Virus de la Fiebre Amarilla

Flavivirus
El virus de la fiebre amarilla son virus de cido ribonucleico (ARN) monocatenarios positivos
dotados de envoltura prototipo de la familia Flaviviridae. Produce fiebre amarilla, una enfermedad
aguda, febril, transmitida por los mosquitos en regiones tropicales y subtropicales de frica y
Sudamrica. Los casos graves se caracterizan por disfuncin heptica y renal y hemorragia, con
una elevada mortalidad.
Basndose en el anlisis secuencial, se han identificado por lo menos siete genotipos de virus
de la fiebre amarilla, cinco en frica y dos en Sudamrica. Hay un solo serotipo.
Los flavivirus se clasificaron como arbovirus pues suelen transmitirse a travs de vectores
artrpodos. No obstante, estos virus tienen un amplio abanico de anfitriones, como organismos
vertebrados (p. ej., mamferos, aves, anfibios, reptiles) e invertebrados (p. ej., mosquitos,
garrapatas).

Estructura y Replicacin de los Flavivirus


Los flavivirus tienen un genoma de ARN de cadena
positiva, una cpside icosadrica y una envoltura, 40-65
nm de dimetro. La glucoprotena viral E se pliega, se
empareja con otra glucoprotena E y atraviesa la superficie
del virin para formar una capa de protenas externas. La
mayora de los flavivirus estn serolgicamente
interrelacionados y los anticuerpos frente a un virus pueden
neutralizar a otro.



Los Flavivirus, de los cuales el
virus de fiebre amarilla (VFA) es el
prototipo, poseen un cido
ribonuclico de cadena sencilla de
polaridad positiva de
aproximadamente 11 kb que codifica
para diez protenas, tres estructurales:
la protena de la nucleocpside (C), la
protena asociada a la membrana
(prM) y la protena de la envoltura
(E) y siete protenas no estructurales
(NS, non structural): NS1, NS2A,
NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5
(Shu et al., 2003). Una vez los virus
se unen a los receptores de membrana
en la clula hospedera, ocurre un proceso endoctico. Durante este proceso, la acidificacin del
medio provoca un cambio conformacional de la protena E, que pasa de ser un dmero a ser un
trmero (Modis et al., 2004). sto facilita la fusin de la envoltura viral con la membrana
endosmica y se libera as la nucleocpside hacia el citoplasma. Una vez all, el virus aprovecha la
maquinaria de traduccin de la clula generando una poliprotena de aproximadamente 3.400
aminocidos. La traduccin de la poliprotena ocurre en el retculo endoplsmico rugoso, lo cual
facilita la localizacin de las protenas virales dentro y alrededor del retculo para su posterior
ensamblaje en viriones maduros. Inicialmente se forman unas partculas virales inmaduras no
infecciosas a nivel del retculo endoplsmico, formadas por las protenas E y prM, adems de la
nucleocpside y lpidos de membrana. La ruptura proteoltica d e prM ocurre en el aparato de
Golgi, madurando de esta forma la partcula viral y hacindola infecciosa. Este virus completo es
liberado de la clula por exocitosis para as infectar nuevas clulas (Diamond, 2003). Algunas
protenas no estructurales forman el complejo de replicasa viral. Este complejo se une a la regin
3 del RNA genmico y copia a partir de la cadena de polaridad positiva, generando cadenas de
polaridad negativa, que a su vez generarn copias de RNA de polaridad positiva que tienen tres
destinos, pueden servir nuevamente como plantillas transcripcionales, o como plantillas
traduccionales o ensamblarse dentro de la nucleocpside y servir como RNA genmico de nuevos
viriones.
Obs: flavivirus tambin se pueden adherir a los receptores Fc de los macrfagos, monocitos y
otras clulas cuando el virus est revestido con un anticuerpo. De hecho el anticuerpo aumenta la
infectividad de estos virus proporcionndoles nuevos receptores y estimulando la absorcin del
virus por parte de estas clulas diana.


Patogenia e inmunidad

Puesto que los arbovirus se adquieren por picadura de un artrpodo como un mosquito, la
comprensin de las enfermedades hace necesario conocer la evolucin de la infeccin tanto en el
anfitrin vertebrado como en el vector invertebrado. Estos virus pueden provocar infecciones
lticas o persistentes tanto en vertebrados como en invertebrados.
La destruccin de una clula infectada es el
resultado de una combinacin de agresiones inducidas
por el virus. La gran cantidad de ARN vrico producido
durante la replicacin y transcripcin del genoma
comporta la inhibicin del ARNm celular, lo que
impide su unin a los ribosomas. El aumento de la
permeabilidad de la membrana de la clula diana y los
cambios en las concentraciones inicas pueden alterar
las actividades enzimticas y favorecer la traduccin
del ARNm vrico antes de la del ARNm celular. El
desplazamiento del ARNm celular de la infraestructura
de sntesis proteica impide la reconstruccin y el
mantenimiento de la clula, y es la causa principal de la
muerte de las clulas infectadas por el virus.
Los mosquitos hembra adquieren los flavivirus al
alimentarse de sangre de un anfitrin vertebrado
virmico. El anfitrin vertebrado debe mantener una
viremia suficiente para permitir que el mosquito pueda
ingerir el virus. A continuacin, el virus infecta las
clulas epiteliales del intestino medio del mosquito,
atraviesa la lmina basal del intestino para alcanzar el
torrente circulatorio y desde all infecta las glndulas
salivales. El virus establece una infeccin persistente y
se multiplica en estas clulas hasta alcanzar ttulos muy
altos. Posteriormente, las glndulas salivales liberan el virus junto a la saliva.
Cuando muerde al anfitrin, el mosquito hembra regurgita saliva que contiene virus en la
corriente sangunea de la vctima. El virus circula con libertad por el plasma del anfitrin y entra
en contacto con las clulas diana susceptibles, como las clulas endoteliales de los capilares,
monocitos y macrfagos.
La naturaleza de la enfermedad provocada por flavivirus est determinada principalmente por:
1) el tropismo celular especfico de cada tipo de virus; 2) la concentracin del virus infectante, y
3) la respuesta individual a la infeccin. Estos virus suelen provocar una enfermedad sistmica
moderada, encefalitis, afectacin artrognica o enfermedad hemorrgica.
La viremia inicial produce sntomas sistmicos como fiebre, escalofros, cefalea, dolor de
espalda y otros sntomas gripales a los 3-7 das del inicio de la infeccin. La viremia se considera
una enfermedad sistmica moderada, y la mayora de infecciones vricas no progresa ms all de
este punto. Una viremia puede generar una cantidad suficiente de virus para infectar rganos diana
como el cerebro, el hgado, la piel y los vasos sanguneos. El virus accede al cerebro mediante la
infeccin de las clulas endoteliales que revisten los pequeos vasos del cerebro o el plexo
coroideo.
Las principales clulas diana de los flavivirus son las que derivan de la estirpe de monocitos
macrfagos. La infeccin por flavivirus se multiplica de 200 a 1.000 veces por efecto de los
anticuerpos antivricos no neutralizantes que estimulan la unin del virus a los receptores Fc y su
introduccin en la clula.

Respuesta Inmunitaria

Se desencadena tanto una respuesta inmunitaria humoral como celular, y ambas son
importantes para el control de la infeccin primaria y la prevencin de futuras infecciones por
flavivirus.
La replicacin de los flavivirus produce una copia intermedia de ARN bicatenario que es un
buen inductor del interfern Alfa y del Beta. Ambos tipos de interfern aparecen en el torrente
circulatorio y limitan la replicacin del virus; esto tambin estimula la respuesta inmunitaria,
aunque a la vez provoca la aparicin de sntomas gripales caractersticos de la enfermedad
sistmica moderada.
La inmunoglobulina (Ig) M circulante se sintetiza a los 6 das del comienzo de la infeccin,
seguida de la produccin de IgG. Los anticuerpos bloquean la diseminacin epidmica del virus y
la infeccin subsiguiente de otros tejidos. La inmunidad frente a un flavivirus puede conferir un
cierto grado de proteccin frente a la infeccin por otros flavivirus al reconocer los antgenos
comunes de tipo expresados por todos los virus de la familia.
La inmunidad frente a estos virus es un arma de doble filo. Un anticuerpo no neutralizante
puede favorecer la entrada de los flavivirus en los macrfagos y otras clulas que expresan
receptores Fe. Este tipo de anticuerpos se puede generar frente a una cepa relacionada de virus en
la que el eptopo neutralizante no se exprese o sea diferente. La inflamacin derivada de la
respuesta inmunitaria celular puede destruir los tejidos y contribuir significativamente a la
patogenia de la encefalitis.

Epidemiologia

La mayora de los flavivirus son arbovirus tpicos. Para ser un arbovirus, el virus ha de ser
capaz de: 1) infectar tanto a vertebrados como invertebrados; 2) iniciar una viremia suficiente en
un anfitrin vertebrado durante un tiempo suficiente como para permitir que el vector invertebrado
llegue a ingerir el virus, y 3) iniciar una infeccin productiva persistente de las glndulas salivales
del invertebrado que genere la cantidad de virus necesaria para infectar a otros anfitriones
animales. El ser humano acostumbra a ser un anfitrin terminal, puesto que no puede
transmitir de nuevo el virus al vector al no mantener una viremia persistente.
El vector ms habitual es el mosquito, pero algunos arbovirus tambin se difunden a travs de
garrapatas y moscas de la arena.
Las aves y los pequeos mamferos son los reservorios habituales de los flavivirus, aunque
tanto los reptiles como los anfibios pueden actuar como anfitriones.
Las enfermedades por arbovirus aparecen durante los meses de verano y las estaciones
lluviosas, cuando los artrpodos se reproducen y los arbovirus realizan su ciclo vital en los
reservorios (aves), un artrpodo (p. ej., mosquitos) y el anfitrin humano. El virus puede: 1)
persistir en las larvas o huevos del artrpodo, en los reptiles o en los anfbios locales, o 2) emigrar
con las aves y volver durante el verano.
Cuando los individuos viajan al nicho ecolgico del mosquito vector, corren el riesgo de
infectarse con el virus. Las zonas de agua encharcada, conducciones de alcantarillado y vertederos
de basura de las ciudades tambin pueden constituir un lugar de proliferacin de los mosquitos
como Aedes aegypti, el vector de la fiebre amarilla, dengue y chikungunya. Por tanto, el aumento
de la poblacin de estos mosquitos hace que la poblacin humana corra riesgo de infeccin. Los
departamentos de salud de muchas zonas controlan las aves y mosquitos que atrapan por si tienen
arbovirus, y cuando es necesario aplican medidas de control, como pulverizacin de insecticidas.
Los brotes urbanos de infecciones por arbovirus se producen cuando los reservorios de los
virus son personas o animales urbanos. El ser humano puede constituir un reservorio de los virus
de la fiebre amarilla. Los virus se mantienen en los mosquitos Aedes en un ciclo selvtico, en el
que los monos constituyen el anfitrin natural, as como en un ciclo urbano, en el que el anfitrin
es el ser humano. A. aegypti, vector de todos estos virus, es un mosquito domstico. Se reproduce
en piscinas, zonas donde hay agua acumulada y alcantarillas abiertas. Cuando se producen
numerosas infecciones asintomticas en poblaciones muy densas, se consiguen suficientes
anfitriones humanos para el virus para que estos se diseminen de manera continua.

Enfermedades Clinicas

El nmero de individuos infectados por flavivirus es ms elevado que el de aquellos que
presentan sntomas caractersticos significativos. La incidencia de la enfermedad por arbovirus es
espordica.
La mayora de infecciones por flavivirus son relativamente benignas, aunque pueden aparecer
meningitis asptica y una afectacin de encefalitis o enfermedad hemorrgica graves.
El virus y su vector estn presentes en las regiones central y norte de Sudamrica, aunque la
enfermedad no sea endmica en EE.UU.
Las infecciones de fiebre amarilla se caracterizan por una enfermedad sistmica grave con
degeneracin de hgado, riones y corazn, as como hemorragias. La afectacin heptica provoca
ictericia de la que se deriva el nombre de la enfermedad, aunque tambin pueden producirse
hemorragias gastrointestinales masivas (vmito negro). La tasa de mortalidad asociada a la
fiebre amarilla durante una epidemia puede llegar a ser hasta del 50%.

Diagnostico de Laboratorio

Los flavivirus se pueden cultivar en estirpes celulares de vertebrados y de mosquito, pero la
mayora son difciles de aislar. La infeccin se puede detectar por medio de estudios
citopatolgicos, inmunofluorescencia y hemadsorcin de eritrocitos de ave. Para la deteccin y la
caracterizacin se puede recurrir a la PCR-TI del ARN genmico o del ARN vrico en sangre u
otro tipo de muestras. Tras el aislamiento, el ARN vrico tambin se puede distinguir identificando
las huellas de ARN del genoma. Los anticuerpos monoclonales frente a cada tipo de virus se
han convertido en una herramienta muy til para distinguir cada una de las especies y cepas.
Se puede utilizar una gran variedad de mtodos serolgicos para diagnosticar las infecciones,
incluyendo la inhibicin de la hemaglutinacin, pruebas de inmunoadsorcin ligadas a enzimas y
aglutinacin con ltex. La presencia de IgM especfica o un incremento del ttulo al cudruple
entre el nivel del suero de la fase aguda y el de la fase convaleciente indica una infeccin reciente.
En muchos casos la reactividad cruzada serolgica entre los virus limita la posibilidad de
distincin de la especie vrica causante de la infeccin.

Tratamiento, prevencin y control

Para las enfermedades provocadas por los arbovirus no existe otro tratamiento que no sea el
complementario. La forma ms fcil de prevenir la diseminacin de cualquier arbovirus consiste
en la eliminacin de sus vectores y sus zonas de reproduccin.Desde 1900, cuando Walter Reed y
cois, descubrieron que la fiebre amarilla se transmita por el A. aegypti, el nmero de casos se
redujo de 1.400 a ninguno en el plazo de 2 aos simplemente con el control de la poblacin del
mosquito. Muchos servicios de salud pblica controlan las poblaciones de aves y de mosquitos de
cualquier regin en la que existan arbovirus, y peridicamente aplican pulverizadores para reducir
la poblacin de mosquitos y evitar las zonas de reproduccin del mosquito vector. Existen vacunas
atenuadas frente al virus de la fiebre amarilla.
La vacuna frente a la fiebre amarilla se prepara a partir de la cepa 17D aislada de un paciente
en 1927 y cultivada durante perodos prolongados en cultivos tisulares de mono y mosquito, tejido
embrionario y huevos embrionados. La vacuna se administra por va intradrmica y genera una
inmunidad para toda la vida frente a la fiebre amarilla, y posiblemente frente a otros flavivirus que
presentan reaccin cruzada.



Bibliografa bsica:

MURRAY, PATRICK R.; ROSENTHAL, KEN S.; PFALLER, MICHAEL A. Microbiologia Mdica. 6 ed. Ed. Elsevier, 2009.
Jawetz, Melnick; Adelberg, Microbiologia Medica, ed. 25, editorial McGrawHill, LANGE.
http://www.researchgate.net/publication/236869436_GENES_DE_SUSCEPTIBILIDADRESISTENCIA_A_Flavivirus_IMPLICACI
ONES_EN_LA_SEVERIDAD_DE_LA_INFECCIN_SusceptibilityResistance_Genes_to_Flavivirus_Implications_on_Disease_Sev
erity

Bibliografia complementar:

http://viromedica.blogspot.com/2010/04/virus-de-la-fiebre-amarilla-familia.html