Sunteți pe pagina 1din 6

REZISTENA LA ANTIBIOTICE ANTIBACTERIENE

Adriana Slavcovici
Rezistena la antibiotice este o calitate funcional a bacteriilor, o modalitate de a
eluda aciunea letala a drogurilor antibacteriene.
Bacteriile au precedat cu miliarde de ani spea uman la nivel planetar, perioad
n care i-au perfecionat modalitile de adaptare la mediul extern. O mare parte a
antibioticelor sunt produi naturali ai microorganismelor existente n ambient iar aceste
microorganisme prezint mecanisme de proteare fa de proprii produi, de anulare a
aciunii antibioticelor, respectiv mecanisme de rezisten. !enele de rezisten s-au
transferat patogenilor sau c"iar bacteriilor oportuniste. #eci rezistena i are originea n
mediul ambiental i dateaz, de asemenea, de miliarde de ani.
Rezistena confer bacteriei capacitatea de a supravieui la concentratii citotoxice
de antibiotic i se manifest fa de o singur clas de antibiotice, fa de mai multe clase
de antibiotice $multirezisten, rezisten extins% sau c"iar fa de toate antibioticele
existente $panrezisten%.
&entru a eficientiza modalitatea de a se sustrage aciunii antibioticelor, bacteriile
posed capacitatea de modulare a expresiei genelor de rezisten asigur'ndu-i, astfel, o
evoluie rapid cu un cost energetic minim, c"iar n prezena agenilor antimicrobieni.
Rezistena se manifest at't la nivel individual c't i la nivel populaional,
consecinele fiind o reducere a paletei de antibiotice utilizabile n infecii cu bacterii
rezistente, o cretere a morbiditii i a costului terapeutic n aceste situaii.
(n condiii de laborator, sensibilitatea respectiv rezistena la antibiotice, se
apreciaz prin variate teste standardizate) difuzimetric, prin determinarea concentraiei
minime in"ibitorii - *+, $clasic, --test sau automat .ite/0%, prin metode moleculare de
polimerizare n lan - &*R $1&ol2merase *"ain Reaction3%.
Rezistena este natural sau dobandit.
Rezistena natural reprezint o caracteristic intrinsec, nnscut, a unor
specii bacteriene. #e exemplu rezistena la ampicilina a tulpinilor de Ps.aeruginosa,
Klebsiella spp., rezistena anaerobilor la aminoglicozide, rezistena de nivel sczut a
enterococilor la aminoglicozide, rezistena tulpinilor de Listeria monocytogenes la
cefalosporine.
Rezistena dobndit este o calitate c'tigat de bacterie. *aracterul de
rezisten se poate transfera altor celule bacteriene, n cadrul aceleiai specii sau ntre
specii i genuri ndepartate taxonomic.
Genetica rezistenei. Rezistena este un caracter genetic al bacteriilor iar genele
de rezisten sunt localizate la nivelul cromozomului bacterian sau la nivelul plasmidelor.
#in punct de vedere genetic rezistena apare prin mutaii la nivelul 4#5-ului
endogen, rearanri ale unor segmente de 4#5 $inserii, transpoziii realizate de elemente
mobile% sau prin ac"iziie de material genetic exogen.
a. Mutaii la nivelul ADNului !acterian
+utaiile punctiforme sau extinse sunt responsabile de rezistena la peniciline,
cefalosporine, fluoro6uinolone, rifampicin. +utaiile determin modificri ale
moleculelor pe care acioneaz antibioticul sau determin sinteza de enzime care
inactiveaz antibioticul. 7nele mutaii ale genelor responsabile de sinteza clasicelor
betalactamaze $8-+9, :;.9% au determinat apariia de betalactamaze cu spectru extins
$-:B<%, betalactamaze frecvent nt'lnite n infecii nozocomiale.
!. Ac"iziia #e $aterial %enetic e&'%en
8ransferul genelor de rezisten are loc de la o tulpin rezistent la o tulpina
sensibil la antibiotice i se realizeaz prin elemente genetice mobile) plasmide,
bacteriofagi, elemente transpozabile = transpozoni, integroni, segmente de inserie. 4stfel
se transfer gene responsabile de sinteza de betalactamaze ntre enterobacteriacee, se
transfer gene de rezisten de la streptococii viridans la S.pneumoniae, de la enterococii
vanco-rezisteni la +R:4. 8ransferul rezistenei este cauza apariiei tulpinilor
multirezistente, ndeosebi n infeciile nozocomiale.
Mecanis$e !i'c"i$ice #e rezisten(
Rezistena bacterian la antibiotice se realizeaz prin urmtoarele mecanisme
bioc"imice distincte) > inactivarea enzimatic a antibioticelor, > impermeabilitatea
membranei celulare fa de antibiotice, > efluxul de antibiotic, > modificri ale
moleculelor int $subuniti ribozomale, &B&-uri, modificri ale enzimelor int pentru
6uinolone, modificarea precursorilor peretelui celular% > b2passul unor mecanisme de
aciune ale antibioticelor.
)rinci*alele $ecanis$e !i'c"i$ice #e rezisten( la anti!i'tice anti!acteriene
Mecanis$e
+

l
a
c
t
a
$
i
A
$
i
n
'
%
l
i

c
'
z
i
#
e
C
l
'
r
a
$

,
e
n
i
c
'
l
M
a
c
r
'
l
i
#
e
S
u
l
,
'
n

a
$
i
#
e
T
e
t
r
a
c
i

c
l
i
n
e
T
r
i
$
e

t
"
'
*
r
i
$
-
u
i
n
'
l
'
n
e
G
l
i
c
'
*
e
*

t
i
#
e
L
i
n
c
'
s
a

$
i
#
e
R
i
,
a
$
*
i

c
i
n
a
,nactivare enzimatic ??? ??? ???
?
$!5%
@ @ @ ? @ @ @
,mpermeabilitatea
membranei celulare
?
$!5%
?
$!5%
?
$!5%
??
$!5%
@
?
$!5%
?
$!5%
?
$!5%
??
$!5%
?
$!5%
@
-fluxul antibioticului ? ? ? ?? @ ??? @ ? @ @ @
+odificarea
moleculelor int
?? ?? @ ??? ?? ? ??? ??? ??? ??? ???
B2pass-ul unor
mecanisme de aciune
@ @ @ @ ? @ ? @ @ @ @
!5 A bacterii !ram-negative
a. Inactivarea enzi$atica a anti!i'ticel'r este un mecanism de rezisten
descris la betalactamine, aminoglicozide, cloramfenicol, macrolide.
Betalacta$azele "idrolizeaz antibiotice betalactamine. -nzimele sunt eliberate
extracelular, prote'nd moleculele int de aciunea antibioticului. :tudii recente
precizeaza existena a cel puin BCC de betalactamaze.
5ivelul de rezisten mediat de betalactamaze este determinat de mai muli
factori) rata de "idrolizare a antibioticului, afinitatea enzimelor fa de antibiotic,
cantitatea de betalactamaze produse. Betalactamazele stafilococilor $penicilinaze%,
secretate extracelular, determin rezistena la penicilin n timp ce meticilina i oxacilina
prezint stabilitate fa de aceste enzime. <a bacilii !ram-negativi betalactamazele sunt
extrem de variate realiz'nd mecanismul maor al rezistenei. Betalactamazele bacililor
!ram-negativ au afinitate diferit fa de betalactamine, iar unele sunt in"ibate de acidul
clavulanic, sulbactam sau tazobactam. Rezistena prin betalactamaze se asociaz frecvent
i cu alte mecanisme de rezistena, determin'nd apariia tulpinilor multirezistente mai
ales n infeciile nozocomiale.
Clasi,icarea *rinci*alel'r !etalacta$aze .Bus"/
Gru*
Ti*ul #e
!etalacta$az(
In"i!iie
cu aci#
clavulanic
Anti!i'tice inactivate
E&a$*le
9
*efalosporinaze
$4mp*%
5u
peniciline,
cefalosporine
Enterobacter cloacae
0a &enicilinaze #a
peniciline !ramDpozitivi (S.
aureus%
0b
Betalactamaze cu
spectru larg
#a
peniciline,
cefalosporine ,E,,
-nterobacteriacee
Ps.aeruginosa,
H.influenzae
0be
Betalactamaze cu
spectru extins $-:B<%
#a
peniciline,
cefalosporine
$excepie in vitro
cefoxitin%
Klebsiella spp.,
E.coli
Ps.aeruginosa
0c *arbenicilinaze #a
aminopeniciline
carbenicilina
-nterobacteriacee,
Ps.aeruginosa
Acinetobacter spp.
0d Oxacilinaze #a
peniciline, oxacilina -nterobacteriacee,
Ps.aeruginosa
0e *efalosporinaze #a
peniciline,
cefalosporine
Proteus vulgaris
0f *arbapenemaze #a
betalactamine $inclusiv
carbapenemi%
Klebsiella spp.,
Ps.aeruginosa
F *arbapenemaze 5u
betalactamine $excepie
monobactam%
Stenotropomonas
maltopilia
0 Rezistena enzi$atic( la a$in'%lic'zi#e
,nactivarea enzimatic a aminoglicozidelor $fosforilare, acetilare, nucleotidare%,
are loc n timpul procesului de transport transmembranar. -xist aproximativ FC tipuri de
enzime de inactivare. &revalena anumitor fenotipuri de rezisten se coreleaz cu
presiunea de selecie a antibioticelor. Rezistena enzimatic se nt'lnete la stafilococi,
streptococi, enterobacteriacee. #e importan clinic este rezistena enterococilor la
aminoglicozide n asociere cu rezistena la betalactamine, rezult'nd pierderea efectului
sinergic al celor dou clase de antibiotice.
0 Rezistena enzi$atic( la $acr'li#e1 linc'sa$i#e1 stre*t'%ra$ine
7nele bacterii au capacitatea de a sintetiza enzime care inactiveaz aceste
antibiotice. Rezistena de nivel nalt la eritromicin, se nt'lnete la unele tulpini de
E.coli, limit'nd astfel utilizarea antibioticului n decolonizarea colonului naintea
procedurilor c"irurgicale. Rezistena enzimatic la lincosamide sau streptogramine s-a
descris la S.aureu.
!. Re#ucerea *er$ea!ilitatii $e$!ranei celulare
0 Re#ucerea *er$ea!ilit(ii $e$!ranei e&terne
&asaul antibioticelor "idrofile este facilitat de existena porinelor. &ermeabilitatea
membranei externe fa de antibiotice este corelat cu numarul porinelor, mrimea lor i
proprietaile fizico-c"imice ale antibioticelor. Reducerea permeabilitii membranei $prin
mutaii genetice% determin rezistena la betalactamine, aminoglicozide, imipenem,
6uinolone. 4cest mecanism se nt'lnete la enterobacteriacee, Ps.aeruginosa, Serratia
spp., !acteroides spp.
0 Re#ucerea *er$ea!ilit(ii $e$!ranei cit'*las$atice
&asaul antibioticelor prin membrana citoplasmatic are loc printr-un sistem de
transport activ cu consum de energie $fora protonic%. Rezistena apare frecvent la
aminoglicozide i s-a descris la stafilococi, E."oli, Salmonella spp. Rezistena apare mai
ales n cursul monoterapiei cu aminoglicozide. #eoarece pasaul aminoglicozidelor este
dependent de metabolismul oxidativ, bacteriile anaerobe i facultativ aerobe prezint
rezisten intrinsec la aminoglicozide.
c. Rezistena *rin e,lu& #e anti!i'tic
-fluxul antibioticelor se realizeaz la nivel membranei celulare prin sisteme de
transport energo-dependente sau pompe de eflux. Rezistena, indus de concentraii
subin"ibitorii de antibiotic, apare la tetraciclin, fluoro6uinolone, macrolide,
betalactamine. +ecanismul de eflux determin rezistena tulpinilor de S.pyogenes,
S.pneumoniae, S.aureus la macrolidele clasice, la azalide i streptogramine B.
+ecanismele de eflux n asociere cu prezena betalactamazelor, contribuie la
rezistena tulpinilor de Ps.aeruginosa la toate betalactaminele.
#. M'#i,ic(ri la nivelul $'leculel'r int(
0 M'#i,ic(ri ale su!unit(il'r ri!'z'$ale
4fectarea subunitilor GC: sau FC: determin rezisten la antibioticele care
intervin n sinteza proteic i creterea bacterian) tetraciclin, macrolide, lincosamide,
streptogramine, aminoglicozide. Rezistena la grupul de antibiotice +<:
B
caracterizeaz
tulpinile de stafilococi, streptococi orali, S.pneumoniae, !acteroides spp., "lostridium
perfringens. -nterococii i streptococii prezint o rezistena natural de nivel scazut la
aminoglicozide. <a aceste tulpini, rezistena de nivel nalt la aminoglicozide apare prin
mutaii cu afectarea subunitaii FC: sau GC:.
0 M'#i,icarea *recurs'ril'r *eretelui celular
Rezistena la glicopeptide este cauzat de modificri structurale la nivelul
precursorilor peretelui celular. <a enterococi rezistena este determinat de genele van4,
vanB si van* care vor genera sinteza unui precursor modificat, fr afinitate pentru
vancomicin $ex. terminaia #-alanina-#-alanina este nlocuit cu #-alanina-#-lactat%.
4par variate fenotipuri cu rezistena la vancomicin iEsau la teicoplanin. Rezistena se
poate transfera de la E.faecium la E.faecalis, S.aureus, S.pyogenes, S.sanguis sau Listeria
monocytogenes.
Rezistenta de nivel nalt a stafilococilor la vancomicina, .R:4, este rar $99
tulpini n lume%. O problem important la nivel global o reprezint tulpinile de
stafilococi intermediar sensibile la vancomicin, .,:4 i ".,:4, la care mecanismul este
complet diferit) peretele celular este mai dens, coninutul de reziduuri #-ala-#-ala este
mare i reprezint un fals substrat pentru vancomicin, antibioticul este sec"estrat la acest
nivel fr a aunge la molecula 1int3.
Rezistena la !etalacta$ine *rin $'#i,icarea )B)
Betalactaminele au efect bactericid prin legarea covalent de enzime specifice la
nivelul membranei citoplasmatice, enzime care catalizeaz formarea peretelui celular
$1penicillin-binding proteins3 sau &B&%. +utaii la nivel cromozomial determin alterarea
afinitii unor &B&-uri, pierderea lor sau apariia unor noi &B&-uri, lipsite complet de
afinitate fa de betalactamine. 7n loc aparte l ocup S.aureus meticilino-rezistent
$+R:4% la care rezistena este determinat de existena &B&0a lipsit de afinitate fa de
toate betalactaminele. (n mod frecvent la tulpinile de +R:4 se asociaz i alte
mecanisme de rezisten, tulpinile fiind multirezistente $rezisten la toate
betalactaminele, rezisten la gentamicin, clindamicin, iar la unele fenotipuri, rezisten
la rifampicin%. +odificri ale &B&-urilor la S.pneumoniae determin B fenotipuri de
rezisten. 4ceste tulpini de S.pneumoniae prezint rezistena la peniciline, sensibilitate
sau rezisten la cefalosporine generatia ,,, $ceftriaxon, cefotaxim% dar sensibilitate la
vancomicin i rifampicin.
Rezistena la 2uin'l'ne *rin $'#i,icarea %irazel'r
Huinolonele acioneaz la nivelul 4#5-girazei i topoizomerazei ,.. Rezistena
apare prin mutaii care afecteaz structura enzimei i deci afinitatea pentru antibiotic.
+utaii multiple determin rezistena de nivel nalt. 4pariia rezistenei este corelat cu
concentraia de antibiotic i durata expunerii la antibiotic. 4buzul utilizrii
fluoro6uinolonelor a determinat emergena tulpinilor de bacili !ram-negativi rezistente.
e. Rezistena la sul,'na$i#e 3i tri$et'*ri$
:ulfonamidele prezinta afinitate pentru di"idropteridin-sintetaza $#&:% iar
trimetoprimul pentru di"idrofolat-reductaza $#;IR%, enzime implicate n sinteza acizilor
nucleici. Rezistena este determinat de formarea unor enzime cu afinitate scazut fa de
antibiotic. !enele de rezistena sunt descrise at't la bacterii !ram-pozitive, c't i la
bacterii !ram-negative.
Bi',il$ul !acterian1 $'#alitate #e rezisten( la anti!i'tice
Biofilmul faciliteaz expresia fenotipic a tulpinilor rezistente. Biofilmul,
recunoscut a fi prezent n JCK din procesele infecioase, prezint o ar"itectur
particular) o comunitate de bacterii nglobate ntr-o matrice proprie $matrice
poliza"aridic sau 1slime3% i care se realizeaz la nivelul suprafeelor biotice sau
abiotice. Biofilmul se formeaz cel mai frecvent pe suprafeele diverselor dispozitive
implantate) catetere intravenoase, catetere pentru untul ventricular al <*R, catetere
intravezicale, proteze valvulare, proteze articulare etc. #e asemenea, biofilmul se
formeaz i n lipsa dispozitivelor implantate, respectiv la nivelul interfeei dintre mediu
lic"id i solid sau aer) n infeciile realizate n fibroza c"istic, bronite cronice, n
infeciile urinare recurente, n endocardite pe valve native, otite recurente sau cronice,
osteomielite cronice, etc.
Bacteriile frecvent implicate n producerea biofilmului sunt) stafilococii,
streptococii, enterococii, Ps.aeruginosa, Klebsiella spp., E.coli.
&articularitile structurale si funcionale ale biofilmului determin dificulti
maore n tratamentul antibiotic, respectiv determin o rezisten clinic)
- datorit stressului metabolic, celule bacteriene exprim fenotipic variate
mecanisme de rezistena) rezistena prin eflux, impermeabilitatea
membranei, modificari ale moleculelor int
- totodat bacteriile devin dormande, adic persisteri, celule deficitare n
apoptoz i care nu sunt distruse de antibiotic
- biofilmul prezint o structur care mpiedic difuzibilitatea antibioticelor
i a componentelor raspunsului imun n profunzimea biofilmului
Iactorii de risc pentru infeciile cu bacterii rezistente sau multi-rezistente sunt)
- tratamentul cu antibiotice cu cel puin LC zile anterior
- spitalizri recente n ultimele F luni $cu o durata M 0-G zile%
- frecvena crescut a rezistenei n comunitate sau n spital
- imunosupresia $realizat prin terapie imunosupresiv sau secundar unor
boli cu afectarea statusului imun%
- contact cu diverse servicii medicale $inclusiv servicii de ngriire
permanent a pacientului%
- terapia intravenoas ambulatorie $cu sau fr antibiotice%
- dializa cronic $in ultima lun%
- membrii din familie purttori de germeni multi-rezisteni
:trategia de prevenire i reducere a rezistenei include urmtoarele puncte c"eie)
prevenirea infeciei prin aplicarea vaccinurilor, utilizarea restrictiv a dispozitivelor
medicale $intracardiace, intravasculare, articulare etc.%, diagnostic bacteriologic rapid i
corect asociat cu un tratament antibiotic corect, utilizarea raional a antibioticelor
ndeosebi n spital, prevenirea transmiterii tulpinilor rezistente.