DIABETES MELLITUS ASOCIADO A LINFOMA NO HODKING

Diez estudios de casos y controles y tres estudios prospectivos de cohorte.

Meta-anlisis: el antecedente de diabetes mellitus tipo 2 se asoci positivamente con
el riesgo global de linfoma no-Hodgkin
La relacin entre la tasa de diabetes mellitus tipo 2 y el linfoma no-Hodgkin es:
1,18 (intervalo de confianza del 95%: 0,99 a 1,42) entre los estudios caso-
control
1,79 (intervalo de confianza del 95%: 1,30, 2,47) entre los estudios de cohorte
prospectivos .
Aunque se sugiri una asociacin positiva entre la diabetes mellitus tipo 2 y el riesgo
de linfoma no-Hodgkin, la evidencia no es concluyente debido a las limitaciones
metodolgicas de los estudios de casos y controles incluidos. Se necesitan ms
estudios prospectivos con un mejor control de la confusin para confirmar estos
hallazgos.
Las condiciones mdicas caracterizadas por la inflamacin crnica, tales como lupus
eritematoso sistmico y la artritis reumatoide, estn asociados con un exceso de riesgo
de linfoma no Hodgkin
La inflamacin crnica puede promover lymphogenesis a travs de los efectos de las
citoquinas proinflamatorias en la proliferacin de linfocitos y la supervivencia. Varios
trastornos metablicos, tales como la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2, tambin
se sabe que estn asociados con un estado proinflamatorio de bajo grado, sistmica
Existe un vnculo establecido entre la resistencia a la insulina y la inflamacin
los factores proinflamatorios (TNF-), promueven la resistencia a la insulina, la insulina
tambin acta como un mediador de la respuesta inflamatoria
La insulina atena la regulacin de la expresin de genes de proteinas de fase aguda
de la inflamacin inducidas por citoquinas.
La insulina regula la sntesis de transcortina o globulina de unin a cortisol (CBG). El
cortisol es biolgicamente activo solo cuando est unido a la transcortina. El cortisol
suprime la inflamacin.
VALORES ALTOS DE GLUCOSA (por resistencia a la insulina) ESTN RELACIONADOS
CON AUMENTO DE LA PCR QUE se produce Durante la fase aguda de la inflamacin.
El cortisol contrarresta a la insulina estimulando la hiperglicemia que a su vez estimula
la elevacin de la PCR (lo cual indica que el cortisol estimula la inflamacin), pero el
cortisol a su vez tiene papel antiinflamatorio al inhibir la liberacin de histaminas. Por
lo tanto el cortisol a pesar de que causa hiperglucemia, no Produce inflamacin, ms al
contrario la inhibe.
Insulina tiene accin antinflamatoria
Resistencia a la insulina promueve la inflamacin
MATERIALES Y MTODOS
identificacin de Estudio:
estudios epidemiolgicos que examinaron la asociacin entre cualquier tipo de
diabetes mellitus (tipo 1 o tipo 2 o en combinacin) y el cncer o el riesgo de
linfoma. Antes de noviembre de 2007. Bsquedas en las bases de datos
PubMed y EMBASE.
Los criterios de inclusin / exclusin:
Los estudios que examinaron la asociacin entre la diabetes mellitus tipo 2 o
toda diabetes mellitus y el riesgo de linfoma no Hodgkin se incluyeron en esta
revisin.
Se excluyeron los estudios que se centraron en el examen de la diabetes tipo
1, o que no examin especficamente el resultado de linfoma no Hodgkin (por
ejemplo, no distinguir el linfoma no-Hodgkin del linfoma de Hodgkin)
Los estudios que no proporcionaron una medida adecuada de precisin (por
ejemplo, intervalos de confianza del 95 por ciento, error estndar, o valores de
p Tambin se excluyeron).
Anlisis de los datos
Se realiz un metanlisis (es un conjunto de herramientas estadsticas, que son
tiles para sintetizar los datos de una coleccin de estudios) para resumir los
resultados de la literatura actual.
Se realizaron anlisis estratificados por el diseo del estudio (casos y controles
y de cohortes prospectivo), fuente de los controles, sexo, regin en la que se
realiz el estudio, y si el estudio indicaba el ajuste por ndice de masa
corporal/ obesidad.
Odds ratio estima a partir de estudios de casos y controles y un estudio de
cohorte se utiliza para aproximar la razn de tasas de linfoma no-Hodgkin, esta
ltima aproximacin realizada sobre la base de que el linfoma no Hodgkin es
rara. Varios estudios ( 14 - 19 ) no informaron una estimacin general del
efecto de la diabetes sobre el linfoma no Hodgkin y provistos solo
estimaciones de subgrupos especficos. Para estos estudios, se utiliz un
promedio ponderado de la varianza inversa de la relacin log-odds subgrupo
especfico o estimaciones relacin log-tasa en los metanlisis generales.
El modelo de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird ( 20 ) se utiliz para
calcular la relacin log-tasa resumen, mediante el uso de las estimaciones
especficas del estudio de la relacin de registro de cambio y sus respectivos
errores estndar, con el comando "meta" en STATA, versin 9, el software
RESULTADOS
Se identificaron un total de 31 estudios epidemiolgicos que han examinado la
asociacin entre la historia de la diabetes y el linfoma. Entre ellos, 18 fueron excluidos
de esta revisin
Un total de 10 estudios de casos y controles publicados cumplieron los criterios de
inclusin.
cinco se realizaron en los Estados Unidos o Canad,
cuatro se realizaron en Europa,
uno se realiz en Taiwan
los 10 estudios de casos y controles incluyeron un total de 6.079 casos y
81.908 controles.
Se identificaron un total de tres estudios de cohorte prospectivos publicados y ningn
estudio de cohortes retrospectivo que inform la asociacin entre la diabetes y la
incidencia del linfoma no Hodgkin De stos, uno se realiz en los Estados Unidos, y dos
fueron realizados en Japn
Estos estudios incluyeron un total de 500 casos de linfoma no Hodgkin que surgen de
154.255 participantes.

El meta-anlisis de todos los estudios mostraron una asociacin positiva entre
la historia de la diabetes y el linfoma no Hodgkin (razn de tasas (RR) = 1,28,
intervalo de confianza 95 por ciento (IC): 1,07, 1,53)
En el anlisis de subgrupos por el diseo del estudio, se observ una
asociacin positiva estadsticamente significativa en los estudios de casos y
controles de base hospitalaria y estudios de cohortes, pero no en estudios de
casos y controles de base poblacional
De los estudios que evaluaron los subgrupos por gnero, tambin se encontr
una asociacin positiva entre las mujeres
Se observ una elevada tasa estadsticamente significativa de linfoma no
Hodgkin de las personas con diabetes en los estudios realizados en Europa (RR
= 1,23, intervalo de confianza 95 por ciento: 0,99 a 1,52) y Asia oriental (RR =
1,74, intervalo de confianza del 95 por ciento: 1,31; 2,33), pero no entre los
estudios llevados a cabo en Amrica del Norte (RR = 1,11, intervalo de
confianza del 95 por ciento: 0,82 a 1,50).
Meta-anlisis de estudios de ajuste para el ndice de masa corporal mostr una
relacin positiva estadsticamente significativa entre la diabetes mellitus tipo 2
y el linfoma no Hodgkin (RR = 1,56, intervalo de confianza del 95 por ciento:
1,23, 2,00
DISCUSIN
En esta revisin sistemtica, los estudios incluidos sugieren que
existe una relacin positiva entre la historia de la diabetes mellitus
tipo 2 y el consiguiente riesgo de linfoma no Hodgkin.
La evidencia de que esto sea as es que los estudios prospectivos de cohortes
incluidas encontraron una proporcin de la tasa mayor (RR = 1,79, intervalo de
confianza del 95 por ciento: 1,30, 2,47).
Sin embargo, Se identificaron varias limitaciones en la literatura en las reas de
diseo del estudio, la medicin de covarianza y el resultado, y el control de los
factores de confusin.
Tanto los estudios de cohortes y de casos y controles estn sujetos a sesgo
Criterios que podan producir sesgo:
o La mayora de los estudios incluidos en esta revisin fueron estudios
de casos y controles, que son ms susceptibles a una serie de
prejuicios en relacin con los estudios de cohorte.
o En varios estudios se recogen nicamente los casos de linfoma no
Hodgkin que fueron lo suficientemente bien como para ser
entrevistados. En estos estudios, una porcin significativa de los casos
identificados (15-30 por ciento) no fueron entrevistados debido a
progresin de la enfermedad (difunto o demasiado enfermo)
o Las personas con diabetes estn expuestos al sistema de salud con
mayor frecuencia que los no diabticos son no enfermos y, por lo
tanto, pueden ser ms propensos a ser diagnosticados con linfoma.
Los estudios prospectivos basados en cohortes con sucesivos exmenes fsicos
pueden ser el mejor diseo para hacer frente a este problema el sesgo de
deteccin.
Otra deficiencia de los estudios que evaluaron la diabetes tipo 2 mellitus
relacin con linfoma no-Hodgkin es que muchos no control adecuadamente
los factores de confusin. Diabetes mellitus tipo 2 y el linfoma no Hodgkin
pueden tener causas comunes, tales como la edad, la adiposidad, factores de
estilo de vida, los correlatos de la situacin socioeconmica, y ciertas
condiciones mdicas.
Se ha sugerido Una asociacin positiva entre la obesidad y el linfoma no
Hodgkin. Como la obesidad es uno de los factores de riesgo ms importantes
para la diabetes mellitus tipo 2, el ajuste plenamente el efecto de medidas
tales como el ndice de masa corporal es importante para la inferencia causal.
Dos metaanlisis recientes, uno basado en 13,289 no-Hodgkin y los linfomas
de estudios prospectivos y el otro basado en 16 estudios (10 cohortes y seis
casos-controles) con un total de 21.720 casos, informaron significativamente
elevados riesgo de linfoma no Hodgkin con mayor ndice de masa corporal
Fortuny et al. reportaron que el riesgo de linfoma no Hodgkin entre las
personas con diabetes se diferenciaba por el tratamiento de la diabetes
recibido. Aunque no se observ aumento en el riesgo entre los pacientes que
no tenan ningn tratamiento y que utilizan los agentes antidiabticos orales,
no hay riesgo elevado para aquellos que utilizan insulina. Los estudios han
sugerido que varios medicamentos antidiabticos puede estar relacionado con el
aumento o la reduccin del riesgo de cncer. Sin embargo, la literatura ha sido poco
concluyentes, y la asociacin con linfoma no se ha examinado especficamente.
Duracin de la diabetes tambin puede afectar el riesgo de linfoma no
Hodgkin.
Hay una plausibilidad biolgica bien conocida de una asociacin entre diabetes
mellitus tipo 2 y el linfoma no Hodgkin. Tanto la inmunosupresin y la inflamacin
crnica han sido implicados en la patognesis no-Hodgkin linfoma. Es bien sabido
que los pacientes diabticos tienen un mayor riesgo de infecciones, y durante
mucho tiempo ha sido reportado supresin de la inmunidad celular en la
diabetes mellitus tipo 2.
Brody y Merlie informaron en 1970 que los linfocitos diabticos mostraron
anormalidades similares en el metabolismo y la sntesis de ADN como los
linfocitos en la leucemia linfoctica crnica. Numerosos estudios
epidemiolgicos han relacionado la inflamacin sistmica a la resistencia a la
insulina. Aunque la inflamacin crnica puede predisponer a la insensibilidad a
la insulina y la diabetes mellitus tipo 2, los datos emergentes tambin sugieren
un papel regulador de la insulina sobre la respuesta inflamatoria. La insulina
regula la expresin de varias protenas hepticas que estn implicadas en la
respuesta inflamatoria.
En pacientes con diabetes o la hiperglucemia, el tratamiento con
insulina da lugar a una disminucin sustancial en los niveles de
mediadores inflamatorios, disminuyendo as la linfomagenesis.
El estado de hiperglucemia tambin se sabe que inicia una reaccin en cadena
de especies reactivas de oxgeno activando varias citocinas proinflamatorias,
tales como la interleuquina-6 y TNF-.
Rapp et al. examinaron la relacin entre la glucemia en ayunas y la incidencia
de varios tipos de cncer. Encontraron que los niveles elevados de glucosa en
sangre en ayunas se asoci positivamente con el riesgo de linfoma no Hodgkin
en los hombres.
Se necesitan ms estudios para dilucidar el mecanismo lymphomagenic
de diabetes mellitus tipo 2