Cmo citar este artculo: Domnguez RO, et al.

Enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo asociado a la diabetes

mellitus de tipo 2: relaciones e hiptesis. Neurologa. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2013.05.006
ARTICLE IN PRESS
+Model
NRL-521; No. of Pages 6
Neurologa. 2013;xxx(xx):xxxxxx
NEUROLOGA
www.elsevier.es/neurologia
REVISIN
Enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo asociado a la
diabetes mellitus de tipo 2: relaciones e hiptesis
R.O. Domnguez
a,
, M.A. Pagano
b
, E.R. Marschoff
c
, S.E. Gonzlez
a
,
M.G. Repetto
d
y J.A. Serra
e
a
Departamento de Neurologa, Hospital Sirio Libans, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Ciudad Autnoma de
Buenos Aires, Argentina
b
Departamento de Neurologa, Hospital Juan A. Fernndez, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Ciudad
Autnoma de Buenos Aires, Argentina
c
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires, Ciudad Autnoma de Buenos Aires, Argentina
d
Facultad de Farmacia y Bioqumica, Universidad de Buenos Aires, Ciudad Autnoma de Buenos Aires, Argentina
e
Consejo Nacional de Investigaciones Cientcas y Tcnicas (CONICET), Instituto de Bioqumica y Medicina Molecular (IBIMOL,
UBA-CONICET), Facultad de Farmacia y Bioqumica, Universidad de Buenos Aires, Ciudad Autnoma de Buenos Aires, Argentina
Recibido el 30 de abril de 2013; aceptado el 5 de mayo de 2013
PALABRAS CLAVE
Diabetes mellitus de
tipo 2;
Enfermedad de
Alzheimer;
Metabolismo cerebral
de la glucosa;
Resistencia a la
insulina;
Estrs oxidativo;
Frmacos
hipoglucmicos
Resumen
Introduccin: Varios estudios epidemiolgicos han demostrado que los pacientes de diabetes
mellitus de tipo 2 presentan un aumento de riesgo para adquirir enfermedad de Alzheimer, pero
las relaciones entre ellas no estn aclaradas.
Desarrollo: Ambas enfermedades presentan similares anormalidades metablicas: Alteracio-
nes en el metabolismo de la glucosa, irregularidades en los receptores para la se nalizacin
de la insulina, estrs oxidativo, anomalas en la conformacin de protenas y depsitos de -
amiloide. A travs del desarrollo de investigaciones experimentales en las ltimas 2 dcadas,
han sido postuladas diversas hiptesis. Una de las ms llamativas relaciona los da nos micro-
vasculares de la polineuritis diabtica con los cambios que se producen en el sistema nervioso
central en la enfermedad de Alzheimer. Otra hiptesis considera que en ambas enfermedades
la evolucin del deterioro cognitivo est vinculada con el estado de estrs oxidativo sistmico.
Ms recientemente, en pacientes con enfermedad de Alzheimer con diabetes mellitus de tipo
2 concomitante, se ha comprobado la existencia de atenuacin en el deterioro cognitivo y
la normalizacin en los valores de variables bioqumicas marcadoras del estrs oxidativo. Los
frmacos antidiabticos podran ejercer un efecto favorable sobre la gluclisis, sus productos
nales y otras alteraciones metablicas.
Conclusiones: Los pacientes diabticos presentan mayor riesgo para desarrollar Alzheimer,
pero, paradjicamente, las alteraciones bioqumicas y el deterioro cognitivo resultan meno-
res que en los grupos de pacientes dementes sin diabetes mellitus. La mejor comprensin

Autor para correspondencia.

Correo electrnico: dominguezraulo@yahoo.com.ar (R.O. Domnguez).
0213-4853/$ see front matter 2013 Sociedad Espa nola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.nrl.2013.05.006
Cmo citar este artculo: Domnguez RO, et al. Enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo asociado a la diabetes
mellitus de tipo 2: relaciones e hiptesis. Neurologa. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2013.05.006
ARTICLE IN PRESS
+Model
NRL-521; No. of Pages 6
2 R.O. Domnguez et al
de las patogenias que interactan en estas enfermedades quizs sustente nuevas estrategias
teraputicas conducentes a disminuir o detener la progresin de los deterioros.
2013 Sociedad Espa nola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos
reservados.
KEYWORDS
Diabetes mellitus
type 2;
Alzheimers disease;
Cerebral glucose
metabolism;
Insulin resistance;
Oxidative stress;
Hypoglycaemic drugs
Alzheimer disease and cognitive impairment associated with diabetes mellitus type
2: Associations and a hypothesis
Abstract
Introduction: Epidemiological studies have demonstrated that patients with diabetes mellitus
have an increased risk of developing Alzheimer disease, but the relationship between the 2
entities is not clear.
Development: Both diseases exhibit similar metabolic abnormalities: disordered glucose meta-
bolism, abnormal insulin receptor signalling and insulin resistance, oxidative stress, and
structural abnormalities in proteins and -amyloid deposits. Different hypotheses have emer-
ged from experimental work in the last two decades. One of the most comprehensive relates
the microvascular damage in diabetic polyneuritis with the central nervous system changes
occurring in Alzheimer disease. Another hypothesis considers that cognitive impairment in both
diabetes and Alzheimer disease is linked to a state of systemic oxidative stress. Recently,
attenuation of cognitive impairment and normalisation of values in biochemical markers for
oxidative stress were found in patients with Alzheimer disease and concomitant diabetes. Anti-
diabetic drugs may have a benecial effect on glycolysis and its end products, and on other
metabolic alterations.
Conclusions: Diabetic patients are at increased risk for developing Alzheimer disease, but para-
doxically, their biochemical alterations and cognitive impairment are less pronounced than in
groups of dementia patients without diabetes. A deeper understanding of interactions between
the pathogenic processes of both entities may lead to new therapeutic strategies that would
slow or halt the progression of impairment.
2013 Sociedad Espa nola de Neurologa. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.
Introduccin
Los pacientes de diabetes mellitus de tipo 2 presentan
mayores riesgos de complicaciones cerebrales, inclu-
yendo accidentes cerebrovasculares
1
, deterioro cognitivo
2
y demencias
3
. Estos riesgos tambin se agregan a un con-
junto de complicaciones sistmicas, tales como retinopata,
nefropata y neuropata perifrica, acompa nando anoma-
las en la microcirculacin y lesiones macrovasculares en
diversas arterias sistmicas
4
. Asimismo deben ser tambin
ponderadas otras variables que suelen asociarse con fre-
cuencia a la diabetes, como hipertensin arterial, obesidad
y componentes del sndrome metablico
5
.
Los mecanismos patognicos a travs de los cuales la dia-
betes mellitus de tipo 2 provoca deterioro cognitivo no estn
claramente establecidos. Los escenarios propuestos entre la
diabetes y la demencia son numerosos: lesiones vasculares
6
,
inamacin
7
, estrs oxidativo
8
, elevacin de los productos
nales de la gluclisis, resistencia a la insulina y anormal
se nalizacin de sus receptores, degradacin de la insulina y
su relacin con los depsitos de protena -amiloide
9,10
.
El propsito de la presente revisin est fundamentado
en examinar las publicaciones bsicas, bioqumicas y
clnicas originales en las que han sido estudiados pacientes
de Alzheimer, de diabetes mellitus de tipo 2 y de ambas
enfermedades en forma concomitante. En la actualidad,
las relaciones entre Alzheimer y diabetes no estn comple-
tamente esclarecidas; aqu sern presentadas las hiptesis
que en la actualidad aparecen como de mayor relevancia.
La afeccin vascular
El ataque vascular cerebral isqumico se asocia a un
alto riesgo de provocar demencia en pacientes diabti-
cos. La enfermedad de Alzheimer en pacientes a nosos est
acompa nada frecuentemente por diabetes mellitus de tipo
2. En cerebros portadores de infartos cerebrales, el nmero
de placas amiloides es menor que en los cerebros sin lesio-
nes vasculares. Las hiptesis sobre estos hallazgos proponen
que la lesin vascular parecera disminuir la formacin de
la protena amiloide que, per se, es causa de demencia
progresiva
11
.
Una de las afecciones isqumicas cerebrales tiene su
asiento en la sustancia blanca; sin embargo, la patogenia es
poco conocida. Esta enfermedad isqumica crnica, clara-
mente visible en las imgenes de tomografa computarizada
cerebral y de resonancia magntica, es usualmente cono-
cida como leucoaraiosis
12
. La hipertensin arterial crnica y
la diabetes mellitus de tipo 2 son los principales factores de
riesgo para el desarrollo de isquemia crnica en la sustan-
cia blanca
13
. La enfermedad microvascular es frecuente en
la diabetes
14,15
, contribuyendo al deterioro cognitivo y evi-
denciando las manifestaciones clnicas de la enfermedad de
Alzheimer. La diabetes mellitus de tipo 1 ha sido menos estu-
diada y, consecuentemente, todava sus relaciones con el
deterioro cognitivo permanecen sin aceptacin denitiva
16
.
La diabetes correlaciona con el aumento de riesgo para
desarrollar demencia: resulta un 63% mayor al ser com-
parada frente a controles sanos. En una comunicacin
Cmo citar este artculo: Domnguez RO, et al. Enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo asociado a la diabetes
mellitus de tipo 2: relaciones e hiptesis. Neurologa. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2013.05.006
ARTICLE IN PRESS
+Model
NRL-521; No. of Pages 6
Alzheimer y diabetes mellitus de tipo 2: relaciones e hiptesis en cognicin 3
reciente, en sujetos con 7 a nos de seguimiento, el mayor
deterioro cognitivo se manifest en aquellos pacientes que
en las imgenes mostraron signos de lesiones vasculares,
atribuyndose a la isquemia el carcter de principal factor
que inducira a la demencia
17
.
Resistencia a la insulina y demencia
Numerosas investigaciones sustentan la hiptesis que la
enfermedad de Alzheimer responde a una patogenia basada
en alteraciones de la energa neuronal, originada por insu-
ciencias en la funcin de la glucosa
18
. Las anomalas
metablicas estn relacionadas con el factor insulnico de
crecimiento cerebral, que regula la produccin de energa y
la resistencia a la insulina
19
.
Asimismo, la resistencia a la insulina fue revelada en
pacientes Alzheimer al ser comparados con controles no
dementes: en el Alzheimer se hallan mayores valores de
hiperglucemia y mayor nmero de ovillos neurobrilares
20
.
La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia generan
engrosamiento de las paredes de las arterias y variaciones
asociadas a modicaciones en la permeabilidad vascular que
conllevan a la isquemia tisular
21
. Las nuevas investigaciones
sobre la diabetes y la resistencia cerebral a la insulina sern
de gran utilidad para determinar si existe una relacin con
la resistencia perifrica a la insulina.
La asociacin de diabetes con la
polineuropata y la declinacin cognitiva
Dos de las hiptesis acerca de la patogenia que ori-
gina la neuropata diabtica estn basadas en cambios
microangiopticos
22
y en las anomalas metablicas rela-
cionadas con la insulina y la glucosa
23
. Tambin ha surgido
una tercera hiptesis multifactorial que involucra al estrs
oxidativo
24
. Adicionalmente, el empleo de la tcnica de
potenciales evocados cerebrales en pacientes diabticos
permiti reconocer un compromiso subclnico: la disminu-
cin de la conduccin central de estmulos
25
; esta condicin
presupone, tambin, la existencia de microangiopata.
Una pregunta abierta en la diabetes es la existencia
de vnculos entre la deciente cognicin y la conjuncin de
cambios microcirculatorios e hipoglucemia
26
. Al ser compa-
radas las funciones cognitivas en las diabetes mellitus de
tipo 1 y 2 se comprob que en esta ltima existen mayores
alteraciones de la corteza cerebral y de cambios circulato-
rios en la sustancia blanca profunda del cerebro
17
.
Otra dismil hiptesis acerca diabetes y declinacin cog-
nitiva reere modicaciones metablicas en sujetos que
desarrollan el Alzheimer espordico. Las anomalas estn
relacionadas con los receptores neuronales de insulina y su
inadecuada se nalizacin. Este escenario neuronal conduce
a incrementos de estrs oxidativo y a la alterada fosforila-
cin de la protena tau (), llevando tambin al aumento de
ovillos neurobrilares
27
.
Tambin es difundida la hiptesis que relaciona la pato-
genia conjunta debida a cambios microcirculatorios, tanto
en el sistema nervioso central como en la neuropata diab-
tica perifrica: un estudio anatomopatolgico en pacientes
diabticos inform de que la presencia de lesiones micro-
vasculares resulta comn en ambas localizaciones
28
. Sin
embargo, la presencia de lesiones vasculares en la retina,
los ri nones y los nervios perifricos de pacientes diabticos
no concordaron con una signicativa asociacin de cambios
en el cerebro y la demencia
29
.
En tanto, la patogenia sostiene vigentes las 2 posibles vas
(metablica y microcirculatoria) los hallazgos subclnicos
electrosiolgicos y neuropsicolgicos pueden representar
un valor de anticipacin sobre la posible condicin cere-
bral anormal que, a su vez, es factible de progresar hacia el
deterioro cognitivo clnico.
La relacin de los frmacos antidiabticos y la
enfermedad de Alzheimer
Durante la ltima dcada, en varias publicaciones se ha
informado de la probable existencia de un efecto pro-
tector de la diabetes, ciertamente paradojal, cuando la
enfermedad de Alzheimer es concomitante. Dicho efecto
se maniesta a travs de la mejora en el estrs oxida-
tivo y en otros marcadores perifricos de la demencia
que resultan signicativamente menores cuando conuyen
ambas entidades
3033
. En 2009, la hiptesis surgida de una
investigacin bsica contribuy a conocer mejor la accin
protectora de la diabetes sobre el Alzheimer; en este estu-
dio, realizado en neuronas maduras del hipocampo, se
observ que la prdida de receptores de insulina y la baja
difusin de ligandos relacionados se atenan y normalizan
por la accin de insulina
34
.
Diversos frmacos hipoglucemiantes previenen la decli-
nacin en la funcin de la insulina, reduciendo las
anormalidades patolgicas observadas en el Alzheimer. La
indagacin sobre la factibilidad de que los frmacos antidia-
bticos prevengan, mejoren la demencia o hagan ms lenta
la evolucin del Alzheimer no tiene hasta hoy una respuesta
denitiva. No obstante, los resultados de la utilizacin de
insulina por va intranasal y de hipoglucemiantes por va oral
(metformina, rosiglitazona, pioglitazona y glibenclamida)
en trabajos controlados son coincidentes en los efectos favo-
rables de ellas sobre las funciones cognitivas
3439
. Estos
tratamientos y nuevas investigaciones brindan un campo de
promisorio inters para la vida diaria de los pacientes y
de grupos familiares cercanos.
El aumento de los productos nales de la
gluclisis y la demencia
Los productos nales de la gluclisis no enzimtica (PFG),
advanced glycation end products (AGEs) segn referencias
y los provenientes de la oxidacin de lpidos y protenas se
acumulan en rganos y tejidos afectados crnicamente por
la diabetes. Los PFG actan como activadores de receptores
especcos denominados rPFG (que forman parte de recep-
tores a las inmunoglobulinas), originando especies reactivas
de oxgeno y respuesta inamatoria mediada por la enzima
mieloperoxidasa. La interaccin entre los PFG y los rPFG
produce aumento en la sntesis del anin superxido y las
Cmo citar este artculo: Domnguez RO, et al. Enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo asociado a la diabetes
mellitus de tipo 2: relaciones e hiptesis. Neurologa. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2013.05.006
ARTICLE IN PRESS
+Model
NRL-521; No. of Pages 6
4 R.O. Domnguez et al
consecuentes disminuciones de actividad de las enzimas
antioxidantes superxido dismutasa y catalasa, y la acti-
vacin de la protena cinasa C
23,40
. La hiperglucemia y el
da no tisular se producen a travs de 4 mecanismos: a) la
activacin de la protena cinasa C y la sntesis de novo de
un lpido: el diacilglicerol; b) debido al incremento de la
va de las hexosas; c) a travs de la formacin de los PFG,
y d) por aumento del ujo de la va de los polioles. Las
especies precursoras de los PFG son los dicarbonilos, com-
puestos intracelulares muy reactivos que reaccionan con los
grupos amino de protenas intra y extracelulares formando
los PFG
41
, especies que presentan la capacidad de atravesar
membranas y provocar disfuncin mitocondrial.
En las relaciones entre el da no patolgico de la diabetes
42
y el estrs oxidativo participan activamente las especies
reactivas del oxgeno. Se plantea un desequilibrio entre la
produccin de los precursores de la gluclisis y los limpia-
dores (scavenging) de estas especies, generndose estrs
carbonlico y da no de gluclisis. Este proceso de acumula-
cin atrae clulas inamatorias, que a su vez, estimulan
la mayor produccin de los PFG e inamacin. Los PFG
contribuyen a la progresin patolgica, acelerando el dep-
sito de protena -amiloide en varias reas cerebrales
43
.
Estos hechos indicaran que el punto en comn entre la
diabetes y la enfermedad de Alzheimer seran los rPFG,
que presentan anidad por los ligandos PFG propios de la
diabetes y la protena -amiloide caracterstica del Alzhei-
mer.
Relaciones entre estrs oxidativo, diabetes
mellitus de tipo 2 y demencia
En los ltimos a nos se han estudiado y publicado in extenso
las signicativas asociaciones existentes entre da no y estrs
oxidativo con algunas severas enfermedades neurolgicas.
Estas asociaciones se han establecido a travs de los usuales
marcadores perifricos de da no-estrs oxidativo
30,31,33,44,45
.
Algunas variables han sido aceptadas consensus scholarum
como marcadores representativos del estrs oxidativo: a) las
sustancias reactivas al cido tiobarbitrico: el aumento de
ellas resulta del anormal nivel sistmico y neuronal de hidro-
perxidos que conduce al incremento de la peroxidacin
lipdica; b) la quimioluminiscencia iniciada por el hidroper-
xido de terbutilo: los niveles aumentados de ella indican la
existencia de estrs oxidativo en las membranas de eritro-
citos. Por otro lado se consideran marcadores de reduccin
(proteccin) las variables: c) la capacidad antioxidante del
plasma: su disminucin indica un menor nivel de antioxi-
dantes plasmticos hidrosolubles (p. ej., cido rico, cido
ascrbico y bilirrubina), y d) la enzima superxido dismu-
tasa Cu-Zn (SOD): su aumento se interpreta por la asociacin
con el estrs oxidativo sistmico, ya que la sobrerregula-
cin enzimtica es una respuesta adaptativa al aumento de
especies oxidantes.
Luego resulta adecuado, tal como ha sido propuesto por
Sies
46
en el simple modelo de la balanza, visualizar la situa-
cin de da no-estrs oxidativo como un desequilibrio entre
las especies intracelulares oxidantes (da no) y las reductoras
(proteccin) desplazado hacia las primeras. Este concepto
implica el reconocimiento de la produccin siolgica de
oxidantes (radicales libres oxidantes y especies relaciona-
das) y la existencia operativa de defensas antioxidantes. El
concepto de desequilibrio reconoce la ecacia siolgica de
las defensas antioxidantes en el mantenimiento, tanto del
estrs oxidativo como del da no celular, en un nivel mnimo
de condiciones siolgicas.
Desde mediados de la dcada de los noventa y, pos-
teriormente, se comenz a observar que la presencia
concomitante de diabetes mellitus de tipo 2 en pacientes
Alzheimer tiene un resultado inesperado con mejoras sig-
nicativas de las variables usuales del estrs oxidativo; es
decir, que estos pacientes exhiben valores ms cercanos a
aquellos usuales en los grupos de sujetos sanos
30,31,33
. Simi-
lares resultados se hallaron en los valores de homocistena,
la vitamina B12 y el cido flico
31
. As tambin ocurre con
respecto a la hemoglobina glucosilada y la insulina, que pre-
sentan signicativas correlaciones de signos opuestos entre
los pacientes dementes y los no dementes
33
(diabticos
puros y controles sanos). Adems, el anlisis in totum de los
marcadores perifricos en las diferentes enfermedades pre-
senta signicativas correlaciones lineales entre las especies
pro-oxidantes y las defensas antioxidantes
35
.
La atenuacin de los marcadores perifricos podra ser
atribuida a: a) la conocida accin de las sulfonilureas, que
disminuyen los valores de las especies reactivas al cido tio-
barbitrico y la SOD; b) un efecto protector de la diabetes
que atena el estrs oxidativo sistmico, debido a las com-
plicaciones de la diabetes y el da no tisular, y c) la accin
protectora de la insulina frente al estrs oxidativo
34
.
Pero quizs el ms sorprendente resultado del efecto
protector de la diabetes ha sido descrito en la asociacin
con los tiempos de sobrevida y las metstasis en pacientes
de tumores malignos, tales como cncer de pulmn y de
prstata
47,48
.
Enfermedad de Alzheimer, diabetes mellitus
de tipo 2 y menor deterioro cognitivo
En el presente, no est determinado el efecto de la diabetes
mellitus de tipo 2 sobre el deterioro cognitivo en pacientes
con simultnea enfermedad de Alzheimer. Desafortunada-
mente, debido a las limitaciones en el seguimiento de
pacientes de edad avanzada en perodos largos (de 4 a 6 a nos
o ms), hay pocos estudios sobre estas relaciones. El estu-
dio prospectivo y longitudinal de Sanz et al.
49
exterioriz las
dicultades habituales en el seguimiento de la evolucin en
personas de edad avanzada: habiendo comenzando con ms
de 600 pacientes con probable demencia Alzheimer, 60 de
ellos con diabetes concomitante, por muerte u otras razo-
nes, menos de la mitad fueron nalmente incluidos en el
estudio. Sin embargo, esta investigacin pionera pudo infor-
mar de que la diabetes est asociada con una menor tasa de
deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer.
La evidencia actual es insuciente para sacar conclusio-
nes rmes respecto de las asociaciones entre la enfermedad
de Alzheimer con diabetes mellitus de tipo 2 concomitante,
pero los resultados publicados en los ltimos a nos indi-
can un papel potencialmente benecioso de los frmacos
hipoglucemiantes. La administracin de frmacos antidiab-
ticos glibenclamida y pioglitazona produce una mejora
Cmo citar este artculo: Domnguez RO, et al. Enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo asociado a la diabetes
mellitus de tipo 2: relaciones e hiptesis. Neurologa. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2013.05.006
ARTICLE IN PRESS
+Model
NRL-521; No. of Pages 6
Alzheimer y diabetes mellitus de tipo 2: relaciones e hiptesis en cognicin 5
signicativa en la cognicin espacial, en el aprendizaje
y en el rendimiento de la memoria, as como signicati-
vas disminuciones en el hipocampo de las concentraciones
de las protenas tau () hiperfosforilada y galanina
50
. Adi-
cionalmente, debe ser considerado el comprobado efecto
protector de la insulina en la prevencin de la unin neurot-
xica de oligmeros de -amiloide, la atenuacin en cambios
estructurales cerebrales caractersticos del Alzheimer y la
mejora de la insulina resistencia neuronal a travs de
la metformina
34,37,38
.
Basndose en los resultados obtenidos en el estudio
clnico
49
, fue dise nado un estudio piloto a n de evaluar
el rendimiento cognitivo de una poblacin homognea de
101 sujetos y 4 grupos experimentales: enfermedad de Alz-
heimer, diabetes mellitus de tipo 2 sin demencia, pacientes
dementes de ambas enfermedades asociadas con similares
tiempos de evolucin y controles sanos
51
. El grado de dete-
rioro cognitivo se cuantic mediante la Alzheimer Disease
Scale-Cognitive y del Examen de Estado Mental de Fols-
tein, y el avance de la demencia mediante la escala Clinical
Dementia Rating. Los resultados probaron que: a) el grado
de deterioro cognitivo en pacientes Alzheimer ms dia-
betes mellitus de tipo 2 result signicativamente menor
al ser comparados con los de probable demencia Alzhei-
mer sin diabetes, ambos con igual tiempo de evolucin en
deterioro cognitivo, y b) no existieron diferencias signi-
cativas entre los pacientes diabticos puros y los controles
sanos.
Resulta esencial una mayor cantidad de estudios experi-
mentales y clnicos, incluyendo muestras ms numerosas y
plazos de seguimiento ms prolongados.
Conclusiones
1. La diabetes mellitus de tipo 2 est asociada a un riesgo
aumentado de deterioro cognitivo.
2. Se han presentado diferentes hiptesis que relacionan
la enfermedad de Alzheimer y la diabetes: lesiones
microcirculatorias, cambios metablicos relacionados
que conducen a la formacin de ovillos neurobrilares
y depsitos de protena -amiloide en el tejido cerebral,
alteraciones en las funciones de la insulina: resistencia y
se nalizacin anormal de la insulina, desequilibrio entre
especies oxidantes y antioxidantes: si bien ambas enfer-
medades conuyen en el contexto del estrs oxidativo
sistmico mediado a travs de radicales libres, las vas
metablicas y los mecanismos de accin son diferentes.
3. Cuando ambas enfermedades estn asociadas, el estrs
oxidativo sistmico est disminuido en comparacin con
el de ambas entidades aisladas y el deterioro cognitivo
resulta menor.
4. Un desafo trascendente para futuros protocolos ser
profundizar el conocimiento respecto de las vas meta-
blicas de las enfermedades y sus vinculaciones.
Financiacin
El trabajo no ha tenido ninguna fuente de nanciacin
externa a las se naladas en Agradecimientos.
Conicto de intereses
Ninguno de los autores presenta conicto de inters con
empresas especcas, y todos ellos conocen bien el con-
tenido del manuscrito, y han dado su conformidad para la
publicacin.
Agradecimientos
El desarrollo de esta revisin ha sido parcialmente nan-
ciado por el Consejo Nacional de Investigaciones Cientcas
y Tcnicas (CONICET) y el Instituto de Bioqumica y Medicina
Molecular (IBIMOL, CONICET-UBA), Facultad de Farmacia y
Bioqumica (UBA) de Argentina.
Bibliografa
1. Bell DS. Stroke in the diabetic patient. Diabetes Care.
1994;17:2139.
2. Knopman D, Boland LL, Mosley T, Howard G, Liao D, Szklo M,
et al. Cardiovascular risk factors and cognitive decline in
middle-aged adults. Neurology. 2001;56:424.
3. Peila R, Rodrguez BL, Launer LJ. Type 2 diabetes. APOE
gene, and the risk for dementia and related pathologies: The
Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes. 2002;51:125662.
4. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.
The effect of intensive treatment of diabetes on the deve-
lopment and progression of long-term complications in insulin-
dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:97786.
5. Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, Haffner SM. NCEP-
dened metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of
coronary heart disease among NHANES III participants age 50
years and older. Diabetes. 2003;52:12104.
6. Miyakawa T. Vascular pathology in Alzheimers disease. Psycho-
geriatrics. 2010;10:3944.
7. Tuppo EE, Arias HR. The role of inammation in Alzheimers
disease. Int J Biochem Cell Biol. 2005;37:289305.
8. Luchsinger JA. Diabetes, related conditions, and dementia. J
Neurol Sci. 2010;299:358.
9. Kapogiannis D, Mattson MP. Disrupted energy metabolism and
neuronal circuit dysfunction in cognitive impairment and Alz-
heimers disease. Lancet Neurol. 2011;10:18798.
10. Fernndez-Gamba A, Leal MC, Morelli L, Casta no EM. Insulin-
degrading enzyme: Structure-function relationship and its
possible roles in health and disease. Curr Pharm Des.
2009;15:364455.
11. Honig LS, Tang MX, Albert S, Costa R, Luchsinger J, Manly J,
et al. Stroke and the risk of Alzheimer disease. Arch Neurol.
2003;60:170712.
12. Hachinski VC, Potter P, Merskey H. Leuko-araiosis. Arch Neurol.
1987;44:213.
13. Domnguez RO, Famulari AL, Gallo A, Garca G, Bartolom E,
DAbbraccio G, et al. Early onset of leuko-araiosis in hyperten-
sive patients. Arch Neurol. 1993;50:134.
14. Reijmer YD, van den Berg E, Ruis C, Jaap Kappelle L, Biessels GJ.
Cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes. Diabetes
Metab Res Rev. 2010;27:195202.
15. Verdelho A, Madureira S, Moleiro C, Ferro JM, Santos CO, Erkin-
juntti T, et al. White matter changes and diabetes predict
cognitive decline in the elderly: The LADIS study. Neurology.
2010;75:1607.
16. Brands AM, Biessels GJ, Kappelle LJ, de Haan EH, de Valk HW,
Algra A, et al. Cognitive functioning and brain MRI in patients
Cmo citar este artculo: Domnguez RO, et al. Enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo asociado a la diabetes
mellitus de tipo 2: relaciones e hiptesis. Neurologa. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2013.05.006
ARTICLE IN PRESS
+Model
NRL-521; No. of Pages 6
6 R.O. Domnguez et al
with type 1 and type 2 diabetes mellitus: A comparative study.
Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;23:34350.
17. Tiehuis AM, Vincken KL, van den Berg E, Hendrikse J,
Manschot SM, Mali WP, et al. Cerebral perfusion in rela-
tion to cognitive function and type 2 diabetes. Diabetologia.
2008;51:13216.
18. Hoyer S. Glucose metabolism and insulin receptor sig-
nal transduction in Alzheimer disease. Eur J Pharmacol.
2004;490:11525.
19. Rivera EJ, Goldin A, Fulmer N, Tavares R, Wands JR, de la
Monte SM. Insulin and insulin-like growth factor expression and
function deteriorate with progression of Alzheimers disease:
Link to brain reductions in acetylcholine. J Alzheimers Dis.
2005;8:24768.
20. Janson J, Laedtke T, Parisi JE, OBrien P, Petersen RC, Butler PC.
Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer disease. Diabetes.
2004;53:47481.
21. Kubota T, Kubota N, Moroi M, Terauchi Y, Kobayashi T, Kamata K,
et al. Lack of insulin receptor substrate-2 causes progressive
neointima formation in response to vessel injury. Circulation.
2003;107:307380.
22. Dick PJ, Karnes JL, OBrien P, Okazaki H, Lais A, Engelstad J.
The spatial distribution of ber loss in diabetic polineuropathy
suggests ischemia. Ann Neurol. 1986;19:4409.
23. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosilation
end products in tissue and the biochemical basis of diabetic
complications. N Engl J Med. 1988;318:131521.
24. Low PA, Nickander KK. Oxygen free radical effects in sciatic
nerve in experimental diabetes. Diabetes. 1991;40:8737.
25. Pagano MA, Basile RM, Krinsky F, Dacordi H, Yorio A, Snchez GG.
Compromiso del tronco cerebral en la Diabetes Mellitus. Rev Soc
Arg Diabetes. 1988;22:53.
26. Asvold BO, Sand T, Hestad K, Bjorgaas MR. Cognitive function in
type 1 diabetic adults with early exposure to severe hypoglyce-
mia: A 16-year follow-up study. Diabetes Care. 2010;33:19457.
27. Lovestone S, Reynolds CH. The phosphorylation of tau (): A
critical stage in neurodevelopmental and neurodegenerative
processes. Neuroscience. 1997;78:30924.
28. Sonnen JA, Larson EB, Brickell K, Crane PK, Woltjer R, Craft S.
Different patterns of cerebral injury in dementia with or wit-
hout diabetes. Arch Neurol. 2009;66:31522.
29. Ba-Tin L, Strike P, Tabet N. Diabetic peripheral microvascular
complications: Relationship to cognitive function. Cardiovasc
Psychiatry Neurol. 2011:723434.
30. Serra JA, Marschoff ER, Domnguez RO, Guareschi EM, Famu-
lari AL, Pagano MA, et al. Oxidative stress in Alzheimers and
vascular dementias: Masking of the antioxidant proles by a
concomitant type ii diabetes mellitus condition. J Neurol Sci.
2004;218:1724.
31. Domnguez RO, Marschoff ER, Guareschi EM, Famulari AL,
Pagano MA, Serra JA. Homocysteine, vitamin B12 and folate in
Alzheimers and vascular dementias: The paradoxical effect of
the superimposed type ii diabetes mellitus condition. Clin Chim
Acta. 2005;359:16370.
32. Cankurtaran M, Yesil Y, Kuyumcu ME, Oztrk ZA, Yavuz BB,
Halil M, et al. Altered levels of homocysteine and serum natu-
ral antioxidants links oxidative damage to Alzheimers disease.
J Alzheimers Dis. 2013;33:10518.
33. Domnguez RO, Marschoff ER, Guareschi EM, Repetto MG, Famu-
lari AL, Pagano MA, Serra JA. Insulin, glucose and glycated
hemoglobin in Alzheimers and vascular dementia with and wit-
hout superimposed Type II diabetes mellitus condition. J Neural
Transm. 2008;115:7784.
34. De Felice FG, Vieira MNN, Bomm TR, Decker H, Velasco PT,
Lambert MP, et al. Protection of synapses against Alzheimers-
linked toxins: insulin signaling prevents the pathogenic binding
of A- oligomers. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:19716.
35. Serra JA, Domnguez RO, Marschoff ER, Guareschi EM,
Famulari AL, Boveris A. Systemic oxidative stress associa-
ted with the neurological diseases of aging. Neurochem Res.
2009;34:212232.
36. Kickstein E, Krauss S, Thornhill P, Rutschow D, Zeller R, Sharkey
J, et al. Biguanide metformin acts on tau phosphorylation via
mTOR/protein phosphatase 2A (PP2A) signaling. Proc Natl Acad
Sci USA. 2010;107:218305.
37. Gupta A, Bisht B, Dey CS. Peripheral insulin-sensitizer drug met-
formin ameliorates neuronal insulin resistance and Alzheimers-
like changes. Neuropharmacology. 2011;60:91020.
38. Li J, Deng J, Sheng W, Zuo Z. Metformin attenuates Alzheimers
disease-like neuropathology in obese, leptin-resistant mice.
Pharmacol Biochem Behav. 2012;10:56474.
39. Craft S, Baker LD, Montine TJ, Minoshima S, Watson GS,
Claxton A, et al. Intranasal insulin therapy for Alzheimer disease
and amnestic mild cognitive impairment: a pilot clinical trial.
Arch Neurol. 2012;69:2938.
40. Ramasamy R, Vannucci SJ, Yan SS, Herold K, Yan SF, Schmidt AM.
Advanced glycation end products and RAGE: a common thread
in aging, diabetes, neurodegeneration, and inammation. Gly-
cobiology. 2005;15:16R28R.
41. Yan S, Chen X, Schmidt A, Brett J, Godman G, Scott C, et al.
Glycated tau in Alzheimers disease: A mechanism for induction
of oxidative stress. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91:778791.
42. Munch G, Schinzel R, Loske C, Wong A, Duray N, Riederer P,
et al. Alzheimers disease synergistics effects of glucose decit,
oxidative stress and advanced glycation endproducts. J Neural
Transm. 1998;105:43961.
43. Rolo A, Palmeira C. Diabetes and mitocondrial function: role
of hyperglycemia and oxidative stress. Toxicol Appl Pharmacol.
2006;212:16778.
44. de Lustig ES, Serra JA, Kohan S, Canziani G, Famulari AL, Domn-
guez RO. Copper-zinc superoxide dismutase activity in red blood
cells and serumin demented patients and in aging. J Neurol Sci.
1993;115:1825.
45. Serra JA, Domnguez RO, de Lustig ES, Guareschi EM, Famu-
lari AL, Bartolom EL, et al. Parkinsons disease is associated
with oxidative stress: Comparison of peripheral antioxidant pro-
les in living Parkinsons. Alzheimers and vascular dementia
patients. J Neural Transm. 2001;108:113548.
46. Sies H. Oxidative stress: from basic research to clinical applica-
tion. Am J Med. 1991;91:318S.
47. Hanbali A, Al-Khasawneh K, Cole-Johnson C, Divine G, Ali H.
Protective effect of diabetes against metastasis in patients with
non-small cell lung cancer. Arch Intern Med. 2007;167:513.
48. Waters KM, Henderson BE, Stram DO, Wan P, Kolonel LN, Hai-
man CA. Association of diabetes with prostate cancer risk in the
multiethnic cohort. Am J Epidemiol. 2009;169:93745.
49. Sanz C, Andrieu S, Sinclair A, Hanaire H, Vellas B, Real fr Study
Group. Diabetes is associated with a slower rate of cognitive
decline in Alzheimer disease. Neurology. 2009;73:135966.
50. Baraka A, ElGhotny S. Study of the effect of inhibiting gala-
nin in Alzheimers disease induced in rats. Eur J Pharmacol.
2010;64:1237.
51. Domnguez RO, Marschoff ER, Gonzlez SE, Repetto MG,
Serra JA. Type 2 Diabetes and/or its treatment leads to less
cognitive impairment in Alzheimers disease patients. Diabetes
Res Clin Pract. 2012;98:6874.