COMPLEJO MAYOR DE

HISTOCOMPATIBILIDAD
ESPECTRO DE AGENTES INFECCIOSOS QUE
ENFRENTA EL SISTEMA INMUNE
ANTGENOS EXGENOS

1 - ANTGENOS BACTERIANOS:
a) Ag relacionadas con clulas bacterianas
- Antgeno somtico (O): pared celular
- Antgeno capsular: general polisacrido
- Ag flagelar (H): una protena (flagelina)
- Ag Fimbrial : Ag superficie bacilos con
fimbrias
b) Ag secretado por bacterias:
- Exotoxinas
- Enzimas

2 - ANTGENOS VIRALES:
-Protena cubierta de Ag virales
-Ag solubles (nucleoprotenas solubles:
influenza)
TIPOS DE ANTIGENOS
ANTGENOS ENDGENOS

1. ANTGENOS DE GRUPO SANGUINEO:

a) A B y Rh

2. ANTIGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD:

Antgenos del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (MHC)
Antgeno Leucocitario Humano (HLA)
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
En contraste con lo que ocurre en el caso de los Ap o
receptores de clula B, que pueden reconocer Ag libre, los
receptores de clula T solo reconocen Ag que han sido
procesados y presentados en el contexto de molculas
codificadas por el Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(MHC, del ingles major histocompatibility complex).

El MHC fue estudiado inicialmente y llamado as como un
complejo gentico que influye en la capacidad de un
organismo de aceptar o rechazar tejido trasplantado de otro
miembro de la misma especie.

El MHC influye en la reaccin de un individuo a Ag de
microorganismos infecciosos, y por tanto se le ha implicado
en la susceptibilidad a enfermedades as como en el
desarrollo de autoinmunidad.


1.Contiene un grupo de genes que codifican
protenas expresadas en la superficie de una amplia
variedad de tipos de clulas.
Major histocompatibility complex.

2.En el ser humano representa alrededor del 0.1%
de todo el genoma y se localiza en el brazo corto
del cromosoma 6.

3.A este grupo de genes tambin se les conoce
como ANTIGENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS o
Sistema HLA (human leukocyte antigens).

4.El uso del trmino MHC hace referencia a esta
serie de genes en general, mientras que el trmino
HLA solo se refiere al MHC humano.


COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
5. Las molculas HLA/MHC participan en el
reconocimiento del antgeno por parte de los
Linfocitos T

6. Importancia en rechazo de un injerto de tejido o
de un rgano trasplantado (histo: tejido -
compatibilidad) segn diferencias en las molculas
del HLA entre individuos.

7. Estudios Gentica: ciertos genes HLA se
relacionan con > vulnerabilidad a determinadas
enfermedades (Esclerosis Mltiple, DM 1,
Espondilitis anquilosante).

8. Controlan la respuesta inmunitaria y son
presentadoras de antgeno.
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Linfocitos T: defensa frente a microbios intracelulares y
activacin de Macrfagos y Linfocitos B.
Para desempear esta funcin, los Linfocitos T deben
interactuar con estos Macrfagos y Linfocitos B.
Entonces los Linfocitos T solo pueden reconocer a estos
microbios (antgenos) si son presentados en forma de
pptidos con estas clulas.

MHC CLASE I: Presentan pptidos a los Linfocitos T
citotxicos (LTC) CD8.

MHC CLASE II: Presentan pptidos a los Linfocitos T
cooperadores CD4.

Para comprender como los Linfocitos T reconocen a los Ag
extraos es necesario conocer la estructura y biosntesis de
las molculas MHC y la asociacin de los Ag peptdicos.


COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Molculas de Clase I y Clase II
a) Diagrama que muestra los dominios y segmentos transmembrana; las hlices
y las lminas plegadas se observan en la parte superior.
b) Representacin esquemtica
general de la superficie superior
de una molcula clase I
humana(HLA-A2). Las hebras
que forman la lmina plegada
se muestran como flechas
gruesas en la direccin del
amino al carboxilo; las -hlices
estn representadas como
cintas helicoidales rojas. Las
superficies que se enfrentan
hacia la parte interna de las 2
hlices y la superficie superior
de la lamina forman un surco.
Los 2 crculos negros
representan un puente disulfuro
intracatenario.
c) Vista lateral de la misma molcula que muestra
la anatoma del surco y el plegamiento tpico tipo
Ig de los dominios
3
y
2
-microglobulina.
MOLECULAS CLASE I y II DEL CMH
Las molculas Clase I estn constituidas por una
cadena polipptidica pesada, de 44 KDa, unida de
manera no covalente a un polipptido mas pequeo
de 12 KDa denominado
2
-microglobulina.

La parte mas grande de la cadena pesada esta
organizada en 3 dominios globulares
1
-
2
-
3
que
protruyen de la superficie celular; una porcin
hidrfoba fija la molcula en la membrana y una corta
secuencia hidrfila transporta el extremo C- terminal
al Interior del citoplasma.
En esencia, todas las clulas nucleadas poseen molculas clase I
clsicas, los cuales expresan con abundancia en las clulas linfoides y
mieloides, menos en el hgado, pulmn y rin y solo escasamente en
el cerebro msculo esqueltico.

En los seres humanos, la superficie del citotrofoblasto extravelloso
placentario carece de HLA-A y HLA-B, si bien en la actualidad hay evidencia
de que puede expresar HLA-C.

Lo que si esta bien establecido es que este citotrofoblasto velloso
expresan HLA-G molcula presente en la medula, epitelio subcapsular del
timo y monocitos sanguneos luego de activacin con el interfern .

Las molculas Clase II estn altamente restringidas y estn presentes
solo en las celulas B, clulas dendrticas, macrfagos y epitelio del
timo.
Sin embargo, cuando celulas del endotelio capilar y celulas epiteliales de
tejidos diferentes al timo, son activadas por agentes como el interfern
expresan molculas clase II en su superficie y niveles mas altos de clase I.

DISTRIBUCIN TISULAR DE MOLCULAS CMH
DISTRIBUCION DE MHC
MHC CLASE I: Se expresan en cualquier tejido,
prcticamente en la superficie de todas las clulas excepto
los eritrocitos maduros y los trofoblastos.

MHC CLASE II: Se expresan habitualmente (expresin
constitutiva) en la superficie de Macrfagos, Monocitos,
Clulas Dendrticas y Linfocitos B excepto Clulas
Plasmticas. Todas tienen la capacidad de llevar a cabo el
proceso de presentacin del antgeno.

Las clulas que tpicamente solo expresan el MHC Clase I
pueden ser inducidas a expresar molculas MHC Clase II y a
regular el nmero de MHC Clase I.
Capacidad de regulacin es importante en la erradicacin de
infecciones vricas intracelulares.

DISTRIBUCION MHC
CLASE I CLASE II
PRACTICAMENTE TODAS LAS
CELULAS NUCLEADAS
MACROFAGOS
MONOCITOS
CELULAS DENDRITICAS
LINFOCITOS B
CD4 CD8
PRESENTE EN LA SUPERFICIE DE
2/3 DE LOS LINFOCITOS T.
INTERACTUA CON MOLECULAS
MHC CLASE II EN LAS CELULAS
PRESENTADORAS DE Ag Y
AUMENTA LA AFINIDAD DE LA
UNION. SON LOS LINFOCITOS T
COLABORADORES (T
H
)
INTERACTUA CON LAS
MOLECULAS MHC CLASE I EN LAS
CELULAS ESTABILIZANDO LAS
INTERACCIONES DEL LINFOCITO T
CON LAS CELULAS
PRESENTADOTRAS DE Ag.
DESTRUYEN LAS CELULAS DIANA.

Genes MHC clase I: codifican glucoprotenas que se
expresan en la superficie de casi todas las clulas
nucleadas; la principal funcin de los productos gnicos
clase I es la presentacin de antgenos pptidos a clulas
TC.

Genes MHC clase II: codifican glucoprotenas que se
expresan sobre todo en clulas presentadoras de antgeno
(macrfagos, clulas dendrticas y clulas B), donde
presentan pptidos antignicos procesados a clulas TH.

Genes MHC clase III: codifican, adems de otros
productos, varias protenas secretadas que desempean
funciones inmunitarias, inclusive componentes del sistema
de complemento y molculas relacionadas con la
inflamacin.

La expresin de molculas MHC difiere entre
tejidos.
Las molculas del MHC de clase I se expresan
sobre todas las clulas nucleadas, aunque se
expresan ms en clulas hematopoyticas.
Las molculas del MHC de clase II
normalmente slo se expresan en un
subgrupo de clulas hematopoyticas y en
clulas del estroma del timo, aunque pueden
ser expresadas por otros tipos de clula con la
exposicin a la citocina inflamatoria IFN-.
*En los seres humanos, las clulas T
activadas expresan molculas del MHC de
clase II.
En el cerebro, casi todos los tipos de
clulas son negativos para MHC de clase
II, pero en la microglia, que se relaciona
con macrfagos, las clulas son MHC de
tipo II positivas.
LAS 2 CLASES DE MHC SE EXPRESAN DE MANERA DIFERENTE SOBRE
LAS CLULAS.
La funcin de molculas del MHC es unirse a fragmentos
peptdicos derivados de agentes patgenos y desplegarlos
sobre la superficie celular para su reconocimiento por las
clulas T apropiadas.

Las consecuencias casi siempre son nocivas para el
agente patgeno (se mata a las clulas infectadas por virus,
se activan los macrfagos para que maten bacterias que
viven en sus vesculas intracelulares y se activan las clulas
B para que produzcan anticuerpos que eliminen agentes
patgenos extracelulares o para que los neutralicen).

Las molculas del CMH actan como marcadores de la
superficie celular que permiten a las celulas infectadas
enviar seales a las clulas T citotxicas y helper.

Dos propiedades separadas del MHC hacen difcil que
los agentes patgenos evadan respuestas inmunitarias de
esta manera.

En primer lugar, el MHC es polignico: contiene varios
genes diferentes de MHC de clase I y de MHC de clase II,
de modo que cada individuo posee un grupo de molculas
del MHC con diferentes rangos de especificidades de
unin a pptidos.

En segundo lugar, el MHC es muy polimrfico; es
decir, hay mltiples variantes de cada gen dentro de la
poblacin en conjunto. De hecho, los genes del MHC son
los ms polimrficos conocidos.


El polimorfismo y la poligenia contribuyen con la diversidad de
las
molculas del MHC expresadas por un individuo.
El gran polimorfismo de los loci del MHC clsicos asegura una
diversidad en la expresin gnica del MHC en la poblacin en
conjunto.
La poligenia, presencia de varios genes diferentes, relacionados y
con funciones similares, garantiza que cada individuo produzca
varias molculas del MHC diferentes.
El polimorfismo y la poligenia se combinan para producir la
diversidad de las molculas del MHC que se observan dentro de un
individuo y en la poblacin total.
Los superantgenos difieren de otros Ag protenicos,
porque son reconocidos por clulas T sin ser procesados
para generar pptidos que son capturados por molculas
del MHC Clase II.

La fragmentacin de un superantgeno destruye su
actividad biolgica.

Adems de adherirse a molculas del MHC de clase II, los
superantgenos tienen la capacidad de unirse a la regin V

de muchos receptores de clula T.
Los superantgenos se unen de
manera directa a receptores de
clula T y a molculas del MHC

Los superantgenos pueden
unirse de modo independiente a
molculas del MHC de clase II y
a receptores de clula T, al
adherirse al dominio V del
receptor de clula T (TCR), lejos
de las regiones determinantes de
complementariedad, y a las
superficies externas de la
molcula del MHC de clase II,
fuera del sitio de unin al pptido.













MOLCULAS MHC CLASE I Y CLASE II TRANSPORTAN PPTIDOS
A LA SUPERFICIE CELULAR DESDE 2 COMPARTIMIENTOS
INTRACELULARES
2 compartimientos intracelulares
principales, separados por
membranas.
1.Citosol, que tambin se
comunica con el ncleo mediante
los poros nucleares localizados en
la membrana nuclear.
2. Sistema vesicular: RE, Golgi,
endosomas, lisosomas y otras
vesculas intracelulares.
Es continuo con el LEC.
Vesculas secretoras brotan del RE
y son transportadas por medio de
fusin con membranas de Golgi
para mover contenido vesicular
fuera de la clula, mientras que el
material extracelular se capta
mediante endocitosis hacia los
endosomas.
Agentes infecciosos pueden replicarse en 2 compartimientos intracelulares
Los virus y ciertas bacterias se replican en el citosol o
en el compartimiento nuclear contiguo (sgte. figura-
primer panel), mientras que muchas bacterias
patgenas y algunos parsitos eucariticos se replican
en los endosomas y en los lisosomas que forman
parte del sistema vesicular (sgte. figura-tercer panel).

Ag exgenos derivados de agentes infecciosos
extracelulares o de otras clulas infectadas por
agentes patgenos tambin pueden entrar al citosol
de clulas presentadoras de antgeno especializadas.
LOCALIZACION DE AGENTES PATGENOS Y SUS PRODUCTOS: CITOSOL
O EN SISTEMA VESICULAR DE LAS CLULAS.
Todos los virus y algunas
bacterias se replican en el
compartimiento citoslico.
Sus Ag son presentados
por molculas del MHC de
clase I a clulas T CD8.
Ag exgenos de una
clula moribunda infectada
por virus que es
fagocitada por una clula
dendrtica pueden
retrotransportarse al
citosol, donde es posible
que se degraden y que
sean cargados sobre
molculas MHC de clase I.
Otras bacterias y
parsitos son captados en
endosomas, por clulas
fagocticas
especializadas como
macrfagos. Ah son
eliminados y degradados,
Sus Ag son presentados
por molculas del MHC de
clase II a clulas T CD4.
Protenas derivadas de
agentes patgenos
extracelulares pueden
entrar al sistema de
vesculas intracelular al
unirse a receptores
de superfi cie, lo cual va
seguido por endocitosis.
El sistema inmunitario tiene diferentes estrategias
para eliminar agentes patgenos del citosol y del
sistema endosmico.

Las clulas infectadas por virus o por bacterias
citoslicas son eliminadas por clulas T
citotxicas, que se distinguen por la molcula
correceptora CD8.

La funcin de las clulas T CD8 es matar clulas
infectadas; este es un importante medio para
eliminar fuentes de nuevas partculas vricas y
bacterias citoslicas obligadas, lo que libera al
hospedador de la infeccin.


Los agentes patgenos y sus productos ubicados
en los compartimientos vesiculares de las clulas los
detecta una clase diferente de clula T, distinguida
por la molcula correceptora CD4.

Los primeros subgrupos CD4 efectores que se
reconocieron fueron el de las clulas TH1, que
activan a los macrfagos para matar a los patgenos
intracelulares y que ayuda a las clulas B para
generar Ap, y el de las clulas TH2, que responden
a parsitos y ayudan en la produccin de Ap.
Los antgenos endgenos (celeste)
y exgenos (rojos) utilizan vas de
presentacin de antgeno distintas.

El modo en que el Ag penetra en las
clulas y el sitio de su
procesamiento determinan que los
pptidos antignicos se unan a
molculas MHC clase I en el retculo
endoplsmico rugoso o a molculas
clase II en compartimientos
endocticos.
jorge- -chavez@hotmail.com
GRACIAS