Sunteți pe pagina 1din 45

52.

Cancerul mamar
- epidemiologie
- istorie natural
- clasificare TNM si histopatologica,
- simptomatologie,
- diagnostic
- evoluie
- indicaie terapeutic
- principalele asocieri de chimioterapie
Cancerul mamar (CM) este neoplazia cea mai frecvent la sexul feminin, ocupnd locul I
ntre cauzele de deces prin cancer la femei (circa 32% din toate cancerele feminine, 18% din
decesele prin neoplazii), cu peste 1.000.000 cazuri noi/an pretutindeni n lume i circa
373.000 de decese/an. Majoritatea deceselor n CM sunt datorate recidivelor sau bolii
metastatice; 25-50% dintre paciente, n funcie de stadiul iniial i biologia tumoral, vor
dezvolta metastaze dup tratamentul iniial [1].
EPIDEMIOLOGIE
n Uniunea European, incidena brut a CM este de 109.9 cazuri/100000 femei/an, iar
mortalitatea de 38.4 decese/100000 femei/an, cu variaii geografice importante. n ultima
decad, mortalitatea prin CM este n scdere n majoritatea rilor vestice, ca o consecin a
educaiei, programelor de screening funcionale i terapiei mai eficace [1].
n Romnia, s-au nregistrat aproximativ 6660 cazuri noi i 3000 decese n 2001, cifre care
corespund unei incidene de 58/100000/an i unei mortaliti de 26/100000/an n populaia
feminin. Tendina este de continu cretere, dar fr modificarea mortalitii, care se menine
constant n ultimii 20 de ani (60-70%) [2].
ETIOLOGIE
Factorii protectivi mpotriva CM sunt:
vrsta tnr la momentul primei nateri
activitatea fizic
menopauza artificial nainte de 35 de ani
lactaia prelungit
avorturile spontane sau induse nu au efect protector
consumul crescut de ulei de pete i fibre vegetale
consumul de fitoestrogeni (din plante) i de produse din soia (boabe de soia) [4]
Factori genetici
Cancerele mamare ereditare reprezint 8% dintre toate CM. Riscul major (20-40%) este
asociat cu mutaii a 2 gene supresoare tumoral (GST), numite BRCA1 (17q21) i BRCA2
(13q12-13):
prezente la 5-10% dintre toate femeile cu CM
responsabile pentru 90% din CM ereditare
confer i un risc de 20-40% de a dezvolta cancer ovarian
Exist ns i alte gene ale cror mutaii sunt implicate n etiopatogenia CM [4]:
p53 determin CM n cadrul sindromului Li-Fraumeni (inciden familial crescut de
sarcoame, limfoame, leucemii i tumori cerebrale)


PTEN (10q22-23) GST asociat cu sindromul Cowden (tumori hamartomatoase multiple
i tumori maligne ale pielii i cavitii bucale)
CHEK-2 GST reglatoare a punctelor de control ale ciclului celular
Indicaiile pentru testarea BRCA1 i BRCA2 includ:
istoric familial de CM la vrste precoce
cancer ovarian i mamar la aceeai pacient
CM bilateral
descendeni evrei ashkenazi [5]

TABEL 1. Factorii determinani pentru riscul de CM [3]

Factor Variabil Risc relativ (%)
Istoricul familial de CM: Rude de gradul I cu CM 1.8
- la premenopauz 3.0
- la postmenopauz 1.5
- bilateral la premenopauz 9.0
- bilateral la postmenopauz 4.0-5.4
Istoricul menstrual (vrsta n ani): Menarha naintea vrstei de 11 ani 1.7-3.4
Menarha dup vrsta de 17 ani 0.3
Menopauza naintea vrstei de 45 ani 0.5- 0.7
Menopauza la vrstele de 45-54 ani 1.0
Menopauza dup vrsta de 55 ani 1.5
- cu >40 ani-menstruali 2.5-5.0
Ovarectomie naintea vrstei de 35 ani 0.4
Cicluri menstruale anovulatorii 2.4-4.0
Istoricul sarcinilor: Prima sarcin la termen
- naintea vrstei de 20 ani 0.4
- la vrste ntre 20-34 ani 1.0
- dup vrsta de 35 ani 1.5-4.0
Nulipare 1.3-4.0
Ali factori: Istoric personal de CM
Mutaii ale genelor BRCA1 i BRCA2
Vrsta avansat
Mastopatii cu risc: hiperplazia ductal/lobular atipic
- fr antecedente de CM 8
- cu istoric familiar pozitiv 20
Fumatul
Biopsii mamare prealabile
Terapii estrogenice n postmenopauz
Expunere n copilrie la radiaii ionizante
Consumul de alcool

HISTOLOGIE
Examenul histopatologic furnizeaz: diagnosticul de certitudine, studiul i descrierea
morfologic a tumorii, elementele prognostice, predictive i informaiile biologice necesare
evalurii genezei, progresiei i riscului de recidiv a carcinoamelor mamare. Cele mai multe
tipuri de carcinoame mamare iau natere din unitatea structural reprezentat de ductele
glandulare (mari, mijlocii i mici) [6].
75-80% dintre CM sunt carcinoame ductale invazive (CDI) i 10% sunt carcinoame
lobulare invazive (CLI); aceste 2 tipuri histologice au trsturi biologice similare.
celelalte subtipuri histologice invazive (ex. medular, coloid) prezint un prognostic mai bun
dar sunt tratate n funcie de stadiu i nu de tipul histologic.
Clasificarea tumorilor glandei mamare este aceea a Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS),
a crei variant simplificat este prezentat n Tabelul 2 [7]:

TABEL 2. Tipuri histologice de cancer mamar

Leziuni de risc crescut
Hiperplazie ductal atipic (HAD)
Carcinom ductal/ lobular in situ (CDIS/ CLIS)

Carcinoame infiltrative
Carcinom ductal infiltrativ NOS; carcinom lobular infiltrativ NOS
Carcinom tubular


Carcinom mucinos
Carcinom medular
Alte carcinoame: papilar, scuamos, mioepitelial

Forme rare
Cancerul inflamator mastita carcinomatoas (invazia tumoral n limfaticele dermului)
Carcinomul adenoid chistic
Carcinomul apocrin
Carcinomul cu celule n inel cu pecete
Tumora carcinoid
Boala Paget a mamelonului
Alte cancere primare rare ale snului - tumora phyllodes malign, limfoame, sarcoame

DIAGNOSTIC
Examen clinic
istoricul complet (antecedente familiale/ personale)
mas mamar palpabil, dur, nedureroas, posibil fixat la peretele toracic
secreii mamelonare unilaterale, sero-sangvinolente (leziune local)
retracia (aspect de coaj de portocal), edemul, ulceraia tegumentelor
adenopatie axilar/ supraclavicular de consisten dur
edem al braului de aceeai parte cu tumora [4].
Investigaii paraclinice
Screening-ul: mamografia bilateral (sensibilitate 80-90%) echografia mamar
Examenul anatomo-patologic: orice nodul mamar trebuie luat n considerare pentru biopsie,
chiar dac mamografia este negativ
Metode standard de diagnostic cito-/histologic (naintea oricrei intervenii chirurgicale):
puncia aspirativ cu ac fin (citologie)
biopsia cu ac cu dispozitiv de tiere (TruCut)
biopsia incizional i excizional
puncia-biopsie ghidat echografic sau prin IRM (n leziuni mamare nepalpabile)
biopsia stereotaxic sub control mamografic
Evaluarea histopatologic:
histologie, tip tumoral (invaziv vs. in situ), grad de difereniere histologic (G)
aprecierea invaziei tumorii n marginile de excizie, a invaziei vasculare
status special: receptorii estrogenici (RE) i progesteronici (RPg), HER2/neu, indicii de proliferare (ex. indexul
mitotic, de faz S sau Ki-67) i angiogenez [1,3,4,5].
Investigaiile de laborator:
hemoleucograma complet, testele hepatice i fosfataza alcalin
utilizarea markerilor tumorali n scop diagnostic nu este recomandat
Explorrile imagistice (doar n funcie de semne/ simptome, istoric, probe sangvine):
examen computer tomografic (CT) al toracelui i abdomenului
examen CT i n rezonan magnetic (IRM) cerebral
scintigrafie osoas
radiografie toracic
STADIALIZARE
Sunt de remarcat urmtoarele modificri:
ncepnd de la stadializarea TNM a AJCC/UICC din 1987, categoria N3 desemneaz
invazia ganglionilor mamari interni homolaterali
adenopatiile supraclaviculare, considerate ca M1 n ediiile a 4-a (1987) i a 5-a (1997),
revin n categoria N3 n ediia a 6-a (2002) a stadializrii TNM pentru cancerul mmar [8].

TABEL 3. Clasificarea stadial TNM-AJCC/UICC 2002 a cancerului mamar

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi evaluat
To fr tumora primar


Tis carcinom in situ (DCIS), carcinom lobular in situ (LCIS), boala Paget a mamelonului fr
evidena tumorii primare
T1 tumor de maxim 2 cm n diametru maxim
T1a tumor 0.5 cm n diametru maxim
T1b tumor ntre 0.5-1 cm n diametru maxim
T1c tumor > 1 cm n diametru maxim
T2 tumor de peste 2 cm dar nu peste 5 cm n diametru maxim
T3 tumor > 5 cm
T4 tumor de orice dimensiune cu extensie direct la peretele toracic sau la piele
T4a extensie la peretele toracic
T4b edem (inclusiv pielea cu aspect de coaj de portocal), noduli de permeaie
T4c prezena concomitent de T4a i T4b
T4d carcinom inflamator (mastit carcinomatoas)

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi definii (ex. excizai n prealabil)
No metastaze n ganglionii regionali absente
N1 metastaze in ganglionii axilari homolaterali mobili
N2 metastaze n ganglionii axilari homolaterali fici, metastaze clinic aparente* n ganglionii
mamari interni homolaterali, n absena adenopatiilor axilare clinic aparente
N2a metastaze n ganglionii axilari homolaterali fixai unii de alii (bloc) sau de alte structuri
N2b metastaze clinic aparente n ganglionii mamari interni homolaterali, n absena adenopatiilor
axilare clinic aparente
N3 metastaze n ganglionii subclaviculari homolaterali cu sau fr afectarea ganglionar
axilar; sau n ganglionii mamari interni homolaterali clinic aparente*, n prezena
adenopatiilor axilare clinic aparente; sau metastaze n ganglionii supraclaviculari cu sau
fr afectarea ganglionilor mamari interni
N3a metastaze n ganglionii subclaviculari
N3b metastaze n ganglionii mamari interni, ganglionii axilari
N3c metastaze n ganglionii supraclaviculari
(*clinic aparent = detectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinel)

M (metastazele la distan)
Mo metastaze la distan absente
M1 metastaze la distan prezente

pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
Clasificarea pT include infiltrarea marginilor de rezecie, confirmat microscopic; cnd marginile de rezecie sunt infiltrate
macroscopic se clasific ca pTx.
No Examinarea histologic trebuie s includ 6 ganglioni axilari (preferabil 10 ganglioni); este necesar examenul cel puin
al ganglionilor din staia I.

pNx ganglionii regionali nu pot fi definii, nu au fost prelevai / examinai
pNo fr metastaze n ganglionii regionali
pN1 micrometastaze n 1-3 ganglioni limfatici axilari homolaterali i/sau mamari interni
detectate prin biopsierea ganglionului-santinel dar clinic inaparente**
pN1mi numai micrometastaze (0.2-2.0 mm)
pN1a metastaze n 1-3 ganglioni axilari
pN1b micrometastaze n ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea ganglionului santinel dar
clinic inaparente**
pN1c micrometastaze n 1-3 ganglioni axilari i n ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea
ganglionului-santinel dar clinic inaparente (cnd sunt > 3 ganglioni pozitivi se clasific ca pN3b)
pN2 metastaze n 4-9 ganglioni axilari sau metastaze n ganglionii mamari interni clinic
aparente* n absena metastazelor n ganglionii axilari
pN2a metastaze n 4-9 ganglioni axilari (cel puin 1 depozit tumoral > 2.0 mm)
pN2b metastaze n ganglionii mamari interni clinic aparente n absena celor n ganglionii axilari
pN3 metastaze n 10 ganglioni axilari sau n ganglionii subclaviculari sau clinic aparente n
ganglionii mamari interni
pN3a metastaze n 10 ganglioni axilari (cel puin 1 depozit tumoral > 2.0 mm) sau metastaze n
ganglionii subclaviculari
pN3b metastaze n ganglionii mamari interni clinic aparente* n prezena a 1 ganglion axilar pozitiv,
sau micrometastaze n > 3 ganglioni axilari i mamari interni detectate prin biopsierea
ganglionului-santinel dar clinic inaparente
pN3c metastaze n ganglionii supraclaviculari homolaterali
(**clinic inaparent = nedetectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinel)

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul IIA To-1 N1 Mo
T2 No Mo
Stadiul IIB T2 N1 Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA To-2 N2 Mo
T3 N1-2 Mo
Stadiul IIIB T4 No-2 Mo
Stadiul IIIC Orice T N3 Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1



Clasificarea R (prezena sau absena tumorii reziduale dup tratament)
Rx prezena tumorii reziduale nu poate fi evaluat
R0 fr tumor rezidual
R1 tumor rezidual microscopic
R2 tumor rezidual macroscopic


Dei stadializarea clinic precede chirurgia, poate fi utilizat ca termen prognostic;
planificarea terapeutic trebuie ns s atepte rezultatele evalurii histopatologice
postoperatorii (stadializarea definitiv). La peste 30% din pacientele cu CM, dar fr
adenopatii palpabile, evaluarea histologic a ganglionilor axilari relev prezena de
micrometastaze.
PROGNOSTIC
Factorii prognostici cu valoare recunoscut n CM sunt urmtorii:
Numrul ganglionilor axilari pozitivi
cel mai puternic indicator prognostic
disecia ganglionar axilar trebuie s preleve 10 ganglioni pentru o evaluare adecvat
3 grupe prognostice: fr ganglioni invadai (No), 1-3 ganglioni invadai, 4 ganglioni invadai
Mrimea tumorii
T < 1 cm prezint un prognostic favorabil la pacientele cu No
Gradul nuclear i diferenierea tisular
tumorile cu histologie slab difereniat i grad nuclear crescut au prognostic nefavorabil
sistemul cel mai des utilizat este Scarff-Bloom-Richardson (SBR) i gradul nuclear Fisher
Statusul receptorilor estrogenici (RE) i progesteronici (RP)
tumorile cu RE+ prezint un prognostic mai bun
Tipul histologic
prognosticul CDI i CLI este similar
carcinoamele mucinoase (coloide), medulare i tubulare prezint un prognostic favorabil dac dimensiunea maxim a
tumorii este < 3 cm
carcinomul inflamator are prognosticul cel mai nefavorabil
4 categorii de prognostic:
- excelent (>80% supravieuire la 10 ani): carcinoamele tubulare, cribriform invaziv,
mucinos i carcinoamele tubulo-lobulare
- bun (60-80% supravieuire la 10 ani): carcinoamele tubulare mixte, ductal mixt i
carcinoamele lobulare alveolare
- mediu (50-60% supravieuire la 10 ani) include: carcinomul lobular clasic, invaziv
papilar, medular i carcinomul medular atipic
- nefavorabil (50% supravieuire la 10 ani): carcinomul ductal invaziv (NOS), ductal
mixt i lobular, lobular mixt i carcinomul lobular solid [9].
Expresia HER2/neu
supraexpresia este evident asociat cu un prognostic nefavorabil (supravieuire median de 3 ani, fa de 6-7ani la
pacientele cu CM HER2/neu) [4,10].
Expresia profilului genetic
oncotipul DX este un nou profil genetic identificat de studiul NSABP prin expresia a 21 de gene poate prevedea recidiva
tumoral la pacientele n stadiul I sau II, No, RE+; se poate elabora un scor prognostic [4].
CATEGORII TERAPEUTICE
Cancerul mamar este vindecabil n proporii importante n stadiile iniiale i poate fi ameliorat
frecvent i pe lung durat n stadiile avansate. Conduita terapeutic este condiionat de
stadiul bolii, vrsta bolnavei, statusul menopauzal, prezena receptorilor hormonali i nivelul
de expresie al HER2/neu.
n funcie de prima secven terapeutic, chirurgical sau non-chirurgical, se disting mai
multe categorii terapeutice.
Cancerul mamar operabil
Leziunile din stadiile 0, I, IIA, IIB i o parte din IIIA (T3,N1) i IIIC (T1-3,N3a-b)


Obiectivul terapeutic este vindecarea
Secvena terapeutic iniial este chirurgia, cu precizarea conduitei ulterioare n funcie de
informaia histopatologic.
Cancerul mamar local avansat (inoperabil)
Leziunile din stadiile IIIA (To-3,N2), IIIB (T4,No-2) i IIIC (To-3,N3c)
Obiectivul terapeutic este vindecarea.
Etapa iniial const ntr-un tratament sistemic, citostatic (CHT) sau hormonal (HT).
n cazul unui rspuns favorabil, se recurge la chirurgie (de cele mai multe
ori mastectomie radical modificat, MRM), urmat de radioterapie (RT)
Dac rspunsul este nefavorabil, se va continua cu RT (DT 50 Gy)
Un rspuns bun va permite, n continuare, MRM
Dac rspunsul este nefavorabil, se continu RT pn la DT 70 Gy
Cancerul mamar metastazat/ recidivat
Leziunile din stadiile stadiul IV (M+) i recidivele loco-regionale i/sau la distan
Obiectivul terapeutic la aceste paciente este de obicei paliaia (asigurarea unei caliti a
vieii acceptabile)
Exist o minoritate de bolnave, mai ales ntre cele cu recidiv loco-regional, la care obiectivul terapeutic este
vindecarea.
Secvena terapeutic iniial poate fi sistemic (CHT, HT) sau loco-regional (RT precedat
sau nu de o excizie chirurgical) [10].

NOUA CLASIFICARE MOLECULAR
Foarte recent, utilizarea tehnologiei ADN microarrays i a semnturii genetice a permis o
nou clasificare a CM n funcie de statusul receptorilor estrogenici (RE), progesteronici (PR)
i al HER2/neu, i distribuirea pacientelor n cel puin 4 subtipuri cu implicaii clinice majore:
RE+, RP+, HER2/neu (tipul luminal A): mai frecvent la femeile n postmenopauz (67%
dintre toate CM) tumori bine difereniate (G1), cu mutaii p53 n 20% cazuri, indice de
proliferare sczut, care sunt cel mai eficient tratate prin hormonoterapie singur; sunt
considerate tumori de prognostic favorabil.
RE+, RP+, HER2/neu+ (tipul luminal B): include tumori care nu evolueaz mai bine sub
tamoxifen, ci sub inhibitori de aromataz, i pot beneficia i de chimioterapie, pe lng
hormonoterapie.
RE, RP, HER2/neu+ (tipul HER2 array pozitiv) (a nu se identifica cu tumorile HER2/neu
pozitive, deoarece include mai ales pacientele cu receptori estrogeni negativi!): circa 15%
din tumorile mamare, fr asociaie cu vrsta, rasa sau factorii de risc hormonali cunoscui,
cu risc crescut de recidiv, chimiosensibile la antracicline i taxani n neoadjuvan (46%
vs. 7%), la care se nregistreaz o eficacitate crescut a chimioterapiei n asociere cu
trastuzumab i bevacizumab n formele metastatice.
RE, RP, HER2/neu (tipul bazal, status triplu negativ): mai frecvent la femeile n
premenopauz, de ras afro-american (20% din toate CM) tumori cu grad de difereniere
redus (G3), indice de proliferare crescut, cu mutaii BRCA1 reduse, mutaii p53 foarte
frecvente, chimiosensibile la alkilani, rezistente la taxani, trastuzumab i endocrinoterapie;
sunt considerate actual de prognostic foarte nefavorabil i sunt propuse pentru tratament
iniial cu chimioterapie high-dose sau cu ageni experimentali [68].
STRATEGIE TERAPEUTIC
Recomandare ESMO 2005:
Planul tratamentului multidisciplinar trebuie s integreze terapiile loco-regionale i sistemice, precum i
secvena acestora (III,B) [1].



CANCERUL MAMAR OPERABIL
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Leziunile benigne cu risc crescut
Hiperplazia ductal atipic (HDA)
Riscul de CM crete de 4-5 ori la pacientele cu HDA
Exist o varietate de criterii diagnostice n diagnosticul HDA
Atitudinea curent n prezena HDA const n supravegherea periodic strict (examinare
clinic i mamografic)
Studiul NSABP-P1 reducere a riscului cu 86% la pacientele tratate cu tamoxifen [11].
Carcinoamele microinvazive (Tis, No, Mo)
Carcinomul lobular in situ (CLIS)
CLIS nu este considerat cancer, ci un marker pentru riscul crescut de dezvoltare a CM
invaziv (21% la 15 ani, 1% pe an)
Descoperirea CLIS este microscopic, incidental, fr expresie mamografic; de obicei este
multicentric i bilateral
Urmrire periodic riguroas: examen clinic la fiecare 4 luni, mamografie anual
Tamoxifen ar putea fi utilizat n prevenia CM (studiul NSABP-P1 reducerea cu 56% a riscului de CM invaziv), dar
rmne totui sub evaluare [12].
Mastectomia bilateral profilactic nu este recomandat actual (rat crescut de recidive prin cancere invazive).
Carcinomul ductal in situ (CDIS)
Tip histologic: comedo/non-comedo (micropapilar, papilar, solid, cribriform)
Prin utilizarea extensiv a mamografiei, numrul diagnosticelor de CDIS (microcalcificri
i anomalii de esut moale) a crescut n ultimii ani
Tratamentul standard const n lumpectomie (tumorectomie) sau sectorectomie n limite de
siguran oncologic, fr disecie axilar, urmat de radioterapie (RT) n DT = 50 Gy +
tamoxifen adjuvant (I,B) [1].
utilizarea adecvat a chirurgiei conservatoare nu se poate realiza dect prin reperarea preoperatorie a leziunii cu fire
metalice tip harpon
toate calcificrile maligne trebuie extirpate nainte de nceperea RT
tamoxifen reduce riscul de recidiv in situ i invaziv, ipsi- sau controlateral
Alte opiuni terapeutice sunt:
chirurgia conservatorie fr RT, numai la anumite paciente cu index prognostic (indice van Nuys) mic tumor
unicentric, < 5 mm, G1 [11].
Scoru van Nuys ia n considerare 4 factori: mrimea tumorii, marginile de rezecie, clasificarea patologic i vrsta.
mastectomia total simpl (MS) cu sau fr tamoxifen adjuvant, n cazul unor leziuni multicentrice sau ntinse pe 2
cadrane sau cu margini negative ale piesei de sectorectomie [10].
Opional, MS poate fi urmat de o intervenie de reconstrucie mamar.
Aspecte legate de opiunile pacientelor, innd cont de:
supravieuirea pe termen lung
posibilitatea i consecinele recurenei locale
factori psihologici (teama de cancer, atitudinea fa de iradiere)
aspectul cosmetic
adaptarea sexual
aspectul funcional [13].
Carcinoamele invazive
Tratamentul chirurgical este prima secven terapeutic, cu dou opiuni (intervenia
conservatoare i mastectomia, ambele n asociaie cu disecia ganglionar axilar) de
valoare egal n ce privete supravieuirea, controlul local fiind ns inferior cu circa 8-10%
n cazul tratamentului conservator.



Chirurgia conservatoare
Excizie local larg, n limite de siguran oncologic, cu evidare ganglionar a nivelelor
axilare I-II, urmat obligatoriu de iradierea snului cu DT 50 Gy, cu boost de 16-18 Gy la
nivelul patului tumoral.

Recomandare
Contraindicaiile chirurgiei conservative includ: tumorile multicentrice, mari (> 3-4 cm), marginile invadate dup
rezecie.

Contraindicaii absolute ale unei intervenii chirurgicale conservatoare:
2 tumori situate n cadrane diferite sau microcalcificri difuze cu aspect malign
RT regiunii pectorale n antecedente, la o doz care cumulat cu doza postoperatorie
necesar de 50 Gy ar duce la o DT inacceptabil (> 70 Gy).
prezena unei sarcini, mai ales n primele 2 trimestre
margini pozitive ale piesei de rezecie chirurgical, n situaia n care o nou excizie ar
compromite rezultatul cosmetic al interveniei [13].
Contraindicaii relative ale unei intervenii chirurgicale conservatoare:
colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat)
tumori macroscopic multiple n acelai cadran, sau microcalcificri cu semnificaie incert
la mamografie
sn mare, cu ptoz de gradul III la care reproductibilitatea poziiei pe masa de iradiere i
omogenitatea dozei nu pot fi asigurate [4].

Mastectomia radical modificat (MRM)
Extirparea snului n totalitate, cu evidare ganglionar a nivelelor axilare I-II (nivelul III se
rezec n cazul n care intraoperator se evideniaz adenopatii suspecte) [13].
MRM va fi urmat de iradierea peretelui toracic (DT 40 Gy) n cazul n care exist cel puin
unul dintre urmtorii factori:
tumor > 5 cm
4 ganglioni axilari pozitivi
margine de rezecie pozitiv sau la distan mai mic de 1 mm fa de tumor
opional: 1-3 ganglion(i) axilar(i) pozitiv(i), dar cu efracie capsular [14].
RT adjuvant trebuie nceput imediat ce plaga operatorie este cicatrizat [15].
dac se administreaz CHT adjuvant, RT va fi secvenial, dup terminarea acesteia (dar nu la >6 luni de laa
intervenia chirurgical), sau, n cazul existenei unor factori de risc multipli pentru recidiv, concomitent,
intercalat ntre administrrile de citostatice.

Disecia ganglionar axilar
Furnizeaz cea mai important informaie prognostic
Beneficiu terapeutic minim, mai ales n CM cu axila negativ
dintre pacientele cNo, 30% prezint histologie pozitiv dup disecie!
Asociat cu risc de limfedem (10-25%) moderat pn la sever (variaz cu nivelul de
disecie axilar) [16].

Biopsia ganglionului-santinel
n mod opional, n instituiile medicale n care exist condiiile i experiena necesare,
limfadenectomia axilar de nivel I-II poate fi nlocuit cu biopsia ganglionului-santinel,
procedur minim invaziv pentru stadializarea axilar, care n aceste centre identific un
ganglion la 92-98% dintre paciente [17].. n caz de pozitivitate a acestuia se recomand ns o
limfadenectomie a nivelelor I i II [18].
un trasor radioactiv sau un colorant vital (tu de India) este injectat intradermic, n aria tumorii mamare
se exploreaz axila ipsilateral, ganglionul marcat radioactiv/ colorat fiind excizat i examinat histologic



Reconstrucia mamar
Tot opional, la pacientele care opteaz pentru mastectomie total (MRM sau MS) poate fi
utilizat chirurgia reconstructiv [19].
expander-ul poate fi implantat la momentul mastectomiei (reconstrucia imediat) sau ulterior (reconstrucia tardiv
amnat), volumul su fiind crescut lent, treptat, n cteva luni [13].
n unele cazuri este necesar o intervenie corectiv la snul controlateral.

Tratamentul loco-regional: Radioterapia adjuvant
Radioterapia (RT) este parte integrat a tratamentului conservator al snului, obligatorie dup
tumorectomie/ sectorectomie.
Suplimentarea (boost) cu 10-15 Gy peste DT = 45-50 Gy n patul tumoral este eficace.
Iradierea ariilor ganglionare supraclaviculare/ mamare interne are aceleai indicaii ca dup
chirurgia radical.
RT postmastectomie poate ameliora supravieuirea pacientelor cu CM cu risc crescut ( 4
ganglioni invadai) cu vrste < 70 ani. Acest beneficiu de supravieuire trebuie confirmat i la
pacienta vrstnic [20].
Dac nu sunt evideniai ganglioni axilari pozitivi, iradierea regiunilor ganglionare nu este
necesar.
Excepie: RT ganglionilor mamari interni cnd tumora primar (> 2 cm) a fost situat central sau n cadranele interne,
sau cnd exist semne clinice sau imagistice de interesare ganglionar mamar intern [19].
Pentru cazurile cu carcinoame invazive, pe lng patul tumoral se iradiaz i zona
supraclavicular dac sunt 4 ganglioni axilari pozitivi sau exist ganglioni pozitivi la
nivelul II sau III axilar (skip metastases).
RT postmastectomie pe peretele toracic i ganglionii supraclaviculari scade riscul de
recidiv loco-regional la pacientele cu 4 ganglioni invadai, la cele cu dimensiuni
tumorale > 5 cm (T3-4) i/sau tumori cu invazia pielii / musculaturii adiacente [17].

Recomandare ESMO 2005:
Radioterapia snului este obligatorie dup interveniile chirurgicale conservatorii (I,A). Radioterapia
postmastectomie este recomandat la pacientele cu 4 sau mai muli ganglioni invadai (II,B) i este sugerat de
tumorile T3 cu ganglioni axilari pozitivi (III,B) [1].

Recomandare American Society for Therapeutic Radiology and Oncology, American College of Radiology,
ASCO, Health Canada:
Nu exist suficiente dovezi pentru a recomanda radioterapia postmastectomie radical la paciente cu 1-3
ganglioni axilari pozitivi.

La pacientele care necesit chimioterapie, RT va fi administrat n general dup aceasta, dar
ntr-un interval care nu va depi 6 luni de la intervenie.

TABEL 4. Indicaiile radioterapiei conformaionale

Includerea a > 1 cm miocard i/sau > 2-2.5 cm plmn n cmpurile de iradiere standard
Localizarea tumorii la snul stng
Sni de volum mare
Vrsta < 60 ani
Stadii incipiente
Afeciuni cardiace sau pulmonare coexistente
Tratamente cu citostatice cu toxicitate cardiac i/sau pulmonar

dup Ghilezan N, 2005 [13].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia adjuvant
nainte de a se lua decizia utilizrii terapiei sistemice adjuvante se va proceda la evaluarea
factorilor prognostici.
Pentru fiecare individ, alegerea tratamentului adjuvant trebuie s ia n considerare [21]:


beneficiile poteniale
efectele secundare posibile
preferina pacientului
Statusul ganglionar rmne cea mai important caracteristic pentru definirea categoriei de
risc i decizia terapeutic [22,23,24].
Actual se consider c beneficiaz de tratament adjuvant:
toate categoriile de paciente cu carcinoame invazive msurnd 1cm i/sau
pacientele cu tumori mamare de orice mrime asociate cu metastaze ganglionare (N/ N+,
pre-/postmenopauz, receptori /+)

La pacientele cu ganglioni negativi (No), tratamentul adjuvant se va administra conform factorilor de risc
stratificai de ghidurile ESMO i St. Gallen (III,B) [1]

Dei au un prognostic net favorabil, aceste paciente vor prezenta totui recidive n 20% din
cazuri.
n funcie de dimensiunea tumorii, statusul receptorilor hormonali, gradul de malignitate i
vrsta, s-au stabilit i pentru aceast categorie mai multe subgrupe prognostice (Tabel 5).
n mod opional agresivitatea chimioterapiei (CHT) poate fi adaptat n funcie de grupele
de risc N+ (Tabel 1).

TABEL 5. Stratificarea factorilor de risc n CM [1]

Dimensiuni RE/RP Grading Vrst Comentariu
Risc sczut < 2cm pozitiv 1 > 35 ani Toi factorii trebuie s fie prezeni
Risc crescut > 2cm negativ 2-3 < 35 ani Cel puin un factor prezent


Recomandare ESMO 2005:
Utiliznd metoda imunohistochimic, RE/RP sunt considerai de obicei pozitivi cnd > 10% din celule se
coloreaz (slab sau puternic) fie pentru RE, fie pentru RP (IV,B). Unele rspunsuri la hormonoterapie se
nregistreaz i cnd numai 1-10% din celulele tumorale sunt pozitive (III,B). Tumorile mamare RE i/sau RP
pozitive sunt considerate endocrin sensibile [1].

TABEL 6. Definirea categoriilor de risc pentru pacientele cu CM operat [28]

Categoria de risc Caracteristici
Risc sczut - Ganglioni negativi I toate caracteristicile de mai jos:
pT 2 cm I
Grad histologic i/sau nuclear 1 I
Absena invaziei vasculare peritumorale I
Absena supraexpresiei / amplificrii genei HER2/neu I
Vrsta 35 ani

Risc intermediar - Ganglioni negativi I cel puin una dintre caracteristicile de mai jos:
pT > 2 cm SAU
Grad histologic i/sau nuclear 2-3 SAU
Prezena invaziei vasculare peritumorale SAU
Prezena supraexpresiei / amplificrii genei HER2/neu SAU
Vrsta < 35 ani

- Ganglioni pozitivi (1-3 ganglioni invadai) I
Absena supraexpresiei / amplificrii genei HER2/neu

Risc crescut - Ganglioni pozitivi (1-3 ganglioni invadai) I
Prezena supraexpresiei / amplificrii genei HER2/neu

- Ganglioni pozitivi ( 4 ganglioni invadai)


TABEL 7. Tratamentele sistemice adjuvante pentru pacientele cu CM operabile [28]




Tratamentul n funcie de rspunsul la terapiile endocrine
Responsiv Neclar Non-responsiv
Premenopauz Postmenopauz Premenopauz Postmenopauz
Premenopauz
sau
postmenopauz
R
i
s
c

s
c

z
u
t

T
M
X
























s
a
u

n
i
m
i
c























s
a
u

G
n
R
H

T
M
X
























s
a
u

I
A




























s
a
u

n
i
m
i
c

T
M
X
























s
a
u

n
i
m
i
c























s
a
u

a
n
a
l
o
g

G
n
R
H

T
M
X
























s
a
u

I
A




























s
a
u

n
i
m
i
c

N
u

s
e

a
p
l
i
c


R
i
s
c

i
n
t
e
r
m
e
d
i
a
r

T
M
X
(

A
O
)
(

C
H
T
)






































s
a
u

C
H
T

T
M
X
(

A
O
)







































s
a
u





T
M
X



























































s
a
u

A
O

T
M
X



























































s
a
u

I
A































































s
a
u

C
H
T

T
M
X
















































s
a
u

C
H
T

I
A

I
n
d
i
c
a

i
e

d
e

t
r
e
c
e
r
e

l
a

I
A

d
u
p


T
M
X
:

e
x
e
m
e
s
t
a
n

/

a
n
a
s
t
r
o
z
o
l

(
2
-
3

a
n
i
)

i

l
e
t
r
o
z
o
l

(
5

a
n
i
)

C
H
T

T
M
X
(

A
O
)






































s
a
u

T
M
X


A
O

(

C
H
T
)





































s
a
u

C
H
T

I
A

+

A
O











































s
a
u


A
O

C
H
T

I
A




















































s
a
u

C
H
T

T
M
X



I
n
d
i
c
a

i
e

d
e

t
r
e
c
e
r
e

l
a

I
A

d
u
p


T
M
X
:

e
x
e
m
e
s
t
a
n

/

a
n
a
s
t
r
o
z
o
l

(
2
-
3

a
n
i
)

i

l
e
t
r
o
z
o
l

(
5

a
n
i
)

C
H
T

P
r
o
t
o
c
o
a
l
e
:

A
C
,

C
M
F
;

A
C

s
a
u

A

C
M
F
;

F
E
C

(
z
i
u
a

1

l
a

f
i
e
c
a
r
e

2
1

z
i
l
e
)
;


(
P
r
o
t
o
c
o
a
l
e

p
e

b
a
z


d
e

t
a
x
a
n
i
:

A
C

s
a
u

A


p
a
c
l
i
t
a
x
e
l
,

F
E
C
1
0
0


d
o
c
e
t
a
x
e
l
,

T
A
C
)

R
i
s
c

n
a
l
t

C
H
T

T
M
X

















































s
a
u

C
H
T

T
M
X

+

A
O








































s
a
u

C
H
T

I
A

+

A
O

C
H
T

T
M
X

















































s
a
u

C
H
T

I
A



I
n
d
i
c
a

i
e

d
e

t
r
e
c
e
r
e

l
a

I
A

d
u
p


T
M
X
:

e
x
e
m
e
s
t
a
n

/

a
n
a
s
t
r
o
z
o
l

(
2
-
3

a
n
i
)

i

l
e
t
r
o
z
o
l

(
5

a
n
i
)

C
H
T

T
M
X


















































s
a
u

C
H
T

T
M
X

+

A
O









































s
a
u

C
H
T

I
A

+

A
O

C
H
T

I
A





















































s
a
u

C
H
T


T
M
X

I
n
d
i
c
a

i
e

d
e

t
r
e
c
e
r
e

l
a

I
A

d
u
p


T
M
X
:

e
x
e
m
e
s
t
a
n

/

a
n
a
s
t
r
o
z
o
l

(
2
-
3

a
n
i
)

i

l
e
t
r
o
z
o
l

(
5

a
n
i
)

C
H
T

P
r
o
t
o
c
o
a
l
e
:

A
C

s
a
u

A

C
M
F
;

F
E
C

s
a
u

C
A
F

(
z
i
l
e
l
e

1
,
8

l
a

f
i
e
c
a
r
e

2
8

z
i
l
e
)
;

F
E
C

(
z
i
u
a

1

l
a

f
i
e
c
a
r
e

2
1

z
i
l
e
)
;


P
r
o
t
o
c
o
a
l
e

p
e

b
a
z


d
e

t
a
x
a
n
i
:

A
C

s
a
u

A

p
a
c
l
i
t
a
x
e
l
,

F
E
C
1
0
0

d
o
c
e
t
a
x
e
l
,

T
A
C
;

(
R
e
g
i
m
u
r
i

d
o
z


d
e
n
s
e
)

CHT chimioterapie, TMX tamoxifen, IA inhibitori de aromataz, AO ablaie ovarian

Recomandri ESMO 2005/2007:
Chimioterapia adjuvant trebuie s utilizeze regimuri de polichimioterapie (I,A).
La pacientele cu ganglioni att pozitivi (N+), ct i negativi (No), protocoalele pe baz de antracicline sunt discret
superioare fa de CMF intravenos (I,A). Totui, pare s existe o doz-prag pentru antracicline n adjuvan, sub
care eficacitatea este redus (I,A).
4 cicluri AC au demonstrat o eficacitate egal cu 6 cicluri de CMF la pacientele cu 1-3 ganglioni axilari invadai
(I,A).
La conferina St. Gallen 2003, 4 cicluri AC sau 6 cicluri CMF au fost considerate adecvate pentru pacientele cu RE
i/sau RP pozitivi, n timp ce pacientele cu RE i RP negativi sunt considerate candidate pentru regimuri de
chimioterapie mai prelungite.
n 2006, consensul de tratament presupune ca asociaia citostatic s includ o antraciclin, iar durata
chimioterapiei s fie de cel puin patru cicluri Taxanii trebuie s fie utilizai la pacienii cu risc crescut (high risk),
n special cnd RE sunt negativi. Utilizarea schemelor cu densitate crescut de doz (dose-dense) cu factori de
stimulare granulocitar (G-CSF) este controversat [1].



La conferina St. Gallen 2005, regimurile mai puin intensive precum AC, EC sau CMF
clasic au fost recomandate la pacientele cu ganglioni axilari negativi (No). Regimurile
intensive, cum ar fi AC/ACMF, CAF, FEC
100
, FEC canadian, FEC tailored,
FEC
100
docetaxel, asocierea doz-dens ciclofosfamid, doxorubicin, paclitaxel, i TAC
(docetaxel, doxorubicin, ciclofosfamid) sunt mai frecvent rezervate pacientelor cu ganglioni
pozitivi [28].

Durata CHT este controversat; se admite c o durat de 4-6 luni (6 cicluri la 3-4
sptmni) este recomandat la pacientele cu risc crescut de recidiv [28].
Majoritatea experilor (dar nu toi!) sunt de acord cu necesitatea iniierii CHT adjuvant n
curs de 3-4 sptmni de la intervenia chirurgical la pacientele endocrin non-responsive.
Taxanii sunt recomandai la pacientele cu risc crescut.

TABEL 8. Protocoale de chimioterapie adjuvant n CM [29]

CMF clasic (Bonadonna)
Ciclofosfamid 100 mg/m
2
/zi P.O. zilele 1-14
Metotrexat 40 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-8
5-Fluoruracil 600 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-8
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri). Intensitatea optim a dozei trebuie s fie > 65.

CMF (I.V.) standard
Ciclofosfamid 600 mg/m I.V. zilele 1, 8
Metotrexat 40 mg/m I.V. zilele 1, 8
5-Fluorouracil 600 mg/m I.V. zilele 1, 8
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).

AC
Ciclofosfamida 600 mg/m I.V. ziua 1 (+ ziua 8)
Adriamicin (doxorubicin) 60 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (4 cicluri).

CAF
40 (50, 100)
Ciclofosfamida 400 (500, 1000) mg/m I.V. ziua 1
Adriamicin (doxorubicin) 40 (50, 100) mg/m I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 400 (500, 1000) mg/m I.V. zilele 1,8
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).

CAF american
Ciclofosfamida 100 mg/m/zi P.O. zilele 1-14
Doxorubicin 30 mg/m/zi I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).

EC
Ciclofosfamida 600 mg/m I.V. ziua 1
Epirubicin 60-120 mg/m I.V. n ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (6 cicluri).

FEC
100 (90)
Ciclofosfamid 500 mg/m I.V. ziua 1
Epirubicin (farmorubicin) 100 (90) mg/m I.V. zilele 1,8
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. zilele 1,8
Se repet la fiecare 3 sptmni (6 cicluri).

FEC canadian
Ciclofosfamida 75 mg/m/zi P.O. zilele 1-14
Epirubicin (farmorubicin) 60 mg/m I.V. zilele 1,8
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. zilele 1,8
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).

AC paclitaxel / docetaxel
Adriamicin (doxorubicin) 60 mg/m I.V. ziua 1
Ciclofosfamid 600 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (4 cicluri), urmat secvenial de:
Paclitaxel 175-225 mg/m I.V. ziua 1 sau
Docetaxel 75 mg/m I.V. ziua 1


Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 4 cicluri).

TAC
Docetaxel 75 mg/m I.V. ziua 1
Doxorubicin 50 mg/m I.V. ziua 1
Ciclofosfamid 500 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (4-6 cicluri).


TABEL 9. Secvenierea chimioterapiei adjuvante n CM (ESMO 2007)

Regim Nr. cicluri Durata ciclurilor (sptmni)
ACMF 44 (-8) 34
FEC 6 4
ACT 44 33
ACT (cu G-CSF) 44 22
DAC 6 3
FEC D 3 3 33
FEC
100 6 3
A DCMF 333 334

A, doxorubicin; C, ciclofosfamid; D, docetaxel; E, epirubicin; F, 5-fluorouracil, M, metotrexat; T, paclitaxel
Chimioterapia neoadjuvant
Chimioterapia neoadjuvant prezint unele aspecte controversate n CM operabile.
Indicaia standard se refer la pacientele care doresc un tratament conservator, ns acesta
nu poate fi efectuat cu rezultat cosmetic bun, din cauza unui raport nefavorabil tumor/ sn
(tumor mare/ sn mic).
Regimurile de tratament sistemic sunt aceleai ca n poziie adjuvant.
Tratamentul chimioterapic se va face pn n momentul n care dimensiunile tumorii permit
efectuarea unei intervenii conservatoare cu un bun rezultat cosmetic.

Recomandare ESMO 2005:
Terapia sistemic primar (neoadjuvant) reprezint o alternativ n tumorile mari, operabile, pentru a permite
chirurgia conservatorie (I,A).
Radioterapia neoadjuvant
Este contraindicat RT preoperatorie a snului, n intenia de a diminua dimensiunea
tumorii, n cazul n care se dorete efectuarea unei chirurgii conservatoare [4,5].
Tratamentul sistemic: Trastuzumab adjuvant
Trastuzumab (Herceptin

) este un anticorp monoclonal umanizat care se leag de receptorul


HER2/neu.
Terapia adjuvant cu trastuzumab la pacientele cu CM care prezint supraexpresia sau
amplificarea HER2/neu determin beneficii substaniale.
Patru studii randomizate (NSABP B-31, NCCTG-N9831, HERA, BCIRG 006), nrolnd aproximativ 13.000 de femei, au
comunicat o reducere cu 33% a riscului de deces i cu circa 50% a ratelor de recidiv, consecutiv utilizrii trastuzumab n
adjuvan.
n adjuvan, o cur scurt de 9 sptmni cu trastuzumab asociat fie cu docetaxel, fie cu vinorelbin, determin un beneficiu
de supravieuire fr progresie (PFS) de aceeai magnitudine cu aceea observat dup administrarea trastuzumab n adjuvan
timp de 1 an (studiul FinHER).
Toxicitatea cardiac a trastuzumab este acceptabil, reversibil i responsiv la tratamentul
standard [32].

TABEL 10. Protocol de prescriere a tratamentului adjuvant cu trastuzumab

Criterii de includere
- IHC i/sau test FISH pozitiv pentru HER2/neu
- ganglioni limfatici negativi i T > 2 cm sau G2-3, vrsta <35 ani
- ganglioni limfatici pozitivi
- fracia de ejecie cardiac (LVEF) > 50% la momentul iniierii tratamentului

Criterii de excludere


- LVEF < 50% la momentul iniierii tratamentului
- afeciuni cardiace importante (insuficiena cardiac, angina pectoral cu tratament, tulburri de conducere, cardiomegalie, HTA
necontrolat medicamentos, istoric recent de infarct de miocard)

Scheme recomandate
- (A)EC x 4 P qw x 12 + T qw x 51
- (A)EC x 4 D q3w x 3 + T qw x 12, apoi q3w x 14
- D q3w x 3 + T qw x 9 FEC x 3
A: adriamicin 60 mg/m; E: epirubicin: 60-70 mg/m; C: ciclofosfamid 600 mg/m
2
; P qw: paclitaxel 80 mg/m sptmnal; D q3w: docetaxel 80-100
mg/m la fiecare 3 sptmni; T qw: trastuzumab 4 mg/kg (doza de ncrcare) 2 mg/kg sptmnal; T q3w: trastuzumab 6 mg/kg la fiecare 3
sptmni.

Dac este preconizat, RT se va administra dup terminarea tratamentului i nu va include ganglionii mamari interni.

Durata
Recomandare ESMO 2007: Durata standard a tratamentului standard cu trastuzumab nu a fost nc stabilit;
actual se recomand durata de 1 an [69].

Monitorizare
- rspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la intervale de 3-6 luni
- LVEF se va msura la 3, 6, 9 i 12 luni de la nceputul tratamentului cu trastuzumab.

Criterii de ntrerupere a tratamentului
- dac se constat progresia bolii sub tratament, administrarea trastuzumab se ntrerupe definitiv
- dac se constat scderea LVEF la 10-15% sub limita normal sau cu > 16 puncte procentuale de la momentul iniierii
tratamentului se ntrerupe administrarea; se va reevalua LVEF dup 4 sptmni dac valoarea nu se normalizeaz,
tratamentul se ntrerupe definitiv.


Tratamentul sistemic: Hormonoterapia adjuvant
Terapia hormonal are indicaii pentru toate categoriile de bolnave care prezint receptori
estrogenici (RE) i/sau progesteronici (RP) pozitivi.
Probabil, expresia RE este cel mai puternic factor predictiv pentru terapia estrogenic i ar
putea reprezenta i un factor predictiv negativ pentru chimioterapie!
Bolnavele n premenopauz beneficiaz de inhibiie ovarian (administrare de agoniti
GnRH, radiomenoliz sau ablaie chirurgical) urmat de administrarea de tamoxifen.
Pentru bolnavele n postmenopauz, prima linie de tratament hormonal este reprezentat de
inhibitorii de aromataz (IA); administrarea de tamoxifen (TMX) este o alternativ mai
puin eficient la aceste paciente (Tabel 5) [22,23].

Consens la Conferina St. Gallen 2005:
Se consider hormonoresponsive (pot beneficia de hormonoterapie) tumorile cu un nivel al RE / RP > 10%.
Trsturile care indic lipsa de rspuns la hormonoterapie includ: nivele reduse de RE (obinuit considerat < 10%
din celule pozitive), absena RP, supraexpresia HER2/neu [28].

TABEL 11. Tratamentul hormonal n adjuvan

Compus Doz (mg) Interval Durat
Premenopauz:
Analog GnRH 3,6 Ziua 1 (la 28 zile) 2 ani
TMX

20

Zilnic

5 ani

Postmenopauz:
IA cf. Rp cf. Rp cf. Rp
TMX

20

Zilnic

5 ani


Inhibiia ovarian
Ablaia ovarian (AO) prezint rezultate echivalente cu chimioterapia de tip CMF la
femeile n premenopauz cu tumori endocrin responsive (I,A).
Ovariectomia bilateral i iradierea ovarelor (radiomenoliza) conduc la supresia definitiv a funciei ovariene.


Analogii LHRH determin n general o inhibiie ovarian reversibil; se administreaz 2 ani, dar durata optim nu
este precizat (III,D). Administrarea de leuprolid timp de 2 ani este cel puin, sau chiar mai eficace, dect 6 luni de
CMF adjuvant n CM RE+ i N+ [25].
Rolul asocierii AO la pacientele care primesc CHT adjuvant rmne controversat
(majoritatea studiilor nu demonstreaz beneficii), mai ales la pacientele cu vrste >40 ani
cu amenoree permanent dup CHT (50%) [25,26].
AO este cea mai veche form de tratament sistemic la femeile n premenopauz, care amelioreaz supravieuirea pe
termen lung chiar i n absena CHT; pare mai benefic la femeile tinere, cu risc mai mic de insuficien ovarian
postCHT
Inhibiia ovarian a fost acceptat ca alternativ, cnd administrarea de tamoxifen este
contraindicat (St. Gallen 2005) [28].
La femeile n premenopauz rolul ovarectomiei i al tamoxifen este bine stabilit [27].
AO+TMX determin o reducere a ratelor de recidiv cu 257% i o reducere a mortalitii cu 247% comparativ cu
femeile fr tratament, amelioreaz supravieuirea fr boal (DFS) (45.0% vs. 39.0%) i supravieuirea general
(52.4% vs. 46.1%).
Tamoxifen
Tamoxifen (TMX) este un modulator selectiv a receptorului estrogenic (SERM).

Recomandri ESMO 2005:
Pacientele cu RE i/sau RP pozitivi trebuie s primeasc tamoxifen 20 mg/zi, 5 ani (I,A). Prelungirea perioadei de
administrare a tamoxifen mai mult de 5 ani nu a demonstrat beneficii i nu se recomand. Tamoxifen trebuie
nceput dup completarea CHT (II,A).
Pacientele cu RE i RP negativi (I,A) i/sau HER2/neu pozitiv (II,C) nu trebuie s primeasc tratament cu TMX.
Utilizarea tamoxifen concomitent cu radioterapia nu este recomandat datorit riscului crescut de toxicitate
secundar pulmonar (III,C) [1].

n stadiile iniiale de CM, tamoxifen scade riscul de recidiv cu 42% i riscul absolut de
deces cu 22% la paciente cu tumori RE+, att n pre- ct i n postmenopauz [13].
Tamoxifen scade incidena CM n snul controlateral cu aproximativ 50%.
Studiul EBCTCG (2005): TMX determin o reducere absolut a recidivei cu 11.81.3% i a mortalitii cu 9.21.2%
la femeile cu RE+ (12.62.0% n cazurile N+ i 5.30.9% n cele No, indiferent de vrst, CHT adjuvant sau doza
de tamoxifen [30].
Tamoxifen poate fi asociat cu efecte secundare severe:
tromboembolism
osteoporoza la pacientele n premenopauz (posibil)
cancer esofagian
proliferarea endometrului (circa 30% din pacientele cu tratament de lung durat)
cancerele endometriale survin de dou ori mai frecvent la paciente sub TMX (risc cumulativ 13.0/1000 paciente cu tamoxifen
vs. 5.4/1000 paciente cu placebo); supravegherea uterin se face prin echografie intravaginal, orice hemoragie dup TMX
trebuind investigat suplimentar (ideal: chiuretajul endometrului hiperplazic) [31].
Inhibitorii de aromataz
Inhibitorii de aromataz (IA) de generaia a III-a (anastrozol, letrozol i exemestan) au
demonstrat rezultate superioare n termenii supravieuirii fr boal (DFS) comparativ cu
tamoxifen sau placebo, utilizai:
iniial (upfront) (studii: anastrozol ATAC, letrozol BIG I-98)
secvenial dup tamoxifen 2-3 ani (studii: anastrozol ABCSG/ANO-95, exemestan IES, letrozol ITA), dup
tamoxifen 5 ani (studii: letrozol NCIC MA17) [31].
Secvena optim i durata HT adjuvante nu a fost nc determinat, dar devine clar c IA vor fi parteneri
importani n tratamentul CM iniial la femeile n postmenopauz. Evidenele le clinice sugereaz c CHT i TMX
trebuie administrate secvenial, dar aceste dovezi nu exist i pentru IA sau AO [31,32].
Recomandri ESMO
Utilizarea inhibitorilor de aromataz (IA) n locul sau n secven cu tamoxifen reduce semnificativ riscul de
recidiv comparativ cu acesta, dar nu a fost demonstrat nici un beneficiu de supravieuire (I,A). Mai mult,
diferena dintre intervalele libere de boal este <5%. Anumite subgrupe de paciente (RE pozitivi/ RP negativi,
HER2/neu pozitivi) par s beneficieze mai mult prin administrarea IA (III,C).
Efectele secundare tardive cardiace i scheletice sunt subiecte de studiu. [1].



Anastrozol (Arimidex

)
IA nesteroidian de generaia III, utilizat ca tratament adjuvant la femeile n postmenopauz,
n doza de 1 mg/zi P.O., 5 ani
rezultate superioare tamoxifen prin reducerea CM controlateral, supravieuirea fr semne
de boal (studiul ATAC) [40].
profil toxic favorabil comparativ cu tamoxifen (artralgii, osteopenie/ osteoporoz, fracturi
pe os patologic vs. boal tromboembolic i cancer endometrial)

Letrozol (Femara

)
IA nesteroidian de generaia III, eficace att n adjuvana standard ct i n adjuvana
extins (dup adjuvana standard cu tamoxifen) [32].
administrarea n doz de 2.5 mg/zi P.O., dup completarea a 5 ani de tamoxifen, determin
reducerea cu 43% a riscului de recidiv (adjuvana extins) [31].
Studiul randomizat dublu-orb al Breast International Group (BIG I-98) pe 8000 de femei cu CM precoce, RE+, n
postmenopauz, tratate cu letrozol adjuvant, urmrite o perioad median de 26 luni, a raportat reducerea cu 19%
(p=0.003) a riscului de recidiv, cu 27% a riscului de metastazare visceral (p=0.0012) i cu 14% a riscului general
de deces comparativ cu beneficiile oferite de tamoxifen adjuvant, cu un avantaj particular semnificativ n prelungirea
intervalului liber de boal la femeile cu CM operate cu risc crescut de recidiv (N+, sau care au primit CHT
prealabil) [28].

Exemestan (Aromasin

)
IA steroidian de generaia III, a crui administrare n doz de 25 mg/zi P.O., dup 2-3 ani
de tamoxifen, amelioreaz semnificativ supravieuirea fr boal (DFS) i reduce incidena
CM controlateral, comparativ cu administrarea tamoxifen standard (5 ani).

Consens la Conferina St. Gallen 2005:
Anastrozol, letrozol, exemestan sunt considerate alternative eficace, bine tolerate la tamoxifen n adjuvan la
femeile n postmenopauz hormono-responsive cu contraindicaii la tamoxifen.
Studiile actuale examineaz posibilitatea de a ntrerupe administrarea de tamoxifen dup 2-3 ani de adjuvan i
a continua cu anastrozol sau letrozol, nc 2-3 ani (studiul ITA i MA-17), care ar prezenta beneficii mai mari n
termenii supravieuirii fr boal i a reducerii riscului de cancer controlateral [30].
Hormonoterapia n premenopauz
Rolul ovarectomiei i tamoxifen este bine stabilit.
Beneficiul posibil al IA (evident, asociai cu castrarea chimic) este n curs de investigare n
studiile clinice.
Durata tratamentului hormonal la femeile n premenopauz rmne de definit.
Factori individuali, cum ar fi riscul de recidiv i dorinele personale (ex. fertilitate) trebuie
inclui n decizia cu privire la durata hormonoterapiei.

TABEL 14. Hormonoterapia adjuvant n premenopauz [15]

Analogi LH-RH
Goserelin (Zoladex

) 3.6 mg S.C. a 28 zile sau


10.8 mg S.C. la 3 luni
Leuprolide (Lucrin

) 3.75 mg I.M. la 28 zile sau


11.25 mg I.M. la 3 luni
Buserelin (Suprefact

) 6,3 mg S.C. la 2 luni


Triptorelin (Trelstar

, Decapeptyl SR

) 3.75 mg I.M. la 28 zile



Modulatori selectivi de receptori estrogenici (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)
Tamoxifen (Nolvadex

) 20 mg P.O. zilnic
Toremifen (Fareston

) 60 mg P.O. zilnic

Progestative
Megestrol acetat (Megesin

, Megace

) 40 mg x 4/zi P.O. zilnic


Medroxiprogesteron acetat 400-1000 mg P.O. zilnic



Androgeni
Fluoximesteron 10-40 mg P.O. zilnic


Hormonoterapia n postmenopauz
Prelungirea perioadei de administrare a tamoxifen mai mult de 5 ani nu a demonstrat
beneficii i nu se recomand n practica curent.
Inhibitorii de aromataz (IA) s-au dovedit superiori tamoxifen n toate marile studii
randomizate publicate, timp de 2-3 sau 5 ani.
Adjuvana extins (adugarea de IA 5 ani, dup completarea a 5 ani de tamoxifen) a
demonstrat scderea recidivelor i creterea supravieuirii la femeile RE+ care sunt mai
susceptibile s prezinte recidive tardive [34].

TABEL 14. Hormonoterapia adjuvant n postmenopauz [15]

Inhibitori de aromataz
Anastrozol 1 mg P.O. zilnic
Letrozol 2.5 mg P.O. zilnic
Exemestan 25 mg P.O. zilnic
Aminoglutetimid 250 mg x 4/zi P.O. zilnic (+ HHC 20 mg/zi)

SERMs
la fel ca n premenopauz

Antiestrogeni puri
Fulvestrant (Faslodex

)* 250 mg I.M. lunar*



Progestative
la fel ca n premenopauz

Androgeni
la fel ca n premenopauz

Dietilstilbestrol (DES) 15 mg I.M. zilnic

* Aprobat FDA i EMEA, nenregistrat nc n Romnia

CANCERUL MAMAR LOCAL AVANSAT (INOPERABIL PER PRIMAM)
Tratamentul multimodal cu intenie curativ reprezint standardul de tratament la pacientele
cu stadiul IIIB (32% dintre acestea pot obine supravieuiri la 10 ani chiar n prezena
adenopatiilor supraclaviculare).
Tratamentul sistemic: Chimioterapia primar (neoadjuvant)
Recomandare ESMO 2005: Chimioterapia primar sistemic este indicat n formele local avansate inoperabile
de CM (stadiul IIIB: T4, N2-3, M1 regionale) (III,B). Dac este posibil, CHT va fi urmat de RT i tratament
sistemic postoperator. [1].

Chimioterapia (CHT) primar (neoadjuvant) n CM local avansat are ca obiectiv reducerea
dimensiunilor tumorale i convertirea chirurgical (down-staging).
Chimioterapia primar cu antracicline i/sau taxani este standardul actual.
Chimioterapia primar (AC x 4, E/ACMF x 4, sau ACdocetaxel x 4) determin rate crescute de rspuns clinic i
patologic (studiile NSABP B-18 i B-27) [44].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia adjuvant
CHT adjuvant n CM local avansat va utiliza aceleai protocoale ca i n CM precoce
(operabil), n funcie de statusul de performan, comorbiditi, factorii prognostici
anatomo-patologici i preferina pacientei (Tabel 8).


Tratamentul sistemic: Hormonoterapia adjuvant
Hormonoterapia se va administra (postoperator i/sau n neoadjuvan) pacientelor cu RE+
sau necunoscui, n funcie de statusul menopauzal [45].
Se utilizeaz aceleai secvene terapeutice ca i n cazul CM precoce.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia i radioterapia
Indicaia iniial a chirurgiei este limitat la biopsie (confirmarea diagnosticului i
identificarea statusului RE i RP i expresia HER2/neu).
Intervenia chirurgical cu viz curativ se va efectua dup obinerea celui mai bun rspuns
posibil la CHT preoperatorie.
Intervenia chirurgical const de principiu din mastectomie radical modificat (MRM) cu
disecie ganglionar axilar.
Chirurgia conservatorie ar putea fi utilizat la pacientele cu rspuns histologic complet (RC)
sau parial (RP) la CHT neoadjuvant.
Excizie local larg (sectorectomie) cu evidare axilar, urmat de RT snului (DT 50 Gy) i
regiunilor ganglionare (DT 40 Gy) i completarea CHT pn la 6 cicluri.
Statusul pNo dup CHT neoadjuvant nu are semnificaie prognostic dect n cazul existenei unui RC
histopatologic i la nivelul tumorii primare.
n cazurile T4a, dar mai ales T4b-c, interveniei conservatoare i este preferat o MRM (datorit riscului mare de
recidiv local).
MRM, urmat de RT pe peretele toracic i pe regiunile ganglionare (similar cu
recomandarea precedent).
n cazul unui RP, boal staionar (BS) sau n evoluie (BE), alternativele terapeutice, n
funcie de situaia clinic, sunt:
MRM sau mastectomie simpl (pentru asigurarea controlului local, n cazurile cu risc de
exulcerare nu ofer nici un alt beneficiu)
RT exclusiv (DT 60-70 Gy/sn i 40 Gy/regiunile ganglionare, cu boost pentru eventuale
relicvate)
schimbarea regimului de CHT, pentru o combinaie mai agresiv (taxani, antimetabolii,
molecule noi), n cadrul unui trial clinic
hormonoterapie de linia a doua [52].

CANCERUL MAMAR RECIDIVAT
Recidiva loco-regional izolat va fi tratat ca i tumora mamar primar, cu intenie curativ,
incluznd modalitile de tratament adjuvant.
Tratamentul dup mastectomie iniial
80% din recidive survin n decurs de 5 ani.
Tratament de elecie: excizia chirurgical ( a unei metastaze unice) i/sau RT.
Tratamentul sistemic poate fi luat n considerare, dei impactul acestuia asupra
supravieuirii nu este clar.
Tratamentul dup tumorectomie/ sectorectomie iniial
Tratament de elecie: mastectomia (paciente cu recidiv mamar unic).
supravieuire fr recidiv de 60-75% la 5 ani (fr alt tratament) !
Pentru cazurile cu RE/RP pozitivi, determinri secundare osoase/ n esuturile moi, sau
determinri secundare viscerale asimptomatice:
paciente cu tratament antiestrogenic cu <1 an n urm: IA
paciente fr tratament antiestrogenic, sau cu HT cu >1 an n urm: IA, eventual TMX n postmenopauz, respectiv
TMX AO n premenopauz



Tratamentul se continu pn la progresia bolii, absena beneficiului clinic dup 3 luni sau apariia metastazelor
viscerale simptomatice, situaii n care fie se indic CHT (CMF, AC, EC, CAF, FEC, taxani sau capecitabin), fie se
ia n considerare includerea pacientei ntr-un eventual studiu clinic (noi medicaii, ageni biologici).
Pentru cazurile cu RE/RP negativi, determinri secundare viscerale simptomatice sau boal
hormono-refractar:
cu supraexpresia HER2/neu trastuzumab CHT
fr supraexpresia HER2/neu CHT

La anumite paciente hormono-refractare se poate nregistra (10% din cazuri) un rspuns dup sistarea complet
a HT (cu durata medie de 10 luni), dup care aceasta poate fi reinstituit.
La pacientele cu recidive la interval > 1 an de la ultima administrare de citostatice, CHT se poate relua cu
protocolul iniial.
Dac dup 3 cicluri de CHT nu exist rspuns, sau statusul de performan ECOG este >3, se indic doar
tratament paliativ.

CANCERUL MAMAR METASTAZAT
Cancerul mamar metastatic (CMM) poate fi considerat o boal independent, cu prognostic
separat, ce impune o reevaluare atent i decizii terapeutice individualizate.
Diagnostic
Suspiciunea clinic trebuie confirmat prin explorri radiologice i/sau scintigrafice, probe
de laborator.
Confirmarea histopatologic sau trebuie obinut ori de cte ori este posibil [49].
Stadializare i categorii terapeutice
Istoricul complet, mai ales n relaie cu tumora primar, tratamentul acesteia i statusul
menopauzal
Examenul fizic, statusul de performan
Probe de laborator:
hemoleucograma complet
funcia hepatic
funcia renal
calcemia
Identificarea bolii viscerale
radiografie toracic
ecografie abdominal
examen computer tomografic (CT) toracic/abdominal
Scintigrafia osoas, examenul CT i/sau RMN al SNC se vor efectua numai n funcie de
prezena simptomelor.
Dozarea RE, RP, HER2/neu se poate efectua i n metastaze, dac nu sunt disponibili din
tumora primar, dar verificarea histologic sau citologic de rutin a bolii metastatice nu
este necesar [50,52].
Prognostic
Supravieuirea median a pacientelor cu CMM este de 18-24 luni, iar 5-15% dintre acestea
pot atinge remisiuni complete durabile (supravieuire la 16 ani de 1.6%).

TABEL 15. Factorii asociai cu prognostic favorabil n CM metastatic [50]

Interval fr boal lung (> 1-2 ani) Absena maselor tumorale voluminoase
Absena metastazelor viscerale Numr mic de sedii metastatice
RE/RP pozitivi HER2/neu negativ



PRINCIPII DE TRATAMENT
Obiectivele primare ale tratamentului n CMM sunt [51]:
maximalizarea calitii vieii
prevenia i paliaia simptomelor
prelungirea supravieuirii

Recomandare ESMO 2005: Tratamentul n CM metastatic este paliativ. Obiectivele terapeutice includ
ameliorarea calitii vieii i creterea supravieuirii (I,A). [1].

Decizia privind momentul optim de iniiere (sau continuare) a tratamentului va fi luat pe
baze individuale. Alegerea tratamentului n CMM este ghidat de:
statusul receptorilor hormonali (RE, RP) i HER2/neu n tumora primar i metastaze
durata intervalului fr recidiv de la momentul diagnosticului iniial (< 2 ani vs. > 2 ani)
localizarea metastazelor (viscerale vs. non-viscerale)
tratamentele prealabile, efectele i tolerabilitatea acestora, efectele secundare anticipate
simptomele pacienilor
preferinele pacienilor
disponibilitatea i accesul la tratament [52]
Controlul local poate fi atins prin chirurgie i/sau radioterapie.
La pacientele cu RE/RP+ sau necunoscui, cu metastaze n esuturile moi/ oase sau cu boal
visceral asimptomatic, n momentul progresiei bolii se va ncepe tratamentul cu
hormonoterapie de prim linie, dac pacienta nu a primit terapie adjuvant cu SERMs sau
a ntrerupt aceast terapie o perioad >1 an; n caz contrar, se va recurge la a doua linie de
hormonoterapie [53,56,58].
La pacientele cu RE sau cu boal visceral simptomatic, chimioterapia poate fi utilizat
ca tratament de prim linie. Calitatea vieii trebuie s rmn un element important de
urmrire a chimioterapiei.
Majoritatea pacientelor vor fi tratate secvenial cu monoterapie; n anumite cazuri selectate
poate fi de asemenea utilizat polichimioterapia [51].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Anumite paciente cu CMM pot beneficia de o intervenie chirurgical [51]:
tumori ulcerate, suprainfectate (mastectomie de toalet)
metastaze parenchimatoase izolate (plmn, creier, ficat), metastaze vertebrale, fracturi
patologice, pleurezie, pericardit
Tratamentul loco-regional: Radioterapia paliativ
Radioterapia (RT) face parte integrant din tratamentul paliativ, putnd juca un rol important
n:
tumorile mamare dureroase, cu sau fr invazia grilajului costal
metastazelor localizate simptomatice
osoase
n SNC (cerebrale, meningiene i medulare)
pulmonare
Radioterapia izotopic cu radionuclidul stroniu-99 (
99
Sr) poate fi util [52].
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia paliativ
n general, tratamentul endocrin va fi recomandat ca prim opiune la pacientele cu CMM
hormonosensibil. Acest subgrup de paciente este tipic caracterizat prin:
interval liber de boal lung (> 2 ani)
fr afectare visceral (sau afectare limitat)
sedii de metastazare limitate (os, derm) i simptome de boal prezente
progresie lent a bolii


Mijloacele de HT la pacientele cu CM RE+ i/sau RP+ demonstreaz rezultate echivalente;
IA determin rate de rspuns (RR) i timp pn la progresie (TTP) superioare fa de
tamoxifen, dar nu amelioreaz supravieuirea (II,A) [50]:
anastrozol TTP 11.5 vs. 5.6 luni (p=0.005)
letrozol RR 32% vs. 21% (p=0.002), TTP 9.4 vs. 6 luni (p<0.001), dar cu o prelungire nesemnificativ a
supravieuirii (34 vs. 30 luni; p=0.53)
Asocierea ablaiei ovariene (AO) i tamoxifen determin rezultate superioare analogilor de
LHRH singuri n CM metastatic [24].
Date despre calitatea vieii i eficiena cost-beneficiu a tamoxifen vs. IA nu sunt nc
disponibile [57].
Hormonoterapia n premenopauz
Inhibiia ovarian (ovariectomie, radiomenoliz sau agonist LHRH) va fi practicat:
Concomitent cu TMX, la pacientele care nu au primit/ au ntrerupt HT > 1 an.
nainte de, sau concomitent cu IA de generaia III (I,B) [50].
Datele (limitate) disponibile actual sugereaz c asocierea dintre agonitii de LHRH i
tamoxifen ar fi superioar n toi parametrii analizai fa de agonitii LHRH singuri.
n prezent nu exist date suficiente pentru a utiliza IA sau fulvestrant la pacientele n
premenopauz. Dac se va recurge totui la IA, acetia se vor administra n asociaie cu alte
forme de supresie ovarian [64].
Pacientele cu metastaze/ limfangioz pulmonar, afectare hepatic major i/sau invazie
SNC nu trebuie s primeasc HT ca singur modalitate terapeutic.
Pacientele cu metastaze osoase extinse prezint risc de hipercalcemie simptomatic precoce
n timpul HT. Agravarea durerii osoase i creterea valorilor fosfatazei alcaline n primele
sptmni de evoluie a bolii nu semnific obligatoriu progresia bolii i nu necesit
schimbarea liniei de HT [59].
Eecul precoce (< 6 luni) de la debutul primei linii de HT sugereaz alegerea CHT
citotoxice ca modalitate terapeutic urmtoare. La restul pacientelor, se va recurge la o alt
linie de HT [61].
Hormonoterapia n postmenopauz
Pacientele cu RE+ vor ncepe tratamentul cu hormonoterapia, mai curnd dect cu
chimioterapia, n situaiile (Tabel 15) cnd boala nu este biologic agresiv i nu impune un
rspuns terapeutic mai rapid.
Aceast recomandare se bazeaz pe toxicitatea mai redus a HT i pe durata mai lung a
rspunsurilor, comparativ cu chimioterapia citotoxic, fr a exista ns diferene de
supravieuire general [62,64].
Linia nti de HT n CMM este reprezentat (de mai bine de 20 de ani) de TMX, n cazul n
care pacientele sunt endocrin-naive.
Linia a doua de HT n CMM include IA nespecifici (aminoglutetimid), IA selectivi de
generaia a III-a (nesteroidieni anastrozol, letrozol, steroidieni exemestan), progestine
(medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat), estrogeni, androgeni, la care s-a adugat
recent un inhibitor selectiv de RE (fulvestrant).
exist unele dovezi despre rezistena ncruciat ntre IA steroidieni i nesteroidieni !
TMX, IA i fulvestrant prezint efecte secundare diferite, care trebuie luate n considerare
n alegerea tratamentului endocrin la fiecare pacient n parte.
Secvena optim a acestor terapii nu este cunoscut [58].
Megestrol acetat determin rezultate similare cu IA, dar acetia sunt mai bine tolerai.
Fulvestrant determin rezultate similare cu anastrozol la pacientele cu CMM n progresie dup tamoxifen, n termenii
supravieuirii fr progresie a bolii (PFS).
Tratamentul n cascad dup eecul IA
n cazul eecului IA de generaia a III-a, se poate utiliza un IA steroidian dup eecul unui IA
non-steroidian, sau tamoxifen (sau toremifen), fulvestrant, progestine, doze mari de estrogeni


sau androgeni. Totui, n prezent nu se pot formula recomandri definitive pentru tratamentul
n cascad [64].
Pacientele cu dovezi de hormono-rezisten vor primi chimioterapie.
Administrarea concomitent a chimio-hormonoterapiei nu este recomandat [63].

TABEL 16. Decizia terapeutic optim n CM metastatic: CHT vs. HT [37]

Terapia endocrin Chimioterapia
RE i/sau RP pozitivi RE i/sau RP negativi
Rspuns prealabil la hormonoterapie Progresie rapid dup hormonoterapie
Interval lung pn la recidiv Interval fr recidiv redus
Criz visceral* absent Criz visceral prezent

*Criza visceral este definit ca prezena bolii evolutive n organele vitale, cu risc de disfuncie de organ. Hormonoterapia poate fi utilizat la
pacientele cu metastaze pulmonare sau hepatice, dac evoluia i progresia tumoral n aceste organe este minim.

Pe baza dovezilor actuale, att n tratamentul CM localizat ct i al celui avansat sau metastatic, utilizarea
concomitent a HT i CHT citotoxice nu trebuie ncurajat [64].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia paliativ
CMM este n general responsiv la toate clasele majore de citostatice: ageni alkilani,
antimetabolii, inhibitori ai fusului de diviziune i antibiotice antitumorale. n general,
antraciclinele sunt incluse n protocoalele polichimioterapice [61].
Chimioterapia de linia I
Datele disponibile actual nu permit formularea unor recomandri definitive privind CHT
optim paliativ (de linia I) la pacientele cu CMM, datorit faptului c ratele de rspuns dup
aceasta se transleaz rar n beneficii de supravieuire general.
Antraciclinele i taxanii sunt cei mai activi ageni chimioterapici, utilizarea acestora n
regimuri variate, att ca mono- ct i ca polichimioterapie, fiind justificat practic cresc
ratele de rspuns i timpul pn la progresia bolii (TTP) [64].
Pacientele care nu au primit niciodat antracicline vor urma un protocol pe baz de
doxorubicin (60 mg/m
2
), epirubicin (100 mg/m
2
) sau doxorubicin liposomal.
Pacientele cu recidiv la interval > 12 luni de la tratamentul bazat pe antracicline pot fi
reinduse cu un regim cu antracicline, fr a se depi doza total cumulativ permis (450
mg/m
2
pentru doxorubicin sau 800-1000 mg/m
2
pentru epirubicin).
Se va ine cont de potenialul cardiotoxic a regimurilor cu antracicline (factori de risc: vrsta avansat, RT pe peretele
toracic, expunerea anterioar la antracicline, DZ, HTA i alte boli cardiace) i de interaciunea detrimental la nivel
cardiac sugerat ntre paclitaxel i doxorubicin. Riscul de cardiotoxicitate poate fi sczut prin asocierea de
dexrazoxon (cardioprotector) sau prin administrarea antraciclinei n perfuzie intravenoas continu.
Rmne neclar dac este de preferat mono- sau polichimioterapia n prima linie de tratament a
CMM. Dei datele din studii randomizate sunt insuficiente, se sugereaz c monoterapia cu
variai ageni citotoxici cu eficacitate dovedit n CM reprezint o opiune rezonabil pentru
maximalizarea calitii vieii i limitarea toxicitii citostaticelor, n special la pacientele cu
RE negativi i CMM cu progresie lent [64].
Alegerea regimurilor de tratament se bazeaz pe caracteristicile pacientelor i ale bolii (ex.
prognostic, rata de progresie a bolii, status de performan, comorbiditi, tratamente
sistemice adjuvante), controlul simptomelor, profilul de toxicitate i preferina pacientei/
medicului, avnd n vedere c scopul principal al terapiei este optimizarea calitii vieii
[64]. Pn n prezent, nu exist suficiente date pentru a susine superioritatea unui anumit
tip de regim de chimioterapie [48].
Nu exist dovezi asupra avantajului n termenii supravieuirii generale (OS) sau ai
supravieuirii fr recidiv (PFS) la pacientele cu CMM care primesc doze foarte mari de
citostatice (high-dose chemotherapy), cu transplant de celule stem [60,62].
Durata optim a CHT la paciente cu boal responsiv sau stabil este necunoscut.


n studii randomizate, ameliorarea calitii vieii i a TTP a fost observat dup tratament prelungit, dar nu exist
dovezi pentru un avantaj de supravieuire [49]
Nu exist beneficii ale continurii tratamentului cu >6 cicluri de tip CMF (studiu EORTC) sau ale continurii
administrrii paclitaxel dup obinerea unui rspuns la un protocol de CHT cu antracicline i paclitaxel.
Datele actuale susin urmtoarele recomandri:
Decizia de a continua sau nu CHT va ine cont de prezena simptomelor bolii, efectele secundare, calitatea vieii (care
vor fi monitorizate) i preferina pacientului.
Continuarea CHT n absena progresiei bolii sau efectelor secundare semnificative este rezonabil. Totui, se va
considera c la pacientul cu boal stabil sau rspuns optim este recomandat ntreruperea terapiei, pentru a nu
deteriora rezultatele pe termen lung.
Practic, CHT se va continua pn la obinerea celui mai bun rspuns posibil [64].
Asocierea concomitent a hormonoterapiei cu chimioterapia nu a demonstrat un avantaj de
supravieuire general fa de tratamentul secvenial.

TABEL 17. Monochimioterapia uzual n CMM nivele de activitate [62]

Citostatic Rspunsuri obiective (RC+RP)
linia I (%) linia II (%)
Doxorubicin 35-50 25-33
Paclitaxel 32-62 10-44
Docetaxel 40-68 30-57
Vinorelbin 35-53 15-47
Capecitabin 40-60 25-35


Monochimioterapia - opiuni:
Capecitabin (Xeloda

)
1000-1250 mg/m x 2/zi (dup mese) P.O. zilele 1-14
Se repet la fiecare 3 sptmni.
Indicaii: CMM rezistent la taxani i antracicline, sau n care nu se pot administra antracicline.

Docetaxel (Taxotere

)
60-100 mg/m I.V. (perfuzie 1 or) ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.

Paclitaxel (Onxol

, Taxol

)
175 mg/m I.V. (perfuzie 3 ore) ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.

Vinorelbin (Navelbine

)
30 mg/m I.V. ziua 1
Se repet sptmnal.

5-Fluorouracil (5-FU)
175-250 mg/m I.V. (perfuzie continu) zilele 1-2 sau
Leucovorin 500 mg/m I.V. (perfuzie 30)
5-FU 375 mg/m I.V. (la 1h dup leucovorin) zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni.

Gemcitabina
800- 1250 mg/m I.V. zilele 1,8,15
Se repet la fiecare 4 sptmni.

Doxorubicin liposomal (Caelyx

, Doxil

)
35-40 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 4 sptmni.


TABEL 18. Polichimioterapia uzual n CMM nivele de activitate [62]

Protocol Rspunsuri obiective (%)
CMF 40-60
FEC, CAF 50-80
Antracicline + taxani 40-84
Antracicline + vinorelbin 67-77
Vinorelbin + 5-FU (perfuzie lung) 40-62




Polichimioterapia - opiuni:
CMF I.V., CA, EC, CAF, FEC, TAC dac nu au fost administrate n adjuvan (vezi mai sus)

VD / VE / VF
Vinorelbin 25 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8
Doxorubicin 50 mg/m I.V. ziua 1 sau
Epirubicin 60 mg/m I.V. ziua 1 sau
5-Fluorouracil 600 mg/m I.V. (bolus) ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.

EP / PC
Paclitaxel 200 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Epirubicin 90 mg/m I.V. (bolus) ziua 1 sau
Carboplatin AUC = 6 I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.

PD / TD
Paclitaxel 200 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 sau
Docetaxel 75 mg/m I.V. ziua 1
Doxorubicin 60 mg/m I.V. (bolus) ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.

ATC
Doxorubicin 60 mg/m I.V. ziua 1
Paclitaxel 175 mg/m I.V. ziua 1
Ciclofosfamid 600 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.

XT
Docetaxel 75 mg/m I.V. ziua 1
Capecitabin 1000 mg/m x 2/zi P.O. zilele 1-14
Se repet la fiecare 3 sptmni.


Chimioterapia de linia a II-a
Nu exist un abord standard pentru CHT de linia II n CMM (sau cele ulterioare).
Continuarea tratamentului cu linia a doua de CHT pentru CMM este justificat la paciente
cu status bun de performan i rspuns la terapia anterioar.
Recomandare: la pacientele cu rezisten la tratamentele pe baz de antracicline se va lua n
considerare tratamentul cu taxani n monoterapie sau n asociaie cu gemcitabina sau
capecitabina, avnd n vedere calitatea vieii, toxicitatea, caracteristicile bolii i uurina
administrrii.
Nu exist o dovad clar a relaiei doz-rspuns pentru paclitaxel 135-225 mg/m
2
, administrat la fiecare 3 sptmni.
Administrarea sptmnal de paclitaxel determin rezultate mai bune terapeutice, dar cu preul unei toxiciti
neurologice crescute.
Administrarea de docetaxel 100 mg/m
2
a fost asociat cu rate de rspuns (RR) mai crescute comparativ cu doze de 60
mg/m
2
i 75 mg/m
2
.
Asocierea docetaxel cu capecitabin este superioar monoterapiei cu docetaxel (ameliorarea RR, TTP i supravieuirii
generale), dar cu toxicitate hematologic i non-hematologic crescut.
Asociaiile cu gemcitabin au fost asociate cu rate mai crescute de rspuns i o mai bun calitate a vieii [64].

TABEL 19. Chimioterapia de linia II n CMM

CE
Carboplatin 350 mg/m I.V. ziua 1
Etoposid 100 mg/m I.V. zilele 1-3
Se repet la fiecare 4 sptmni.

VAM
Vincristin 1 mg/m I.V. zilele 1,28
Doxorubicin 50 mg/m/zi I.V. zilele 1,28
Mitomicina C 10 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 6 sptmni.

DC
Docetaxel 100 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
Cisplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 3h, dup 3h) ziua 1


Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 8 cicluri).
Indicaii: CMM rezistent la 5-FU i antracicline.

D-CARBO*
Docetaxel 60 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
Carboplatin 200 mg/m I.V. (perfuzie 30, dup 1h) ziua 1
Se repet sptmnal (6 sptmni, cu 2 sptmni pauz).

PC*
Paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Cisplatin 100 mg/m I.V. ziua 2
Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 6 cicluri).

VM*
Vinorelbin 25 mg/m I.V. zilele 1,8
Mitomicin C 10 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Se repet la fiecare 4 sptmni.

VF
Vinorelbin 25 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8
5-Fluorouracil 600 mg/m I.V. (bolus) ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.

VI
Vinorelbin 35 mg/m I.V. zilele 1,15
Ifosfamid 2000 mg/m I.V. zilele 1-3
Uromitexan (MESNA

) 60-100% din doza de ifosfamid zilele 1-3


Se repet la fiecare 4 sptmni.

EI
Ifosfamid 2000 mg/m I.V. zilele 1,8
Uromitexan (MESNA

) 60-100% din doza de ifosfamid zilele 1,8


Epirubicin 30 mg/m I.V. zilele 1,8
Dexametazon 8 mg I.V. zilele 1,8
Se repet la fiecare 3 sptmni.

*Indicaii: CMM rezistent la 5-FU i antracicline.

Selecia protocoalelor de chimioterapie cel mai frecvent utilizate n CMM:
Regimuri fr antracicline
Ciclofosfamid/ metotexat/ 5-fluorouracil (CMF)
Carboplatin n asociaii
Capecitabin n monoterapie
Vinorelbin n monoterapie
Regimuri cu antracicline
Doxorubicin/ ciclofosfamid (AC) sau epiribicin/ ciclofosfamid (EC)
5-fluorouracil/ doxorubicin/ ciclofosfamid (CAF)
5-fluorouracil/ epirubicin/ ciclofosfamid (FEC)
Doxorubicin liposomal
Regimuri cu taxani
Doxorubicin/ taxani (paclitaxel sau docetaxel)
Epirubicin/ taxani (paclitaxel sau docetaxel)
Docetaxel/ capecitabin
Paclitaxel sptmnal sau docetaxel la 3 sptmni n monoterapie
Gemcitabin/ taxani (paclitaxel sau docetaxel) [69].
Tratamentul sistemic: Trastuzumab paliativ
Pacientele cu CMM circa 25% cu expresia substanial a HER2/neu (+++ prin
imunohistochimie sau reacie de hibridizare in situ prin metoda FISH sau CISH) sunt
candidate la tratament cu trastuzumab (Herceptin

) cu sau fr CHT (fr antracicline!),


indiferent de vrst, chimioterapia adjuvant prealabil sau sediile bolii metastatice (II,B)
[62].
Asocierea trastuzumab cu doxorubicin determin o cretere a toxicitii cardiace. Ca urmare, pacientele cu CMM cu
supraexpresie substanial a HER2/neu sunt candidate pentru tratament cu combinaii de trastuzumab i paclitaxel sau
(n studii clinice) cu alte combinaii citostatice.


La pacientele nou-diagnosticate cu CMM care sunt att HER2/neu pozitive, ct i RE
pozitive, se va explora mai nti tratamentul hormonal, deoarece nu exist studii de faz III
care s confirme beneficiile terapeutice ale asocierii dintre hormonoterapie i trastuzumab
[64].
Unele studii din literatur semnaleaz o frecven mai crescut a metastazelor cerebrale la
femeile tratate cu trastuzumab.

TABEL 20. Protocol de prescriere a tratamentului paliativ cu trastuzumab [4]

Criterii de includere
- cancer mamar documentat citologic/ histologic
- IHC i/sau test FISH pozitiv pentru HER2/neu
- stadiu metastatic documentat imagistic
- dac se administreaz concomitent cu CHT, tratamentul cu trastuzumab va fi asociat primei linii pentru boala metastatic
- speran de via > 3 luni
- status de performan ECOG 0-2
- fracia de ejecie >50%

Criterii de excludere
- metastaze cerebrale netratate
- leziuni osoase osteocondensande sau pleurezie sau ascit, ca singure semen de progresie
- cancer mamar bilateral
- boli cardiace severe (insuficien cardiac, infarct miocardic recent, tulburri de ritm necontrolate)

Scheme de tratament
- P qw x 18 + T qw
- P q3w x 6 + T qw
- D q3w + T qw
- V qw + T qw
P qw: paclitaxel 80 mg/m I.V. sptmnal; P q3w: paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 1h) la fiecare 3 sptmni; D q3w: docetaxel 80-100 mg/m
la fiecare 3 sptmni; V qw: vinorelbin 25 mg/m sptmnal (15 mg/m dac VAN = 750-1250/mm
3
sau Tr = 50.000-90.000/mm
3
; amnare cu
1 sptmn sub aceste valori); T qw: trastuzumab 4 mg/kg I.V. (perfuzie > 90) (doza de ncrcare) 2 mg/kg sptmnal (doza de ntreinere).

! n studiu: administrarea trastuzumab la 3 sptmni (ncrcare 8 mg/kg, apoi 6 mg/kg I.V.)

Alte asocieri:
- Trastuzumab + paclitaxel + carboplatin
- Trastuzumab + gemcitabin

Monitorizare
- rspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la intervale de 3 luni
- fracia de ejecie (LVEF) se va msura la 3, 6, 9 i 12 luni de la nceperea tratamentului

Criterii de ntrerupere a tratamentului
- dac se constat progresia bolii sub tratament, administrarea trastuzumab se ntrerupe definitiv
- dac se constat scderea LVEF la 10-15% sub limita normal sau cu > 16 puncte procentuale de la momentul iniierii
tratamentului se ntrerupe administrarea; se va reevalua LVEF dup 4 sptmni dac valoarea nu se normalizeaz,
tratamentul se ntrerupe definitiv.


Nu sunt disponibile date actuale care s susin continuarea administrrii trastuzumab dup
progresia bolii [66].
n CMM devenite rezistente la Herceptin

se preconizeaz administrarea unui alt


medicament lapatinib inhibitor de tirozinkinaz (TKI) cu administrare oral, cu
activitate dovedit n aceste cazuri.
Tratamentul sistemic: Terapia antiangiogenic
Este n curs de investigare. Studiile preclinice la animalele de experien au demonstrat o
scdere a incidenei metastazelor i creterea supravieuirii [63].
Poate inhiba proliferarea endoteliului vascular i determin involuia metastazelor
microscopice (< 0.2 mm).
Ageni bevacizumab (Avastin

)
endostatin (TNP-470)
thalidomid


carboxiamidotriazol
inhibitori ai metaloproteinazelor de matrice celular (Marimastat

, BB2516)
factorul plachetar IV
tamoxifen

METASTAZELE CEREBRALE
Dac metastaza este unic (examen CT, IRM) i este accesibil chirurgical, se recomand
craniotomia cu excizia leziunii. Dup intervenie se recomand iradierea complementar a
ntregului encefal (DT 30-35 Gy).
n toate celelalte cazuri, corticosteroizii i RT reprezint tratamentul de elecie.
Administrarea citostaticelor ce trec bariera hematoencefalic (BCNU, CCNU) depinde n
parte de tratamentul general la momentul diagnosticului metastazelor.

METASTAZELE HEPATICE
Dac se evideniaz numai 1-3 metastaze (echografie, examen CT) accesibile chirurgical,
se recomand excizia leziunii/leziunilor.
n prezena icterului obstructiv, tratamentul recomandat, alturi de cel sistemic, este
iradierea hepatic (DT 25-35 Gy).

METASTAZELE OSOASE
Metastazele osoase pe oasele de susinere a greutii vor fi supuse interveniilor chirurgicale
i/sau radioterapiei n asociaie cu tratamentul sistemic [59].
RT extern paliativ (fracionat sau n doz unic) n scop antalgic reprezint o opiune terapeutic pentru cazurile
cu speran de via mai redus [49].
La pacientele cu metastaze osteolitice n corpii vertebrali, riscul de compresie medular
trebuie evaluat chiar n absena simptomelor neurologice.
Bisfosfonaii (inhibitorii de osteoclaste)
Bisfosfonaii pot preveni progresia leziunilor litice, reduc morbiditatea scheletic i
amelioreaz durerea la pacientele cu metastaze osoase. Administrarea bisfosfonailor
necesit o hidratare energic i monitorizarea atent a funciei renale.

Recomandare ESMO 2005: Bisfosfonaii sunt eficace n tratamentul hipercalcemiei, paliaia simptomelor n
metastazele osteolitice (I,A). Momentul administrrii i durata optim a terapiei cu bisfosfonai nu sunt
cunoscute [1].

TABEL 21. Protocoale de utilizare a bisfosfonailor

Clodronat (Sindronat

, Bonefos

)* 1600 mg/zi P.O. zilnic


300 mg/zi I.V. zilele 1-5

Pamidronat (Aredia

)* 90 mg/zi I.V. (perfuzie 90) ziua 1



Zoledronat (Zometa

)* 4 mg/zi I.V. (perfuzie 15) ziua 1


Se administreaz numai la pacientele cu rspuns la hormonoterapie.
Este superior fa de pamidronat n combaterea hipercalcemiei determinate de neoplazie.

Ibandronat (Bondenza

, Bondronat

)* 2.5 mg/zi P.O. zilnic


6 mg I.V. ziua 1

* Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

ANEMIA
Anemia este frecvent la pacienii cu boal metastatic i poate fi agravat de tratamentul
citostatic.


Eritropoietina (la pacieni n curs de CHT, nu pentru profilaxia anemiei sau pentru a se
atinge valori-int de hemoglobin) i transfuziile de snge sau mas eritrocitar (la pacieni
cu simptome acute sau neresponsivi la eritropoietin) sunt opiuni rezonabile n tratamentul
anemiei din CMM [66].

LEUCOPENIA
n cazul leucopeniei asociate tratamentului citostatic, sau al unui istoric de neutropenie
febril iterativ dup cure prealabile de chimioterapie, se pot utiliza factori de cretere
hematopoietici (G-CSF).
Dac rata anticipat de neutropenie este crescut (risc de 20% conform ghidului NCCN, sau
40% conform ghidului ASCO) se vor administra G-CSF profilactic [65].

AFECTAREA PSIHOLOGIC
Femeile cu CMM prezint frecvent perturbri psihologice incluznd: depresia, anxietatea,
sindromul de rspuns la stres, dificultatea n cooperare i izolarea social.
Studiile psihologice au semnalat c interveniile psiho-sociale, inclusiv tratamentul durerii
i suportul psiho-social, sunt necesare ca parte a tratamentului CMM. Datele actuale nu
permit formularea unui tip sau a unei durate optime a acestor intervenii. Avantajul acestora
asupra supravieuirii pacientelor cu CMM nu este confirmat [64].
EVALUAREA RSPUNSULUI LA TRATAMENT
Evaluarea rspunsului este recomandat dup 3 luni de HT / 2-3 cicluri de CHT, prin examen
clinic, teste sangvine i repetarea examenelor imagistice iniial cu anomalii.

Recomandare ESMO 2005: Markerii serici (CA15.3) pot fi utili n monitorizarea rspunsului n sediile de boal
dificil de msurat, dar nu trebuie utilizai ca singur argument n decizia terapeutic. [62].
URMRIRE
Urmrirea bolnavelor tratate pentru CM se face n primul rnd prin examen clinic (la
fiecare 3-6 luni n primii 2 ani, i la 6-12 luni dup al treilea an) i mamografie (la 2 luni
dup ncheierea tratamentului iniial i apoi anual), iar n cazul unei simptomatologii
suspecte (metastaze la distan), semnalat de obicei de bolnav, se vor face examinri n
consecin.
Dintre examinrile de rutin sunt recomandate opional:
hemograma
fosfataza alcalin
radioscopie pulmonar i ecografie de abdomen superior (anual)
examen ginecologic (anual)
Evaluarea CA15.3 i CEA are o semnificaie limitat; nu se recomand de rutin [65]

Recomandri :
CM tratat curativ
Anamneza, evaluare simptomelor i examinarea fizic la fiecare 3-6 luni timp de 3 ani, la 6-12 luni timp de 3 ani,
apoi anual (I,A); se recomand atenie la efectele secundare pe termen lung (ex. osteoporoza). Mamografie
ipsilateral (dup chirurgia conservativ) i mamografia controlateral la fiecare 1-3 ani (III,D).
Nu se recomand ca examene de rutin la pacienta asimptomatic: hemoleucograma, biochimia uzual,
radiografia toracic standard, scintigrafia osoas, echografia hepatic, examenul CT toracic i abdominal sau
dozarea markerilor tumorali (CA15.3, CEA) (I,A).
CM local avansat, recidivat sau metastatic
Urmrirea dup tratamentul recidivei loco-regionale se va face ca pentru CM primar.
Pacientele trebuie examinate cu o frecven care s permit cea mai bun paliaie a simptomelor i calitate a
vieii [1].



Cancerul mamar n relaie cu sarcina
EPIDEMIOLOGIE
Reprezint CM diagnosticat n timpul sarcinii sau n primul an postpartum, aprnd cu o
frecven de 0.2-3.8% (1:10000-1:3000 sarcini).
DIAGNOSTIC
Este dificil de diagnosticat, mai ales datorit modificrilor snului induse de sarcin.
Elementul cel mai important al diagnosticului este biopsia tumoral.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Conduita depinde de vrsta sarcinii i de consimmntul informat al pacientei.
Dac CM este diagnosticat n trimestrul I de sarcin, se recomand, de obicei, avortul
terapeutic i ulterior tratarea cancerului dup aceleai principii ca i la femeia negravid.
Avortul terapeutic nu modific ansele de supravieuire.
Mastectomia radical modificat este tratamentul de elecie n trimestrele I i II.
Tumorectomia (lumpectomia) i disecia axilar poate fi efectuat n trimestrul III (n cazuri
bine individualizate)
Dac CM este diagnosticat n trimestrele II sau III se recomand, de obicei, chimioterapia
(AC x 4) urmat de tratament chirurgical.
RT este contraindicat n cursul sarcinii (poate fi ns utilizat dup natere).
Chimioterapia nu se va administra n trimestrul I de sarcin.
Nici un citostatic nu este considerat sigur de administrat n cursul sarcinii.
Paclitaxel i tamoxifen sunt cert teratogene i nu vor fi utilizate n cursul sarcinii.
Administrrile trebuie spaiate, pentru a preveni neutropenia/ trombocitopenia la momentul naterii.
PROGNOSTIC
ntruct diagnosticul se stabilete mai tardiv, stadiul de boal este mai avansat iar
supravieuirea este mai redus comparativ cu femeia negravid.
SARCINA DUP UN CANCER MAMAR
Dup ce pacienta a fost informat asupra posibilelor riscuri asociate, hotrrea de a avea o
sarcin i revine.
n general, se recomand o perioad de ateptare (2.5-3 ani) de la terminarea terapiei.

Cancerul mamar la brbai
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul mamar masculin este o neoplazie rar (0.7-1% din toate CM).
n S.U.A. apar circa 1400 cazuri noi/an, dintre care 400 decedeaz prin CM. n Africa de
Nord, 3-10% din CM apar la brbai. Media de vrst la momentul diagnosticului este
cuprins ntre 60-70 ani, dei toate vrstele pot fi afectate [4].
ETIOLOGIE
istoric familial
expunere la radiaii i cmpuri electromagnetice
administrare de estrogeni i alte boli asociate cu hiperestrogenism (ciroz hepatic)
sindromul Klinefelter (XXY: fenotip masculin, habitus eunucoid, ginecomastie [40%], hipogonadism, atrofie
testicular, infertilitate, FSH i LH crescut) risc x 66.5


mutaiile genei BRCA2 (nu apare n schimb n relaie cu mutaiile BRCA1 !)
mutaiile la nivelul liniei germinale n receptorii androgeni (crs. Xq11.2-12)
nu este n relaie cu ginecomastia
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Prezentarea clinic a CM masculin este caracterizat de urmtoarele trsturi:
vrsta medie de apariie 64 ani (60-70 ani)
snul drept > stng
stadii mai avansate la depistare: formaiuni tumorale mamare palpabile, frecvent ulcerate
(90%), modificri (20%) i scurgeri mamelonare, frecvent sangvinolente (14%), durere la
nivelul tumorii (4%), boal metastatic (3%) [6]
Asimetria, excentricitatea, duritatea, fixarea sau ulceraia snului la brbat trebuie s ridice
suspiciunea neoplaziei mamare.
Investigaii paraclinice
Mamografia - util (aceeai sensibilitate ca la femei)
Ecografia mamar - posibil util
Examen histopatologic
Urmeaz aceleai reguli ca i n cazul CM la femei, histologia, afectarea ganglionar i
pattern-ul de diseminare hematogen fiind similare:
aproape ntotdeauna sunt carcinoame ductale infiltrative (CDI)
carcinomul lobular invaziv (CLI) apare numai n cazurile de hiperestrogenism i n
sindromul Klinefelter; nu au fost raportate diagnostice de CLIS la brbai.
toate celelalte variante de CM pot apare la sexul masculin
PROGNOSTIC
Factorii prognostici semnificativi n CM la brbat sunt:
dimensiunile tumorii
prezena sau absena afectrii ganglionare
Este incert dac ploidia sau fracia S se coreleaz cu supravieuirea.
Supravieuirea general este similar cu aceea a femeilor cu CM. Impresia de evoluie mai
nefavorabil dect la sexul feminin provine din tendina de diagnosticare a neoplaziei n stadii
mai tardive la brbai.
STADIALIZARE
La brbat se folosete acelai sistem de stadializare TNM (AJCC/UICC 2002) al CM [8]
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul chirurgical
Reprezint de obicei tratamentul iniial.
Mastectomia radical modificat cu disecie axilar este intervenia chirurgical standard
(datorit localizrii frecvent centrale). Lumpectomia este rareori preconizat, deoarece nu
ofer nici un beneficiu cosmetic.
Tratamentul (neo)adjuvant
Att radio-, ct i chimioterapia neoadjuvant sunt puin utilizate.
Nici o modalitate de tratament adjuvant nu a fost testat n studii clinice randomizate.
Radioterapia (RT) trebuie s urmeze de obicei interveniei chirurgicale, la 6 luni.


Chimioterapia (CHT) adjuvant utilizeaz regimul CMF sau protocoale pe baz de
antracicline sau taxani.
Cancerul mamar masculin primar este descris ca avnd n 90% din cazuri receptori hormonali
pozitivi, tamoxifen reprezentnd baza hormonoterapiei (HT) adjuvante.
Tratamentul sistemic va urma aceleai recomandri generale ca la femeile cu CM:
Pacienii cu ganglioni negativi (No)
CHT adjuvant va fi aleas n funcie de aceleai criterii ca la sexul feminin (grupa de risc
crescut) pentru c nu exist dovezi c rspunsul la tratament ar fi diferit.
HT (tamoxifen, progestine, orhiectomie) este recomandat la toi pacieni cu receptori
pozitivi (85% RE+, 70% RP+).
administrarea de tamoxifen este asociat cu o inciden crescut a simptomelor limitative la pacienii de sex masculin
(bufeuri, impoten).
Supravieuirea fr semne de boal (DFS) la 10 ani este de 70%. Tumorile >2 cm prezint un
risc de recidiv de dou ori mai mare dect cele < 1 cm.
Pacienii cu ganglioni pozitivi (N+)
CHT i/sau HT
n funcie de numrul de ganglioni invadai, DFS la 10 ani este de 10% (>10), 25% (4-9) i
respectiv > 50% (1-3).
Tratamentul bolii recidivate local
Se recomand excizia chirurgical / RT, asociate cu CHT.
Tratamentul bolii metastatice
HT: orhiectomie, analogi LHRH antiandrogen (blocaj androgenic total), tamoxifen
(pacieni RE+), progestine, aminoglutetimid
Tamoxifen este frecvent utilizat n linia I de tratament a CM masculin metastatic, dar IA de generaia a III-a tind s
ocupe un loc tot mai important; numai 20% din estrogenii circulani sunt considerai a fi de origine testicular, astfel
nct aciunea IA nu pare a fi inferioar celei induse de tamoxifen [67]
terapiile hormonale pot fi utilizate secvenial.
CHT: CMF, CAF, FEC, AC, EC
CHT este n general recomandat dup eecul HT, i niciodat concomitent cu aceasta.
Rspunsurile la tratament sunt similare cu cele observate la femeile cu CMM [13].
Pacienii brbai cu HER2/neu pozitiv sunt propui pentru tratamentul cu trastuzumab (dup
modelul CM feminin), dei date eseniale de eficacitate lipsesc n CM masculin.

Bibliografie
1. Pestalozzi BC, Luporosi E, Jost LM, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of primary
breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i5-i7.
2. Ghilezan N, Vitoc C, Gleanu MR, et al. Modaliti i rezultate terapeutice n cancerul mamar, Romnia 1990-1992. Studiu
multicentric al SRRO. Radioter & Oncol Med 1996;II,3-4:1-7.
3. Marchant DJ. Risk factors. In: Marchand DJ, ed. Breast diseases. Philadelphia: WB Saunders & Co., 1997:115-133.
4. Wood WC, Muss NB, Solin LJ, et al. Malignant tumors of the breast. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1415-1470.
5. Miron L. Cancerul mamar. n: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:323-
373.
6. Abeloff MD, Wolf CA, Wood WC, et al. Cancer of the breast. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical oncology. 3rd
ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2369-2470.
7. Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 1997;127(11):1013-1022.
8. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile snului. In: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 -
versiune n limba romn, Editura Ministerului Sntii 2005:131-143.
9. Newmann LA, Hayes DF. Evidence based management of breast cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:951-982.
10. Box BA, Goldberg RM. Breast cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:233-253.
11. Mirshahidi HR, Abraham J. Breast cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:155-172.
12. Morrow M, Strom E, Bassett L, et al. Standard for management of ductal carcinoma in situ of the breast. CA Cancer J Clin 2002:1252.
13. Ghilezan N, Peltecu GC. Indicaii i strategii terapeutice n cancerul mamar operabil. In: Peltecu GC, ed. Tratamentul conservator al
cancerului mamar incipient. Bucureti: Editura Universitar "Carol Davila" 2003:321-333.


14. Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in randomized clinical trial comparing total
mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995;333(22):1456-1461.
15. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al. Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of
stage I and II breast cancer. N Engl J Med 1995;333(14):907-911.
16. Renton SC, Gazet JC, Ford HT, et al. The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer. Eur J Surg
Oncol 1996;22(1):17-22.
17. EBCTCG. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: an overview of the randomized trials. N Engl J Med
1995;333(22):1444-1455.
18. Veronesi U, Paganelli G, et al. Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast: long-term results of 3
randomized trials on 1973 patients. Eur J Cancer 1995;31A(10):1574-1579.
19. Perez CA, Taylor ME, Bradley J, et al. Breast: stage T1 and T2 tumors. In: Perez CA, Brady L, eds. Principles & practice of radiation
oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2004:1331-1501
20. Smith BD, Haffty BG, Hurria A, et al. Postmastectomy radiation and survival in older women with breast cancer. J Clin Oncol
2006;24,30:4901-4907.
21. Bonnadonna G, Valagussa P, Moliterni A, et al. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast
cancer: the results of 20 years of follow-up. N Engl J Med 1995;332:901-906.
22. Di Leo AC, Binganzoli L, Rosselli M. Use of chemotherapy in patients with node-negative breast cancer. n: American Society of
Clinical Oncology 40th Annual Meeting Educational Book, New Orleans 2004:36-43.
23. Burdette-Radoux S. The role of anthracyclines in adjuvant chemotherapy for breast cancer. n: American Society of Clinical Oncology
39th Annual Meeting Educational Book, Chicago 2003:53-57.
24. Winer EP, Piccart-Gebhart MJ, Rugo HS, et al. Management of HER2-positive breast cancer. In: Perry MC, ed. American Society of
Clinical Oncology 2006 Abstract Book. Atlanta: ASCO 2006: 3-14.
25. Schmidt P, Untch M, Kosse V, et al. Leuprolide acetate every-3-months depot vs. cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil as
adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast cancer: The TABLE study. J Clin Oncol 2007;25(18):2509-
2515.
26. Di Leo AC, Panella M, Pozzesse D. Controversies in adjuvant treatment of breast cancer: the role of taxanes. Ann Oncol 2004;15(suppl
4):iv23-iv29.
27. Coates AS, Keshaviah A, Thurlimann B, et al. Five years of letrozol compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for
postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG1-98. J Clin Oncol 2007;25(5):486-493.
28. Hondt VD, Piccart M. Controversies in the adjuvant treatment of breast cancer: new adjuvant endocrine treatment strategies. Ann Oncol
2004;15(suppl.4):iv23-iv29.
29. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al. Meeting highlights: International Expert Consensus on the primary therapy of early breast
cancer 2005. Ann Oncol 2005;16:1569-1583.
30. Castiglione-Gersh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal therapy. Ann Oncol 2006;17(suppl 10):
x51-x53.
31. Konecny GE, Thomssen C, Luk JH, et al. HER2/neu gene amplification and response to paclitaxel in patients with metastatic breast
cancer. J Nat Cancer Instit 2004;86(15):1141-1151.
32. Hortobagyi GN. What is the next standard in chemotherapy of non-metastatic premenopausal breast cancer? In: 15th International Con-
gress on Anti-Cancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:59-63.
33. Goss PE, Ingle JN, Martino S., et al. A randomized trial of letrozol in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for
early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1-10.
34. Clarke M. Meta-analyses of adjuvant therapies for women with early breast cancer: the Early Breast Cancer Trialists Collaborative
Group overview. Ann Oncol 2006;17(suppl 10):x59-x62.
35. Green MC, Hortobagyi GN et al. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year
survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005;365:1687-1717.
36. Osborne CK, Ravdin PM. Adjuvant systemic therapy of primary breast cancer. In: Harris JR, eds. Disease of the breast. 2nd ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000:599-632.
37. Mariani G, Gianni L. Adjuvant trastuzumab in early breast cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x54-x58
38. Truica CJ, Hayes DF. Early operable breast cancer - systemic management. In: Johnson S, ed. International handbook of breast cancer.
Londra: Euromed Communications, 2002: 87-105.
39. Castiglione-Gertsh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal treatment. Ann Oncol 2006;17
(suppl.10):x51-x53.
40. ORegan RM. Accumulating evidence to support the use aromatase inhibitors as adjuvant therapy in postmenopausal women. In: Perry
MC, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book, New Orleans: ASCO 2004:16-21.
41. Wolf AC, Cianfrocca ME, Johnson SRD. Optimizing endocrine therapy for premenopausal and postmenopausal women with breast
cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. Atlanta: ASCO 2006:31-38.
42. Piccart-Gebhardt JM, Bernard M, Cardoso F. Non-endocrine systemic therapies in advanced breast cancer. Eur J Cancer 2003;1(6):287-
298.
43. Tange UB, Mourisden HT. Endocrine therapy in locally recurrent and metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2003;1(6):275-286.
44. Thomas R. Examining quality of life issues in relation to endocrine therapy for breast cancer. Am J Clin Oncol 2003;26(suppl.1):S40-
S44.
45. Winer EP, Morrow M, Osborne CK, et al. Malignant tumors of the breast. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2001:1651-1717.
46. Beslija S, Bonneterre J, Burtein HJ et al. Consensus on medical treatment of metastatic breast cancer (statement for Central European
Cooperative Oncology Group). Breast Cancer Res Treat 2003; 81(suppl.1):S1-S7.
47. Bdulescu F, Schenker M. Hormonoterapia. In: Bdulescu F, ed. Patologia malign a glandei mamare. Bucureti: Editura Medical,
2007:319- 352.
48. Kataja VV, Colleoni M, Brigh J. ESMO Minimum clinical recommendation for diagnosis, treatment and follow-up of locally recurrent
or metastatic breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i10-i13.
49. Jassen J. Chemotherapy of metastatic breast cancer: is more better? Breast Cancer Res 2003;81:37-42
50. Taylor ME, Perez CA, Mortimer JE, et al. Breast: locally advanced (T3 and T4) and recurrent tumors. n: Perez CA, Brady L, eds.
Principles & practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:1502-1553
51. Goldhirsch A., Wood WC, Senn H, et al. Meeting highlights: International Consensus Panel on the treatment of primary breast cancer. J
Natl Cancer Inst 1995;87:1141-1145.
52. Conte PF. Management of metastatic breast cancer. In: 18th International Congress on Anti-Cancer Treatment Abstract Book. Paris
2007: 179-191.


53. Green MC, Hortobagyi GN. Chemotherapy for breast cancer. In: Hunt KK, ed. MD Anderson Cancer Care Series - Breast cancer. New
York: Springer, 2001:309-342.
54. Alen MJ, Smith IE. The role of chemotherapy in metastatic disease. In: Dixon JM, ed. Breast cancer: diagnosis and management.
Amsterdam: Elsevier, 2000:221-428.
55. Sparano JA. Cytotoxic therapy and other nonhormonal approaches for the treatment of metastatic breast cancer. In: Pasqualini JR, ed.
Breast cancer: prognosis, treatment, and prevention. New York: Marcel Dekker, 2002:473-996.
56. National Cancer Institute - Breast cancer 2007 (PDQ

): Treatment. Health Professional Version, 2006.


http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
57. Gradishar WJ. Male breast cancer. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, eds. Diseases of the breast. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2000: 661-669.
58. Morrow M, Harris JR. Local management of invasive cancer: breast. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, eds. Diseases of the
breast. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004:719-45
59. Azabuja E, Colozza M, Cardoso F, et al. Chemotherapy before or after surgery: which is better? n: 15th International Congress on Anti-
cancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:176-180.
60. Malik UR, Sparrano JA. Management of locally advanced breast cancer. In: Pasqualini JR, ed. Breast cancer: prognosis, treatment, and
prevention. New York: Marcel Dekker 2002:473-996.
61. Box BA, Russel CA. Breast cancer. In: Casciato D, Lowitz BB, eds. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2004:233-253.
62. Cardoso F, Di Leo A, Lohrish C, et al. Second and subsequent lines of chemotherapy for metastatic breast cancer: what did we learn in
the last two decades? Ann Oncol 2002;13:197-207.
63. ASCO Recommended Breast Cancer Surveillance Guidelines. J Clin Oncol 1997;15(5):2149-2156.
64. Beslija S, Burstein H, Cocquyt V, Gnant M et al. Second consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Statement for
CECOG. Ann Oncol 2007, 18: 215-225.
65. Leyland-Jone B, Semiglazov V, Pawliki M et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients
with metastatic breast cancer receiving first line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-5972.
66. Piccart-Gebhart MJ, Cardoso F, Desmedt Ch et al. The evolution of treatment strategies: aiming at the target. Primary therapy of early
breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S3.
67. Bergqvist J, Czene K, Hall P, et al. How to treat male breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S37.
68. Brenton JD, Carey LA, Asthour A et al. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical
application? J Clin Oncol 2005;25(29): 7361-7362.
69. Kataja VV. Recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2007;18(suppl.2): ii9-ii11.
70. Bdulescu A, Bdulescu Fl. Cancerul glandei mamare la brbai. In: Bdulescu F, ed. Patologia malign a glandei mamare. Bucureti:
Editura Medical, 2007:515-528.

Cancerul mamar
Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrire
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv10iv14, 2009
doi:10.1093/annonc/mdp114

V. Kataja
1
& M. Castiglione
2


Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice


1
Departmentul de Oncologie, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland;
2
Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of
Geneva, Geneva, Switzerland

Epidemiologie

n 2006, incidena anual ajustat n funcie de vrst a cancerului mamar n Uniunea
European (date din 25 de ri) a fost de 110,3/100.000 femei, iar mortalitatea anual prin
cancer mamar a fost de 25/100.000 femei. Incidena crete din cauza introducerii screening-
ului prin mamografie i creterii speranei de via a populaiei. Rata mortalitii a sczut, mai
ales n subgrupul pacientelor tinere, datorit depistrii precoce i mbuntirii opiunilor
terapeutice. Cu toate acestea, la femeile europene cancerul mamar este nc principala cauz
de mortalitate prin cancer.

Diagnosticare

Stabilirea diagnosticului se bazeaz pe trei componente majore: examinarea clinic,
imagistic i anatomopatologic. Examinarea clinic include palparea bimanual a snilor i a
limfoganglionilor locoregionali. Examinarea imagistic implic efectuarea mamografiei


bilaterale i a ecografiei ambilor sni i a limfoganglionilor locoregionali. Rezonana
magnetic nuclear nu este o procedur de rutin, dar poate fi luat n considerare n cazul n
care exist incertitudini privind diagnosticul, ca de exemplu n cazul investigrii unui esut
mamar cu densitate mare, sau atunci cnd exist ganglioni axilari dar nu se poate obiectiva
tumora primar de la nivelul snului. Diagnosticul anatomopatologic trebuie s se bazeze pe
biopsia obinut sub ghidaj manual sau preferabil ultrasonografic sau stereotactic. nainte de
orice intervenie chirurgical trebuie efectuat biopsia sau, dac acesta nu este posibil, mcar
aspiraia citologic cu ac subire, pentru confirmarea diagnosticului de carcinom.
Diagnosticul patologic final ar trebui stabilit n conformitate cu clasificarea WHO i
TNM, dup examinarea complet a tuturor specimenelor tisulare prelevate.

Stadializare i evaluarea riscului

Stadializarea clinic a bolii include obinerea unei anamneze complete, a
antecedentelor familiale de cancer mamar, ovarian sau cu alt localizare, examenul fizic
complet, evaluarea statusului de performan, hemoleucograma complet, teste funcionale
hepatice i renale, fosfataza alcalin, calcemia. Determinarea prezenei/absenei menopauzei
este deosebit de important; dac exist incertitudini, se recomand efectuarea dozrilor
hormonale.
Stadializarea preoperatorie a bolii include clasificarea clinic TNM, examinarea
anatomopatologic a biopsiei, care include tipul histopatologic, gradul de difereniere, i
trebuie s cuprind suficient esut ct s permit determinarea receptorilor estrogenici (ER),
progesteronici (PgR) i statusul HER2 prin IHC sau FISH/CISH [III, B].
Cnd se preconizeaz iniierea unui tratament sistemic preoperatoriu (neoadjuvant)
trebuie s se exclud prezena bolii metastatice, prin investigaii suplimentare cum ar fi
radiografia toracic, ecografia abdominal, scintigrafia osoas. Aceste investigaii sunt
recomandate de asemenea la pacienii cu stadiu clinic avansat (tumori mari sau ganglioni
limfatici decelabili la palpare) sau atunci cnd valorile analizelor sau simptomatologia indic
prezena metastazelor chiar i atunci cnd nu este preconizat tratamentul neoadjuvant [III, B].
Dup intervenia chirurgical, raportul anatomopatologic trebuie s includ: numrul
de tumori decelate n esutul mamar rezecat, diametrul maxim al celei mai mari tumori (adic
T), tipul i gradul histologic al tumorii evaluarea marginilor de rezecie, inclusiv marginea
minim exprimat n milimetri i direcia anatomic a acesteia; numrul total de
limfoganglioni extirpai, numrul limfoganglionilor pozitivi, extinderea invaziei ganglionare
(ITC, micrometastaze, metastaze) (adic N). Efectuarea biopsiei ganglionului santinel este
indicat pentru stadializarea ganglionilor axilari la paciente cu tumori stadiu clinic I sau II.
Raportul anatomopatologic trebuie s includ i evaluarea imunohistochimic a ER i PgR
folosind metodologia standard (de exemplu Allred sau scorul H) i determinarea prin IHC a
expresiei HER2. Determinarea gradului de amplificare al genei care codific HER2 se poate
face direct din orice tumor folosind tehnica hibridizrii in situ (FISH sau CISH) sau atunci
cnd rezultatul imunohistochimic este incert (2+). Trebuie raportat de asemenea i invazia
limfovascular sau vascular.
Exist trei grupe de risc sczut, intermediar i crescut bazate pe calcularea riscului
de recuren; acesta ine cont de vrst, dimensiunea tumorii, gradul histologic, invazia
vascular, invadarea limfoganglionilor axilari, statusul ER/PgR i HER2 (Tabelul 1).
Rolul profilului genetic/molecular pare promitor, dar necesit validri prospective
nainte de a fi implementat n utilizarea de rutin.





Planificarea tratamentului

Discuiile n comisii multidisciplinare formate din oncolog medical, chirurg specializat
n chirurgia snului, radioterapeut i anatomopatolog trebuie s duc la o strategie terapeutic
care s integreze tratamentul local i terapia sistemic i s stabileasc secvena optim a
acestora [III, B].
Trebuie luat n considerare i componenta ereditar a cancerului mamar, iar unde este
cazul trebuie discutate msurile profilactice ce decurg n urma sfatului genetic i testrii
genetice a pacientei [IV, B].

Tratamentul local

Carcinomul non-invaziv
Carcinomul intraductal (carcinomul ductal in situ DCIS) poate fi tratat prin excizie
limitat (intervenie chirurgical conservatoare) dac se pot obine margini de siguran cu
esut sntos. Nu exist consens n ceea ce privete noiunea de margini negative sigure. Cu
toate acestea, marginile > 10 mm sunt considerate adecvate, iar cele <1mm sunt considerate
inadecvate. Radioterapia adjuvant dup intervenia chirurgical conservatoare scade rata
recurenelor locale, dar nu are impact pe supravieuire [I, A]. Aceast reducere a riscului de
recuren local este evident la toate subtipurile de DCIS. Unele paciente cu DCIS, ncadrate
n grupa de risc sczut (tumor < 10 mm, grad nuclear sczut sau intermediar, margini de
rezecie adecvate) au riscul de recuren local dup excizie att de sczut nct la aceste
paciente omiterea radioterapiei poate fi o obine terapeutic. Mai ales n cazul pacientelor
DCIS ER+ se poate lua n considerare tratamentul cu tamoxifen dup intervenia chirurgical
conservatoare (cu sau fr radioterapie) [II, A]. Mastectomia radical cu margini de siguran
este curativ pentru pacientele cu DCIS, iar n aceast situaie nu se recomand radioterapie.
La aceste paciente se poate administra tamoxifen profilactic cu scopul de a reduce riscul de
cancer la snul controlateral [II, B]. Carcinomul lobular in situ (LCIS) este un factor de risc
pentru apariia carcinomului invaziv n ambii sni (RR 5,4-12).

Carcinomul invaziv
Intervenia chirurgical n cazul carcinomului invaziv const n excizie limitat
(chirurgie conservatoare) sau mastectomie, ambele combinate cu biopsia limfoganglionului
santinel (BGS) ca unic modalitate de intervenie sau urmat de disecia ganglionilor axilari
sau doar de disecia ganglionilor axilari fr BGS, n funcie de stadiul clinic al boli. BGS nu
este indicat dect n cadrul studiilor clinice atunci cnd clinic se deceleaz adenopatii
axilare, n caz de tumori mari T2-T4 (> 3-4 cm), tumori multicentrice, la paciente cu
antecedente de intervenii chirurgicale n axil sau biopsii axilare extinse, dup reconstrucie
mamar sau implanturi protetice, n timpul sarcinii sau alptrii, sau dup tratament
neoadjuvant. Contraindicaii ale interveniei limitate sunt tumorile multicentrice, tumorile
relativ voluminoase (> 3-4 cm, la femei cu sni mici, mai ales cnd pacienta nu a urmat
chimioterapie neoadjuvant), cnd exist margini pozitive dup rezecie, n cazul cancerului
mamar cu fenomene inflamatorii, sau dac pacienta dorete mastectomie radical.
Radioterapia postoperatorie este clar indicat la pacientele care au suferit intervenii
limitate [I, A]. Radioterapia reduce cu dou treimi riscul recurenelor locale i crete
supravieuirea. La pacientele cu vrsta peste 70 ani cu tumori ER pozitive, pT1N0, cu margini
de siguran libere radioterapia poate fi substituit de tratamentul cu tamoxifen [II, B].

Tabelul 1. Definiia categoriilor de risc pentru pacienii cu cancer mamar operat



Risc sczut Fr invazie limfoganglionar i ndeplinirea tuturor
criteriilor de mai jos:
Riscul de recuren
estimat la 10 ani
(%)

pT 2 cm
Grad 1
Absena invaziei vaselor peritumorale
ER i PgR pozitivi
HER2 negativ
Vrst 35 ani
<10
Risc intermediar Fr invazie limfoganglionar i ndeplinirea a cel
puin unul din criteriile de mai jos:


pT> 2 cm
Grad 2 sau 3
Prezena invaziei vaselor peritumorale
ER i PgR absent
HER2 supraexprimat sau amplificat
Vrst < 35 ani SAU


Invazia a 1-3 limfoganglioni I HER2 negativ I ER i/sau PgR
prezeni
10-50%
Risc crescut Invazie a 1-3 limfoganglioni i HER2 pozitiv I


ER i PgR abseni SAU
HER2 supraexprimat sau amplificat SAU

> 50

Invazie a 4 limfoganglioni



Radioterapia post-mastectomie este recomandat ntotdeauna pacienilor cu patru sau
mai muli ganglioni axilari invadai [II, B], sau cu tumori T3-T4 indiferent de statusul
ganglionar [III, B]. Radioterapia post-mastectomie poate fi luat n considerare i n caz de
tumor T1 i 1-3 limfoganglioni invadai la pacieni tineri, tumor T2 sau mai mare, tumori
situate central, care prezint semne de agresivitate (ER/PgR negative, G3, HER2 pozitive, cu
activitate de proliferare crescut, ex. Ki-67 crescut).

Tratamentul sistemic neoadjuvant (primar)

Tratamentul sistemic neoadjuvant este indicat n cazul tumorilor mamare local
avansate (stadiile IIIA-B), inclusiv boala inflamatorie [III, B], sau la pacientele cu tumori de
dimensiuni mari, operabile per primam, n scopul reducerii dimensiunilor tumorale pentru a
permite rezecia limitat [I,A]. nainte de iniierea tratamentului sistemic neoadjuvant se
recomand efectuarea unei biopsii pentru a determina tipul histologic i a putea evalua factorii
predictivi. Mai mult, la aceast categorie de paciente, la care riscul este mai mare, este
necesar efectuarea stadializrii clinice complete pentru a exclude prezena leziunilor
metastatice. Poate consta n chimioterapie sau tratament hormonal, alegerea bazndu-se pe
factorii predictivi precum n cazul tratamentului adjuvant. Trastuzumabul trebuie s fie luat n
considerare pentru pacientele cu tumori HER2 pozitive. Dac este posibil, acest tratament ar
trebui urmat de operaie, radioterapie i tratament sistemic adjuvant.

Tratamentul sistemic adjuvant



Tratamentul este iniiat cu scopul de a obine o reducere a riscului de recuren
calculat, care poate fi obinut cu toxiciti legate de tratament acceptabile. Expresia
receptorilor hormonali i a HER2 reprezint cei mai relevani factori predictivi n ceea ce
privete diferitele strategii terapeutice. Tumorile cu grad nalt sau intermediar de expresie a
ER i/sau PgR sunt considerate responsive la tratamentul hormonal. Pacienii la care nu se
poate detecta expresia ER sau PgR sunt considerai rezisteni la acest tratament.
Responsivitatea la tratamentul hormonal este considerat incert atunci cnd nivelul de
expresie al ER i PgR este redus, PgR nu sunt exprimai, tumora este G3, markerii de
proliferare (ex. Ki 67) sunt crescui, exist supraexpresie HER2, sau exist expresie de uPA i
PAI-1.
La pacientele cu tumori sensibile la tratamentul hormonal se poate administra numai
acest tip de tratament (Tabelul 2), sau acesta poate fi asociat cu chimioterapia. Tumorile cu
responsivitate incert se trateaz de obicei prin ambele metode. Pacientele ale cror tumori
sunt neresponsive obin beneficii mai mari de la chimioterapie i nu ar trebui s primeasc
tratament hormonal. Pe lng aceste dou tipuri de tratament, la pacientele cu tumori care
exprim HER2 (supraexpresie sau amplificare genic) ar trebui luat n considerare tratamentul
adjuvant cu trastuzumab (vezi mai jos).

Tabelul 2. Alegerea modalitilor terapeutice n conformitate cu Consensul de la St Gallen
2007 (Goldhirsch A et al., 2007)

Statusul HER2 Receptori pozitivi Rezultat incert Receptori negativi
Negativ HT
a
(se poate lua n
considerare asocierea CT
n funcie de categoria de
risc)
b

HT (se poate lua n
considerare asocierea CT
n funcie de categoria de
risc)
CT
Pozitiv HT + Trastuzumab + CT HT + Trastuzumab + CT Trastuzumab+ CT
a
Hormonoterapia este eficace pentru prevenia carcinomului ductal in situ i de aceea poate fi
luat n considerare la pacientele cu neoplasm mamar invaziv cu risc foarte sczut
b
La pacientele hormonoresponsive sau cu rspuns incert, necesitatea asocierii chimioterapiei
se face n funcie de expresia receptorilor steroidieni, i de categoria de risc n care este
ncadrat pacienta
HT, tratament hormonal; CT, chimioterapie.

n fiecare caz, la alegerea tratamentului adjuvant trebuie inut cont de beneficiile
poteniale, efectele secundare posibile i preferinele pacientei. Pentru facilitarea comunicrii
ntre medic i pacient, n vederea alegerii tratamentului adjuvant, au fost puse la punct mai
multe instrumente specializate.

Tratamentul hormonal

De acest tratament ar trebui s beneficieze pacientele cu tumori hormono-sensibile sau
cu sensibilitate incert (Tabelul 2). .
La femeile n premenopauz este indicat asocierea dintre ablaia funciei ovariene i
tamoxifen, sau numai tratament cu tamoxifen (20 mg/zi timp de 5 ani). Extirparea sau
iradierea ovarelor reprezint metode de ablaie ireversibil a funciei ovariene. Analogii
hormonului eliberator de gonadodropin (analogi GnRH) produc de obicei supresie ovarian
reversibil. Acetia ar trebui administrai cel puin 2 ani, ns durata optim pentru acest tip de
tratament nu a fost stabilit [III, D]. n prezent nu se recomand folosirea ca tratament
adjuvant a asocierii ntre analogi GnRH i inhibitori de aromataz (AI) sau a inhibitorilor de


aromataz ca monoterapie. La femeile n premenopauz analogii de GnRH pot fi iniiai
concomitent cu chimioterapia, ceea ce conduce la o instalare rapid a amenoreei.
n postmenopauz, tratamentul timp de 5 ani cu tamoxifen nc reprezint o alternativ
viabil la anumite categorii de pacieni. n ceea ce privete inhibitorii de aromataz, cele mai
utilizate strategii sunt introducerea acestora dup 2-3 ani de tamoxifen sau chiar de la nceput
[I, A]. Iniierea tratamentului cu AI este opiunea preferabil la pacientele cu risc crescut de
recidiv (tumori de dimensiuni mari, ganglioni pozitivi, tumori HER2 pozitive). Pentru
pacientele care au ncheiat 5 ani de tratament cu tamoxifen, se poate lua n considerare
administrarea AI nc 2-3 ani, n special la cele cu limfoganglioni invadai [I, A]. Durata
total optim a tratamentului hormonal este de 5 pn la 10 ani, 5 ani de tratament cu
tamoxifen fiind considerat tratamentul standard. Hormonoterapia trebuie administrat mai
curnd secvenial dect concomitent cu chimioterapia [II, A]. Nu este clar dac AI trebuie
iniiai concomitent sau secvenial chimioterapiei.
Trebuie luate n considerare efectele secundare osteoarticulare pe termen lung ale
inhibitorilor de aromataz. Femeile tratate cu inhibitori de aromataz ar trebui s primeasc
suplimente cu vitamina D i calciu. Nu exist dovezi clare care s susin utilizarea
bisfosfonailor ca tratament adjuvant, concomitent cu inhibitorii de aromataz. n acest sens,
exist n derulare cteva studii randomizate care urmeaz s comunice rezultatele. naintea
iniierii tratamentului cu AI ar trebui determinat densitatea mineral osoas (BMD) prin
DEXA i s primeasc tratament cu bisfosfonai dac scorul T este mai mic de -2,5 SD, ceea
ce semnific osteoporoz.

Chimioterapia

Chimioterapia adjuvant este n general indicat pacientelor cu risc intermediar sau
crescut. Exist o multitudine de regimuri terapeutice acceptate pentru tratamentul
chimioterapic adjuvant (tabelul 3). Se recomand administrarea antraciclinelor tuturor
pacienilor dar mai ales pacienilor cu HER2 amplificat. Cu toate acestea, la unii pacieni
(vrstnici, cu contraindicaii cardiace) se pot administra regimuri care nu conin antracicline
(CMF). Durata optim a tratamentului nu este cunoscut. Cu toate acestea trebuie
administrare cel puin patru cicluri (16 sptmni), intindu-se spre administrarea a 6-8 cicluri
(18-24 sptmni). Folosirea taxanilor poate fi limitat numai la pacientele cu risc crescut.
Folosirea chimioterapiei cu densificare de doz i administrare profilactic de G-CSF este
controversat, n timp ce folosirea terapiei n doze mari ce necesit administrarea de celule
stem periferice nu este recomandat. Chimioterapia cu durat mai scurt (12-16 sptmni)
poate fi administrat pacienilor vrstnici, la care rolul chimioterapiei nu este clar stabilit.
Pacientele n premenopauz pot beneficia n timpul primului an de tratament de administrarea
la 3-6 luni a unei perfuzii cu bisfosfonai, pentru combate scderea densitii osoase asociat
cu modificrile hormonale definitive sau temporare din timpul tratamentului adjuvant [II, B].


Tabelul 4. Regimuri de chimioterapie adjuvant

Tipul regimului Numr de cicluri Durata unui ciclu (sptmni)
CMF 6 4
A CMF 4 4 (-8) 3 4
CEF 6 4
CAF 6 4
AC T 4 4 3 3
AC T (G-CSF) 4 4 2 2
DAC 6 3


FEC D 3 3 3 3
FEC100 6 3
A D CMF 3 3 3 3 3 4
DC 4 3
A, doxorubicin; C, ciclofosfamid; D, docetaxel; E, epirubicin; F, fluorouracil; G-CSF, filgrastim; M,
metotrexat; T, paclitaxel.

Trastuzumab

Pacientele ale cror tumori supraexprim HER2 (3+) sau prezint amplificare a genei
HER2 pot obine beneficii n urma tratamentului adjuvant cu trastuzumab. Nu exist dovezi
referitoare la eficacitatea trastuzumabului la pacientele fr invazie limfoganglionar i cu
tumori mici ( < 1 cm) HER2 pozitive, mai ales n cazul tumorilor responsive la tratamentul
hormonal. Pe baza analizelor de farmacocinetic, administrarea o dat la 3 sptmni (6
mg/kg) este considerat echivalent cu administrarea sptmnal (2 mg/kg). Durata standard
a tratamentului cu trastuzumab nu a fost nc stabilit, n prezent fiind acceptat intervalul de 1
an.
Administrarea de trastuzumab poate fi nceput concomitent cu cea de taxani, dar nu
se recomand asocierea cu antracicline. Chiar i atunci cnd se administreaz dup regimuri
care includ antracicline trastuzumabul are efecte cardiotoxice, astfel nct funcia cardiac ar
trebui monitorizat de rutin. Administrarea trastuzumabului n asociere cu hormonoterapia,
fr chimioterapie nu este susinut de dovezi din studiile clinice. Este important s se evite
administrarea trastuzumabului la pacieni cu fracie de ejecie a ventriculului stng sczut
(<50%)

Monitorizare

Nu exist dovezi din studii randomizate care s stabileasc secvena optim i
protocolul monitorizrii pacienilor. Scopurile monitorizrii sunt diagnosticarea precoce a
recurenelor locale sau la snul controlateral, evaluarea posibilelor complicaii legate de
tratament (cum ar fi simptomele produse de menopauz sau osteoporoz) i tratarea lor,
precum i oferirea suportului psihologic i a informaiilor necesare rentoarcerii la o via
normal dup cancerul mamar. Indiferent de coninutul protocolului de monitorizare sau de
frecvena vizitelor, la fiecare control periodic trebuie medicul trebuie s efectueze anamnez
complet, interogarea simptomelor cele mai frecvente i examen fizic. De asemenea, se
recomand efectuarea mamografiei ipsilaterale (dup practicarea exciziei limitate) i
controlaterale la intervale de 1 an n cazul femeilor n premenopauz i la 1-2 ani la femeile n
postmenopauz [D].
Nu exist date care s susin c efectuarea de rutin a urmtoarelor investigaii, n
cazul pacienilor asimptomatici: hemogram, biochimie, radiografie toracic, scintigrafie
osoas, ecografie hepatic, tomografie toracic i abdominal, dozarea markerilor tumorali
(ex. CA15-3, CEA) produce un avantaj n supravieuire [I, A].
Trebuie efectuat DEXA la femeile la care menopauza se instaleaz prematur (naintea
vrstei de 45 ani) i la cele care urmeaz tratament cu AI avnd scorul T < -1 SD; evaluarea
BMD trebuie repetat la 2 ani.





Cancerul mamar recurent local sau metastatic



Diagnostic

n caz de suspiciune clinic a prezenei unei metastaze ar trebui obinut confirmarea
prin evaluri imagistice, scintigrafie i analize sanguine.
Cnd este posibil este bine a se obine confirmare histopatologic, mai ales n situaia
n care nu exist dect o singur leziune metastatic. Markerii biologici importani n
luarea deciziilor terapeutice cum ar fi statusul receptorilor, statusul HER2, trebuie
evaluai de fiecare dat cnd este posibil.

Stadializare i evaluarea riscului

Trebuie realizat o anamnez detaliat, cu determinarea prezenei/absenei menopauzei
i a comorbiditilor; trebuie obinut istoricul tumorii primare, caracteristicile
biologice ale acesteia, tratamentul utilizat i date despre ultima monitorizare nainte de
progresie. (Tabelul 1).
Trebuie realizat o examinare fizic complet i determinat statusul de performan.
Analizele recomandate sunt hemogram, teste funcionale hepatice i renale, FAL,
calcemie, markeri tumorali (CA 15-3).
Pentru identificarea leziunilor secundare de la nivel visceral se utilizeaz radiografia
sau tomografia computerizat toracic i ecografia sau tomografia computerizat
abdominal.
Leziunile identificate prin scintigrafie osoas ar trebui confirmate prin TC sau RMN.
Evaluarea SNC prin TC sau RMN este indicat numai n caz de simptomatologie
specific.
PET/PET-CT se poate dovedi util pentru identificarea recidivelor, mai ales atunci
cnd metodele imagistice convenionale sunt echivoce sau discordante. Poate fi de
asemenea util n cazul pacienilor cu leziuni metastatice izolate, aceti pacieni
beneficiind de un tratament mai agresiv, multidisciplinar.
Atunci cnd este posibil este indicat determinarea expresiei ER, PgR i HER2,
precum i a markerilor de proliferare la nivelul leziunilor secundare, n special dac
aceast determinare nu s-a realizat pentru tumora primar.

Tabelul 1. Factori care trebuie luai n considerare pentru stabilirea riscului i stabilirea
deciziilor terapeutice la pacientele cu cancer mamar metastatic

Factori care in de boala Factori care in de pacient
Interval liber de boal lung
Tipul i rspunsul la tratamentul utilizat anterior
Factori biologici (Statusul receptorilor hormonali i
HER2)
ncrcarea tumoral (numrul i localizarea metastazelor)
Necesitatea iniierii rapide a unui tratament adresat bolii
sau simptomatologiei
Preferinele pacientei
Vrsta biologic
Statusul menopauzal
Comorbiditile asociate i statusul de performan
Factori socio-economici i sociali

Terapiile disponibile n ara pacientului

Tratament

Recurenele loco-regionale izolate ar trebui tratate la fel ca i tumorile primare, cu
intenie curativ, utilizndu-se inclusiv tratamentul adjuvant (atunci cnd este cazul)
[II, B].


Tratamentul cancerului mamar metastatic (CMM) trebuie s fie decis de o echip
multidisciplinar (medic specialist de medicin intern, radioterapeut, chirurg, imagist,
oncolog, specialist n ngrijiri paliative, psiholog), iar pacientul trebui s primeasc
sprijin psihosocial adecvat i tratament adecvat n funcie de simptomatologie.
Exist puine standarde de tratament n managementul CMM, ceea ce face ca studiile
bine concepute, independente, prospective, randomizate, s fie o prioritate.
Marea majoritate a CMM sunt incurabile, ceea ce face ca scopul principal al
tratamentului s fie paliaia pentru pstrarea/ameliorarea calitii vieii, i posibil
pentru prelungirea supravieuirii.
Scopurile realiste ale tratamentului trebuie discutate de la nceput cu pacienta i cu
familia acesteia, iar pacienta trebuie ncurajat s participe activ la luarea tuturor
deciziilor. Trebuie inut cont mereu de preferina pacientei.
Opiunile terapeutice sistemice pentru CMM sunt tratamentul hormonal, chimioterapia
i tratamentul cu ageni biologici cum ar fi trastuzumabul sau lapatinibul [I, A].
Radioterapia reprezint o component integral a tratamentului paliativ.
n caz de leziuni secundare n numr mic, bine localizate, se poate lua n considerare
tratamentul chirurgical.
Bifosfonaii sunt eficace pentru tratamentul hipercalcemiei i pentru ameliorarea
simptomatologiei, reducnd totodat riscul de apariie al evenimentelor produse de
metastazele osoase clinic manifeste [I, A]. Momentul i durata optime ale administrrii
de bifosfonai nu sunt clar stabilite.

Pacientele cu neoplasm mamar tip luminal (cancerul mamar cu receptori pozitivi)

Tratamentul hormonal este opiunea terapeutic preferabil, cu excepia situaiilor n
care evoluia agresiv a bolii impune obinerea rapid a unui rspuns terapeutic sau
exist dubii privind eficacitatea tratamentului hormonal. Clasele de medicamente
disponibile sunt prezentate n Tabelul 2.
Alegerea agentului terapeutic utilizat trebuie s fie individualizat, n funcie de
profilul de siguran, comorbidiile asociate i caracteristicile biologice ale tumorii.
Tratamentul hormonal de ntreinere dup chimioterapie nu este standardizat, dar
reprezint o abordare rezonabil.
Nu este recomandat administrarea concomitent a chimioterapiei i hormonoterapie

Tabelul 2. Tratamente hormonale utilizate la pacientele cu cancer mamar metastatic

Clasele de medicamente
Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici Tamoxifen, toremifen
Ageni care scad expresia receptorilor estrogenici (down-
regulator)
Fulvestrant
Analogi al hormonului eliberator de hormon luteinizant Goserelin, leuprorelin,
Inhibitori de aromataz de generaia a treia
- Nesteroidieni
- Steroidieni

- Anastrozol, letrozol
- Exemestane
Progestine Medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat
Androgeni
Steroizi anabolici (nandrolone, decanoat)

Pacientele n premenopauz. Dac nu au primit anterior tamoxifen, sau administrarea
acestuia a fost ntrerupt n urm cu > 12 luni, se poate administra din nou tamoxifen:acesta n
asociere cu ablaie ovarian (realizat prin administrarea de analogi ai hormonului eliberator


de hormon luteinizant sau intervenie chirurgical) reprezint cea mai bun opiune [I, B] . n
caz contrar pot fi luai n considerare inhibitori de aromataz de generaia a treia, dup sau
concomitent cu ablaia ovarian.
Pacientele n postmenopauz. Dac nu s-au administrat inhibitori de aromataz de generaia
a treia (anastrozol, letrozol, exemestan), acetia reprezint opiunea terapeutic preferat
atunci cnd sunt utilizai n prima linie de tratament, deoarece sunt superiori fa de tamoxifen
n ceea ce privete rata de rspuns, timpul pn la progresia bolii i n cazul letrozolului
supravieuirea globale la 2 ani [II, A]. n cazuri selectate tamoxifenul rmne o alternativ
acceptabil ca tratament de prim linie.
Tratamentul hormonal de linia a doua poate include tamoxifen, anastrozol, letrozol,
exemestan, fulvestrant, megestrol acetat i androgeni. Nu pot fi oferite recomandri clare
referitoare la ordinea optim de utilizare a diferitelor clase de medicamente hormonale i mai
ales nu se cunoate care este cea mai bun opiune terapeutic n cazul progresiei dup
inhibitori de aromataz.
La pacientele la care tumora pare a fi rezistent la tratamentul hormonal ar trebui iniiat
chimioterapia sau aceste ar trebui nrolate n studii clinice.

Pacientele cu neoplasm mamar tipul bazal (cancer mamar cu receptori negativi)

Pacientele ale cror tumori nu exprim receptori hormonali sunt candidate pentru
chimioterapie citotoxic. Agenii i regimurile disponibile sunt prezentate n Tabelul
3.
Singurul standard terapeutic cu nivel de eviden I este folosirea regimurilor
terapeutice care includ taxani, ca tratament de prim linie la pacientele care
progreseaz dup tratamentul adjuvant cu antracicline [I, A]. Alegerea regimului i a
agentului chimioterapic trebuie individualizat i trebuie inut cont de factorii listai n
Tabelul 1.
Pentru marea majoritate a pacienilor, supravieuirea dup utilizarea secvenial a unui
singur agent chimioterapic este echivalent cu cea dup utilizarea unei combinaii, dar
este asociat cu toxicitate mai redus i calitate mai bun a vieii pacientei. Aadar, n
absena necesitii obinerii rapide a unui rspuns semnificativ aa cum se impune
pentru controlul simptomatologiei sau n situaii amenintoare de via, se prefer
administrarea secvenial a unui singur agent citotoxic. Cu toate acestea, foarte puine
studii clinice au tratat corect aceast problem, ceea ce face s fie necesar apariia
unor studii clinice, prospective, randomizate pentru a compara tratamentul
monochimioterapic secvenial, cu combinaiile de chimioterapice n prima linie de
tratament la pacientele cu CMM.
Nu exist o abordare standard pentru pacientele care necesit linia a doua de tratament
din moment ce nu exist date care s ateste superioritatea vreunui regim.
Durata fiecrui regim i numrul de regimuri care pot fi utilizate trebuie
individualizate n cazul fiecrui pacient. Continuarea dup linia a treia de tratament
poate fi justificat la pacieni cu status bun de performan i care au beneficiat de
chimioterapia anterioar.
Nu se recomand administrarea de regimuri n doz mare (high-dose chemotherapy).

Tabelul 3. Cteva din regimurile/agenii chimioterapici utilizai la pacientele cu cancer
mamar metastatic

Regimuri care nu conin antracicline
- Ciclofosfamid/metotrexat/fluorouracil (CMF)


- Combinaii pe baz de sruri de platin (ex Cisplatin + 5Fluorouracil)
- Capecitabin
- Vinorelbin
- Capecitabin+vinorelbin
- VinorelbinGemcitabin
- Ciclofosfamid oral cu sau fr metotrexat (chimioterapie metronomic)
Regimuri care conin antracicline
- Epirubicin monochimioterapie (sptmnal sau la 3 sptmni)
- Doxorubicin/ciclofosfamid sau epirubicin/ciclofosfamid
- Doxorubicin lipozomal cu sau fr ciclofosfamid
- Fluorouracil/doxorubicin/ciclofosfamid
- Fluorouracil/epirubicin/ciclofosfamid
Regimuri care conin taxani
- Paclitaxel sptmnal (monochimioterapie)
- Docetaxel la 3 sptmni sau sptmnal (monochimioterapie)
- Doxorubicin/taxan (paclitaxel sau docetaxel)
- Epirubicin/taxan (paclitaxel sau docetaxel)
- Docetaxel/capecitabin
- Paclitaxel/gemcitabin
- Paclitaxel/vinorelbin
- Paclitaxel/carboplatib
Noi ageni citotoxici
- Ixabepilone
- Abraxane (nab-paclitaxel)

Pacientele ale cror tumori supraexprim HER2/neu

Pacientele cu cancer mamar metastatic care supraexprim HER2 ar trebui s primeasc
trastuzumab ca monoterapie sau n asociere cu un regim de chimioterapie.
Trastuzumabul trebuie oferit ct mai devreme tuturor pacientelor cu CMM care
supraexprim HER2.
Pacienii trebuie s-i monitorizeze funcia cardiac nainte i n timpul tratamentului
cu trastuzumab.
Administrarea trastuzumabului n asociere cu hormonoterapia este n curs de evaluare,
iar studiul EGF 30008 care investigheaz asocierea lapatinibletrozol tocmai a
terminat nrolrile.
Datele retrospective i rezultatele obinute din studiul de faz III, randomizat Trial
Beyond Progression au artat c continuarea administrrii trastuzumabului n asociere
cu un alt agent chimioterapic, dup progresia iniial a bolii, este superioar fa de
discontinuarea acestuia. Odat cu aprobarea lapatinibului n tratamentul bolii
metastatice, rmne deschis problema continurii trastuzumabului sau a schimbrii
terapiei, folosind lapatinib.
Lapatinibul n combinaie cu xeloda a dovedit o cretere semnificativ a timpului pn
la progresia bolii, la pacienii care au prezentat progresia bolii dup tratamentul cu
trastuzumab.
Ali ageni ndreptai mpotriva HER2 sau a tuturor receptorilor familiei HER cum ar
fi pertuzumab i HKI-272 sunt n curs de investigare, ca i combinaiile dintre
trastuzumab i ali ageni biologici cu sau fr chimioterapie, n ncercarea de a
rezolva problema rezistenei la trastuzumab.

Utilizarea altor ageni biologici

Civa ageni biologici sau molecule intite sunt n acest moment n curs de investigare
n monoterapie sau n combinaii.


Bevacizumabul, un agent antiangiogenic, a fost aprobat de FDA i de EMEA pentru a
fi utilizat n asociere cu paclitaxel ca prim linie de tratament pentru CMM. Cu toate
acestea, un al doilea studiu randomizat de faz III nu a confirmat valoarea
bevacizumabului la populaii neselectate cu cancer mamar i trebuie efectuate eforturi
pentru a identifica clar cine poate beneficia dup aceste terapii costisitoare.
Sunitinibul, un inhibitor potent al mai multor tirozin kinaze, cu efect antiangiogenic i
antiproliferativ este n curs de investigare n studii de faz III, la paciente HER2
negative i pozitive.

Evaluarea rspunsului

Se recomand ca dup 3 luni de tratament hormonal sau dup dou/trei cicluri de
chimioterapie rspunsul la tratament s fie evaluat clinic, subiectiv (de ctre pacient, prin
descrierea simptomelor), prin analize i prin repetarea investigaiilor imagistice care iniial
au pus n eviden leziuni secundare. Cu toate acestea, intervalul dintre reevaluri trebuie
s fie individualizat n funcie de necesitile clinice ale pacienilor i de agresivitatea bolii.
La monitorizarea rspunsului, n cazul leziunilor secundare dificil de msurat, poate
contribui dozarea markerilor tumorali (CA 15-3), dar aceast analiz nu ar trebui utilizat
ca justificare unic pentru deciziile terapeutice.
Rolul PET/PET-CT n evaluarea rspunsului nu este nc clar stabilit.

Urmrire

Urmrirea dup finalizarea tratamentului recurenelor loco-regionale se face la fel ca
pentru tumorile mamare primare. Pacientele trebuie evaluate suficient de frecvent pentru a
asigura un tratament paliativ optim i o calitate a vieii ct mai bun, ceea ce nseamn la 2-3
luni, n medie, n cazul hormonoterapiei, i dup 1-2 cicluri n cazul chimioterapiei.


Bibliografie

1. ESO-MBC Task Force. Metastatic breast cancer. Recommendations proposal
from the European School of Oncology (ESO)-MBC Task Force. Breast 2007; 16:
910.
2. Kataja V, Castiglione M. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO
Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2008; 19 (Suppl 2): ii11ii13.
3. Network NCC. 2008. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast
Cancer, Version 2. In Edition 2008.
4. Colozza M, de Azambuja E, Personeni N et al. Achievements in systemic
therapies in the pre-genomic era in metastatic breast cancer. Oncologist 2007;
12: 253270.
5. Chan S, Friedrichs K, Noel D et al. Prospective randomized trial of docetaxel
versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999;
17: 23412354.
6. OShaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine
plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with
advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 2002; 20:
28122823.
7. Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus
paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior
anthracycline treatment: final results of a global phase III study. J Clin Oncol
2008; 26: 39503957.
8. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM et al. Clinical activity of trastuzumab and


vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin
Oncol 2001; 19: 27222730.
9. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel pus bevacizumab versus
paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357:
26662676.
10. Gennari A, Amadori D, De Lena M et al. Lack of benefit of maintenance paclitaxel
in first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24:
39123918.
11. Ghersi D, Wilcken N, Simes J et al. Taxane containing regimens for metastatic
breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD003366.