra los pares de semillas (x
1
0
, x
2
0
) que producen la secuencia (1,1)
despus de 25 iteraciones con = 0 y x
1
0
,= x
2
0
. La regularidad del patrn observado es
una indicacin de la existencia de correlacin entre las secuencias generadas por ambos
generadores. En contraste, la Fig. 2.4 muestra el resultado para = 10
5
despus de 25
iteraciones: el acople produce la reduccin de la correlacin entre las secuencias de bits
b
1
n
y b
2
n
, lo que es patente en la desaparicin de la regularidad previamente observada.
La Fig. 2.5 muestra las semillas que produjeron el par 1,1 para un acople asimtrico
12
= 0.4,
21
= 0.15; esta vez se aprecio la desaparicin de toda regularidad en el patrn
observado despus de 10 iteraciones.
La Figura 2.6 muestra el conjunto de semillas que produjeron el par (1,1) para
11
=
0.23745,
12
= 0.77362,
21
= 0.12738 y
22
= 0.46635; bastaron cuatro iteraciones para
hacer desaparecer cualquier evidencia de correlacin entre las secuencias. A la luz de estas
pruebas puede concluirse que en general, la correlacin entre b
1
n
y b
2
n
disminuir con el n-
mero de iteraciones y con la magnitud del acople, siendo esta disminucin mas pronunciada
para un acople asimtrico.
14
Figura 2.3: Conjunto de semillas que producen en 25 iteraciones el par (b
1
25
, b
2
25
) = (1, 1)
para = 0.
1
25
, b
2
25
) = (1, 1)
para = 10
5
.
15
1
25
, b
2
25
) = (1, 1)
para
12
= 0.3,
21
= 0.15
1
25
, b
2
25
) = (1, 1)
para
11
= 0.23745,
12
= 0.77362,
21
= 0.12738,
22
= 0.46635.
16
2.4. Aplicacin Criptogrca
La red de GCLs descrita puede utilizarse para disear un sistema criptogrco sim-
trico en el que un grupo de bits de un texto plano binario es cifrado como el nmero de
iteraciones necesarias para generar el grupo a partir de un conjunto conocido de semillas.
Sea t =t
1
, ..., t
end
la secuencia binaria del texto plano a cifrar, y sea =
1
, ...,
L
,
...,
end
= (t
1
, ..., t
N
), ..., (t
NL+1
, ..., t
N(L+1)
), ..., (t
endN+1
, ..., t
end
) la misma secuencia t
pero agrupada en unidades de N bits. Sea tambin =
1
,...,
i
, ... = (b
1
1
, ..., b
N
1
), ...,
(b
1
i
, ..., b
N
i
),... la secuencia de estados binarios del sistema de N GCLs acoplados. Cada
grupo
i
en el texto plano es cifrado usando la posicin i que ocupa el grupo en la secuen-
cia . En la practica, es ms conveniente cifrar cada
i
como la diferencia
i
entre las
posiciones de
i1
y
i
en .
En una primera prueba se cifraron pares de bits de un texto plano ASCII usando 2 ge-
neradores RANDU (2
31
, 65539, 0, x
0
) con acoples
12
= 0.3,
21
= 0.15 y semillas x
1
0
=
123456, x
2
0
= 987654. Para descartar una posible correlacin entre (b
1
n
, b
2
n
), el numero m-
nimo de iteraciones empleado para codicar cada par de bits es 25.
Consiguientemente, consideremos el cifrado de la palabra alfa: el correspondiente
texto plano binario es t =01100001, 01101100, 01100110, 01100001, donde por con-
veniencia hemos utilizado 8 bits para representar el cdigo ASCII de cada letra. Esta se-
cuencia agrupada en pares de bits es = (0, 1), (1, 0), (0, 0), (0, 1), (0, 1), (1, 0), (1, 1),
(0, 0), (0, 1), (1, 0), (0, 1), (1, 0), (0, 1), (1, 0), (0, 0), (0, 1). La correspondiente secuencia
de estados binarios del la red es = (0, 0), (1, 1), (1, 1),...,(0, 1), (1, 1),...(1, 0). La
palabra alfa es cifrada por las posiciones ocupadas dentro de la secuencia por cada uno
de los pares de bits en . Por ejemplo, el primer par de bits en la secuencia es (0,1); este
par aparece en la secuencia despus de 28 iteraciones. De este modo, y recordando que
17
las primeras 25 iteraciones son descartadas, alfa queda cifrada como (3, 3, 1, 13, 5, 2, 4,
4, 6, 2, 7, 4, 3, 6, 2, 13).
En una segunda prueba, dos generadores RANDU con acoples
11
= 0.23745,
12
=
0.77362,
21
= 0.12738,
22
= 0.46635 son usados para cifrar una imagen en escala de
grises en formato PGM. En este formato una imagen es representada por una matriz; cada
elemento de la matriz es un nmero de 8 bits que representa el nivel de grises de cada pixel.
La Fig. 2.7 muestra la imagen original; la Fig. 2.8 muestra la imagen recuperada cuando se
introduce una diferencia
11
=10
16
en el acople
11
. Diferencias menores a esta cantidad
en el valor de los acoples no afectan la imagen recuperada.
En este esquema de cifrado la clave estar denida por los parmetros A, B, M, los
acoples
jk
y las semillas (x
1
0
, x
2
0
). Suponiendo GCLs idnticos y el empleo de palabras
de 32 bits para A, B, M, (x
1
0
, x
2
0
), y teniendo en cuenta que una diferencia de 10
16
en
uno de los acoples invalida la clave de cifrado, una bsqueda exhaustiva en el espacio
de las posibles claves supondra el explorar 2 2
128
4 10
16
10
55
combinaciones.
Tal como se mencion anteriormente, en principio sera posible desarrollar mtodos no
exhaustivos de bsqueda en el espacio de (x
1
0
, x
0
2
), sin embargo el desarrollo y aplicacin
de tales mtodos presenta un grado de dicultad elevado. Por otra parte, estos mtodos no
seran necesariamente aplicables a la bsqueda de A, B, M o
jk
. Un factor adicional para
hacer mas difcil la bsqueda de la clave consiste en introducir una perturbacin en los
GCLs cada vez que una palabra
i
es cifrada. Esto hace que la secuencia depende del
texto plano, haciendo imposible la construccin de una secuencia nica que permita el
descifrado de mensajes desconociendo la clave.
Como se aprecia en la Fig. 6, el empleo de un acople asimtrico hace que la correlacin
entre las secuencias (b
1
n
, b
2
n
) sea despreciable tras un numero pequeo de iteraciones. Este
18
Figura 2.7: Imagen PGM original.
hecho, aunado a la rapidez computacional de un GCL, sugiere que un esquema criptogrco
basado en GCLs acoplados podra emplearse para cifrado de audio en tiempo real o cuasi
real.
19
Figura 2.8: Imagen PGM recuperada para una diferencia
11
= 10
16
.
20
2.5. Conclusiones
Se presentaron algunas caractersticas de un sencillo generador de nmeros pseudo-
aleatorios de congruencia lineal (GCL), enfatizando aquellas propiedades que lo hacen
inapropiado para aplicaciones criptogrcas. Se present una tcnica de cifrado simtrico
computacionalmente segura basada en el colapso del espacio de fases de un conjunto de N
GCLs idnticos acoplados, la cual permite cifrar la representacin binaria del texto plano
original en grupos de N bits; en estas condiciones la clave de cifrado estar constituida por
los valores de los parmetros [A, B, M] del GCL escogido, las semillas (x
1
0
, x
2
0
,...,x
N
0
), y los
coecientes del acople. La determinacin de esta clave por medios de busqueda exhaus-
tiva es computacionalmente inaccesible; sin embargo, la seguridad de este sistema puede
mejorarse perturbando el estado de los GCLs cada vez que un grupo de bits es cifrado.
El esquema criptogrco propuesto es rpido y de fcil implementacin, teniendo como
principal desventaja el hecho de que el tamao del texto cifrado es mayor que el del texto
plano original. Un esquema de generacin de nmeros pesudo-aleatorios que utiliza GCLs
acoplados y que fu publicado con posterioridad a este trabajo puede encontrarse en [17].
21
Captulo 3
SINCRONIZACIN EN REDES DE AUTMATAS
Ive got celestial mechanics
To synchronize my stars
Seasonal migrations daily variations
World of the unlikely and bizarre
Neil Peart, Totem.
La periodicidad presentada por algunos sistemas biolgicos compuestos por un enorme
nmero de unidades ha llamado la atencin de los cientcos desde los ltimos aos del
siglo XX. Ejemplos de estos sistemas son las clulas que controlan la actividad elctrica
del corazn [18], oscilaciones en suspensiones de levadura [19], enjambres de lucirnagas
emitiendo luz en sincrona [20], y grupos de grillos cantando al unsono [21]. Estos fen-
menos tambin han sido estudiados en la fsica y la ingeniera en arreglos de lasers [22],
osciladores de microondas [23], y arreglos de junturas Josephson [24]. Todos estos siste-
mas tienen en comn el hecho de que pueden ser descritos como una red de osciladores
acoplados [25, 26, 27, 28, 29, 30], en la que la sincronizacin surge de manera espontnea
como consecuencia de las interacciones entre los elementos de la red.
En este Captulo examinaremos la sincronizacin en una red de autmatas estocsticos
con acople global. Cuanticaremos el grado de sincronizacin de la red y emplearemos
22
un algoritmo gentico para encontrar los parmetros que conducen a una sincronizacin
ptima. La situacin modelada puede corresponder a reacciones enzimticas que ocurren
en volmenes muy pequeos, en la que el tiempo de trnsito de los sustratos es pequeo en
comparacin con el tiempo requerido por la catlisis, o a sincronizacin en redes de comu-
nicaciones inalmbricas, en las que el tiempo de propagacin de la seales es despreciable
comparado en el tiempo de procesamiento de los mensajes.
3.1. El autmata enzimtico
Un tipo de sistema biolgico en el que se produce sincronizacin espontnea son las
redes enzimticas [31]. Una molcula de enzima pueden representarse como una mquina
que produce ciertas partes, las cuales son a su vez utilizadas por otras mquinas. Hay dos
posibles modos de operacin en el sistema: un modo asncrono, en el que las partes son
almacenadas y recuperadas en el momento en que se les necesita, y un modo sncrono en
el que las partes son producidas a medida que son necesitadas por otras mquinas. Este
ltimo modo requiere una organizacin sosticada, la cual como veremos puede emerger
de manera espontnea.
Este tipo de maquina puede representarse por medio de un autmata similar al propues-
to por Wiener y Rosenblueth para modelar el comportamiento de neuronas individuales
[32]; este autmata fu posteriormente empleado para modelar la accin cataltica de una
enzima [33, 34, 35, 36], por lo que en lo sucesivo nos referiremos a l como autmata
enzimtico. Cada autmata (ver Fig. 3.1) puede ser descrito como un reloj, el cual tie-
ne asociado un movimiento determinstico y regular a lo largo de una cierta coordenada
23
Figura 3.1: Autmata enzimtico.
interna de fase . = 0 corresponde al estado de reposo (A) del autmata, en el que se es-
pera por un testigo"para comenzar el ciclo de operacin. La toma de un testigo ocurre con
una probabilidad w, incrementndose de forma progresiva a partir de ese momento (B).
Cuando una cierta fase
C
es alcanzada (C), el autmata libera el testigo; despus de este
evento, sigue aumentando hasta que se alcanza un valor mximo de fase
max
. Cuando
esto ocurre el autmata retorna a = 0 (D), donde el autmata permanece en espera de un
nuevo testigo. El ciclo descrito ocurre en un tiempo jo una vez que un testigo es tomado
por el autmata.
Se presenta a continuacin una descripcin formal de la dinmica de un autmata en-
zimtico. Se considera que el tiempo est discretizado en intervalos t, por lo que el trans-
currir del tiempo estar descrito por t
n
= nt. La fase
i
es denida como el nmero de
pasos de tiempo necesarios para alcanzar un estado particular en la dinmica del i-simo
24
autmata. La dinmica de un autmata individual est entonces descrita por el siguiente
algoritmo de evolucin:
i
(n+1) =
_
i
(n) +1 : si 0 <
n
<
max
0 : si
i
(n) =
max
1 con probabilidad w(n) : si
i
(n) = 0
0 con probabilidad 1w(n) : si
i
(n) = 0
(3.1)
La cantidad m de testigos libres en el sistema es incrementada en una unidad cada vez
que un autmata pasa por el estado
i
(n) =
C
. Al mismo tiempo se considera que un testigo
tiene un cierto tiempo de vida, por lo que un testigo desaparece con una probabilidad g
por cada paso de tiempo. Por tanto, el nmero de testigos libres m(n) evoluciona en el
tiempo de acuerdo a:
m(n+1) = m(n) +
N
i=1
(
i
(n)
C
)
m(n)
j=1
j
(3.2)
El segundo trmino del lado derecho de la expresin describe la liberacin de nuevos tes-
tigos. Aqu () es la funcin delta de Dirac ((0) = 1, () = 0 para ,= 0) y N es el
nmero total de autmatas en la red. El ltimo trmino toma en cuenta la desaparicin de
los testigos debido a su tiempo de vida limitado: la variable aleatoria binaria toma valores
1 y 0 con probabilidades g y 1 g, respectivamente en cada iteracin n. Es de notar que
este trmino equivale a la versin discreta de una tasa de desaparicin exponencial de los
testigos.
Los elementos del sistema estn globalmente acoplados a travs de la probabilidad
w(m) de que se inicie el ciclo de un autmata; esta probabilidad depende del numero total
m(n) de testigos libres. Un testigo puede iniciar el ciclo de un autmata con una cierta
probabilidad w
1
por cada incremento de tiempo; existe tambin una pequea probabilidad
25
Figura 3.2: Histograma de fase para w
0
= 0.01, w
0
= 0.01, g = 0.2.
w
0
de que el ciclo se inicie espontneamente. La probabilidad w(m) ser entonces
w(m) = w
0
+nw
1
(3.3)
La Fig. 3.2 muestra el histograma de las fases para un grupo de N = 200 autmatas
con
max
= 100,
C
= 50, g = 0.2, w
0
= 0.01 y w
1
= 0.01; se observa la aparicin de dos
picos bien denidos en el histograma, lo cual evidencia cmo la poblacin de autmatas se
divide espontneamente en dos grupos (clusters) que operan en sincrona con un desfase
relativo de = 50 iteraciones. La Fig. 3.3 muestra la evolucin temporal de la cantidad
de testigos m(n): puede observarse una secuencia de picos con un periodo correspondiente
a la mitad de la duracin del ciclo de los autmatas (
max
= 100). Cada pico es producido
por la liberacin sincronizada de testigos por cada uno de los dos grupos de autmatas
observados en el histograma, combinado con la desaparicin exponencial de los testigos
una vez liberados. El proceso de sincronizacin es completamente espontneo: una vez
26
Figura 3.3: Evolucin temporal de m(n) para w
0
= 0.01, w
0
= 0.01, g = 0.2.
que el sistema comienza a funcionar se forman grupos de autmatas operando en sincrona
despus de un pequeo nmero de iteraciones.
3.2. Optimizacin de la Sincronizacin
Las propiedades de sincronizacin de la red anteriormente descrita dependen de
max
,
C
, g, w
0
y w
1
. Nuestro inters es encontrar la combinacin de estos parmetros que hace
que la mayor cantidad posible de autmatas operen de forma sincronizada. En este sentido,
un criterio de optimizacin sera maximizar la razn entre el valor mximo alcanzado por
m(n) y el valor promedio de tal cantidad. Bajo tal criterio la evolucin temporal de m(n)
estara conformada por una secuencia de picos agudos y estrechos debido a la operacin
sncrona de los elementos del sistema.
27
La optimizacin se llev a cabo a travs de un algoritmo gentico para realizar una bs-
queda en el espacio denido por g y w
1
, dejando los dems parmetros jos. La eleccin
de un algoritmo gentico se debi al hecho de que esta tcnica es particularmente efectiva
cuando no se tiene conocimiento de la naturaleza del espacio de las soluciones en el sistema
a optimizar [37]. Una importante ventaja de un algoritmo gentico sobre otros mtodos de
optimizacin es su naturaleza adaptativa, lo que los hace candidatos ideales en problemas
que evolucionan en el tiempo, tal como en el caso estudiado. Por otra parte, un algoritmo
gentico es intrnsecamente paralelo, pudiendo explorar el espacio de soluciones en mlti-
ples direcciones al mismo tiempo; adicionalmente, es fcil extender un algoritmo gentico
para realizar una bsqueda sobre un gran nmero de variables.
En la implementacin del algoritmo se denieron dos cromosomas de 10 bits, cada
uno de los cuales representa uno de 1024 posibles valores de las probabilidades (g, w
1
);
un par (g, w
1
) representa un sistema de autmatas que va a ser evaluado por el algoritmo.
En lo sucesivo nos referiremos a un valor particular de (g, w
1
) como un individuo de una
poblacin.
La evaluacin de cada individuo (g, w
1
) se llev a cabo ejecutando 5000 iteraciones
sobre la red; una vez nalizado este nmero de iteraciones se registra el valor mximo
m
max
alcanzado por la cantidad de testigos libres m(n) en las ltimas 1000 iteraciones,
as como el nmero promedio de testigos libres m
prom
durante ese lapso. El cociente F =
m
max
/m
prom
constituye nuestra funcin de adaptacin o medida del grado de sincronizacin
en el sistema.
El proceso de optimizacin comienza con una poblacin de 20 individuos con cromoso-
mas aleatoriamente inicializados. Para cada uno de estos individuos el ndice de adaptacin
28
F
k
es calculado y posteriormente normalizado con respecto al ndice de adaptacin prome-
dio F
prom
de la poblacin;
F
k
norm
=
F
k
F
prom
(3.4)
La poblacin es ordenada de acuerdo a los valores de su ndice de adaptacin normali-
zado F
k
norm
, tomados en orden decreciente. El siguiente paso en el algoritmo es la asignacin
de oportunidades de reproduccin a cada individuo de la poblacin. Esta asignacin es rea-
lizada empleando una tcnica conocida como muestreo estocstico de residuos o seleccin
proporcional [38], en la cual la oportunidad asignada a cada individuo depende del valor
de su ndice de adaptacin normalizado F
k
norm
. Bajo esta estrategia, el nmero de copias
de cada individuo que estarn disponibles en la sub-poblacin que va a reproducirse es de-
terminado por la parte entera de F
k
norm
. El individuo tiene una oportunidad de colocar una
copia adicional de sus genes en la sub-poblacin si la parte fraccional de F
k
norm
es mayor que
la salida proporcionada por un generador de nmeros aleatorios. Este ltimo procedimiento
es tambin utilizado si la parte entera de F
k
norm
es cero.
Una vez seleccionada la sub-poblacin que va a reproducirse se realiza el cruce entre
los individuos de la misma a travs de la traslocacin, es decir, el intercambio de partes
de los cromosomas de cada pareja en un punto aleatorio de los mismos con una cier-
ta probabilidad p
cross
. En nuestro caso, el proceso de cruce implica la sustitucin de la
poblacin anterior, por lo que estamos empleando la llamada variante generacional del
algoritmo gentico. Adicionalmente, se permite la mutacin de los cromosomas con una
pequea probabilidad p
mutate
a nes de explorar partes del espacio de soluciones que no
estn representadas en la composicin gentica de la poblacin actual.
El proceso de seleccin, mutacin y traslocacin de los genes produce una nueva gene-
racin de individuos. El algoritmo descrito fue repetido para un total de 100 generaciones.
29
Figura 3.4: Histograma de fases para w
1
= 0.0224 y g = 0.58887.
En cada una de estas generaciones los valores de (g, w1) correspondientes al individuo con
el ms alto ndice de adaptacin F fueron almacenados; el resultado nal del proceso de
optimizacin est dado por los valores de (g, w1) que corresponden al individuo con el
mejor ndice de adaptacin entre estas 100 generaciones.
El resultado del proceso fue w
1
= 0.0224 y g = 0.58887 para un primer sistema con
N = 200,
max
= 100,
C
= 50 y w
0
= 0.01; es notable el hecho de que el valor ptimo
de g representa testigos con una vida media de apenas dos iteraciones. Adicionalmente, se
realiz una segunda optimizacin en la que se registr la aparicin de un nico cluster para
w
1
=0.242188, g =0.998047 en una red con N =200,
max
=100,
C
=5 y w
0
=0.01. En
este caso el valor de g obtenido implica que los testigos desaparecen casi inmediatamente
despus de su liberacin por los autmatas.
30
Figura 3.5: Evolucin temporal de m(n) para para w
1
= 0.0224 y g = 0.58887.
3.3. Resultados
Las Figuras 3.4 y 3.5 muestran el histograma de fases y la evolucin temporal del
nmero de testigos libres para w
1
= 0.0224, g = 0.58887, N = 200,
max
= 100,
C
= 50
y w
0
= 0.01. El histograma evidencia la formacin de dos clusters o grupos muy bien
denidos, con un desfase relativo de = 50. En estas condiciones la casi totalidad de los
autmatas opera de forma sncrona: los testigos liberados por un grupo de autmatas son
tomados por el otro grupo 50 iteraciones ms tarde. No se observa la dispersin que se
verica en los grupos del histograma de la Fig. 3.2.
La evolucin temporal de m(n) muestra una serie de picos estrechos y muy bien de-
nidos; entre picos sucesivos la cantidad de producto liberado es despreciable. Tal como se
deduce del histograma, transcurren 50 iteraciones entre picos sucesivos, lo cual evidencia
de nuevo la operacin sncrona de los dos grupos de autmatas.
31
Figura 3.6: Histograma de fases para w
1
= 0.242188 y g = 0.998047.
Las Figuras 3.6 y 3.7 muestran el histograma de fases y la evolucin temporal de la
cantidad de testigos libres para w
1
=0.242188, g =0.998047, N =200,
max
=100,
C
=5
y w
0
= 0.01. Se verica la liberacin sincronizada de testigos aproximadamente cada 100
iteraciones, as como la aparicin de un cluster en el que aproximadamante 80 % de los
autmatas operan en sincrona.
Es necesario observar que en los ejemplos analizados el acople entre los autmatas no
toma en cuenta posibles efectos de retardo; en otras palabras, los testigos liberados por
los autmatas estn disponibles de manera instantnea para otros autmatas. En sistemas
reales existen retardos inevitables asociados a la velocidad con la que los testigos pueden
moverse, por lo que los resultados de este estudio son slo aplicables a aquellas situaciones
en la cuales tales retardos son despreciables. Por otra parte, es necesario enfatizar que
el comportamiento observado aparece en ausencia de ruido e interferencia, factores stos
presentes en todo sistema real.
32
Figura 3.7: Evolucin temporal de m(n) para para w
1
= 0.242188 y g = 0.998047.
La arquitectura del sistema estudiado obedece la conguracin mostrada en la Fig.
3.8, en la que existe un nico grupo de autmatas que toma y libera testigos. Una varia-
cin interesante que podra ser explorada se muestra en la Fig. 3.9, la cual representa la
arquitectura de un sistema constituido por dos grupos A y B de autmatas operando simul-
tneamente; en este caso el primer grupo de autmatas libera un testigo T
A
que es utilizado
como materia prima por el segundo grupo; ste a su vez libera un testigo P
B
que a su vez
sirve de materia prima al primer grupo. En este escenario sera necesaria la optimizacin
simultnea de cuatro parmetros: g
A
, g
B
, w
1A
y w
1B
. En este caso, la utilizacin de un algo-
ritmo gentico seria nuevamente una opcin a considerar frente al empleo de algoritmos de
optimizacin convencionales. Otra posibilidad a explorar sera la de realizar la optimiza-
cin sobre un mayor nmero de parmetros; por ejemplo, considerando cromosomas para
N,
max
,
C
, g y w
1
.
33
Figura 3.8: Conguracin de la red estudiada.
Figura 3.9: Otra posible conguracin de la red.
34
3.4. Conclusiones
Un algoritmo gentico fue utilizado para optimizar la operacin sncrona de una red de
autmatas estocsticos con acople global. El acople en este tipo de red se basa en la toma y
liberacin de testigos por cada uno de los autmatas. El criterio de optimziacin empleado
fue el de maximizar el cociente entre el valor pico del nmero de testigos libres y el valor
promedio de dicha cantidad. Se veric que la optimizacin produce un sistema en el que la
casi totalidad de los autmatas opera de forma sncrona, lo cual se evidencia a travs de los
histogramas de fase de los autmatas y de la evolucin temporal de la cantidad de testigos.
Los resultados apuntan a que la utilizacin de algoritmos genticos en una alternativa a ser
considerada para obtener sincronizacin en redes con una conguracin ms compleja.
35
Captulo 4
COEVOLUCIN DE SISTEMAS EN COMPETENCIA:
COOPERACIN E INHIBICIN
The more unfair competition, the better.
Milton Friedman
Existen muchas situaciones en las que el desempeo de un sistema, cuanticado de al-
guna forma, est por debajo del mximo posible debido a la competencia desleal entre las
distintas partes del sistema. Por lo general, en el caso de los sistemas complejos los com-
ponentes en competicin emplean diferentes estrategias, las cuales pueden consumir parte
de los recursos disponibles con el objeto de reducir el desempeo de los otros. En tal situa-
cin hay un costo global, pero el efecto colateral es el de favorecer la aparicin de nuevas
estrategias que tienden a incrementar la diversidad y complejidad en estos sistemas. Este
es el caso en sistemas sociales y econmicos [39, 40, 41, 42, 43] y en sistemas ecolgicos
y bioqumicos [44, 45, 46, 47]. Por ejemplo, Axelrod [39, 40] considera una aproximacin
evolutiva a las normas sociales basada en un dilema del prisonero con n actores. En este
juego de normas los jugadores pueden delinquir (obteniendo un benecio y daando a los
36
otros jugadores) pero pueden ser castigados si son vistos por otros participantes; adicional-
mente, se incluyen meta-normas: se castiga a aquel jugador que no castiga al delincuente.
La evolucin de las estrategias de los jugadores (audacia vs. vengatividad) es propulsada
por la seleccin de las estrategias que producen las mejores puntuaciones; sin embargo, la
mxima puntuacin global (nadie delinque) raramente es observada.
En los sistemas complejos existen muchas situaciones en las que se da una interaccin
entre el riesgo y el benecio asociados a una estrategia. En algunos casos el riesgo y el
benecio dependen del grado de organizacin dentro de un sistema que se encuentra en
competencia contra otros sistemas: un mayor grado de organizacin usualmente resulta en
un mayor benecio, pero por otra parte tambin puede incrementar las prdidas potenciales
en caso de competencia desleal. Considrense por ejemplo los carteles que tracan droga
en los barrios ms pobres de una gran ciudad [48, 49]. Cada cartel controla un territorio que
puede expandirse o contraerse; sin embargo, supongamos que el tamao de los territorios
es jo (por ejemplo, 10x10 cuadras). Los carteles compiten entre s para vender droga a un
nmero limitado de consumidores (el recurso). Los consumidores preeren comprar droga
en la forma ms segura, rpida y fcil, y los carteles intentan vender la mayor cantidad
posible de droga usando estrategias para atraer la mayor fraccin posible de consumidores
en la ciudad. El modelo presentado aqu considera dos tipos de estrategias: cooperacin
intra-sistema y agresin inter-sistemas. En el ejemplo del trco de droga, el grado de coo-
peracin dentro de un cartel puede ser asociado a las varias maneras en las que los miem-
bros del cartel estn distribuidos en su territorio. Los vendedores pueden aglomerarse en
unas pocas intersecciones o pueden distribuirse en tantas esquinas como vendedores tiene
el cartel. Las esquinas transitadas (as como los centros comerciales) ofrecen un ambiente
en el que los consumidores pueden comprar droga de una manera fcil y rpida; adems
37
la presencia de otros consumidores da la impresin de un sitio relativamente seguro. Las
agresiones entre sistemas pueden ser asociadas con la violencia entre carteles. En nuestro
modelo la agresin tiene un costo para el agresor, y produce ms dao a las unidades que
trabajan en cooperacin que a las que trabajan en aislamiento. El asesinato de un tracan-
te perteneciente a un cartel rival detiene de inmediato las ventas en la escena del crimen.
Durante los siguientes das o semanas la polica patrulla el rea, ahuyentando a los consu-
midores habituales que buscan comprar drogas en sitios ms seguros. Si el crimen ocurre
en una esquina transitada, en la que varios tracantes operan simultneamente, las prdidas
por asesinato son mayores en comparacin con el escenario de un tracante - una esquina.
Por otra parte, el cartel atacante paga un precio de varias maneras: dinero para comprar
armas y/o contratar mercenarios, exigencia de una mayor paga por parte de los tracantes
debido al riesgo aadido, etc.
En este trabajo consideramos un modelo estilizado para analizar la coevolucin de las
estrategias de sistemas que compiten por recursos limitados en la presencia de cooperacin
intra-sistema y agresin inter-sistema. Nuestro modelo consiste de N
g
N
e
unidades orga-
nizadas en N
g
sistemas con N
e
elementos por sistema. Este tipo de situacin corresponde
a aquella encontrada en las clulas, en la cual las enzimas estn agrupadas en organelas
especializadas; similarmente, en el sector productivo las mquinas estn organizadas en
fbricas, mientras que en el caso del trco de droga los tracantes estn organizados en
carteles. Los sistemas compiten para adquirir materia prima (sustratos, materia prima o
consumidores), la cual es suministrada al sistema a una tasa

S y al mismo tiempo producen
inhibidores que reducen el desempeo de otros sistemas. La cooperacin entre unidades
asociadas incrementa la eciencia para adquirir el recurso, como en el caso de las enzimas
oligomricas [50]. Los inhibidores reducen la eciencia al bloquear la unidad atacada por
38
un perodo de tiempo como en el caso de la ocupacin del sitio activo de una enzima por
un inhibidor [50]. El desempeo (es decir, la tasa de produccin) de un sistema depende de
su eciencia relativa para adquirir los recursos disponibles, la cual a su vez depende de la
conguracin de las unidades en el sistema. En ausencia de inhibidores la tasa de produc-
cin es mayor en sistemas con unidades que cooperan que en sistemas con unidades que
operan en aislamiento. Sin embargo, en presencia de inhibidores el nmero de unidades
bloqueadas por inhibidor depende de la conguracin de las unidades.
En los sistemas reales las estrategias empleadas por sus componentes para sobrevivir
y reproducirse son en general altamente sosticadas y son el resultado de la evolucin.
Modelos como el presentado ayudan a entender cmo las condiciones ambientales y la
interaccin entre los sistemas determina la evolucin de los parmetros de los sistemas; en
nuestro caso, la fraccin de unidades que operan en aislamiento y las condiciones bajo las
que se liberan inhibidores.
4.1. El Modelo
Consideremos un conjunto de N
g
sistemas, donde cada uno contiene el mismo nmero
N
e
de unidades. Las N
g
N
e
unidades compiten para adquirir los recursos disponibles (a los
que nos referiremos como el sustrato) que son suministrados a una tasa

S. El estado de cada
unidad est caracterizado por una variable entera de fase
i, j
(t), donde 1 i N
g
indica el
sistema, 1 j N
e
enumera cada una de las unidades en el sistema i, y t es un contador que
representa incrementos discretos de tiempo. La fase de la unidad j evoluciona de manera
similar a la del autmata presentado en el Captulo 3 pero con dos diferencias principales:
(i) una unidad puede tomar un sustrato o un inhibidor y (ii) una unidad puede operar en
39
cooperacin con otras unidades, lo cual modica su capacidad para adquirir sustrato o
inhibidor. Cuando una unidad adquiere un sustrato su fase cambia a = 1 y a partir de
ese momento la fase es incrementada en una unidad por cada paso de tiempo hasta que
la unidad alcanza la fase mxima = ; una vez que esto sucede la unidad retorna a su
estado inicial de reposo = 0. Un producto es liberado cuando la fase alcanza un valor jo
1 <
p
<. Cuando la mquina toma un inhibidor la fase cambia de =0 a =
I
< 0; a
partir de ese momento la fase es incrementada en una unidad por cada paso de tiempo hasta
que la unidad alcanza el estado de reposo = 0. El algoritmo que gobierna la evolucin de
la fase de la unidad (i, j) es
i, j
(t +1) =
_
i, j
(t) +1 if 0 <
i,j
(t) < ,
0 if
i,j
(t) =,
1 if
i,j
(t) = 0 con probabilidad p
i,j
(t
),
I
if
i,j
(t) = 0 con probabilidad q
i,j
(t
),
0 if
i,j
(t) = 0 con probabilidad 1pq.
(4.1)
Las probabilidades p y q estn dadas por
p
i, j
(t
) = p
0
N
S
(t
)/
i, j
(t
)
(4.2)
y
q
i, j
(t
) = p
0
N
I
(t
)/
i, j
(t
)
. (4.3)
Durante una iteracin t el nmero de sustratos N
S
e inhibidores N
I
cambia a medida que
son tomados por unidades en reposo. En las Ecs. (4.2) y (4.3) el parmetro p
0
representa
la probabilidad de que una unidad que opera en aislamiento y que se encuentra en reposo
tome un sustrato cuando slo hay una unidad de sustrato disponible. El parmetro > 0
controla la cooperatividad y el exponente es el nmero de unidades que cooperan con la
unidad j en el sistema i. Si una unidad est inhibida (
I
0) las probabilidades de
tomar un sustrato son p = q = 0 para las unidades vacantes que cooperan con la unidad
40
inhibida. Cuando todas las unidades en un arreglo cooperativo estn en reposo = 0 y por
lo tanto no hay cooperacin; es decir, la probabilidad de adquirir un sustrato es la misma
que se tiene cuando las unidades operan aisladamente. Cuando unidades en una unidad
cooperativa estn ocupadas (1 ) las unidades que estn en reposo incrementan (si
< 1) o decrementan (si > 1) sus probabilidades p y q por un factor
con respecto
al caso de una unidad aislada ( = 0 = 1). Cuando una unidad toma un inhibidor sta
permanece inoperante durante
I
iteraciones. Si una unidad en una unidad cooperativa es
inhibida las restantes unidades tambin son inhibidas; sin embargo aquellas que estaban
procesando un sustrato continuan normalmente su evolucin hacia el estado de reposo. En
lo sucesivo consideraremos < 1.
La conguracin de las unidades cooperativas en un sistema permanece ja durante la
simulacin. Es decir, si se denen las unidads j y j +1 de la unidad de produccin i como
una unidad cooperativa estas dos unidades permanecen en cooperacin durante la totalidad
de la simulacin de una generacin. Para el sistema i la conguracin est caracterizada por
los tres parmetros M
i
, D
i
, and T
i
que proporcionan el nmero de unidades que operan en
aislamiento (Monmeros), el nmero de arreglos cooperativos con dos unidades (Dmeros),
y el nmero de arreglos cooperativos con cuatro unidades (Tetrmeros). Todas las posibles
conguraciones satisfacen M
i
+2D
i
+4T
i
= N
e
.
Al comienzo de una iteracin dada el nmero de sustratos en el sistema es N
S,begin
(t) =
N
S,end
(t 1) +

S, donde N
S,end
(t 1) es el nmero de sustratos libres en la iteracin previa
y

S es el nmero de sustratos aadidos al comienzo de la iteracin t. Durante la iteracin
t se ejecuta el siguiente procedimiento: (a) una unidad (i, j) es seleccionada al azar entre
aquellas que se encuentran en reposo; (b) la unidad seleccionada comienza su ciclo de pro-
cesamiento con probabilidad p
i, j
, es inhibida con probabilidad q
i, j
, o permanece en reposo
41
con probabilidad 1pq. Si un inhibidor es tomado el nmero de inhibidores N
I
decrece
en una unidad. Si la unidad (i, j) no abandona el estado de reposo sta no es seleccionada
de nuevo durante la presente iteracin. Los pasos (a) y (b) se repiten hasta que todas las
unidades que estaban en reposo al comienzo de la iteracin t han sido seleccionadas.
El nmero de productos liberados en una iteracin dada t por las N
e
unidades en el
sistema i es denotado como

P
i
(t) y la produccin total es

P =
N
g
1

P
i
. La tasa de produc-
cin media por unidad y por ciclo de trabajo en el sistema i es denotada como
i
=

P
i
/N
e
y la correspondiente tasa de produccin para todos los sistemas es = (1/N
g
)
N
g
1

i
=

P/N
e
N
g
. Ya que la mxima tasa de produccin posible es

P = N
e
N
g
/, entonces 0
1. En ausencia de inhibidores, la produccin se aproxima a la mxima posible cuan-
do p 1/. Si N
e
N
g
>

S, entonces N
S,end
0, la fraccin de unidades en reposo es
1

S/(N
e
N
g
), y en promedio

P =

S. Sin embargo, si la conguracin de unidades
cooperativas en los N
g
sistemas es inhomognea, la tasa de produccin

P
i
tambin es inho-
mognea.
Los inhibidores pueden ser introducidos por una fuente externa a una tasa

I
ext
(t) o
pueden ser liberados por algunos sistemas con una tasa

I
i
(t). En una seccin posterior
describiremos las condiciones que un sistema debe satisfacer para liberar un inhibidor.
4.2. Conguraciones Inhomogneas
Consideraremos N
g
= 20 sistemas, cada uno con N
e
= 120 unidades dispuestas en di-
ferentes conguraciones cooperativas: M
i
= N
e
para 1 i 5; D
i
= N
e
/2 para 6 i 10;
T
i
= N
e
/4 para 11 i 15; y M
i
= 40, D
i
= 20, y T
i
= 10 para 16 i 20. Para cuanti-
car el desempeo de la i-simo sistema evaluaremos la tasa de produccin promedio
i
)
42
por unidad y por ciclo de trabajo en el sistema i. Denominaremos estos cuatro tipos de
sistemas como M, D, T y MDT y sus correspondientes tasas de produccin como )
M
,
)
D
, )
T
y )
MDT
.
4.2.1. Suministro Externo de Inhibidores
Examinaremos en primer lugar el caso en el que se tiene un suministro constante

S
de sustratos y analizaremos la dependencia de )
M
, )
D
, )
T
y )
MDT
del suministro
externo de inhibidores

I
ext
. Cuando

S =
1
2
N
e
N
g
/ existirn sucientes sustratos para que
en promedio la mitad de las unidades permanezcan ocupadas; esto corresponde a una tasa
de produccin ) = 1/2. El nmero promedio de sustratos libres N
S,end
depender de p
0
y de la conguracin de las unidades cooperativas en el sistema. Si p
0
= 1/ y N
S
= 1
una unidad aislada permanece en promedio la mitad del tiempo en reposo. Si se reduce p
0
,
N
S
debe ser incrementado en la misma proporcin para mantener las unidades trabajando
a la mitad de la velocidad. Si no todas las unidades operan aisladamente, las unidades en
conguraciones cooperativas tendrn una mayor ocupacin que aquellas que estn aisladas
(para < 1). En consecuencia, en ausencia de inhibidores cabra esperar )
T
> )
D
>
)
M
, pero estas relaciones cambian dependiendo de la tasa de suministro de inhibidores

I
y del tiempo de inhibicin
I
. Los resultados mostrados en la Fig. 4.1 corresponden al caso
en el que

S =
1
2
N
e
N
g
/. Tal como podra esperarse, al incrementar

I
ext
el desempeo de los
sistemas T disminuye al tiempo que el de los sistemas M se incrementa. Sin embargo, para
I
ext
1.2 an el desempeo de los sistemas M se ve afectado ya que ms de la mitad de las
unidades estn bloqueadas (i.e.
I

I
ext
n
c
1
2
N
g
N
e
, donde n
c
2 es el nmero promedio de
unidades que operan en arreglos cooperativos). Ntese que el desempeo de los sistemas
MDT permanece aproximadamente constante para

I
ext
< 1.2.
43
Figura 4.1: Tasa de produccin promedio ) por unidad y por ciclo de trabajo para los
cuatro tipos de sistemas M, D, T y MDT (ver texto) en funcin de la tasa de suministro
externo de inhibidores

I
ext
. Los parmetros empleados son N
e
= 120, = 100,
p
= 40,
I
= 5, p
0
= 1/ y = 1/4. El suministro de sustrato permanece jo a

S = 12. Una
simulacin para 200 fu realizada por cada valor de

I
ext
.
44
Figura 4.2: Tasas promedio de produccin para los cuatro tipos de sistemas M, D, T y MDT
en funcin del perodo no contaminado
pol
para <

I
ext
>= 1. Los parmetros del modelo
son los mismos que en la Fig. 4.1.
45
Para ilustrar el efecto de un suministro no-estacionario de inhibidores, se muestran en la
Fig. 4.2 las tasas de produccin promedio )
M
, )
D
, )
T
y )
MDT
en funcin del pero-
do no contaminado
pol
. El suministro de inhibidor es

I
ext
=0 durante
pol
1 iteraciones, y
en la siguiente iteracin el suministro es

I
ext
=
pol
; es decir, el suministro promedio de in-
hibidor es <

I
ext
>=1. El tiempo de inhibicin fue aleatorizado en un 10 % alrededor de su
valor promedio
I
= 5 para reducir los efectos de la sincronizacin. Ntese que a medida
que
pol
es incrementado la tasa promedio de produccin tiende a los valores correspon-
dientes a

I
ext
= 0. Cuando un gran nmero de inhibidores es aadido en una sola iteracin
(
pol
1) muchas unidades en reposo en todas las conguraciones de cooperatividad son
bloqueadas, y por lo tanto todos los tipos de sistemas reducen su desempeo durante
I
iteraciones.
4.2.2. Suministro Interno de Inhibidores
Considrese el caso en el que los inhibidores son producidos por los sistemas bajo
ciertas condiciones y a un determinado costo. Asumiremos que en un cierto instante una
molcula de inhibidor es liberada por el sistema i si se satisfacen las siguientes condiciones:
(i) al menos una de las unidades del sistema i ha liberado un producto durante la iteracin
t; (ii) no hay inhibidores libres; y (iii) se requiere que
cri
>
i
(t) >
cri
/2, donde
i
es
la produccin del sistema promediada sobre las
ave
iteraciones anteriores. El costo de
producir un inhibidor es un producto. Durante una iteracin dada un sistema puede liberar
ms de un inhibidor, pero en general las condiciones (i) y (ii) limitan la liberacin de
inhibidores a un mximo de un inhibidor por iteracin. Esa situacin correspondera a un
conicto de baja intensidad en el ejemplo del trco de drogas.
46
Figura 4.3: Tasa promedio de produccin para los 20 sistemas en funcin de la produccin
crtica promedio
cri
(ver texto). Los parmetros del modelo son los mismos que para la
Fig. 4.1.
47
La Fig. 4.3 muestra la tasa promedio de produccin
i
) as function of
cri
para 20 siste-
mas que compiten para adquirir al sustrato inyectado a una tasa constante

S =
1
2
N
e
N
g
/. La
mitad de los sistemas (lnea negra) tienen sus unidades trabajando aisladamente (N
e
= 120,
sistemas M) mientras que la otra mitad (lnea gris) tienen sus unidades operando en arre-
glos cooperativos de cuatro unidades (sistemas T). La curva rotulada
tot
corresponde a
la produccin promedio de todos los sistemas por unidad ( 1/2) mientras que la curva
rotulada (
tot
) corresponde a su desviacin estndar. La condicin (iii) es satisfecha en la
regin comprendida entre las lneas diagonales discontnuas. Los numeros romanos iden-
tican los 5 regmenes observados en la Fig. 4.3. En el rgimen (I) la produccin de los
sistemas nunca yace en el intervalo [
cri
/2,
cri
] y por lo tanto no se liberan inhibidores; la
cooperacin en los sistemas T resulta en un mejor desempeo que en los sistemas M. En el
rgimen (II) unos pocos sistemas M que liberan inhibidores (de hecho, solamente uno en
la Fig. 4.3) reducen substancialmente la produccin de los sistemas T, incrementndose en
consecuencia la produccin de los restantes sistemas M no-contaminantes; sin embargo, los
sistemas T tienen un mejor desempeo que los sistemas M. Ntese que hay auto-regulacin
para mantener la produccin del sistema contaminante k cercana a
k
=
cri
/2. En el rgi-
men (III) todos los sistemas T liberan inhibidores. El desempeo de los sistemas T se ve
reducido debido al costo de producir inhibidores y al bloqueo de sus unidades cooperativas.
En este rgimen los sistemas M tienen un mejor desempeo, pero la produccin total
tot
es reducida en aproximadamente un 10 %. En el rgimen (IV) todos los sistemas M liberan
inhibidores y su desempeo es mejor que el de los sistemas T; la desventaja asociada al
costo de producir inhibidores es compensada por el hecho de que un inhibidor es capaz
de bloquear cuatro unidades en los sistemas T. Tal como en el rgimen (III), la produc-
cin total
tot
es reducida en aproximadamente un 10 %. En el rgimen (V) los sistemas T
48
liberan inhibidores espordicamente de manera que su tasa de produccin promedio
i
)
permanece cercana pero por debajo de
cri
/2 (ntese que durante la simulacin
i
ucta
alrededor de
i
), por lo que ocasionalmente se cumple que
cri
>
i
(t) >
cri
/2).
4.3. Evolucin de los Parmetros de los Sistemas
El comportamiento global depende de la conguracin de las unidades en cada sistema
y en las condiciones particulares requeridas para la liberacin de inhibidores. Los resulta-
dos de la Fig. 4.3 muestran que pequeos cambios en los parmetros de los sistemas pueden
cambiar drsticamente la distribucin de los desempeos. En la Fig. 4.3 consideramos que
las condiciones para liberar inhibidores eran las mismas para todos los sistemas y que slo
existan dos tipos de sistemas. Ahora permitiremos la heterogeneidad de ambos parme-
tros; es decir, cada uno de los sistemas estar caracterizado por los parmetros ( f
i
M
,
i
cri
),
donde f
i
M
es la fraccin de las unidades que trabajan aisladamente en el sistema i (el resto
operar en conguraciones cooperativas de cuatro unidades), y
i
cri
es el valor de
i
por de-
bajo del cual el sistema i puede liberar inhibidores. Notemos que en la Fig. 4.3 empleamos
la condicin
cri
>
i
(t) >
cri
/2 para la liberacin de inhibidores, pero ahora usaremos
i
(t) <
cri
. Para un conjunto dado de parmetros de los sistemas ( f
i
M
,
i
cri
) hay una distri-
bucin de los desempeos
i
) en una simulacin. Un cambio del parmetro f
M

cri
en
una de los sistemas generalmente resulta en una redistribucin de los rendimientos
i
) y
en un cambio del rendimiento total
tot
.
Un algoritmo gentico fu utilizado para analizar la evolucin de los parmetros ( f
i
M
,
i
cri
)
de los sistemas con 0 f
i
M
1 y 0
i
cri
1. El cromosoma de cada sistema es un nmero
49
de ocho dgitos binarios; los primeros cuatro dgitos dan los 16 posibles valores de la frac-
cin de monmeros f
i
M
(=0, 1/15, 2/15, . . .15/15) y los ltimos cuatro dgitos determinan
el valor crtico de la produccin
i
cri
por debajo del cual el sistema libera inhibidores. Para
la primera generacin los parmetros de los sistemas son escogidos aleatoriamente. Los
parmetros del sistema N
g
, N
e
, ,
I
,
ave
, y as como la tasa de suministro de sustratos
S permanecen jos para todas las generaciones. Cada generacin consiste en t

sim
iteracio-
nes del modelo. Al nal de la simulacin de una generacin los parmetros de la siguiente
generacin de sistemas son determinados de acuerdo a las siguientes reglas: (i) los desem-
peos
i
) de los N
g
sistemas son ordenados en forma decreciente; (ii) aquellos sistemas
cuyos desempeos se encuentran ms de una desviacin estndar por encima de <
tot
>
aportan dos descendientes y el resto (en orden decreciente de desempeo) aportan un des-
cendiente hasta que el tamao de la poblacin N
g
es alcanzado; (iii) los cromosomas de un
par de descendientes escogidos al azar son translocados con una probabilidad p
cross
, y un
dgito cualquiera de un cromosoma puede mutar con una probabilidad p
mutate
. El sistema
con el mejor desempeo es siempre reproducido sin cambio alguno.
La Fig. 4.4 muestra los resultados para tres valores diferentes de la tasa de suministro de
sustrato (
S = 1/3, 1/2 y 2/3 del valor N

e
N
g
/ correspondiente a la ocupacin total de las
unidades). En cada caso se muestra la evolucin para 1500 generaciones. La lnea de trazo
contnuo representa la evolucin de la fraccin promedio de monmeros f
M
= f
i
M
/N
g
en
la problacin, la lnea de puntos con grandes uctuaciones representa la fraccin de mon-
meros de aquel sistema cuyo desempeo est a mitad ( f
M
)
med
del conjunto de desempeos
de la generacin, los puntos indican la fraccin de monmeros de aquellos sistemas que
han liberado inhibidores durante la simulacin de una generacin, y la lnea casi horizontal
muestra la produccin promedio total
tot
. A medida que

S es incrementado (desde arriba
50
Figura 4.4: Evolucin de la fraccin promedio de monmeros de la poblacin durante 1500
generaciones para los tres valores indicados de la tasa de suministro de sustrato

S. Los
parmetros del modelo son N
g
= 20, N
e
= 120, = 100,
p
= 40,
I
= 6 ,
ave
= 10 ,
p
0
= 1/, = 1/4, y p
cross
= p
mutate
= 0.05.
51
hacia abajo en la Fig. 4.4) la fraccin promedio de monmeros f
M
decrece, las uctuacio-
nes de la fraccin de monmeros ( f
M
)
med
decrecen, y el nmero de sistemas que liberan
inhibidores decrece. Ntese que para

S = 2/3 (panel inferior) f
M
es pequea, ( f
M
)
med
0
para la mayora de las generaciones, y hay pocos sistemas que liberan inhibidores en cada
generacin.
A objeto de estimar las tendencias generales a medida que

S es incrementada, se rea-
lizaron cinco simulaciones de 1500 generaciones para 24 valores distintos de

S (i.e.

S =
1, 2, ..., 24), descartndose las primeras 100 generaciones. La Fig. 4.5 muestra la fraccin
promedio de monmeros en las cinco simulaciones. La curva contnua con barras de error
corresponde al promedio f
M
de la fraccin media de monmeros f
M
de la poblacin pa-
ra las 1400 5 generaciones; las barras de error corresponden a una desviacin estndar
de la fraccin media de monmeros f
M
. La curva de trazo interrumpido ( f
M,top5
vs.

S)
corresponde al mismo promedio pero tomando en cuenta solamente los cinco sistemas con
el mejor desempeo en cada generacin; la curva de puntos ( f
M,bot5
vs.

S) corresponde al
promedio para los cinco sistemas con el peor desempeo en cada generacin.
Obsrvese que a medida que

S es incrementada f
M
crece inicialmente alcanzando un
mximo alrededor de

S = 6, decreciendo posteriormente. Alrededor del mximo f
M,top5
>
f
M,bot5
pero lo contrario ocurre para valores grandes y pequeos de

S. Es decir, para va-
lores muy pequeos de

S hay muchas unidades en reposo, de manera que los inhibidores
no reducen gran cosa un desempeo de por s pobre. En consecuencia, la conguracin
tetramerica es la mejor estrategia para competir por los pocos sustratos disponibles.
La Fig. 4.6 muestra el promedio
cri
) de
cri
=
i
cri
/N
g
en las 51400 generaciones
simuladas para cada uno de los 24 valores de tasa de suministro de sustrato. La curva de
trazo interrumpido (
cri,top5
)) y la curva de puntos (
cri,bot5
)) dan respectivamente los
52
Figura 4.5: Fraccin promedio de monmeros f
M
de la poblacin para las ltimas 1400
generaciones en 5 simulaciones en funcin de la tasa de suministro

S. Los parmetros del
modelo son los mismos que para la Fig. 4.4.
53
Figura 4.6: El promedio
cri
) de
cri
=
i
cri
/N
g
para las 5 1400 generaciones en fun-
cin de la tasa de suministro

S. Los parmetros del modelo son los mismos que en la Fig.
4.4.
promedios correspondientes para los cinco sistemas con el mejor y peor desempeo. La
lnea diagonal discontnua indica la produccin promedio por ciclo y por sistema. A medida
que

S crece el nmero de sistemas que alcanzan la condicin
i
<
i
cri
se ve reducido;
de este modo, para valores altos de

S, las conguraciones tetramericas tienen un mejor
desempeo.
Se observa que los valores ms altos de la dispersin de f
M
ocurren alrededor de

S =12;
tal como se muestra en el panel central de la Fig. 4.4 esta dispersin surge del hecho de que
54
el sistema tiene dos estados cuasiestables: uno con una alta fraccin de monmeros y alta
produccin de inhibidores, y otro con una baja fraccin de monmeros y poca produccin
de inhibidor. En el ejemplo de los carteles esta situacin corresponde a perodos extensos
de calma relativa, seguidos por perodos extensos de agresiones frecuentes.
Estos resultados corresponden a una escogencia particular de los parmetros del mode-
lo, reglas para generar descendencia, cooperatividad , condiciones para liberar inhibido-
res, etc. Sin embargo, ellos muestran que la interaccin entre las conguraciones coopera-
tivas y la posibilidad de reducir la produccin de los competidores a travs de la liberacin
de inhibidores resultan en una gran riqueza de comportamientos. En particular, este modelo
simple parece indicar que este tipo de sistemas tiende a mostrar transiciones evolutivas glo-
bales cuando el suministro de materia prima se encuentra entre la abundancia y la escasez.
4.4. Conclusiones
Se ha propuesto un modelo a nes de estudiar el efecto combinado de competicin, coo-
peracin y agresin entre los elementos de un sistema. El modelo consiste en un conjunto
de sistemas, cada uno compuesto de un cierto nmero de unidades que pueden operar con
varios grados de cooperatividad. Los sistemas compiten para adquirir recursos y pueden
contaminar dicho recurso con inhibidores.
Consideramos una situacin con cuatro tipos de sistemas: M, D, T and MDT, donde M,
D y T hacen referencia a unidades operando como monmeros, dmeros y tetrmeros. Ana-
lizamos la produccin de estos cuatro tipos de sistemas coexistentes en funcin de la tasa
a la que se suministran inhibidores. Si la tasa de suministro de inhibidores es estacionaria,
los sistemas T dominan el consumo de los recursos disponibles a bajas tasas de suministro.
55
Cuando la tasa de suministro de inhibidores no es estacionaria el desempeo de los varios
tipos de sistemas est controlado por la dependencia temporal particular de la tasa de su-
ministro. Se muestran resultados en una situacin en la que el suministro de inhibidores
ocurre de manera espordica pero con un promedio temporal constante. A continuacin
se considera el caso en el que los sistemas pueden liberar inhibidores en el ambiente bajo
condiciones predeterminadas y a un cierto costo. Como se muestra en la Fig. 4.3, cuando
se permite que los sistemas liberen inhibidores se distinguen varios regmenes diferentes.
Finalmente, permitimos la evolucin de los parmetros de los sistemas y encontramos
que la interaccin entre conguraciones cooperativas y la posibilidad de reducir el desem-
peo de los competidores por medio de la liberacin de inhibidores resulta en una rica
variedad de comportamientos. En particular, cuando el suministro de recursos se encuentra
entre la abundancia y la escasez el modelo exhibe perodos caracterizados por un bajo gra-
do de competencia inter-sistemas y un alto grado de cooperacin intra-sistema, seguido por
perodos caracterizados por intensa competencia desleal y baja cooperacin. En el caso del
trco de drogas esto correspondera a perodos de calma relativa seguidos por perodos de
agresiones frecuentes.
En las simulaciones mostradas el suministro de recursos y el numero y tamao de los
sistemas se mantiene constante para todas las generaciones. Sin embargo, el tamao y n-
mero de los sistemas puede ser modicado por procesos de auto-regulacin. En el caso los
carteles de la droga se esperara que el nmero de consumidores por tracante evolucione
en el tiempo tomando en cuenta el nmero de deserciones que se producen durante perodos
de violencia intensa (correspondientes a un bajo nmero de consumidores por tracante)
y el incremento del reclutamiento durante perodos de baja violencia (correspondientes a
un alto nmero de consumidores por tracante). Otras cuestiones permanecen abiertas en
56
este estudio. Cmo dependen las trayectorias del modelo de las reglas de seleccin y de la
tasa de mutacin, del tamao y nmero de los sistemas y de las condiciones ambientales?
Cules son los patrones espacio-temporales si el modelo es extendido a un ambiente con
estructura espacial?
57
Captulo 5
MODELADO DE REACCIONES ENZIMTICAS CON RETARDO
Y DISCRETIZACIN
There are the rushing waves
mountains of molecules
each stupidly minding its own business
trillions apart
yet forming white surf in unison.
Richard Feynman, The Value of Science.
Las enzimas son catalizadores que actan reduciendo la energa necesaria para que
ocurran rpidamente reacciones que de otra manera tomaran horas o das. Casi todas las
enzimas son protenas cuyos tamaos varan desde slo 64 aminocidos en el caso de la
4-oxalocrotonato tautomerasa (una enzima que interviene en el metabolismo bacteriano)
hasta 2500 para la sintasa de los cidos grasos. Las enzimas son normalmente mucho mas
grandes que los sustratos sobre los que actan: slo una pequea regin de la enzima de-
nominada la regin activa est directamente involucrada en la catlisis. Las enzimas tienen
una alta especicidad en cuanto a las reacciones que catalizan, por lo que el conjunto de
enzimas sintetizado por una clula determina su correspondiente red metablica. Esta es-
pecicidad sugiere que debe haber similaridad entre la estructura de la molcula que va
58
a ser transformada y la estructura del sitio activo de la enzima donde la molcula es ad-
herida. Algunas enzimas tienen un segundo sitio activo que adhiere molculas pequeas,
las cuales frecuentemente son productos de las reacciones catalizadas; la adhesin de estas
molculas puede incrementar o reducir la actividad enzimtica, y por lo tanto constituyen
un mecanismo de regulacin por retroalimentacin.
Como todas las protenas, una enzima est formada por una cadena lineal de amino-
cidos que se pliega para dar lugar a una estructura terciaria tridimensional de la enzima.
Enzimas individuales (monmeros) pueden unirse a otras para formar complejos (oligme-
ros), originando una estructura cuaternaria cuyas subunidades pueden operar con efectos
de cooperatividad: cuando una subunidad adhiere un sustrato la probabilidad de que las
otras tambin lo adhieran es modicada.
La catlisis enzimtica puede ser visualizada en trminos de la accin de una mquina
microscpica que adhiere una molcula de sustrato, el cual es convertido en una mol-
cula de producto despus de que transcurre un cierto tiempo de procesamiento. Una vez
que una molcula de producto es librada la enzima no estar disponible para procesar una
nueva molcula de sustrato hasta que esta recupera su conformacin original. Este modelo
es consistente con la idea de una cadena de aminocidos que debe sufrir cambios confor-
macionales para hacer posible la catlisis; tales cambio conformacionales deben revertirse
para que la enzima est nuevamente disponible una vez que la catlisis tiene lugar.
En este Captulo se presenta un modelo de enzima discreto basado en el mecanismo
que acabamos de describir. El modelo considera los efectos de retardo debidos al los tiem-
pos de procesamiento y recuperacin requeridos por la enzima; adicionalmente, el modelo
reproduce los efectos de discretizacin inherentes a reacciones enzimticas que ocurren en
volmenes muy pequeos. Veremos cmo el modelo permite representar de una manera
59
sencilla estructuras y funciones ms complicadas tales como oligmeros y mecanismos de
inhibicin. A efectos de comparacin con el modelo discreto propuesto, se obtendr un
conjunto de ecuaciones diferenciales con retardo que representan una reaccin enzimtica
simple en la que se consideran los tiempos de prosesamiento de sustrato y recuperacin de
la enzima.
5.1. Reacciones Enzimticas
Por ms de un siglo el modelo convencional para representar muchas reacciones en-
zimticas ha estado basado en la cintica de Michaelis-Menten (denominada de ahora en
adelante como modelo MM), en la cual un sustrato S se adhiere de forma reversible a una
enzima E para formar un complejo enzima-sustrato ES, el cual es posteriormente transfor-
mado por la enzima en producto P. La derivacin de la ecuacin de Michaelis-Menten est
basada en el siguiente esquema: [50]:
E+S
k
1
k
1
ES
k
p
E+P
donde k
1
, k
1
son las tasas a las cuales el sustrato es adherido/liberado por la enzima y k
p
es la tasa a la cual el sustrato adherido es convertido en producto.
Sin embargo, hay evidencia que sugiere que la actividad cataltica depende de cambios
conformacionales en la estructura molecular de la enzima [51, 52, 53, 54, 55, 56]. Es por lo
tanto razonable asumir que un cambio conformacional tiene lugar desde el momento en que
se forma un complejo ES hasta el momento en que un producto P es liberado; este cambio
requiere un cierto tiempo para su completacin. Este cambio conformacional debe revertir-
se para que la enzima est de nuevo lista para adherir sustrato, por lo que un cierto tiempo
60
de recuperacin debe transcurrir una vez que P es liberado. Estudios sobre molculas ais-
ladas de enzima [57, 58, 59, 60] y estudios de espectroscopia magntica por resonancia
nuclear [59, 61] respaldan estas nociones. Un esquema que considera regeneracin de las
enzimas es [62]
E+S
k
1
k
1
ES
k
p
E
0
+P,
E
0
k
r
E,
donde E
0
representa enzima en recuperacin y k
r
es la tasa a la cual la recuperacin tiene
lugar. La cintica convencional de MM, basada en observaciones macroscpicas, no toma
en cuenta los tiempos requeridos por estos cambios conformacionales.
Cuando se consideran ensembles grandes de molculas, el modelo de campo medio que
describe la dinmica de una reaccin enzimtica con retardo es un conjunto de ecuaciones
diferenciales con retardo (DDEs) [63]. Sin embargo, cuando el nmero de molculas invo-
lucradas en la reaccn es pequeo, la descripcin contnua proporcionada por las DDEs es
inadecuada ya que sta no puede reproducir cambios discretos en las cantidades de reactan-
tes. Otra limitacin del modelo basado en DDEs es que ellas promedian las uctuaciones en
los tiempos de recambio
2
que han sido observadas en estudios sobre molculas de enzima
aisladas.
Una alternativa al modelo contnuo con retardo es representar una molcula de enzima
por un autmata o reloj similar al presentado en los Captulos 3 y 4 en el que que la rela-
jacin conformacional de la enzima es representada por el movimiento de una coordenada
de fase interna. El avance de esta variable de fase es iniciado de forma estocstica cuando
una unidad de sustrato es adherida con una cierta probabilidad por la enzima; una vez que
2
El tiempo de recambio de la enzima.es el tiempo necesario para que la enzima convierta una molcula de
sustrato en una de producto; este tiempo es la combinacin del tiempo requerido para adherir una molcula
de sustrato y del tiempo requerido para procesar el complejo ES
61
un valor de fase pre-denido es alcanzado el autmata libera una unidad de producto. Des-
pus de este evento la enzima permanece en un estado de inactividad hasta que la variable
de fase alcanza su valor inicial; en ese momento la enzima est lista para tomar otra unidad
de sustrato. En este autmata se considera un mecanismo de activacin alostrica: es decir,
la presencia de molculas de producto aumenta la probabilidad de adherir molculas de
sustrato. Bajo ciertas condiciones un conjunto de tales autmatas exhiben comportamien-
tos colectivos no-triviales tales como sincronizacin y formacin de clusters temporales.
Adicionalmente, arreglos bidimensionales de estos autmatas exhiben formacin de patro-
nes espaciales cuando se considera el efecto de la difusin de sustratos y productos en el
sistema [64].
En este tesis se propone una variante del modelo anterior en el cual el movimiento con-
formacional de una molcula de enzima es representado realizando iteraciones cobre una
funcin recursiva (a la que en lo sucesivo denominaremos el mapa enzimtico). Ciertas
regiones del mapa enzimtico estn asociadas a eventos tales como adhesin de sustrato,
formacin de complejo ES, liberacin de producto y reuperacin de la enzima. Sin embar-
go, a diferencia de otros modelos discretos, el mapa enzimtico reproduce la dinmica de
Michaelis-Menten as como la dinmica de reacciones enzimticas con retardo; adicional-
mente, el mapa enzimtico puede representar oligmeros con efectos de cooperatividad y
mecanismos de inhibicin competitiva y no-competitiva. Como veremos ms adelante, la
descripcin proporcionada por las DDEs se vuelve muy complicada cuando se describen
reacciones catalizadas por oligmeros con efectos de retardo; en contraste, el mapa enzi-
mtico permite modelar tales efectos de una manera muy sencilla. Finalmente, el mapa
permite detectar la aparicin de comportamientos colectivos no-triviales en rutas metab-
licas descritas por parmetros y estructuras realistas.
62
Con el propsito de comparar las representaciones contnua y discreta de una reaccin
enzimtica, consideraremos la reaccin simple A

B, en la que la conversin de dos

sustratos A y B es catalizada por las enzimas no-reversibles and .
5.2. El Modelo Discreto de Enzima
Consideraremos un sistema con n
e
enzimas, donde cada enzima est caracterizada en
el tiempo discreto t por su fase x
i
t
; esta fase representa el movimiento conformacional de la
molcula de enzima i a lo largo del ciclo cataltico. La evolucin de las fases de las enzimas
est gobernada por el mapa enzimtico f (x) mostrado en la Fig. 5.1,
x
i
t+1
= f (x
i
t
) , i = 1, , n
e
(5.1)
donde el avance desde el instante t al instante t +1 corresponde a un incremento de tiempo
jo t. El mapa de la enzima representa tres etapas en el ciclo cataltico de una enzima
(o de una subunidad en un oligmero): 1) La enzima se encuentra a la espera para adherir
una molcula de sustrato; esta etapa est representada por una regin catica denida en
0 x 1, 0 f (x) 1+a:
f (x) =
_
_
m
1
x si x (1p)/2
1+a+m
2
(x
1
2
) si (1p)/2 x < 1/2
1+a+m
2
(
1
2
x) si 1/2 x < (1+ p)/(2)
m
1
(1x) si (1+ p)/2 x < 1
(5.2)
con
m
1
=
2
1p
, m
2
=
2a
p
. (5.3)
63
f
(
x
)
f
(
x
)
Mapa
Iterados
p
c
liberado
Producto
Recuperacion
a
a
1
1
2
x
0 0
x
Figura 5.1: El mapa enzimtico.
64
El nmero de iteraciones que la fase x
i
t
permanece en la regin catica representa el
tiempo variable
b
requerido para adherir una molcula de sustrato; este tiempo es inver-
samente proporcional a p, el ancho de la regin de goteo entre las dos intersecciones del
mapa en f (x) = 1 (ver Fig. 5.1); ms precisamente, la regin de goteo est denida en
(1 p)/2 < x < (1 + p)/2. Cuando un iterado x
i
t
en la regin catica alcanza esta regin
se asume que la enzima ha adherido una molcula de sustrato, una unidad de sustrato es re-
movida del medio, y el siguiente iterado entra la regin laminar. 2) La enzima ha adherido
sustrato y se forma un complejo ES. Consideramos que este evento ocurre una vez que los
iterados entran a la regin laminar denidad en 1 x 2, donde
f (x) = a+x. (5.4)
La regin laminar modela el tiempo =
p
+
r
que transcurre entre la formacin del
complejo ES y la recuperacin de la enzima. El nmero de iteraciones necesarias para
recorrer la regin laminar es 1/a, donde a es el ancho de la regin laminar (ver Fig. 5.1).
La regin laminar est dividida en dos secciones: la seccin comprendida entre x = 1 y
x = 1 +c (c < 1) representa el tiempo de vida
p
del complejo ES; una vez que x
i
t
> 1 +c
una molcula de producto es liberada, por lo que una unidad de producto es aadida al
medio. La seccin comprendida entre x = 1 +c y x = 2 representa el tiempo
r
requerido
para que la enzima recupere su conformacin activa original. 3) Una vez que la etapa de
recuperacin ha concluido la enzima recobra su conformacin original; una regin de re-
inyeccin f (x) = (x 2)/a denida entre x = 2 y x = 2 +a permite que los iterados sean
re-inyectados en un solo paso en la regin catica, donde la enzima est de nuevo disponible
para adherir sustrato.
65
5.2.1. Equivalencia entre Parmetros del Modelo Discreto y Parme-
tros Cinticos de una Enzima
El mapa enzimtico reproduce la cintica MM (v =V
max
[S]/([S] +K
M
), la cual propor-
ciona la dependencia hiperblica de la velocidad v a la que progresa una reaccin catalizada
por una enzima con la concentracin de sustrato [S]. Si las reacciones tienen lugar en un
determinado volumen V
r
, una cierta concentracin de sustrato [S] corresponde a un nmero
n
S
= [S]N
A
V
r
de molculas de sustrato, donde N
A
es el nmero de Avogadro; similarmente,
la constante de Michaelis K
M
(la concentracin de sustrato a la cual la velocidad v de la
reaccin es la mitad de la velocidad mxima V
max
) corresponde a un nmero n
M
=K
M
N
A
V
r
de molculas de sustrato. Similarmente, el nmero de molculas n
e
que corresponden a una
cierta masa de enzima M
e
es n
e
= M
e
N
A
/
e
, donde
e
es la masa molecular de la enzima.
Estudios realizados sobre molculas aisladas de enzima han mostrado que la ecuacin
de MM es vlida en promedio a nivel molecular a pesar de las uctuaciones en el tiempo
de recambio que han sido observadas experimentalmente [62]:
v
e
=
1
b
+)
= v
max
[S]
K
M
+[S]
, (5.5)
donde v
e
es la velocidad media a la cual una molcula de enzima completa el ciclo catal-
tico y v
max
=V
max
/n
e
es la mxima velocidad por molcula de enzima. Esta dinmica es
reproducida en el modelo discreto estableciendo una equivalencia entre los parmetros del
mapa enzimtico a y p
0
y los parmetros cinticos V
max
y K
M
.
El parmetro cintico V
max
(por unidad de masa de enzima) est relacionado con el
nmero de iteraciones 1/a en la regin laminar. Dado que cada iteracin corresponde a un
cierto paso de tiempo t, el tiempo promedio necesario para procesar un complejo ES y
para recuperar la conformacin original de la enzima es ) = t /a = 1/v
max
; por lo tanto
66
a =t V
max
e
. Las uctuaciones observadas experimentalmente son includas en el modelo
escogiendo de una distribucin de probabilidad tal que ) =
R

0
()d.
El parmetro cintico K
M
est relacionado con el parmetro del mapa p = p
0
n
s
. De
acuerdo a la Ec. (5.5), cuando [S] = K
M
(es decir, cuando n
S
= n
M
) la velocidad de la
enzima es v
max
/2; por lo tanto, el nmero de iteraciones en la regin catica debe igualar
al nmero de iteraciones en la regin laminar. El tiempo medio
b
) = t/p necesario
para adherir una molcula de sustrato es inversamente proporcional a la concentracin de
sustrato, y por lo tanto asumimos p = p
0
n
S
. Dado que
b
) =) cuando n
S
= n
M
, se tiene
que p
0
= a/n
M
y por lo tanto p = an
S
/n
M
= t V
max
e
n
S
/(N
A
n
M
). Debe escogerse un
paso de tiempo t lo sucientemente pequeo para garantizar que p < 1; esto se logra
escogiendo t tal que t < N
A
n
M
/(V
max
e
n
S,max
), donde n
S,max
es el mximo nmero de
molculas de sustrato en el volumen V
r
durante el progreso de la reaccin.
5.2.2. Oligmeros con Cooperatividad
Una molcula de oligmero est conformada por n subunidades cuyos valores indivi-
duales de K
M
son modicados de acuerdo al nmero de subunidades que han adherido una
molcula de sustrato. Esta estructura es modelada acoplando n mapas enzimticos idnti-
cos, y el efecto de cooperatividad es incluido modicando p
0
cuando una de las subunida-
des del oligmero adhiere una molcula de sustrato. En esta tesis consideraremos coopera-
tividad positiva, en la cual el efecto de la cooperatividad es el de incrementar p
0
. Cuando
ninguna subunidad ha adquirido sustrato p
0
=a/n
M
; sin embargo, cuando hay subunidades
que estn procesando sustrato,
p
0
=
a
n
M
k
i=1
1
i
, 1 k < n (5.6)
67
donde k es el nmero de subunidades procesando sustrato y
i
< 1 es un factor de coopera-
tividad que multiplica al K
M
de las subunidades vacantes cuando el nmero de subunidades
desocupadas se incrementa de i 1 a i. El parmetro a de cada subunidad est dado por
a = t V
max
e
/(nN
A
) (esto reeja el hecho de que el peso molecular de la enzima debe
estar repartido entre las n subunidades), mientras que el valor de K
M
para una subunidad
especca puede ser hallado numricamente
3
.
La Figura 5.2 muestra curvas de velocidad inicial
4
vs. concentracin de sustrato nor-
malizadas para 40 monomeros y para varios valores del factor de cooperatividad ; para
= 1 las enzimas operan como monmeros, en tanto que para < 1 las enzimas operan
como tetrameros. En todos los casos la concordancia entre simulacin y teora es excelente.
El caso = 1 corresponde a la cintica MM (v/V
max
= [S]/([S] +K
M
)). El volumen en el
que ocurre la simulacin es 10.3 attolitros, el cual corresponde a un glicosoma de T. brucei
[65]. En lo sucesivo, y menos que se diga otra cosa, todas las simulaciones sern realizadas
en ese volumen. Ntese que el modelo discreto de una enzima originalmente propuesto por
Mikhailov y Hess considera activacin alostrica asumiendo que la probabiolidad w de ad-
herir una molcula de sustrato depende de la cantidad de producto P en el medio de acuerdo
3
Por ejemplo, para un tetrmero con cuatro subunidades idnticas, K
M
satisface
1
2
=
[S]
1/2
K
M
+
3[S]
2
1/2
1
K
2
M
+
3[S]
3
1/2
2
1
2
K
3
M
+
[S]
4
1/2
3
1
2
2
3
K
4
M
1 +
4[S]
1/2
K
M
+
6[S]
2
1/2
1
K
2
M
+
4[S]
3
1/2
2
1
2
K
3
M
+
[S]
4
1/2
3
1
2
2
3
K
4
M
donde [S]
1/2
es la concentracin de sustrato que hace que la reaccin ocurra a la mitad de la velocidad
mxima. En general, si la cooperatividad es grande, K
M
[S]
1/2
_
n1
i=1

ni
i
_
1/n
, frmula que corresponde a
la llamada aproximacin de Hill [50]
4
En cintica enzimtica es costumbre considerar la velocidad inicial de la reaccin, cuando la cantidad de
sustrato producida es pequea.
68
0
0.5
1
V
e
l
o
c
i
d
a
d
I
n
i
c
i
a
l
(
n
o
r
m
a
l
i
z
a
d
a
)
V
e
l
o
c
i
d
a
d
I
n
i
c
i
a
l
(
n
o
r
m
a
l
i
z
a
d
a
)
0.001 0.01 0.1 1 10
[S]/K
M
[S]/K
M
Simulaci on
Teora
=
0
.
0
2
=
0
.
1
=
0
.
2
=
1
.
0
Figura 5.2: Velocidad inicial vs. concentracin de sustrato normalizadas para 40 monome-
ros y varios valores del factor de cooperatividad . c = 0.01, V
r
= 10.3 attolitros.
a w = w
0
+w
1
P, donde w
0
y w
1
son constantes. En contraste, la tasa a la que las subunida-
des en un oligmero adhieren sustrato depende del estado de las restantes subunidades en
el oligmero.
5.2.3. Inhibicin Competitiva y No-competitiva
Como se mencion en una Seccin anterior, existen molculas distintas al sustrato que
pueden ser adheridas por la enzima y que modican su actividad. Consideraremos el efecto
de aquellas molculas que reducen la actividad de la enzima, los inhibidores. Un inhibidor
puede ocupar el sitio activo de la enzima, impidiendo que sta adhiera sustato; este tipo de
mecanismo se denomina inhibicin competitiva. En el modelo convencional para la inhi-
bicin competitiva, sustrato e inhibidor compiten por un nico sitio activo en la enzima;
69
cuando un inhibidor I es adherido por la enzima se forma un complejo EI inactivo. Los
complejos EI y el inhibidor libre permanecen en un equilibrio caracterizado por una con-
centracin constante de inhibidor K
I
. El efecto neto es el de una modicacin aparente de
la constante de Michaelis dada por K
M
= K
M
(1+[I]/K
I
).
El mecanismo de inhibicin competitiva puede ser modelado utilizando un dmero
constituido por dos mapas enzimticos: uno de ellos (al que nos referiremos como ma-
pa del sustrato o mapa S) representa la adhesin de molculas de sustrato, mientras que
el otro (al que nos referiremos como mapa del inhibidor o mapa I) representa la adhesin
de molculas de inhibidor. En el estado de reposo de la enzima la fase de ambos mapas se
encuentra en la regin catica; el ancho de la regiones de goteo p
S
([S], K
M
) y p
I
([I], K
I
) de
los mapas S e I est determinado por las constantes K
M
, K
I
y por las concentraciones de
sustrato e inhibidor [S] e [I]. Se realizan iteraciones alternadamente en cada mapa: si los
iterados en el mapa S dejan la regin catica antes que los iterados en el mapa I se forma
un complejo ES y no se realizan ms iteraciones en el mapa I; sin embargo, si los iterados
en el mapa I dejan la regin catica antes que los del mapa S, entonces se asume que se ha
formado un complejo EI y no se realizan ms iteraciones en el mapa S. En esta situacin
se reanudan las iteraciones en la regin catica del mapa I utilizando un nuevo valor inicial
de fase x
0
escogido aleatoriamente; una vez que los iterados entran a la regin laminar se
asume que una molcula de inhibidor es liberada, quedando de nuevo libre la enzima para
adherir sustrato o inhibidor. La Fig. 5.3 muestra resultados correspondientes a una simula-
cin en la que se consideran 100 monmeros con inhibicin competitiva: al ser [I] = K
I
se
tiene K
M
= 2K
M
, lo cual puede apreciarse en el resultado de la simulacin.
Una construccin similar puede ser utilizada para modelar la inhibicin no-competitiva.
En este caso la enzima posee dos sitios catalticos especializados donde las molculas de
70
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
V
e
l
o
c
i
d
a
d
i
n
i
c
i
a
l
(
n
o
r
m
a
l
i
z
a
d
a
)
V
e
l
o
c
i
d
a
d
i
n
i
c
i
a
l
(
n
o
r
m
a
l
i
z
a
d
a
)
0 1 2 3 4
[S]/K
M
[S]/K
M
Con inhibicion (simulacion)
Sin inhibicion (teora)
Con inhibicion (teora)
Figura 5.3: Velocidad inicial vs. concentracin de sustrato normalizadas para un arreglo de
100 monmeros con inhibicin competitiva. Los parmetros del sistema son V
max
= 100
m/(min-mg), K
M
= K
I
= [I] = 32.3 M y c = 0.01.
71
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
V
e
l
o
c
i
d
a
d
i
n
i
c
i
a
l
(
n
o
r
m
a
l
i
z
a
d
a
)
V
e
l
o
c
i
d
a
d
i
n
i
c
i
a
l
(
n
o
r
m
a
l
i
z
a
d
a
)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
[S]/K
M
[S]/K
M
Con inhibicion (simulacion)
Sin inhibicion (teora)
Con inhibicion (teora)
Figura 5.4: Velocidad incial vs. concentracin de sustrato normalizada para un arreglo de
50 monmeros con inhibicin no-competitiva. Los parmetros del sistema son V
max
= 100
m/(min-mg), K
M
= 50 M, K
I
= [I] = 4.0 M y c = 0.01.
inhibidor y sustrato son adheridas de manera aleatoria e independiente. El inhibidor puede
ser adherido por una enzima libre o por un complejo ES: los complejos EI o ESI resultantes
son inactivos por el tiempo en el que el inhibidor est adherido a la enzima. El resultado es
una reduccin en la velocidad mxima de la reaccin dada por V
max
=V
max
/(1 + [I]/K
I
).
En este caso la adhesin y la liberacin de inhibidor est representada de la misma manera
en que se modela la inhibicin competitiva, con la diferencia de que la adhesin de un
inhibidor a un complejo ES se representa deteniendo las iteraciones en la regin laminar
hasta que el inhibidor es liberado. La Fig. 5.4 muestra resultados para un arreglo de 50
monmeros con inhibicin no-competitiva. El resultado de la simulacin concuerda con la
teora: en este caso V
max
=V
max
/2 dado que K
I
= [I].
72
5.3. Comparacin de los Modelos Discreto y Contnuo
Para cantidades lo sucientemente grandes de molculas de enzima y reactante, la evo-
lucin de un ensemble discreto de mapas enzimticos debe coincidir con la correspondiente
aproximacin de campo medio. Sin embargo, a medida que el nmero de molculas con-
sideradas disminuye, surgirn diferencias entre ambas descripciones. Con el propsito de
ilustrar estas diferencias, consideramos la reaccin simple A

B, en la que la conversin
entre dos sustratos est catalizada por dos enzimas irreversibles and .
La descripcin convencional de una reaccin catalizada por enzimas monomricas es
proporcionada por la ecuacin de MM; en el caso del sistema simple estudiado sta origina
un conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias (ODEs),
d[A]
dt
=
1
V
r
_
V
max
[B(t)]
K
+[B(t)]
M
V
max
[A(t)]
K
+[A(t)]
M
_
(5.7)
d[B]
dt
=
d[A]
dt
(5.8)
donde M
, M
son las masas de las enzimas y en el volumen V

r
. Los parmetros cinti-
cos K
, K
y V
max
,V
max
estn expresados en molares y moles/(segundo-gramo de enzima),

respectivamente. Estas ecuaciones pueden re-escribirse como
d[A]
dt
=
1
V
r
_
g
[B(t)]M
1
(t) g
[A(t)]M
1
(t)
_
(5.9)
d[B]
dt
=
d[A]
dt
(5.10)
donde g
=V
max
/K
, g
=V
max
/K
representan las tasas netas a las cuales el sustrato es

adherido por las enzimas, mientras que M
1
(t) =M
/(1+[A](t)/K
), M
1
(t) =M
(t)/(1+
[B](t)/K
) representan la masa de enzima libre disponible para adherir sustrato. Esta des-
cripcin es vlida cuando M
1
(t), M
1
(t) alcanzan equilibrio rpido (o un estado estacio-
nario); bajo tales suposiciones las cantidades de enzima libre son determinadas de forma
73
instantnea por las concentraciones de sustrato
5
. Cuando se toman en cuenta los retardos
asociados a la formacin de complejos ES y los correspondientes tiempos de recupera-
cin, la reaccin es descrita por el siguiente juego de ecuaciones diferenciales con retardo
(DDEs):
d[A]
dt
=
1
V
r
_
g
[B(t
p
)]M
1
(t
p
) g
[A(t)]M
1
(t)
_
(5.11)
d[B]
dt
=
1
V
r
_
g
[A(t
p
)]M
1
(t
p
) g
[B(t)]M
1
(t)
_
(5.12)
dM
1
dt
=
[A(t
)]M
1
(t
) [A(t)]M
1
(t)) (5.13)
dM
1
dt
=
_
[B(t
)]M
1
(t
) [B(t)]M
1
(t))
_
(5.14)
donde
p
= c
,
p
= c
. En este modelo con retardo la tasa a la que aparece el sustrato

A es proporcional a la tasa a la que el sustrato B fu adherido por la enzima en el instante
t
p
. Similarmente, la tasa a la cual la enzima libre (e.g. M
1
(t)) aparece en el instante t
iguala la tasa a la cual la enzima libre desapareci un tiempo
atrs (e.g. M
1
(t
)).
Para establecer una comparacin entre el modelo contnuo con retardo y el modelo
basado en el mapa enzimtico, se realiz la integracin numrica de las Ecs. (5.11-5.14).
El resultado de la integracin depende de la historia del sistema en el intervalo (, 0);
en consecuencia asumimos que en la historia del sistema las concentraciones de sustrato
son cero y que todas las enzimas se encuentran en su estado de reposo. Para evitar dis-
continuidades que no son toleradas por el mtodo de integracin empleado, la reaccin es
iniciada agregando sustrato A hasta que se alcanza una concentracin [S
0
] de acuerdo a
[
A
ext
(t)] = [
A
ext,max
] exp((t t
0
)
2
/), donde [
A
ext,max
] es la tasa mxima de adicin de
sustrato en el instante t =t
0
; el parmetro permite controlar el lapso de tiempo durante el
cual se aaden cantidades signicativas de sustrato al sistema. En lo sucesivo se emplean
5
En otras palabras, la velocidad a la que se forma complejo ES es mucho mayor que la velocidad a la que
enzima procesa dicho complejo.
74
= 0.1
2
, y t
0
=2
. Para comparar la evolucin resultante con la del modelo discreto, en

ste ltimo se aaden molculas del sustrato A en cada instante discreto t
n
de acuerdo con
n
A
ext
(t
n
) = (n
0
/2)
_
1+erf((t
n
t
0
)/
)
_
[
nt
, con n
0
= [S
0
]V
r
N
A
.
La Figure 5.5(a) muestra la evolucin de [A] en los modelos discreto y contnuo para
[S
0
] = 200 M; en un volumen de 10.3 attolitros esta concentracin corresponde a 1240
molculas de sustrato. La reaccin es catalizada por 200 molculas de cada enzima, una
cantidad que corresponde a una masa de 1.66 attogramos. Por simplicidad consideramos
una reaccin simtrica, esto es, V
max
=V
max
, K
M
= K
M
. La coincidencia entre los mo-

delos contnuo y discreto es excelente. A efectos de comparacin, se muestra tambin la
evolucin de [A] en el modelo sin retardo (Ecs. 5.9 and 5.10). La Fig. 5.5(b) muestra la
evolucin de [A] en el modelo sin retardo y en el modelo discreto para 50 tetrmeros. En
ambos casos se observa que la dinmica MM no reproduce las oscilaciones observadas
en el modelo con retardo, las cuales constituyen un comportamiento comn en sistemas
descritos por DDEs [66, 67].
Plantear el juego de ecuaciones diferenciales con retardo para una reaccin catalizada
por oligmeros puede ser una tarea formidable. La dinmica resultante involucra un con-
tnuo de retardos dado que existe un contnuo de posibles combinaciones para las fases
de las subunidades. An el caso sencillo de un dmero presenta un grado considerable de
complejidad. Por ejemplo, aquellos dmeros con una subunidad que procesa un complejo
ES con una edad t
1
y la otra subunidad en reposo tienen dos posibles orgenes: i) dmeros
desocupados que en el instante t t
1
adhirieron un sustrato con una unidad que permanece
vaca hasta el instante t; ii) aquellos dmeros que en el instante t t
1
tenan una subunidad
ya ocupada miestras que la otra adhera un sustrato en el mismo instante, desocupndose
la primera unidad en el intervalo (t t
1
, t). A medida que el nmero de subunidades en el
75
150
160
170
180
190
200
1100
1150
1200
1250
0 2 4 6 8 10
t/ t/
(b)
150
160
170
180
190
200
1100
1150
1200
1250
DDE
ODE
Discreto
(a)
N
u
m
e
r
o
d
e
m
o
l
e
c
u
l
a
s
d
e
s
u
s
t
r
a
t
o
[
A
]
(
M
)
Figura 5.5: Resultados de la integracin de los modelos contnuo con retardo (DDE) y
sin retardo (ODE) vs. resultados proporcionados por el modelo discreto. El eje vertical
izquierdo muestra valores de concentracin mientras que el vertical derecho muestra el
correspondiente nmero de sustratos. V
max
=V
max
M
= K
M
=
0.16 M,
=5 kDa, m
=m
=1.66 attogramos (200 monomeros de cada enzima),

c
= c
= 0.5, [S
0
] = 200 M (1240 molculas de sustrato). (b) Evolucin de [A] en el
modelo contnuo sin retardo (200 monmeros) y el en modelo discreto (50 tetrmeros).
Los parmetros utilizados son los mismos que en (a) pero con K
M
= K
M
= 16.3 M,
c
= c
= 0.01,
= 0.22.
76
0
10
20
30
[
A
]
,
M
[
A
]
,
M
0
50
100
150
200
0 2 4 6
t/ t/
c=0.01
c=0.2
N
u
m
e
r
o
d
e
m
o
l
e
c
u
l
a
s
d
e
s
u
s
t
r
a
t
o
Figura 5.6: Evolucin de [A] en el modelo discreto. El eje vertical izquierdo muestra valo-
res de concentracin mientras que el vertical derecho muestra el correspondiente nmero
de sustratos. V
max
= V
max
M
= K
M
= 0.16 M,
= 5
kDa, m
= m
= 1.66 attogramos (50 tetrmeros de cada enzima), [S

0
] = 32.4 M (200
molculas de sustrato). Los valores de c son los mismos para ambas enzimas.
oligmero crece, la complejidad de esta descripcin tambin crece. Por otra parte, el uso
del mapa enzimtico permite modelar estos efectos de una manera mucho ms sencilla,
como lo ilustra la Fig. 5.6 en la que se muestra la evolucin de [A] obtenida utilizando el
modelo discreto en un situacin en la que la reaccin A

B es catalizada por 50 tetrme-

ros de cada enzima y para dos valores de la constante c. El aumento del tiempo de vida del
complejo ES producido por el incremento en c se reeja en una reduccin en el nmero de
molculas de sustrato libres.
A diferencia del modelo discreto, el modelo contnuo con retardo fallar cuando el n-
mero de molculas de sustrato en la reaccin sea pequeo. Como un ejemplo de esta limita-
cin, la Fig. 5.7 muestra la evolucin del sustrato libre en ambos modelos para los mismos
77
0
1
2
3
4
[
A
]
,
M
[
A
]
,
M
0
5
10
15
20
25
30
0 2 4 6 8 10 12 14
t/ t/
Modelo continuo
Modelo discreto
N
u
m
e
r
o
d
e
m
o
l
e
c
u
l
a
s
d
e
s
u
s
t
r
a
t
o
Figura 5.7: Evolucin de [A] en los modelos contnuo con retardo y discreto para 200
monmeros. Los parmetros son los mismos empleados en la Fig 5.5(a) pero con [S
0
] =
32.24.
parmetros empleados en la Fig. 5.5(a) cuando [S
0
] es reducido a 32.24 M, una concen-
tracin equivalente a 200 molculas de sustrato, la mitad del nmero total de molculas de
enzima en el sistema. La evolucin de [A] muestra cmo los resultados suministrados por
el modelo discreto tienden a seguir aquellos que corresponden al modelo contnuo con re-
tardo; sin embargo, pueden apreciarse uctuaciones en [A] a medida que las molculas de
sustrato son adheridas y liberadas por las enzimas. Ms an, la sincronizacin entre ambos
modelos se pierde a medida que la reaccin progresa. Este es el tipo de situacin que puede
esperarse en condiciones de escasez de sustrato.
78
0
4
8
12
16
F
r
e
c
u
e
n
c
i
a
F
r
e
c
u
e
n
c
i
a
t = 4.08
1
1 + cb
Fase
t = 4.33
1
1 + cb
31
Figura 5.8: Histogramas de fase para la enzima . Los parmetros del sistema son V
max
=
500 m/(min-mg), V
max
= 1000 m/(min-mg), c
= 0.5, c
= 0.02, K
= 1 M, K
= 0.5
M, m
= m
= 1.66 attogramos (200 monomeros de cada enzima), [S

0
] = 150 M y
V
r
= 5.15 attolitros.
El modelo discreto ofrece la posibilidad de seguir la evolucin de cada una de las enzi-
mas en el sistema. Ilustramos esta capacidad examinando la misma reaccin simple utiliza-
da hasta ahora pero con valores para los que ocurren oscilaciones sostenidas: V
r
= 5.15 at-
tolitros, V
max
=500 m/(min-mg), V
max
=1000 m/(min-mg), c
=0.5, c
=0.02, K
=1
M, K
= 0.5 M, y [S
0
] = 150 M (equivalente a 465 molculas de sustrato). El nmero
de molculas de enzimas as como sus pesos moleculares permanecen invariantes. La Fig.
5.8 muestra los histogramas de fase para las enzimas en dos instantes de tiempo separa-
dos por
/4 segundos, ilustrando cmo las fases de las enzimas tienden a permaneces

sincronizadas y cmo el correspondiente cluster temporal avanza a lo largo del ciclo cata-
ltico. En el primer histograma hay algunas enzimas esperando por sustrato, mientras que
en el segundo histograma stas ya se encuentran procesando sustrato.
79
5.4. Conclusiones
Se ha propuesto un modelo enzimtico discreto que incluye los tiempos de procesa-
miento de sustrato y recuperacin de la enzima; el modelo representa de una forma simple
los cambios conformacionales en la molcula de enzima que ocurren durante el ciclo cata-
ltico y sus efectos en la dinmica resultante. El modelo discreto concuerda con el modelo
contnuo con retardo cuando se consideran grandes nmeros de molculas. Cuando este
nmero es pequeo, el modelo discreto reproduce las discontinuidades asociadas a la natu-
raleza discreta de las reacciones a escala microscpica. Una importante ventaja del modelo
discreto es que ste permite modelar de manera simple efectos de retardo en oligmeros; la
descripcin de estos efectos en trminos de ecuaciones diferenciales es matemticamente
inviable.
80
Apndice A
Artculos Producidos
81
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Mecanismos de Competencia/Cooperacin y Redes

= 1.66 attogramos (200 monomeros de cada enzima), c

= 1.66 attogramos (50

= 1.66 attogramos (200 mo-

el subconjunto de semillas que generan la secuencia b

S permanecen jos para todas las generaciones. Cada generacin consiste en t

S = 1/3, 1/2 y 2/3 del valor N

B, en la que la conversin de dos

son las masas de las enzimas y en el volumen V

estn expresados en molares y moles/(segundo-gramo de enzima),

representan las tasas netas a las cuales el sustrato es

. En este modelo con retardo la tasa a la que aparece el sustrato

. Para comparar la evolucin resultante con la del modelo discreto, en

. La coincidencia entre los mo-

=1.66 attogramos (200 monomeros de cada enzima),

= 1.66 attogramos (50 tetrmeros de cada enzima), [S

B es catalizada por 50 tetrme-

= 1.66 attogramos (200 monomeros de cada enzima), [S

/4 segundos, ilustrando cmo las fases de las enzimas tienden a permaneces

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