FIZIOPATOLOGIA

HIPERTENSIUNII ARTERIALE
Dr Marina Otelea, Dr Alice Branzea
DEFINITIA HTA

Din punct de vedere Diagnostic:
HTA reprezinta cre!terea constant! a valorilor TA sistolice >
140 mmHg "i/ sau a valorilor TA diastolice > 90 mmHg
(Societatea Europeana de Cardiologie)

Din punct de vedere Fiziopatologic:
HTA reprezinta modificarea echilibrului hemodinamic la un
nivel superior fata de normal prin cresterea presiunii
exercitate de sange asupra peretilor vasculari, ce induce
marirea postsarcinii, remodelarea cardiaca si vasculara
precum si instalarea unui deficit al fluxului sanguin tisular.



CUPRINS
Notiuni de hemodinamica:
Fluxul sanguin normal
Rezistenta periferica
Mecanisme fiziologice de reglare a variatiilor TA
Autoreglarea endoteliului vascular
Reglarea nervoasa
Reglarea umorala
Clasificarea HTA
Fiziopatologia HTA esentiale:
Metabolismul Na
+
si rolul sistemului renina
angiotensina aldosteron (SRAA)
Rolul sistemului nervos simpatic (SNS)
Determinismul genetic al HTA
Alterarea functionalitatii peretelui vascular
Alterari functionale induse de factori de mediu
Boala hipertensiva:
Remodelarea vasculara
Remodelarea cardiaca
Patogenia complicatiilor bolii hipertensive
Modificari patologice secundare HTA in
principalele organe tinta: cord, rinichi, creier
blood pressure above which
treatment does more good than
harm (Mayet J, Hughes A.
Heart 2003;89:11041109 !

ILUkUL SANGUIN NCkMAL SI GLNLkAkLA kL2IS1LN1LI
LkIILkICL
NOTIUNI DE HEMODINAMICA
Din perspectiva hemodinamica, sistemul circulator este alcatuit din
Circuit arterial de distributie cu
PRESIUNE RIDICATA
(reprezinta 10% din volumul
sanguin) :
Arterele elastice (aorta si
ramurile sale principale) au functia
de transport.
Vase de schimb:
capilarele: contin 5%
din volumul sanguin

Circuit venos de
captare si intoarcere
de JOASA PRESIUNE
contin 65% din
volumul sanguin

Obs. In circulatia
sistemica se gaseste
80% din volumul
sanguin total, restul
fiind impartit intre
cord (8%) si
circulatia pulmonara
(12%).
Cord functie de
POMPA
REZISTENTA
VASCULARA
PERIFERICA
Imprima forta motrice
a fluxului si presiunii
in interiorul sistemului
COMPLIANTA
SI UNDA
REFLECTATA
- Arterele musculare
si arteriolele au in
primul rand functie de
distributie

NC1IUNI DL nLMCDINAMICA
UNI1A1I DL MASUkA
Presiunea arteriala corespunde presiunii sangelui in interiorul
arterelor. Unitate de masura internationala: pascal (Pa).
1 Torr ( sau 1 mmHg) este unitatea de masura a presiunii
definita ca presiune exercitata la temperatura de 0 C de
o coloana de 1 mm de Hg.
Tensiunea transmurala (parietala) = tensiunea din interiorul
peretelui vascular. Se masoara in dyne (simbol "dyn).
1 dyn este forta necesara sa accelereze o masa de 1 gram
cu o viteza de 1 cm/ sec.
1 dyn = 10 "N (micronewtoni)
Rezistenta periferica totala (RPT) = diferenta de presiune intre
sistemul arterial si cel venos
Se masoara in unitati de rezistenta periferica.
Val normala: 1 URP.
In conditii patologice, acesta poate sa creasca pana la 4
UPR sau sa scada la 0.2 UPR
NOTIUNI DE HEMODINAMICA
Unitate de masura a tensiunii
peretelui vascular = dynes/cm
(pt ca se presupune ca
grosimea vasului e constanta)
Unitatea de masura a
stressului de perete vascular =
dynes/cm
2

Echilibrul intre #P si T depinde
de raza vasului respectiv
Presiunea transmurala (#P) este forta de distensie care tinde sa creasca
circumferinta vasului. Acestei forte i se opune forta din interiorul peretelui
vascular care tinde sa mentina diametrul initial.
Tensiunea peretelui vascular (T) este forta care ar trebui aplicata pentru a
alipi cele doua margini ale unei fante imaginare, cu lungime L egala cu
unitatea, taiata de alungul axului longitudinal al peretelui vascular.
MODIFICARILE CICLICE ALE PRESIUNII
ARTERIALE
Presiunea si fluxul au modificari ciclice in tot arborele circulator, desi
acestea sunt mult reduse la nivelul capilarelor. Modificarile ciclice se
datoreaza in principal comportamentului arterelor elastice mari (modelul
Windkessel):
O parte din energia dezvoltata de cresterea de presiune generata de
contractia VS este convertita in energie elastica $ destinde arterele elastice.
Cand inima inceteaza ejectia sangelui si presiunea scade, peretii arterelor
elastice reculeaza si energia elastica este convertita in presiune $
determina in mare parte componenta diastolica a presiunii arteriale.
Cand inima se contracta, ea genereaza o unda de presiune transmisa
anterograd. Unda de presiune traverseaza rapid arborele circulator
(viteza de 10 m/s) si se poate percepe prin palparea pulsului. Viteza de
propagare este de 10 ori mai mare decat viteza fluxului de sange propriu
zis si este influentata de rigiditatea arteriala.
Datorita elasticitatii vasculare, se formeaza undele de presiune reflectate.
Acestea devin importante clinic in conditii patologice, (de ex in HTA sau
IC) deoarece aduc o sarcina suplimentara asupra cordului si vaselor.
MODIFICARI ALE SISTEMULUI CIRCULATOR CE
GENEREAZA PRESIUNEA ARTERIALA
La finalul contractiei ventriculare, peretii
arteriali intinsi sufera un recul pasiv; de
aceea, sangele continua sa fie impins in
arteriole si in diastola.
Pe masura ce sangele paraseste arterele,
volumul arterial si presiunea arteriala scad
usor; urmatoarea contractie ventriculara se
produce cand exista inca suficient sange in
interiorul sistemului arterial pentru a le
mentine destinse, chiar daca destinderea
este la un nivel inferior celei din sistola (e
partiala). De aceea, presiunea arteriala nu
scade la nivelul zero.
! Doar 1/3 din volumul bataie se deplaseaza din artere spre capilare in
timpul sistolei. Restul volumului bataie ramane in artere in sistola,
destinzandu-le si crescand astfel presiunea arteriala.
PRESIUNEA ARTERIALA
COMPONENTE
Datorita ritmicitatii contractiei cordului si a proprietatilor elastice ale vaselor
sanguine, presiunea arteriala implica:
Un component stabil, presiunea arteriala medie (PAM), dependenta de
rezistenta arterelor mici si arteriolelor
Un component pulsatil, presiunea pulsului, dependenta de rigiditatea
arterelor si de sincronizarea (timing) undelor reflectate care reprezinta
oscilatia in jurul presiunii medii, intre valoarea sistolica si cea diastolica.
PAM nu este media aritmetica a TA sistolice (TAS) si TA diastolica (TAD),
deoarece diastola dureaza de doua ori mai mult decat sistola. De aceea se
aproximeaza de obicei prin formula:

PAM = TAD + 1/3 (TAS-TAD)

Variatiile PAM de a lungul arborelui circulator
AM |n d|fer|te zone a|e arbore|u| c|rcu|ator
Arterele sistemice mari 95
Arteriole sistemice 60
Capilare sistemice 25 (intre 35-15)
Venule sistemice 15
Vene sistemice 15-3
Arterele pulmonare 15
Capilarele pulmonare 10
Venele pulmonare 5
Datorita greutatii sangelui, exista o crestere cu 0.77 mmHg a presiunii in ortostatism
atat in vene cat si in artere pentru fiecare cm sub nivelul cordului si o scadere cu
0.77 mmHg pentru fiecare cm de deasupra acestui nivel.
Daca PAM la nivelul cordului este 100 mmHg, in ortostatism presiunea la nivelul
membrului inferior este de 180 mmHg iar la nivelul capului de 62 mmHg.
DEFINITII
In contextul bolii denumite HIPERTENSIUNE ARTERIALA termenii de
tensiune arteriala si presiune arteriala sunt sinonimi. Rareori in literatura
medicala termenul de hipertensiune este inlocuit cu cel de hiperpresiune
arteriala, care, din punct de vedere semantic, ar fi cel mai corect, daca am
considera ca elementul trigger al acestei afectiuni este cresterea
patologica a valorii presiunii fluidului circulant din vasele sanguine.

In sens foarte strict, tensiunea se refera la tensiunea de perete, care insa nu
se masoara in practica curenta.

Din punct de vedere hemodinamic, presiunea arteriala reprezinta forta
exercitata de curgerea pulsatila a sangelui la nivelul peretilor arteriali.

Fiziologic, presiunea arteriala este factorul prin care se realizeaza perfuzia
normala a tesuturilor.

TA sistolica (TAS) reprezinta valoarea maxima a presiunii arteriale atinsa in
timpul sistolei ventriculare iar TA diastolica (TAD), valoarea minima a
presiunii arteriale corespunzatoare diastolei ventriculare.
NOTIUNI DE HEMODINAMICA
FLUXUL SANGUIN NORMAL
Fluxul sanguin este datorat diferentei de presiune stabilita de
contractia cardiaca, dupa urmatoarea relatie:
#P = F % R
unde
#P = diferenta de presiune F = fluxul, R = rezistenta

Pentru sistemul cardio-vascular aceasta relatie devine:

DC = (PAM P
AD
)

/ RVP

unde
PAM = presiunea arteriala medie P
AD
= pres in AD (aprox 0)
DC = debitul cardiac (volumul bataie % frecventa cardiaca),
RVP = rezistenta vasculara periferica totala

Din aceasta relatie rezulta ca PAM creste prin cresterea DC sau
a RVP.
CURGEREA LAMINARA A SANGELUI
Curgerea sangelui in interiorul vaselor este o curgere
laminara: straturile situate in imediata vecinatate a peretilor
vasculari practic nu se deplaseaza, cele situate medial de
acest strat se misca putin mai repede iar viteza de circulatie
creste treptat, de la un strat la altul, devenind maxima in axul
vasului.
In general curgerea intravasculara este lina, dar daca fluxul
se accelereaza, de la o anumita viteza critica, el devine
turbulent.
Pragul de viteza critica se poate atinge daca exista
vasoconstrictie, modificari valvulare sau modificari de
structura a peretelui vascular

FLUXUL SANGUIN NORMAL
LEGEA POISEUILLE HAGEN
Fluxul intravascular este determinat de:
Diferenta de presiune intre capetele vasului
Raza vasului
Viscozitatea sangelui
F = (P
A
-P
B
) x (!/8) x (1/") x (r
4
/L)
Unde: F = fluxul
P
A
-P
B
= #P diferenta de presiune intre capetele vasului
" = viscozitatea r = raza L = lungimea
#P = F % R R = 8hL/!r
4

Datorita faptului ca fluxul variaza direct iar rezistenta invers in
raport cu raza la puterea a 4-a, o foarte mica modificare a
diametrului arteriolelor determina modificari mari ale presiunii
arteriale prin modificarea rezistentei.
De ex. daca raza vasului creste de 2 ori, rezistenta scade la
6% din valoarea ei initiala.

Viscozitatea are o influenta, dar numai in conditiile unor abateri
foarte mari de la normal (ex.: Policitemie sau Anemie severa )
DEPENDENTA PRESIUNII DE FLUX
Scaderea cea mai mare de presiune (#P/#x) nu apare la nivelul
capilarelor care au diametrele cele mai mici, ci in arteriolele
precapilare.
Rezistenta agregata a vaselor de acelasi tip depinde nu numai de
raza medie, ci si de numarul de vase in paralel.
Cu cat sunt mai multe vase in paralel, cu atat rezistenta
agregata scade.
Desi rezistenta unui capilar este mai mare decat cea a unei
singure arteriole, capilarele sunt in numar mult mai mare
decat arteriolele.
Rezultatul este o rezistenta agregata mai mare in arteriole,
ceea ce duce la scaderea cea mai marcata a #P.
kL2IS1LN1A VASCULAkA
S1kUC1UkA LkL1ILCk VASCULAkI

Peretii vasculari sunt alcatuiti din 3 straturi: intima, media si adventitia. Capilarele
au un singur strat de celule endoteliale pe o membrana bazala.
Elementele esentiale care contribuie la crearea rezistentei sunt: celulele
endoteliale, fibrele elastice dispuse concentric in peretii vasculari, fibrele de
colagen si fibrele musculare netede. De ex. distensia fibrelor de elastina este de
100% la modificarea presiunii, iar a celor de colagen de 3-4%.
Abundenta relativa a acestor componente in sistemul vascular este diferita, ceea
ce conduce la variatia rezistentei lor.
La crearea rezistentei
mai contribuie:
activitatea fibroblastilor,
a terminatiilor nervoase,
a celulelor sanguine care
invadeaza intima,
componentii extracelulari
(ex. proteoglicani).

REZISTENTA PERIFERICA
#$%&'($)(* +*',-.*/* /$0/$%&)(* 12/(* ,*/$ '$ 20-)$ ,-/3$/&& '*)3$.-& &) +*'4 #$%&'($)(*
0$/&1$/&,* (2(*.* 5#67! $'($ &)8-$)(*(* 9$
CALIBRUL ARTERIOLELOR
Influentat de:
Structura si grosimea peretelui
vascular
Mecanismul de autoreglare
Substantele secretate de endoteliu
Mecanismul nervos declansat de:
Sistemul baroreceptorilor de
presiune inalta (high pressure
baroreceptors system) din sinusul
carotidian si arcul aortic
Sistemul baroreceptorilor de
presiune joasa (low pressure
baroreceptors system) din atrii si
venele mari
Mecanismul umoral de control al
tonusului vascular
VASCOZITATEA SANGUINA
Influentata de:
Numarul de elemente figurate ale
sangelui in arborele circulator:
In policitemii, vascozitatea sangelui
poate creste de 3 ori > valoarea
normala
Compozitia plasmei (concentratia si
tipul proteinelor); aceasta nu determina
(ca factor unic) cresterea TA pt ca
vascozitatea plasmei este de 1.5 ori >
decat a apei, comparativ cu cea a
sangelui total care e de 3 ori mai mare.
In gamapatiile monoclonale
vascozitatea sangelui influenteaza RTP.
AU1CkLGLAkLA
kLGLAkLA NLkVCASA
kLGLAkLA UMCkALA
:;<=>?@:; A; <B:6;>@=#; = C=#?=7??DB# 7;>@?E>?? =#7;#?=D;
MECANISMUL DE AUTOREGLARE
RVP depinde de tonusul musculaturii netede arteriolare, care este modulat de
Autoreglarea tonusului vascular = mecanismul fiziologic reglator care
realizeaza adaptarea perfuziei la necesitatile metabolice tisulare, in ciuda
variatiilor PAM (intre 60 180 mmHg). Are 3 componente: miogenica,
metabolica si endoteliala.

" Componenta miogenica: Raspunsul miogenic al fibrelor musculare netede din
peretele vascular la intindere (independent de inervatie): presiunea intravasculara
$ intinde fibrele musculare netede vasculare $ contractia $ scade presiunea
intravasculara.
" Componenta metabolica:
Scaderea fluxului tisular $
metabolitii vasodilatatori (lactat,
adenozina, K
+
) actioneaza local
un timp mai indelungat prin
insasi diminuarea fluxului
tisular$ & rezistenta locala $
perfuzia tinde sa creasca
(hiperemia activa).

Widmayer Human physiology, 9
th
edition, p.406
AUTOREGLAREA
SUBSTANTE SECRETATE DE ENDOTELIU
Celulele endoteliale secreta substante care intervin in reglarea vasculara ca
raspuns la modificarile de flux, intindere, la stimuli circulanti sistemici sau la
inflamatie:
Factori de crestere vasculara:
inhibitorii farmacologici ai acestor factori de ex al VEGF = vascular endothelial growth
factor, utilizati in tratamentul neoplaziilor, pot determina HTA secundara
Substante vasoactive cu rol reglator local:
PROSTACICLINELE determina vasodilatatie, reprezentand unul din produsii
de metabolizare ai acidului arahidonic pe calea ciclooxigenazei (celalalt fiind
tromboxanul A2 produs de plachete).
OXID NITRIC este produs din arginina sub actiunea oxid nitric sintetazei
activata de stresul parietal, bradikinina sau acetilcolina, VIP, substanta P.
Oxidul nitric activeaza guanilciclaza cu cresterea GMPc, determinand
relaxarea celulara.
ENDOTELINE (ET): ET1 este cel mai potent vasoconstrictor cunoscut.
- Are in principal rol paracrin, dar o cantitate mica poate ajunge in circulatia
sistemica.
REGLAREA IMEDIATA
RASPUNSUL RAPID LA VARIATIA PRESIONALA
Baroreceptorii includ un sistem de feedback
negativ incorporand receptori sensibili la:
Variatia de intindere
Variatia de presiune medie
Amplitudinea variatiei de presiune.

In conditii fiziologice impulsul declansat de
baroreceptori exercita o influenta tonica
inhibitorie asupra centrilor simpatici bulbari.
Receptorii sensibili la presiune inalta se gasesc
in sinusul carotidian, la bifurcatia arterei
carotide comune si in sinusul aortic al arcului
aortic.

Inafara baroreceptorilor, in reglarea imediat
intervin:
Centrii hipotalamici
Chemoreceptorii arteriali
Receptorii de intindere atriali peptidul
natriuretic
Baro R
carotidieni si Ao.
n IX, n X
Nrn 1
Centrii bulbari
(nc tract solitar)
Nrn 2
Centrii bulbari
ventro-laterali
Nrn 3
Centrii control
TA (bulb)
fibre
simpatice
preggl.
- Prin GABA
Nrn.preggl
din M.S.
Nrn postggl.
laterovertebrali
vase cord
Cresterea presiunii arteriale
stimuleaza, pe calea nervului
glosofaringian si vag, centrii bulbari
din tractul solitar.
In urma activarii succesive a mai
multor centrii bulbari, este inhibat
centrul reglator al TA .
Descendentele acestui centru sunt
inactive si, astfel, este inhibata
componenta simpatica a reglarii
cardio-vasculare, cu scaderea TA.
Circuitul este ajustat si de
inferentele punte - hipotalamus.
In cazul contrar, (la scaderea TA), sunt stimulati
centrii de control simpatic bulbari, ceea ce
determina activarea sistemului simpatic
Cresterea TA
Glanda SR
catecolamine
Secretie
renina
MECANISMELE NEURALE
REFLEXELE BARORECEPTOARE
Reflexe baroreceptoare sino-carotidiene si
aortice (zonele cu presiune nalta)
sunt reflexe atat depresoare cat
si presoare:
intervin n reglarea rapida si de
scurta durata a TA (ex. trecerea
din pozitia de clinostatism n
ortostatism)
sunt ineficiente n HTA datorita
fenomenului de resetare a
receptorilor = receptorii se
adapteaza la noile valori
tensionale si mentin valorile
crescute ale TA.
Reflexe baroreceptoare cu originea in AS si
circulatia pulmonara (zone cu presiune joasa)
sunt reflexe depresoare
Intervin in reglarea rapida si de
scurta durata a presiunii in
circulatia pulmonara
Inafara efectul vasoconstrictor, sistemul
nervos simpatic are si efect vasodilatator
al vaselor din muschii scheletici si ficat.
Axul SC hipotalamus bulb maduva
spinarii (coloana intermedio-laterala) e
probabil responsabil de scaderea brutala
a TA prin vasodilatatie in conditiile unei
emotii intense.
MECANISME NEURALE
REFLEXELE CHEMORECEPTOARE
Sunt reflexe de tip presor
desi rolul principal al acestora consta in reglarea ventilatiei, aceste reflexe
pot agrava o hipertensiune existenta (ex, la nivel sistemic la pacientii
cu apnee in somn sau la nivel pulmonar la pacientii cu
bronhopneumopatie obstructiva cronica)
Factori declansatori:
hipoxemia
hipercapnia
acidoza
Chemoreceptorii arteriali
din sinusul carotidian si
crosa aortei
Vasoconstrictie
generalizata
REGLAREA UMORALA
Hormoni cu efect presor:
Sistemul renina angiotensina
aldosteron (SRAA)
Arginin vasopresina
Catecolaminele
Endotelinele (ETs)

Hormoni cu efect depresor:
Peptidele natriuretice
Sistemul Kininkallikreina
Prostaglandine (PGI2,
prostaciclina)
Oxidul nitric
Este dependenta in mare masura de
modificarile de volum si osmolalitate.

Scaderea reninei si ADH
Creste excretia de Na
+
si H
2
O
Scade volemia
Scade TA
Reglarea umorala sistemica are o
contributie importanta la reglarea
pe termen lung si de durata a TA.
De exemplu, inhibarea sintezei de
renina sau ADH, conduce la
scaderea volemiei, mentinand TA
la un nivel scazut.
kLGLAkLA CALI8kULUI VASCULAk
vasoconstrictie
Locala:
Scadere t
0
locala
Autoreglare
Serotonina eliberata local din
plachete
Produsi endoteliali:
Endoteline
Hormoni:
Noradrenalina
Adrenalina
ADH
Angiotensina II
Ouabaina
Neuropeptid Y
Control nervos
Cresterea impulsurilor nordrenergice
vasodilatatie
Locala
Cresterea CO
2
, K, adenozinei, lactat
Scaderea O
2
Scaderea pH local
Cresterea t
0
locala
Produsi ai celulei endoteliale
NO
Hormoni:
Peptidul vasoactiv intestinal:
vasodilatator de 50 de ori mai puternic
decat acetilcolina
Calcitonin-gene-related peptid #
Substanta P
Histamina, Kinine
Peptide natriuretice
Adrenalina in muschi si ficat
Control nervos:
Activarea fibrelor colinergice
CLASIIICAkL
F?6;#7;>@?E>;= =#7;#?=D=
FACTORII DETERMINANTI AI TA
Tensiunea arteriala sistolica
(TAS)
" Relatie directa:
" DC
" Viteza de ejectie
" Relatie inversa:
" Elasticitatea aortei
Tensiunea arteriala diastolica
(TAD)
" Relatie directa:
" Rezistenta periferica totala
(RPT) = rezistenta vasculara
periferica (RVP)
Factorii patogenici pot actiona:
Doar asupra unei componente a TA (de ex, la persoanele tinere, prin
cresterea activitatii %-adrenergice creste DC si se instaleaza o TAS)
Sau
Simultan, asupra ambelor componente ale TA: de ex, la o persoana de
varsta medie, cresterea rezistentei periferice determina TAD. In timp, se
instaleaza si ingrosarea peretelui aortei (prin extinderea ATS) care va
determina o crestere si a TAS.
CLASIIICAkLA n1A
HTA esentiala
Reprezinta peste 95% din cazurile
de HTA
Boala cu etiologie
plurifactoriala, complexa:
este influentata de factori
mutipli genetici si de mediu.
Nu exista o interventie
terapeutica specifica care sa
vindece boala (tratament
exclusiv simptomatic)

HTA secundara
Reprezinta aprox. 5% din cazurile de
HTA
Boala cu etiologie cunoscuta:
Renala
Endocrina
Cardio-vasculara
Cerebrala
Sdr de apnee in somn
Reactie secundara la
medicamente
Tratamentul se adreseaza si bolii
de baza
Nota: Frecvent termenii
complex, multifactorial
si poligenic sunt folositi
ca sinonimi.
Inlaturarea factorului
etiologic poate determina
normalizarea TA
HTA SECUNDARA
" HTA de origine renala:
" Renoparenchimatoasa: glomerulonefrite, rinichiul polichistic
" Renovascular': displazia de a.renala, ATS, stenoza de a. R
" Reno-obstructiva: obstructie uretrala sau vezicala
" HTA de origine endocrin':
" Feocromocitom
" HTA prin exces de mineralocorticoizi independent de renina:
" Hiperaldosteronism primar , Hiperplazia adrenala congenitala, sdr Liddle, HTA exacerbata
de sarcina
" Hipercorticism
" Hipo sau hipertiroidism, Hiperparatiroidism
" Reninom
" Acromegalia
" HTA de cauz' cardiovascular':
" Coarcta(ia de aort'
" Insuficien(a aortic'
" HTA de origine cerebral': tumori cerebrale, AVC
" HTA din sdr de apnee in somn
" HTA datorata excesului de eritropoetina (exogena sau endogena)
" HTA iatrogena (medicamentoas')
MLDICAMLN1L CU C1LN1IAL n1A
SUBSTANTA
MECANISM
STEROIZI
Corticosteroizi Creste sensibilitatea la catecolamine
Mineralocorticoizi
Creste retentia de Na+ si H2O
Hormoni sexuali
Retentie de Na+, expansiune de volum, cresterea concentratiei
plasmatice de angiotensinogen
IMUNOSUPRESOARE
Cyclosporine Amplifica vasoconstrictia renala , HTA volum-dependenta
ERITROPOETINA UMANA
recombinata (rHuEPO)
Reducere vasodilatia mediate de NO si determina
vasoconstrictie directa pe arteriolele de rezistenta
ANTIINFLAMATOARE
NON STEROIDE
Inhibarea ciclo-oxigenazei reduce sinteza de PG vasodilatatoare
SIMPATOMIMETICE
Agonism
#
-adrenergic prin legare de receptorul postsinaptic si/
sau eliberare de noradrenalina din depozitele neuronale
DROGURI
Alcool
Alterarea activitatii baroreflexe, activare simpatica, hipersecretie
de cortisol, cresterea Ca
2+
intracelular, modificari ale
metabolismului Na
+

Cocaina
Blocheaza preluarea neuronala a norepinefrinei determinand o
activare simpatica intensa
ANTIDEPRESIVE
Creste timpul de injumatatire a noradrenalinei in terminatiile
nervoase simpatice
MLDICAMLN1L CU C1LN1IAL n1A
Medicament
Mecanism
ANTIHIPERTENSIVE
Diuretice sau vasodilatatoare Stimuleaza productia de renina
Intreruperea brusca a
tratamentului cu clonidina
Intreruperea clonidinei determina o reluare rapida a productiei
de catecolamine suprimata in timpul tratamentului
Intreruperea tratamentului cu
beta blocanti
Up-reglarea receptorului
%
ANESTEZICE
Ketamina Creste rezistenta vasculara sistemica
Desfluran Simpatomimetica
ALTE
Alcaloizi din ergot/
bromocriptina
Faciliteaza constrictia fibrei musculare netede prin cresterea
Ca2+ citosolic
Sibutramina
Inhibitia preluarii serotoninei-norepinefrinei creste TA printr-un
efect farmacologic similar asupra filetelor nervoase vasculare
Glucagon Simpatomimetica
Ginseng Simpatomimetica
Ephedra Simpatomimetica
MLCANISML II2ICA1CLCGICL
A1CGLNIA nILk1LNSIUNII Ak1LkIALL kIMAkL (LSLN1IALL!
PATOGENEZA GENERALA A HTA ESENTIALE
HTA de volum cresterea DC
Hipervolemie:
" Aport excesiv de Na
" Retentie renala de Na si apa
(hiperactivitatea sist. RAA)
Cresterii tonusului venos :
" Cresterea stimularii simpato-
adrenergice
" Activarea excesive a SRAA
" Cresterea presarcinii prin
supraincarcare lichidiana
HTA de rezistenta cresterea RTP
Vasoconstrictie functionala
(cresterea, initial reversibila, a RTP) :
" Stimulare excesiva a SRAA
" Hiperactivitate SN simpatic (SNS)
" Defecte genetice ale transportorilor
din membranele celulare
Hipertrofie vasculara structurala
(crestere ireversibila a RTP):
" Toate cele de mai sus +#
" Inflamatie cronica
" Hiperinsulinemie (obezitate sau
sdr. metabolic)
In general, in HTA esentiala intervin mai multe mecanisme patogenice simultane;
de altfel, un acelasi mecanism poate avea actiune atat asupra cresterii volumului
circulant, cat si asupra cresterii rezistentei periferice (ex.: SRAA).
HTA esentiala reprezinta 95% din cazurile de HTA, fiind prin excelenta o boala
plurifactoriala
1LCkIA MC2AICULUI (I.age)
Teoria Mozaicului propune o etiopatogenie multifactoriala pentru HTA, in care factorii
genetici, de mediu, de constitutie anatomica, adaptivi, nervosi, endocrini, umorali si
fortele hemodinamice interrelationeaza in generarea bolii. Conform teoriei lui Page:
David G. Harrison: The Mosaic Theory Revisited: Common
Molecular Mechanisms Coordinating Diverse Organ and Cellular
Events in Hypertension

Factori genetici determina modul general de
reactie a organismului (ex: sensibilitatea la
sare).
Factori de mediu: aport de sare, metale,
stres-ul.
Factori anatomici: coarctatia de aorta,
atrezia si anevrismul de a. renala.
Modificarile adaptive: reglarea functionarii
pompelor membranare de Na
+
si Ca
++
.
Factorii nervosi: periferici si centrali
Factorii endocrini: CA, ALDO, etc.
Factori umorali: substante vasomotorii
locale.
Factorii hemodinamici: reglarea volemiei, a
vscozitatii, DC si presiunii intrarenale.
LkLMLL DL ALICAkL A 1LCkILI MC2AICULUI
Factori genetici: ex. Sdr Liddle
Factori de mediu: aportul excesiv de
Na
+
Factori anatomici: anevrismul de artera
renala
Factori adaptativi: modificarea
activitatii ATP-azei Na
+
/K
+
sau a
schimbatorului de Na
+
/H
+
Factori neuronali: scaderea influentei
simpatice
Factori endocrini si umorali: scaderea
SRAA
Hemodinamici: natriureza de presiune
Factori genetici: polimorfism al enzimelor
pro-oxidante
Factori de mediu: efectul poluantilor
(nanoparticule, SO
2
, ozon) asupra mec.
oxidative
Factori anatomici si adaptativi: ROS
hipertrofia vasculara.
Factori neuronali: Stresul oxidativ
afecteaza functia baroreflexa.
Factori endocrini: ATII, ALDO si CA
activeaza enzimele generatoare de ROS.
In SNC, ROS creste activitatea simpatica
care activeaza eliberarea de renina
Hemodinamici: ROS promoveaza
vasoconstrictia, hipertrofia fibrei
musculare vasculare si induce apoptoza
endoteliala.
Alterarea
metabolismului Na
+
Alterarea functiei endoteliale
rolul stresului oxidativ
In evaluarea patogeniei, utilizarea cadrului
oferit de teoriei mozaicului permite analiza
comprehensiva a contributiei unui factor
specific.
PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE
IMPLICATE IN GENEZA HTA
Pathogenesis of Hypertension
Suzanne Oparil, M. Amin Zaman, and David A. Calhoun
AME apparent
mineralocorticoid excess; CNS
central nervous system; GRA
glucocorticoid-remediable
aldosteronism. Reproduced
with permission
from Crawford and DiMarco (2).
1. Alterarea metabolismului Na
+
si a SRAA
2. Activarea predominanta a sistemului nervos simpatic (SNS)
3. Determinismul genetic al HTA
4. Alterarea functionalitatii peretelui arterial
5. Alterari metabolice induse de factorii de mediu
ML1A8CLISMUL NA
+

kCLUL SIS1LMULUI kLNINA ANGIC1LNSINA ALDCS1LkCN
(SkAA)
PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN
PATOGENIA HTA
ML1A8CLISMUL Na
+

MCDLLUL GU1CN CCLLMAN

Teoria clasica (MODELUL GUYTON COLEMAN) sustine ca, la
persoanele sensibile la sare, cresterea TA $ cresterea presiunii de
perfuzie renala $ natriureza de presiune rebalanseaza echilibrul aport -
excretie de sare si previne o crestere sustinuta a Na
+
si volumului
plasmatic, atat in circumstante acute cat si cronice.
HTA se instaleza doar in momentul in care aceasta balanta se stabileste
la un nivel superior al presiunii de perfuzie renala.
Re-definirea punctului de echilibru al balantei poate fi datorata, intr-o
oarecare masura activarii simpatice la un nivel presional mai ridicat, cu
sinteza secundara de ATII.
Modelul patogenic se bazeaza pe teoria autoreglarii intregului sistem
cardio-vascular:
Aport crescut de Na
+
$ usoara crestere volemie si presiune arteriala
$ crestere DC $ crestere aport de O
2
tisular (peste necesar) $
vasoconstrictie (autoreglare a fluxului sanguin) $ creste RTP

MCDLLUL GU1CN CCLLMAN - MLCANISMUL
II2ICLCGIC kLGLA1Ck kLNAL
APORT CRESCUT DE NA
+
usoara volemie
Activare reflexe
baropresoare
AD sau vase P
Activare SNC
Inhibare tonus SNS
reabs Na
+
TCP
perfuzia R
CRESTE ELIMINAREA
RENALA DE NA
+

Crestere TA
Scade ATII
reabs
Na
+
in a.H
sinteza
ALDO
PNA
pres AD
Scade reabs
Na
+
in TC
reabs
Na
+
in
TCD
RFG si
concentr de
Na
+
in tubi
Pc pertub vasa
recta medulare
pres interst R
Favoriz. re-intrare
Na
+
in lumen tub
Constr
art ef.
FF
&c
peritub
ATP-aza
Na
+
/K
+
sch Na
+
/H
+

TCP
reabs totala de Na
+

NATRIUREZA DE PRESIUNE
CCN1kI8U1IA MCDLLULUI GU1CN LA CCN1kCLUL L 1LkMLN
LUNG A kLSIUNII Ak1LkIALL
Experimental Physiology
Volume 94, Issue 4, pages 382-388, 26 FEB 2009 DOI: 10.1113/expphysiol.2008.043299
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1113/expphysiol.2008.043299/full#f1
Cresterea initiala a TA ca raspuns la dieta cu exces de sare si/sau defect
de eliminare a sarii la nivel renal este datorata expansiunii volumului
plasmatic si cresterii DC.
TA = DC x RPT
Pentru a compensa excesul de perfuzie tisulara apare o usoara deplasare
de la DC crescut la RTP crescuta prin autoreglare sistemica a sistemului
vascular.
Daca aportul de Na> excretia de Na,
apare in timp o crestere a volumului
de lichid extracelular (ECFV)(B) care
determina cresterea volemiei (C) si a
presiunii medii de umplere vasculara
(MCFP) (D) ce ajusteaza RTP prin
interventia mecanismului global de
autoreglare a sistemului circulator la
un nivel superior, deplasand totodata
punctul de echilibru DC-RPT(E).

RAtP = presiunea in AD; CO = debit cardiac;
EP = punct de echilibru TPR = rezistenta totala
periferica; BP = TA
Conceptu| re|ane| |ntre pres|unea acuta-natr|ureza s| modu| |n care
a[ustar||e aceste| re|an| fac|||teaza ba|anta Na
+
|n nmpu| unu| aport crescut
susnnut de sare
Experimental Physiology :94:4: 382-388, 2009 DOI: 10.1113/expphysiol.2008.043299
Echilibrul aport-eliminare Na
+
este atins la intersectia intre curbele de presiune
acutanatriureza (PNC) si nivelul excretiei de sare ce corespunde aportului.
A, cu o PNC fixa, echilibrul celor 3 nivele de aport de sare (1 % normal, 4 % normal si
0.2 % normal) va fi atins la punctele A, B si respectiv C, dovedind o sensibilitate
considerabila pentru sare.
B, dupa ajustarile PNC cu diferitele nivele de aport de sare (deplasare la stanga cu
panta abrupta la aport ridicat de sare, deplasare la dreapta si aplatizare la aport
scazut de sare), unind punctele de intersectie (B), A si C)) relatia cronica presiune
natriureaza devine aproape verticala (linia punctata); aceasta reprezinta curba
functiei cronice de excretie renale a Na
+
la individul normal.

Modularea PNC acute in
timpul alterarii aportului de
sare permite organismului
sa obtina o balanta a Na
+

cu modificari minime ale TA.
La indivizii sensibili la sare
acest mecanism este
disfunctional.
ML1A8CLISMUL Na
+

MCDLLUL GU1CN CCLLMAN

La nivelul punctului de echilibru, PAM este rezultanta unei excretii renale adaptate
perfect la aportul de Na
+
. Balanta aport - excretie va determina volumul sanguin.
Ori de cate ori presiunea arteriala creste peste punctul de echilibru, rinichiul va
excreta mai multa sare si apa, care va scadea volumul sanguin si DC, restabilind
astfel TA la valorile normale.

La scaderea TA, mecanismul de
compensare se inverseaza.

HTA ar putea rezulta ori de cate
ori una din cele doua elemente
(aport-excretie Na) se
dezechilibreaza.

Desi modelul ia in considerare si
capacitanta vasculara, rolul SNS
este in general limitat doar la
reflexul baroreceptor.

Osborne et all. Exp Physiol. 2009; 94(4): 389396.

Aceasta alterare creste volemia
(BV).

Prin interventia mecanismului de
autoreglare hemodinamica a
intregului organism care este
caracterizat initial prin cresterea DC
$ hiperperfuzie tisulara $
vasoconstrictie $ scaderea fluxului
tisular $scaderea DC (CO).

In timp, cresterea repetata a
volemiei $vasoconstrictia repetata
$cresterea RTP $HTA.
ML1A8CLISMUL Na
+

MCDLLUL GU1CN CCLLMAN

Modelul considera ca toate formele de HTA esentiala sunt generate de o
disfunctie renala, care se concretizeaza printr-o deplasare primara a curbei de
excretie renala a Na
+
dependenta de presiunea sanguina medie (PAM).

Osborne et all. Exp Physiol. 2009; 94(4): 389396.

ML1A8CLISMUL Na
+
-
IN1LkkLLA1IA MCDLLULUI GU1CN CU MLCANISMUL NLkVCS
Dupa Manualul MERCK- Editia XVII a- capitol 201
APORTUL EXCESIV DE NA
+

Alterare
capacitate renala
de eliminare a
excesului
Resetare
baroreceptori
la un nivel
superior
Defect/ inhibitie
pompa Na/K
Crestere
permeabilitate
membr pt Na
+
Alterarea transportului
membranar de Na
+

Scaderea pragului de
excitabilitate simpatica
Creste Ca
2+

in miocitele
arteriale
Scaderea preluarii
sinaptice a
noradrenalinei
Predominanta SNS
Raspuns vasoconstrictor crescut
REMODELARE ARTERIALA: MODIFICARE
EUTROFICA INSPRE INTERIOR
Activarea
schimb
Na
+
/Ca
2+
SLNSI8ILI1A1LA SI kL2IS1LN1A LA SAkL
TA sensibila la sare (SSBP) este un fenotip definit prin modificarea TA de 510%
sau > 5mmHg sau o crestere a PAM > 4mmHg, ca raspuns la cresterea
aportului de NaCl.
Normotensivii sensibili la sare au un risc crescut de a dezvolta HTA cronica.
Sensibilitatea la sare creste cu varsta si este > la femei si la obezi.
Este prezenta la *50% din pacientii cu HTA si induce o crestere de * 3-ori a
riscului de evenimente cardio-vasculare.
Mecanisme incriminate:
Flux sanguin renal scazut, FF si presiunea intraglomerulara crescuta,
raspuns scazut in sinteza de renina si ALDO dupa aportul crescut de sare
Nivele scazute de PNA sau kalikreina urinara
Cresterea reactivitatii SNS $ cresterea retentiei de Na
+
Alterarea osmolalitatii/concentratiei de Na
+
$ stimulare osmoreceptorii /
receptori sensibili la Na
+
din nucleul paraventricular hipotalamic (PVN) si in
organele circumventriculare $ cresterea impulsului central simpatic cu
alterarea homeostaziei hidro-electrolitice $ reglare la un nivel superior a TA
Nivele renale scazute de endotelina

SLNSI8ILI1A1LA LA SAkL
|nterconevx|un| neuro-endocr|ne centra|e
HTA e determinata de modificarile
(genetice sau functionale) ale
pompei de Na
+
de tip #
2
.
Excesul de sare creste nivelul de
excitatie simpatica centrala $
activitatea simpatica periferica
mediata de ATII $ vasoconstrictia
arteriala.
Nivelul central crescut de EO $
creste sinteza de ACTH
Nivelul central de Na
+
crescut
persitent activeaza sinteza
hipotalamica de EO, ALDO, ATII.

Toate efectele presoare ale EO (ouabaina) sunt mediate de acelasi receptor al
pompei de Na
+
din SNC si SN periferic. Miocitele arteriale, celulele endoteliale si
gliale exprima atat pompe de Na
+
#
1
cat si #
2
intr-un raport de 4:1. Cei mai multi
neuroni exprima pompe de Na
+
#
1
and #
3
.
kL2IS1LN1A LA SAkL
In contrast, persoanele rezistente la sare (SR)
excreta surplusul de Na
+
fara modificari ale TA.
La acesti indivizi, mecanismele neurale de
retentie de Na
+
(simpatic de la nivel renal) si
umorale (angiotensina-aldosteron) sunt
supresate, contracarandu-se astfel (prin
diminuarea retentiei de Na
+
) influenta sarii din
dieta asupra impulsului nervos simpatic central
si a hemodinamicii cardiovasculare.
SkAA
MLCANISMUL kLSCk kLNAL
Este principalul sistem responsabil de retentie hidrosalina si cresterea TA.
ELIBERAREA DE RENINA
Mecanismul
baroreceptor
Scaderea PAM
presiunea de
perfuzie renala
Mecanismul
chemoreceptor

sarcina de Na
+

in macula densa
din TCD
potasemia
Mecanismul nervos Mecanismul umoral
stimularea
simpatica
catecolaminele
serice
ATII
ELIBERAREA DE RENINA


ouabaina
serica
inhibitie ATP-
azei Na
+
/K
+
hh. SR
ROLUL ANGIOTENSINEI II
Pathogenesis of Hypertension
Suzanne Oparil, MD; M. Amin Zaman, MD; and David A. Calhoun, MD
ANGIOTENSINA II
efecte sistemice - hemodinamice
Arterioloconstr
generalizata
Arterioloconstr renala
Crester elib Nadr in
termin. simpatice
Creste RTP
Creste TA pe
termen scurt
Creste pres intra glom R
Creste reabs
Na
+
in TCP
Stim sinteza
ALDO
Creste reabs
Na
+
in TCD
Crestere
Natremie
Senz de sete
Stim sinteza ADH Creste volemia
Persistenta stim.
Creste RPT
Interfera calea
PI3k si AKT
stim. de Ins
Scade
sinteza NO
HTA
ANGIOTENSINA II
efecte locale remodelarea cardio-vasculara
factor de crestere la nivelul
inimii si vaselor
efect mitogen cu stimularea
hiperplaziei si hipertrofiei celulare
1.hipertrofia cardiomiocitelor
2. proliferarea fibroblastilor cu
sinteza de colagen
3. proliferarea celulelor musculare
netede vasculare
REMODELARE CARDIOVASCULARA
creste expresia endoteliala
a moleculelor de adeziune
AGRAVAREA DISFUNCTIEI
ENDOTELIALE
creste aderarea si
agregarea plachetare
EFECT
PROTROMBOTIC
Permanentizarea
HTA
kCLUL ALDCS1LkCNULUI IN A1CGLNIA n1A
<.*'&G,*/$* F7= &) 1-),H$ 9$ )&+$.-. /$)&)$& '$/&,$
HTA CU RENINA
SCAZUTA (15% din pacienti)
ALDO relativ ridicat (raport ALDO/
renina crescut)
Mecanisme probabile:
Perfuzia crescuta a ap juxtaglom
inhiba elib de renina
activitate ATII locala crescuta
raspuns exagerat de sinteza de
ALDO la stimularea prin ATII.
Nu raspunde la restrictia de sare
(HTA este intens Na
+
- sensibila)
Raspunde mai bine la diuretice
decat la inhibitori de enzima de
conversie.
Mai frecventa la varsnici si la negri.
HTA CU RENINA
NORMALA/CRESCUTA
Denumiti si nonmodulatori.
Mecanism probabil:
Modificarea aportului de sare nu
determina modificarile anticipate in
SRAA si in raspunsul vascular la ATII
Considerat a fi un determinism
genetic
Frecvent este tot o forma de HTA
Na
+
- sensibila
Raspunde la IEC si mai putin la
diuretice
kCLUL ALDCS1LkCNULUI IN A1CGLNIA n1A
A|dosteron|smu| pr|mar, secundar s| ternar
Hiperaldosteronismul PRIMAR (10% din cazurile de HTA)
reprezinta o sinteza in exces de ALDO in absenta reglatorului lui
fiziologic (AT II): Sdr. Conn, Hiperplazia adrenaliana idiopatica
bilaterala
evidentiata prin raportul ALDO/renina crescut (HTA cu renina
scazuta)
Cauza probabila: Polimorfisme ale aldosteron-sintetazei
(codificata de CYP11B2) si 11+-hydroxilazei (CYP11B1)

Hiperaldosteronismul SECUNDAR: cauza cea mai frecventa,
datorata scaderii volemiei, alterarii perfuziei renale, stimularii %-
adrenergice a zonei juxtaglomerulare, si/sau excesului de K
+
Hiperaldosteronimsul TERTIAR: stimulare sustinuta si prelungita
a glandei SR de catre AT II (este cauza principala a HTA reno-
vasculare).
L1IDLLL NA1kIUkL1ICL
Reprezinta principalii factori responsabili de contracarare a efectelor
sistemului RAA $ diureza cu natriureza si scaderea TA
Peptidul natriuretic atrial (ANP, atrial natriuretic peptide) este
secretat la nivelul atriului drept in conditiile cresterii presiunii de
umplere a acestuia $ inhiba eliberarea de ADH $ diureza $
hipovolemie $ scaderea TA
Peptidul natriuretic derivat din creier (BNP, brain natriuretic peptide)
este eliberat la nivelul cardiomiocitelor ventriculare, determina
natriureza si diureza si este considerat actual un marker diagnostic
si terapeutic al IC.
Peptidul natriuretic de tip C este eliberat la nivelul endoteliului
vascular si determina vasodilatatie.
Desi actioneaza ca un mecanism compensator pentru a reduce pre si
post sarcina, cresterea BNP endogen nu este suficienta pentru a
compensa supraincarcarea de presiune si volum in HTA.
ALTE MECANISME RENALE DE ELIMINARE A NA
+
ALTERATE IN HTA

Rinichiul este organul efector pentru majoritatea
mecanismelor de reglare a eliminarii Na
+
.
Pe langa mecanismele nervoase si umorale de control a
eliminarii Na
+
, in HTA esentiala poate (co)-exista si o
alterare genetica si/sau dobandita a rinichiului de a
elimina sarea in exces:
Defectul genetic de sinteza a aducinei, o proteina
membranara cu rol in reglarea activitatii ATP-azei Na/K
dependente avand drept consecinta cresterea
reabsorbtiei de Na la nivel tubular
Boli genetice cu transmitere mendeliana (v. Determinismul
genetic al TA)

kCLUL SIS1LMULUI NLkVCS SIMA1IC
PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN
PATOGENIA HTA
DEPENDENTA FLUXULUI DE PRESIUNE SI
ELASTICITATE
- Variatia de flux in functie de presiune pentru vase
rigide (linie punctata) si vase elastice, la diferite
grade de stimulare simpatica (0 rosu, medie -
albastru si intensa - verde).
- In vasele rigide relatia presiune-flux este liniara.
- In vasele elastice, dupa atingerea nivelului critic de
inchidere, (pentru vasele nestimulate simpatic = 6,
mm Hg), cresterea presiunii determina variatie
abrupta a fluxului. Aceasta se datoreaza faptului
ca, pe masura ce creste presiunea motrice
(gradientul presional axial), creste si presiunea
vasculara transmurala. In acest fel creste raza
vasului si scade rezistenta. Fluxul va creste mai
rapid decat in vasul rigid si curba va avea o panta
mai abrupta.
- Rezistenta creste invers proportional cu presiunea,
la scaderi foarte mari ale presiunii din vas,
rezistenta tinde la infinit.
LILC1LLL S1IMULAkII SIMA1ICL ASUkA 1A
ADRENALINA:
Creste FC, inotropismul (efect %1) $creste DC
Vasoconstrictie in majoritatea art. si venelor
sistemice (adrenoR postjonctionali #1 si #2)
Vasodilatatie in mm. si ficat la concentratii mici
(+
2
-adrenoceptor); vasoconstrictie la
concentratii mari (mediat -
1
).
Efectul global la doze mici-moderate: creste DC
+ redistribuire debitului in mm. si ficat.
Modificare mica a PAM.
La doze mari creste TA (vasc doar efect -
1
).
TA
(mmHg)
FC
NORADRENALINA:
Creste FC si inotropism ( efect +1)
Vasoconstrictie in majoritatea art. si venelor
sistemice (adrenoR postjonctionali #1 si #2)
Efectul global este de crestere DC si RPT, cu
cresterea TA.
FC crescuta nu este de durata, fiind
contracarata de stimularea baroreceptorilor ,
care, si prin intermediul n.X restabilesc FC.
TA
(mmHg)
FC
Reprezentarea schematica a diferentelor intre conceptul vechi si cel actual
privind relatia intre activitatea SN simpatic (ASNS) si bolile cardio-vasculare
Osborn J W , and Kuroki M T Hypertension.
2012;59:545-547
Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.
CSNA ASNS cardiac; SSNA ASNS splanchnica;
RSNA ASNS renal, LSNA ASNS lombar.

Mecaanisme implucate in activitate simpatica excesiva si in reducerea activitatii
parasimpatice in bolile cardio-vasculare
Abboud F M et al. Hypertension. 2012;59:755-762
Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.
ACTIVAREA MECANISMULUI NERVOS SIMPATIC
Cresterea activitatii simpatice are rol atat in initierea cat si in
mentinerea valorilor TA crescute.
In general, odata instalata HTA, stimularea sistemului nervos
simpatic determina un raspuns mai pronuntat decat la
normotensivi.
Nu este clar daca aceasta hiperresponsivitate apartine doar
sistemului nervos simpatic in sine sau miocardului si
muschiului neted vascular modificate secundar HTA.
Mecanismul nervos simpatic are doua componente majore,
care se influenteaza reciproc:
" Componenta periferica
" Componenta centrala
Manualul MERCK- Editia XVII a- capitol 201
MECANISME DE CRESTERE A ACTIVITATII SIMPATICE IN HTA
componenta periferica
Deficit de preluare si stocare a norepinefrinei $ mentine un
nivel circulant crescut al norepinefrinei (Manualul MERCK- Editia
XVII a- capitol 201)
Facilitarea eliberarii de noradrenalina din terminatiile
nervoase mediata de nivelul crescut de ATII.

Experimental, dieta bogata in grasimi:
$ creste tonusul simpatic si
$ atenueaza baroreflexul arterial,
$ crestere activitatea plexurilor simpatice lombare
Reflexul adipos aferent: cresterea tesutului adipos elibereaza
capsaicina ce stimuleaza activitatea simpatica la nivel renal, creste
PAM si activeaza nucleul paraventricular


ACTIVITATEA SIMPATICA CRESCUTA
Catecolamine circulante crescute
RINICHI VENE CORD ARTERE
%-receptori #-receptori
Cresc tonus
venos
%1-receptori
Creste FC
#-receptori
Scade raza
arteriolara
renina
AT II Pres.venoasa Intoarcere
venoasa
Vol Dy
Vol.
bataie
Retentie de Na
+
Crestere vol
sanguin
Crestere Debit
cardiac
Crestere
RTP
CRESTERE TA
AC1IVAkLA SNC - n1A NLUkCGLNA
componenta centra|a
HTA neurogena reprezinta o alterare primara a controlul nervos asupra
sistemului cardiovascular (raportului vagal/simpatic) exprimata prin:
nivel plasmatic crescut de noradrenalina
eliberare crescuta de noradrenalina atat in circulatia periferica, cat si in sangele ce
iriga SNC
crestere a activitatii simpatice postaganglionare ce tinteste fibrele musculare
vasculare
Imuno-reflexul vagal:
mediatorii inflamatiei sistemice $ activare fibre senzitive aferente n. X $ eliberare reflexa de
acetilcolina (Ach) in organe (ficat, splina, maduva osoasa, cord) $ reducere a citokinelor pro-
inflamatorii. Celulele inflamatorii prezinta receptori specifici pentru Ach (nAchR- 7).
Terminatiile senz n.X paraggl. din tub digestiv, ficat, splina, maduva osoasa, cord $ glomus
carotidian (incl receptori pt citokine, cum ar fi IL-1R ) $ NTS $ nc dorsal al n.X $ eferente
motorii
HTA cronica indusa de AT II se asociaza cu:
cresterea nr de celule microgliale activate in PVN si cresterea citokinelor inflamatorii
inhiba activarea microgliala prin administrare de minociclina, un antibiotic care
traverseaza BHE, reduce HTA.

MCDLLUL IN1LGkA1Ck nIC1ALAMIC
|ntre a|terarea metabo||smu| Na s| d|sfuncna SNC

Mediatorul principal: ouabaina (EO)
Aportul excesiv de Na
+
determina cresterea concentratiei Na
+
atat in plasma cat si
in LCR.
Sodiul plasmatic crescut activeaza sinteza de ouabaina la nivelul glandei SR, cu
efecte predominant vasoconstrictoare periferice prin interferarea schimbului Na
+
/
Ca
2+
cu favorizarea retentiei de Ca
2+
in celula.
Cresterea Na
+
in LCR:
Raspunsul rapid: Creste sinteza de
EO la nivel central $ EO plasmatica
$ inhiba ATP-azei Na
+
/K
+
$ scade
reabsorbtia de Na
+
la nivel renal si
activitatea schimbatorului Na
+
/Ca
2+
la
nivelul miocitelor arteriale si celulelor
endoteliale $ creste volemia si RTP.
Raspunsul lent (la stimularea de
durata) : activeaza caile
simpatomimetice excitatorii la nivel
hipotalamic.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 302: H1031H1049, 2012

MCDLLUL IN1LGkA1Ck nIC1ALAMIC
|ntre a|terarea metabo||smu| Na s| d|sfuncna SNC
Raspunsul lent: activarea caii neuromodulatorii implica cresterea sintezei locale
(hipotalamice) a secretiei de aldosteron si EO, precum si a celei de AT II.
Cale de activare centrala ALDO-EO-AT II este considerata in prezent mecanismul
principal in dezvoltarea HTA cronice, dependente de sare.
Cresterea Na
+
in LCR stimuleaza sinteza
cerebrala de ALDO $ declanseaza sinteza
locala de EO.
Alterarea expresiei R
AT1
, a NADPH
oxidazei, si a NOS neuronale indusa de
ALDO, este mediata de cascada de
semnalizare EO - pompa de Na
+
#2 protein
kinaza. Calea finala de activare simpatica
se realizeaza prin R
AT 1
activati de ATII.
Activarea simpatica la nivel hipotalamic
reseteaza baroreceptorii la un alt nivel
presional de raspuns.
OVLT, organum vasculosum din lamina
terminalis; PVN, nucleul paraventricular; SON,
nucleul supraoptic; SFO, organul subfornical
maduvei osoase $ cresterea celulelor pro-
inflamatorii $ inflamatie si scaderea EPC
(endothelial progenitor cells) $ reparare vasculara
deficitara.
Aceste semnale neuro-vasculare sunt perpetuate
de modificarile mediate de receptorii AT1 in vasele
cerebrale, intrerupand integritatea BHE $ permit
intrarea celulelor inflamatorii in parechimul cerebral
$ contribuie la activarea microgliala si inflamatie
in PVN.
Un mecanism similar AT1-dependent poate fi
prezent in ale regiuni cardioreglatoare cerebrale
cum ar fi NTS si portiunea ventrolaterala bulbara.

La nivelul SNC se integreaza activarea ATII (in mare masura dependenta de aportul
de Na) cu cea a citokinelor inflamatorii: efectul este reprezentat de activarea
componentei simpatice.
Receptorii AT1 in SFO/OVLT (din regiunea antero-ventrala a ventriculului 3) sunt
activati de cresterea ATII plasmatica. Integrarea semnalului se transmite din PVN (nc
paraventricular). Acesta activeaza microgliile $ creste generarea de ROS si
citokine si scade NO $ creste activitatea neuronala directa si indirecta de reglare a
functionarii canalelor ionice. AT II generata in PVN poate activa receptorii AT1
neuronali cu modificarea activitatii acestora. Imbalanta intre activitatea simpatica si
cea parasimpatica influenteaza direct activitatea
Zubcevic et all Hypertension. 2011 57(6): 10261033
CI1CkINLLL INILAMA1CkII AL1LkLA2A CCCkDCNAkLA
SIMA1ICA CLN1kALA
Citokine circulante
(TNF-- si IL-1+
Activitatea COX-2 in
Mcf perivasculare BHE
Sinteza PG E2
Stimulare nrn. NPV
Eliberare ACTH Activare SNS
Nr de molec de adeziune
jonctionala in nucleul tractul solitar
(NTS) sau a IL6
Acumulare leucocite in
microcirculatie in NTS
transvazare
Activare agregare
plachete
Sinteza
citokine
Modif inflamatorii
in NTS
Alterare fct baroreflex
IL 10
-
CCN1kACAkAkLA 1CNUSULUI SIMA1IC CkLSCU1
kCLUL L1IDLLCk NA1kIUkL1ICL
Peptidele natriuretice reduc tonusul
simpatic in vasele periferice prin
inhibarea eliberarii de catecolamine
din terminatiile nervoase autonome si
suprimarea influxului nervos simpatic
din SNC.
In acest mod este suprimata
tahicardia reflexa si vasoconstrictia
care insotesc reducerea presarcinii si
se promoveaza scaderea presiunii
arteriale.
Prin contracararea efectelor SRAA si
alterarea aportului de sare si apa,
peptidele natriuretice sunt implicate si
in reducerea volumului extracelular.