1

Metabolismul lipidic Curs I

Definiie
Lipidele sunt:
- biomolecule organice
- insolubile n ap
- se pot extrage din celule i esuturi cu solveni organici nepolari.
Funcii biologice
- componente structurale ale membranelor
- ofer rezerve de energie
- nveli protector al multor organe
- componente ale suprafeei celulare implicate n recunoaterea celular, n
specificitatea de specie i imunitatea tisular.
- unele sunt vitamine i hormoni
Clasificarea lipidelor
Structural lipidele se mpart n:
I. Lipide simple :
a) esteri ai acizilor grai cu glicerina (triacilgliceroli)
b) esteri ai acizilor grai cu alcooli superiori monocarboxilici (ceruri)
II. Lipide complexe:
a) glicerofosfolipide
- esteri ai glicerinei cu acizi grai
- compui azotai
- un rest de acid fosforic
b) sfingolipide: conin- un alcool complex(sfingozina)
- acizi grai
-compui azotai
-un rest de acid fosforic
Exemple:
1. Fosfolipide(lecitin,cefalin)
2. Glicolipide
3. Sulfatide
4. Aminolipide
5. lipoproteine
2
III. Derivai ai lipidelor - compui rezultai prin hidroliza lipidelor simple i complexe.
Exemple: - acizii grai: - saturai
- nesaturai
- glicerina
- steroizi
- aldehide grase
- corpi cetonici
Structura i proprietile acizilor grai saturai
Acizii grai sunt elemente constitutive ale diferitelor clase de lipide. n stare liber acizii grai
se ntlnesc n cantiti mici n celule i esuturi.
Acizii grai conin
-un lan de hidrocarbur saturat sau nesaturat
-grupare carboxilic terminal.
Acid gras saturat
Acid gras nesaturat
Acizii grai din lipidele plantelor i animalelor superioare cuprind un numr par de atomi
de C, n majoritate lanuri formate din 14-22 atomi de carbon.Acizii grai saturai pot exista
ntr-un numr infinit de conformaii datorit faptului c legtura simpl permite rotaia
liber a atomilor de carbon.Forma cea mai probabil este cea extins, cu un coninut minim
de energie.
Acizii grai nesaturai prezint conformaia cis.
n cazul acizilor polinesaturai dublele legturi nu sunt niciodat conjugate.
Acizii grai sunt:
- insolubili n ap
- solubili n solveni nepolari, de asemenea ei se solubilizeaz n NaOH i KOH
cu formare de sruri numite spunuri.
- nu absorb lumina nici n vizibil nici n UV
- prin ncalzire cu KOH acizii grai polinesaturai pot fi izomerizai n acizi grai
cu duble legturi conjugate, form sub care absorb lumina UV ntre 230-260
nm.
3
Acizii grai nesaturai dau reacii de adiie la legtura dubl.
Reacia de hidrogenare
Adiia de halogeni (iod) are utilitate practic n determinarea numrului de duble
legturi din acizii grai liberi sau din acizii grai care alctuiesc lipidele.
Acizi monoenoici
Acizi polienoici
Acizii linoleic, linolenic i arahidonic sun acizi grai eseniali.
4
Digestia lipidelor:
n cavitatea bucal Trigliceridele nu se supun modificrilor deoarece saliva nu conine
enzime digestiei lor.
Celulele situate n apropierea papilelor circumvalate din mucoasa lingual( glandele Ebner)
formeaz lipaza,ce hidrolizeaz trigliceridele (n absena srurilor biliare i la un pH=4).
Poate avea importan la bolnavii cu insuficien pancreatic. Un rol deosebit ndeplinete la
nou nscutul prematur,la care lipaza pancreatic lipsete.
sugari, lipaza lingual hidrolizeaz trigliceridele n poziia 3 1,2 diglicerid
n stomac digestia are loc doar la copiii sugari (pH sucului gastric = 5) sub aciunea lipazei
gastrice se hidrolizeaz trigliceridele din lapte. La aduli are loc n intestinul subire.
1. Prezena enzimelor lipolitice
2. Condiii pentru emulsionarea lipidelor
3. pH optim pentru aciunea enzimelor (neutru sau slab alcalin)
n intestin - chimul gastric este neutralizat de bicarbonaii sucului pancreatic i intestinal.
Grsimile se supun emulsionrii sub aciunea srurilor acizilor biliari i enzimelor lipolitice.
srurilor acizilor biliari se amplaseaz la suprafaa grsime-ap mpedic separarea acestor 2
faze. Peristaltismul intestinului ajut la frmiarea picturilor mici de grsime, iar sruri le
acizilor biliari le menin n stare suspendat, mpedicnd contopirea picturilor mici de
grsime. Grsimile ingerate constau ntr-o varietate de lipide din care majoritare sunt
fosfolipidele i triacilglicerolii. Circa 15% din triacilgliceroli sunt hidrolizai n stomac de ctre
o lipaz secretat de ctre celulele secretoare gastrice. Ceea ce rmne din triacilgliceroli i
fosfolipide, este hidrolizat n intestinul subire de ctre enzime secretate de celulele acinare
ale pancreasului. Acestea includ o fosfolipaz i o triacilglicerol lipaz.Lipaza pancreatic
acioneaz asupra micelelor de triacilgliceroli .Srurile biliare acioneaz asupra picturilor
mari de lipide pentru a le transforma n micele de mici dimensiuni. Lipaza este o protein de
5
46kDa care se insereaz ea nsi n interfaa de pe suprafaa micelelor, mpreun cu
colipaza, un cofactor proteic de 10 kDa care este esenial pentru activitatea enzimatic. n
imaginea A, n absena lipidelor, regiunea capac a lipazei (lied) acoper centrul activ dar,
n prezena lipidelor (imaginea B), capacul este retras spre procolipaza. Lipaza ndeprteaz
cei doi acizi grai dinspre exterior, dnd natere la monoacilglicerol. Acizii grai i
monoacilglicerolul sunt transportai n celulele ce cptuesc peretele intestinal. Dup
absorbie, acizii grai sunt convertii n acid gras CoA prin reacie. Acid gras CoA poate apoi
reaciona cu monoacilglicerolul pentru a reforma triacilglicerol care este apoi ncorporat n
chilomicroni. Triacilglicerolul se formeaz i n celulele intestinale, din glicerol-3-fosfat i
acid gras CoA.
La nivelul microvililor - enterocitelor, lipidele se desfac din structura micelelor i trec n
enterocit. Srurile biliare se desfac din structura micelelor i rmn n lumenul intestinal
pentru a forma noi micele. n prezena lor se absorb 97% din lipide, pe cnd n absena lor,
se atinge un procent de numai 50 - 60%.
n enterocit:
-acizii grai i monogliceridele refac rapid trigliceridele, meninnd un gradient de
concentraie, ntre lumenul intestinal i celul,favorabil absorbiei;
- colesterolul liber absorbit n enterocit este convertit la colesterol esterificat.
O parte din trigliceride sunt formate din glicerofosfatul rezultat din catabolismul glucozei.
Trigliceridele i cea mai mare parte a colesterolului esterificat formeaz mpreun cu
fosfolipidele i protein hidrosolubile specifice (apo-proteine), complexe denumite
chilomicroni (chilocromi).
Chilomicronii sunt eliberai pe la polul bazal enterocitelor prin exocitoz i trec n limf.
Datorit marii cantiti de chilomicroni din limfaticele intestinale,acestea se mai
numesc i vase chilifere, iar limfa - chil. Chilomicronii trec din limf n snge, unde
persista cca 6 ore.
6
Acizii grai cu lan scurt (ca cei din lipidele untului) sunt direct absorbii de capilarele
sanguine din viloziti, de unde trec n sngele portal.
Acizii grai cu lan lung sunt convertii n trigliceride n enterocit.
n lipsa enzimelor pancreatice, ca i n cazul lipsei srurilor biliare,digestia i absorbia
lipidelor este alterat i deficitar (lipidele se elimin n scaun,determinnd aspectul
steatoreic al acestuia)
Activarea acizilor grai se face cu consum de ATP i participarea CoA cu formare de tioesteri,
ce nu penetreaz membrana intern.
Pentru traversarea barierei are loc o transesterificare de pe CoA pe o molecul
carrier numit carnitin.
Pentru activarea i transportul acizilor grai saturai sunt necesare anumite enzime:
- tiokinaze (acil CoA -sintetaze)
- acil CoA-transferaze.
Aceste enzime se gsesc n membrana mitocondrial extern, intramitocondrial precum i n
microzomi. Activarea acizilor grai se realizeaz n membrana mitocondrial extern, dup
care are loc transferul acidului gras activat cu ajutorul canitinei n mitocondrie, unde pune n
libertate carnitina i acidul gras intr n procesul de -oxidare propriu-zis
7
Oxidarea propriu-zis (- oxidarea)
Procesul de -oxidare sau ciclul lui Lynen se desfoar n mitocondrie.
Etapele procesului de -oxidare sunt urmtoarele:
- dehidrogenarea de tip -
- aditia stereospecific a moleculei de ap
- dehidrogenare
- clivare - (tioliz)
Degradarea acizilor gra prin -oxidare are loc pe o cale alctuit din 2 reacii de
dehidrogenare, ntrerupte de o hidratare i o scindare prin tioliz, cnd se pierd 2 atomi de C
sub form de acetil- CoA. Restul obinut, mai scurt cu e atomi de C repet calea pn este
integral degradat la acetil- CoA. Acidul gras se oxideaz total pn la CO2, ap i energie.
Pentru oxidarea acidului palmitic care este format din 16 atomi de C, acesta trece de 7 ori
prin procesul de -oxidare propriu-zis, rezultnd la final 7 molecule de acetil-CoA.
Bilanul energetic pentru oxidarea aciduli palmitic este urmtorul:
- Din cele 8 Ac-CoA ----- 8 x 12 ATP = 96 ATP
- n fiecare tur de -oxidare se formeaz 5 ATP---- 7 x 5ATP = 35 ATP
- n procesul de activare se consum 1 ATP
- Total: 130 ATP / molecul de acid palmitic oxidat.
- Pe lng procesul de -oxidare se mai cunosc i alte procese de oxidare a acizilor
grai cum ar fi: -oxidarea i - oxidarea.
8
Catabolismul acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon
Oxidarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon se realizeaz dup acelai model
ca i -oxidarea
Presupune aceleai etape:
- activarea,
- transportul n mitocondrie,
- integrarea n -oxidare.
n final se ajunge la un rest cu 5 atomi de carbon. Acesta se scindeaz la acetil CoA i
propionil-CoA.
Propionil-CoA se transform n succinil-CoA, care intr n TCA
Biosinteza acizilor grai:
Biosinteza acizilor grai saturai se realizeaz din acetil-CoA (precursorul principal)
Procesul are loc predominant n:
ficat
esutul adipos
glandele mamare ale animalelor superioare.
Procesul de biosintez difer de cel al oxidrii acizilor grai:
- Biosinteza acizilor grai -n citosol
- oxidarea acizilor grai -n mitocondrii.
Prezena citratului este necesar pentru obinerea unor viteze maxime de sintez,
dar nu este cerut pentru oxidarea lor.
CO2 este esenial pentru sinteza acizilor grai n extractele celulare, dei nu este
ncoporat n acizii nou sintetizai.
Aceste observaii au dus la concluzia c sinteza acizilor grai se realizeaz cu un grup de
enzime total diferit de cel folosit la oxidarea acizilor grai.
Reacia de sintez a acizilor grai este catalizat de un sistem multienzimatic complex
din citosol, numit complexul sintetazei acizilor grai.
Biosinteza acidului palmitic
Precursorul esenial al acizilor grai este acetil-CoA.
din cele 8 uniti acetil necesare pentru biosinteza acidului palmitic
- numai una este furnizat de acetil-CoA
- restul sunt furnizate sub form de malonil-CoA, format din acetil-
CoA i HCO3- ntr-o reacie de carboxilare.
restul acetil i cele 7 resturi malonil sunt supuse unor trepte succesive de
condensare care elibereaz 7 CO2 formnd acidul palmitic.
9
Singura molecul de Ac-CoA necesar procesului servete ca iniiator, cei doi atomi de C ai
acestei grupri acetil devenind atomii de C terminali ai acidului format. Creterea lanului
acidului gras ncepe la gruparea carboxil a acetil-CoA i continu prin adiia succesiv a
resturilor acetil la captul carboxil al lanului care crete. Fiecare rest acetil este obinut
dintr-un rest de acid malonic, care ptrunde n sistem sub form de malonil-CoA. Al 3-lea
atom de C al acidului malonic este eliminat sub form de CO2. Intermediarii acil al procesului
de alungire a lanului sunt tioesteri, dar nu ai CoA, ca n cazul oxidrii acizilor grai, ci ai unui
conjugat proteic, numit protein acil-transportoare (PTA). Aceast protein poate forma un
complex cu cele 6 enzime implicate pentru sinteza complet a acidului palmitic. n
majoritatea celulelor eucariotelor, toate proteinele complexului sintetazei acizilor grai sunt
asociate ntr-un grup multienzimatic.
Sursa de atomi de carbon
Principala surs de carbon = acetil-CoA
format n mitocondrii prin
- decarboxilarea oxidativ a piruvatului
-degradarea oxidativ a unor aminoacizi
- oxidarea acizilor grai cu lanuri lungi
Acetil-CoA nu poate trece ca atare din mitocondrie n citosol.
Citratul format n mitocondrii din acetil-CoA i oxalil-acetat, poate s treac prin
membrana mitocondrial n citoplasm pe calea sistemului de transport tricarboxilat.
n citosol acetil-CoA este regenerat din citrat sub aciunea ATP-citrat liazei, care
catalizeaz reacia:
Citrat + ATP + CoA = acetil-CoA + ADP + Pa + oxalil-acetat
Formarea de malonil-CoA
Malonil-CoA se formeaz din acetil-CoA i bicarbonat n citosol, prin aciunea acetil-CoA
carboxilazei.
Atomul de C al bicarbonatului devine carbonul carboxilic distal sau liber al malonil-CoA.
Acetil-CoA carboxilaza este o enzim ce conine biotin ca grupare prostetic
Biotina legat covalent este transportor intermediar al unei molecule de CO2, ntr-un
ciclu de reacii n dou trepte.
10
Reacia catalizat de acetil-CoA carboxilaza (enzim allosteric) este etapa reglatoare care
limiteaz viteza n cadrul biosintezei acizilor grai.
Citratul este modulatorul pozitiv al acestei reacii deplasnd echilibrul ntre
monomerul inactiv i polimerul activ, n favoarea celui din urm.
Reacia acetil-CoA carboxilazei este de fapt mai complex .
Unitatea monomeric a enzimei conine 4 subuniti diferite.
Una dintre aceste subuniti, biotin-carboxilaza (BC), catalizeaz prima treapt a reaciei
totale i anume carboxilarea resturilor de biotin legat de a doua subunitate, care se
numete proteina transportoare biotin-carboxil (PTBC).
Resturile de biotin ale proteinei transportoare de carboxil servesc ca prghii n transportul
ionului bicarbonat de pe subunitatea biotin-carboxilzei la acetil-CoA, care este legat la
situsul activ al subunitii carboxil-transferazei.
Trecerea de la forma monomeric inactiv a acetil-CoA carboxilazei la forma
polimeric activ a enzimei are loc cnd citratul este legat de cea de-a patra
subunitate a fiecrui monomer.
Reaciile sistemului sintetazei:
Dup formarea malonil-CoA, urmeaz sinteza acizilor grai ntr-o secven de 6 trepte
succesive, catalizate de 6 enzime ale complexului sintetazei acizilor grai.
Cea de-a aptea protein din sistem, nu are activitate enzimatic, ea este protein
transportoare de acil, de care este ataat covalent lanul de formare a acidului gras.
Complexul acid gras-sintetazei este un dimer:
Fiecare monomer conine 2 grupri SH
una aparine 4-fosfopantoteinei din ACP (Acyl-Carrier-Protein)
alta unei cisteine din -cetoacilsintetazei
Cei 2 monomeri sunt astfel aranjai nct n apropierea ACP-SH dintr-un monomer se
gsete o grupare Cis-SH din cetoacilsintetaza.
Biosinteza acidului gras ncepe prin legarea unei molecule de acetil-CoA de gruparea Cis-SH,
catalizat de acetil-transacilaza.
Malonil-CoA se combin cu gruparea SH a 4-fosfopantoteinei legat de ACP din
cellalt monomer n prezena malonil-transacilazei.
n continuare acetilul atac gruparea metilen din malonil, reacie catalizat de -
cetoacil-sintetaza cu eliberarea de Co2 i formarea de -cetoacil enzima.
Gruparea SH a cisteinei rmne liber.
Prin reacia de decarboxilare se elibereaz energie necesar condensrii i desfurrii
secvenei de reacii. Gruparea cetoacil legat de enzim este redus, deshidratat, redus
din nou pentru a forma acil enzima saturat.
11
Reaciile sunt analoage celor din -oxidare, cu deosebirea c -hidroxiacidul este izomerul
D(-), iar donorul este NADPH. n continuarea a nou grupare malonil atac gruparea SH a
fosfopantoteinei deplasnd restul acil saturat la gruparea SH liber a cisteine. Secvena de
reacii se repet de 7 ori, de fiecare dat fiind ncorporat un rest malonil, pn la formarea
acidului palmitic. Reaciile procesului de biosintez sunt urmtoarele:
Ecuaia global de obinere a acidului palmitic este:
Acidul palmitic format pentru a putea fi ncorporat ntr-o cale metabolic este activat n
prezena de tiokinaz i ATP la palmitil-CoA. Moleculele de NADPH necesare reaciilor de
reducere se formeaz prin oxidarea glucozo-6-fosfatului pe calea fosfogluconatului.
Etapele ce conduc la biosinteza acizilor grai difer de cele implicate n oxidarea acizilor
grai astfel:
1. localizarea intracelular
2. tipul de transportor de grupri acil
3. forma sub care sunt adugate sau ndeprtate unitile cu 2 atomi de carbon
4. specificitatea fa de NADP+ a reaciei -cetoacil -hidroxiacilului
5. configuraia stereoizomeric a intermediarului -hidroxiacil
6. sistemul acceptor-donor de e- ai etapei crotonil-butiril
7. rspunsul la citrat i HCO3
-
12
Metabolismul fosfo- si lipidic Curs II
n organism acizii grai sunt:
- neesterificai(AGL)
- esterificai cu glicerolul n trigliceride i fosfolipide sau cu
colesterol formnd esteri de colesterol.
Triacilgliceroli (trigliceride ) sunt grsimi neutre, esteri ai glicerolul cu trei diveri acizi grai.
Rolul n organism:
-stocare de energie
-de a elibera la nevoie acizi grai pentru procesele de oxidaie din esuturi
Metabolismul lipidelor simple
Biosinteza acilglicerolilor
Acilglicerolii sunt sintetizai de :
-organismul animalelor
-plantele superioare
Sinteza are loc n majoritatea esuturilor, dar importan practic prezint ficatul i esutul
adipos.
Precursorii pentru sintez sunt:
- glicerol-3-fosfatul
- acizii grai activai sub form de acil-CoA.
Glicerina este activat prin fosforilare la glicerol-3-fosfat n prezen de glicerolkinaz i ATP.
Enzima este prezent n :
- ficat
- rinichi
- mucoasa intestinal
- glanda mamar n lactaie
Enzima este absent n :
-muchi
-esutul adipos.
n esuturile n care enzima este absent sursa de glicerin o formeaz
dihidroxiacetonfosfatul, intermediar din glicoliz.
Transformarea dihidroxiacetonfosfatului n glicerin-3-fosfat se face n prezen de
NADH i glicerin-3-fosfat dehidrogenaza.
13
Acizii grai :
-sunt activai prin transformarea lor n derivai de CoA n prezen de ATP i CoASH
-reacie catalizat de tiokinaz.
Astfel n prezen de acil-CoA, glicerin-3-fosfat i transferaze specifice se formeaz ca
intermediar 1,2-diacilglicerolfosfatul (acidul fosfatidic). Reacia are loc n 2 trepte (acidul
fosfatidic este intermediar att n sinteza acilglicerolilor ct i a fosfolipidelor). Pentru a fi
convertit n triacilglicerin acidul fosfatidic este hidrolizat n prezena unei fosfataze. n
mucoasa intestinal exist a cale alternativ care pleac de la 2-monoacilglicerin. Aceasta
n prezena unui acil-CoA i a monoacilglicerinaciltransferazei este convertit la 1,2-
diacilglicerin. Triacilglicerina se formeaz cu participarea diacilglicerintransferazei i a unei
molecule de acil-CoA.
n esuturile n care este absent glicerina se pornete de la dihidroxiacetonfosfatul rezultat
din glicoliz.
14
Catabolismul triacilglicerolilor
Primul pas n degradarea triacilglicerolilor l constituie hidroliza legturii ester (lipoliza) n
prezena unor enzime numite lipaze.
Se cunosc triglicerolipaze deosebite prin localizare i funcie.
lipaza pancreatic este localizat n sucul pancreatic i ajut la digestia
triacilglicerolilor din alimentaie
lipaza hormon sensibil este localizat n adipocite i servete la mobilizarea lipidelor
lipoproteinlipaza este localizat n capilare i ajut la utilizarea triacilglicerolilor n
lipoproteine
lipaza hepatic este localizat n ficat i are rol n catabolismul lipoproteinelor.
n esutul adipos hidroliza triacilglicerolilor are semnificaie cantitativ i reprezint procesul
de mobilizare a lipidelor cu eliberarea acizilor grai liberi n plasm. Acetia sunt captai de
esuturi i utilizai n scop --energetic - sinteza lipidelor proprii.
- esutrul adipos conine mai multe lipaze.
Hormonii au rol lipolitic (catecolaminele), acioneaz prin intermediul c-AMP printr-un
mecanism analog cu cel responsabil de stimularea glicogenolizei
- Lipoliza este un proces hidrolitic care se desfoar n trepte
Etapa limitant de vitez este reacia de ndeprtare a primului rest de acid gras dinTAG,
catalizat de lipaza adipolitic sau lipaza hormon-dependent
Metabolismul lipidelor complexe
Glicerofosfolipide ( conin glicerol )
Structur
-glicerol esterificat cu 1 sau 2 acizi grai
-grupare fosfat esterificat cu un compus de azot sau inozitol
Rol
- Sunt o component a membranelor biologice
- Particip la solubilizarea colesterolului n bil
- Meninerea suspensiilor de lipide din plasm(chilomicroni i lipoproteine)
A. Biosinteza glicerofosfolipidelor
Acidul fosfatidic -precursor comun pentru dou ci separate n biosinteza
glicerofosfolipidelor:
1.acidul fosfatidic se activeaz cu CTP i formeaz CDP-diacilglicerina, care apoi reacioneaz
cu componenta polar (inozitol, serina, fosfatidilglicerina) formnd glicerofosfolipidele
respective.
2.acidul fosfatidic sub aciunea fosfohidrolazei pierde fosfatul i trece n 1,2-diacilglicerol,
care reacioneaz apoi cu formele activate ale bazelor cu formare de cefaline i lecitin.
n ambele ci citidin-trifosfatul are rol de activator.
15
B. Biosinteza glicerofosfolipidelor plecnd de la acid fosfatidic
Aceast cale este specific bacteriilor, dar este utilizat i de esuturile animal n special
pentru biosinteza cardiolipinei i a fosfatidilinozitolului. Activarea acidului fosfatidic cu
citintrifosfat (CTP) are loc sub aciunea fosfatidil-citidil-transferazei.
n bacterii CDP-diacilglicerina reacioneaz cu gruparea OH a serinei i formeaz
fosfatidilserina.
Fosfatidilserina printr-o reacie de decarboxilare trece n fosfatidiletanolaminei (cefalina),
care mai departe n urma unui proces de metilare formeaz fosfatidilcolina (lecitina).
16
CDP-diacilglicerolul reacioneaz cu inozitolul n prezena CDP-diacilglicerol-inozitol-
transferazei formnd fosfatidilinozitolul.
Prin fosforilarea gruprilor OH din inozitol n prezen de ATP i o unei kinaze rezult formele
fosforilate:
-fosfatidilinozitol-4-fosfat
-fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat.
Ultimul este considerat mesager de ordinul II care sub aciunea unor efectori (hormoni
neurotransmitori) determin rspunsuri specifice la nivel celular. Fosfatidilcolina cu 2
resturi de palmitil este componentul principal al surfactantului pulmonar ( compus
tensioactiv) ce acoper alveolele pulmonare care contribuie la efectuarea n bune condiii a
schimburilor gazoase. Sindromul de detres respiratorie (boala membranelor hialine la nou
nscut) este asociat cu producie insuficient de surfactant.
Reprezint 15% din decesele la nou nscut.
Fosfatidiletanolamina abundent n esutul nervos.
Cardiolipina :
Se gsete n
o Mitocondrii
o cloroplaste
o bacterii.
Se sintetizeaz de la CDP-diacilglicerol care reacioneaz cu glicerin-3-fosfat i formeaz
fosfatidilglicerolfosfat. Acesta sub aciunea unei fosfataze pierde fosfatul formnd
fosfatidilglicerina care este precursorul cardiolipinei. Fosfatidilglicerolul reacioneaz cu o
nou molecul de CDP-diacilglicerol i formeaz difosfatidilglicerolul.
17
C. Biosinteza glicerolfosfolipidelor plecnd de la 1,2-diacilglicerol
Pe aceast cale se sintetizeaz lecitina i cefalina n esuturile animale.
n acest caz acidul fosfatidic pierde radicalul fosfat i se transform n 1,2-
diacilglicerin care este acceptorul de fosforil-baz.
Rolul CTP este de a activa bazele azotate.
D. Biosinteza fosfatidilcolinei (lecitina)i fosfatidiletanolaminei(cefalina)
1. n prima etap, bazele (etanolamina i colina) se fosforileaz n prezen de ATP i a
unei kinaze specifice, apoi reacioneaz cu CTP formnd CDP-colina, respectiv CDP-
etanolamina.
2. n ultima etap baza fosforilat este transferat pe diacilglicerol cu formarea
fosfolipidei i eliberarea CMP.
Aceast cale de sintez a lecitinei se mai numete i cale de recuperare, deoarece
lecitina provenit din alimente n urma catabolismului elibereaz colina, care poate fi
reciclat n acest sens.
18
n esuturile animale lecitina se formeaz i prin metilarea succesiv a fosfatidiletanolaminei
sub aciunea unui donor de metil (SAM), care trece n SAH. Metilarea are loc n ficat avnd
ca substrat unic fosfatidiletanolamina (cefalin) i depinde de disponibilitatea fa de SAM.
E. Biosinteza fosfatidilserinei
n esuturile animale sinteza fosfatidilserinei const n nlocuirea enzimatic a etanolaminei
din cefalin cu serina. Reacia este reversibil ntruct fosfatidilserina se poate decarboxila i
reface fosfatidiletanolamina. Fosfatidiletanolamina n continuare se metileaz i formeaz
lecitina. Toate aceste transformri au drept scop formarea de lecitin pentru sistemul nervos
i creier, care necesit cantiti sporite de lecitin.
Catabolismul glicerofosfolipidelor
Degradarea glicerofosfolipidelor este un proces complex catalizat de enzime numite
fosfolipaze. Locul de aciune a fosfolipazelor asupra diferitelor legturi din molecula
substratului.
o Fosfolipaza A1 scindeaz legtura ester din poziia 1 a fosfolipidei elibernd acidul
gras.
o Fosfolipaza A2 acioneaz asupra legturii ester din poziia 2 elibernd acidul gras
nesaturat(prezent n sucul pancreatic)
Prin ndeprtarea unui acid gras din glicerofosfolipide rezult lizoglicerofosfolipide, care
sunt intermediari n metabolismul glicerofosfolipidelor.
se gsesc n concentraii mici n celule i esuturi
n concentraii mari sunt toxice
au aciune distructiv asupra membranelor datorit proprietii lor tensioactive.
Asupra lizofosfolipidelor acioneaz lizofosfolipaza care ndeprteaz acidul gras rmas i
formeaz glicerol-fosforil-baza.
Fosfolipaza C atac legtura ester din poziia 3 elibernd 1,2-diacilglicerolul i baza
fosforilat.
19
Fosfolipza D hidrolizeaz baza i elibereaz acid fosfatidic.
n urma acestei reacii este posibil schimbul de baze prin transfer ntre fosfolipide.
Scindarea diferitelor pri componente ale fosfolipidelor se face cu viteze diferite,
astfel c degradarea parial poate fi urmat de resintez.
De exemplu, catabolismul lecitinei poate avea loc pe mai multe ci.
o cale important const n hidroliza de ctre fosfolipaza A2 a acidului gras din
poziia 2 - se formeaz de lizolecitin, care fie c este reciclat, fie c sufer
catabolism n continuare pn la glicerolfosfat i colin.
Lizolecitina se poate forma i pe o cale alternativ care implic lecitin-
colesterol-aciltransferaza (LCAT).
Enzima
-se gsete n plasm i probabil n ficat
-transfer acidul gras din poziia 2 a lecitinei pe colesterol, formnd colesterol
esterificat la nivelul lipoproteinelor plasmatice.
Fosfolipaza A2 care scindeaz acidul gras nesaturat din poziia 2 furnizeaz astfel acizi grai
nesaturai pentru sinteza prostaglandinelor, tromboxanilor i leucotrienelor. n pancreatita
acut fosfolipaza A2 trece n snge unde transform lecitinele n lizolecitine a cror
proprieti hemolizante stau la baza anemiilor din pancreatite. Fosfolipaza B care scindeaz
acizii grai din poziia 1 sau 2 a lizofosfolipidelor are rol i n resinteza fosfatidilcolinei,
conform urmtoarei reacii:
Toxinele bacteriene conin fosfolipaza C care degradeaz lecitinele la digliceride i
fosfocolin.
Sfingolipidele sunt:
- lipide complexe
-se gsesc n cantiti mari n -creier
-esut nervos
Toate au ca unitate structural
- ceramida (format dintr-un aminoalcool, sfingozina, i un acid gras)
-component polar.
20
Exemplu:
Prin acilarea gruprii amino din sfingozin cu un acid gras cu catena lung rezult N-
acilsfingozina sau ceramida.
Rolul
- surs de energie (datorit acizilor grai)
-componente ale membranei celulare (nervoas)
-particip la coagularea sngelui
-sunt transportori de electroni i componente ale mitocondriilor, unde au loc procesele de
oxido- reducere
-rol n fiziologia SNC
n funcie de componenta polar se clasific n:
A. Sfingomieline: care conin ca grupare polar fosforilcolina sau fosforiletanolamina
-componente ale membranei mielince
B. Glicosfingolipide: care au ca grupare polar una sau mai multe oze.
-nu conin grupare fosfat
1. Cerebrozidele
cele mai simple glicosfingolipide neutre ce conin o glucoz sau o galactoz
se gsete abudent n substana alb a creierului; n esutul nervos periferic
2. Gangliozidele
- cele mai complexe glicosfingolipide
- sunt prezente n celulele ganglionare ale SNC i n esutul nervos periferic
- componeni ai membranelor celulare
Degradarea sfingolipidelor
21
Sfingolipidele sunt degradate de ctre sfingomielinaz, o enzim care ndeprteaz restul
de fosforilcolin.
Cerebrozidele i gangliozidele sunt hidrolizate de ctre hidroxilaze, care ndeprteaz
cte un rest de oz de la capetele nereductoare ale lanului glucidic.
Arilsulfatazele ndeprteaz resturile sulfat din molecule.
Toate acestea sunt enzime lizozomale a cror deficit determin boli lizozomale. Aceste boli
se caracterizeaz prin acumularea n esuturi a substratului de lipide a cror enzime de
degradare sunt deficitare i se numesc sfingolipidoze.
sfingomieline - boala lui Niemann-Pick
cerebrozide - boala lui Gaucher
gangliozide - boala Tay-Sachs
Metabolismul lipidic, colesterolCurs III
Metabolismul colesterolului
Colesterolul
este un sterol major n organism
se gsete n cantitate mare n ficat, piele, creier, sistem nervos, corticosuprarenal,
aort.
intr n structura membranelor celulare
lipoproteinelor plasmatice
punct de plecare - biosinteza acizilor biliari
- hormonilor steroizi
- vitaminei D3.
-este de origine -exogen provine din alimentaie (0,3g/zi), (glbenu de ou, carne,
ficat, creier, unt
-endogen provine prin biosintez
22
Colesterolul sintetizat
50% se transform n acizi biliari, care sunt excretai n bil.
parte se transform la nivelul pielii n vitamina D3
la nivelul corticosuprarenalei n hormoni steroizi
structura membranelor.
Excesul se excret
o ca atare, mai nti n bil
o n intestin unde sub aciunea florei bacteriene se tranform n coprostanol i
colestanol, care se elimin prin fecale.
Toate esuturile ce conin celule nucleate au capacitatea de a sintetiza colesterol, dar cele
mai active sunt ficatul, pielea , aorta
Biosinteza colesterolului :
-este un proces complex
-const dintr-un numr mare de reacii
-n faza solubil a citoplasmei i n microzomi.
Procesul de biosintez a colesterolului se desfoar n etape:
transformarea acetil-CoA n acid mevalonic
transformarea acidului mevalonic n scualen
transformarea scualenului n colesterol.
n biosinteza colesterolului singura surs de atomi de carbon este acetil-CoA.
Reaciile :
se desfoar n faza solubil a citoplasmei
sunt catalizate de enzime, care n marea lor majoritate sunt ataate de RE
necesit prezena unor cofactori i coenzime: NADH, ATP, CoA.
Etapele biosintezei colesterolului:
1. Formarea acidului mevalonic din acetil-CoA
Acidul mevalonic se formeaz prin condensarea a 3 molecule de acetil-CoA.
n prima etap se condenseaz numai 2 molecule de acetil-CoA n prezena
cetotiolazei, formnd acetoacetil-CoA.
n continuare are loc condensarea acetoacetil-CoA cu a treia molecul de acetil-CoA
n prezena hidroxi,-metil-glutaril-CoA-sintetazei (HMG-CoA-sintetaza) i
formeaz HMG-CoA.
Mai departe gruparea carboxilic legat de CoA este redus la grupare hidroxilic, cu
eliminare de CoA. Reacia are loc n prezena unui sistem multienzimatic catalizat de
HMG-CoA-reductaza, care necesit NADPH + H+, ca donor de hidrogen. Reacia
catalizat de HMG-CoA-reductaza este etap limitant de vitez sau etap reglatoare
n procesul de biosintez a colesterolului.
Cnd colesterolul se acumuleaz n cantitate prea mare n celul nhib sinteza de
HMG-CoA-reductaza.
Biosinteza colesterolului
23
2. Transformarea acidului mevalonic n scualen
Acidul mevalonic se fosforileaz n 3 etape.
n prezen de ATP i mevalonatkinaz are loc formarea de acid 5-fosfomevalonic.
a 2-a etap sub aciunea fosfomevalonatkinazei, acidul mevalonic trece n acid 5-
pirofosfomevalonic.
fosforilare are loc n poziia 3 i rezult acid 3-fosfo-5-pirofosfomevalonic. Acesta
este un compus instabil care se decarboxileaz i pierde o grupare fosfat i rezult
izopentenilpirofosfat.
3-izopentenilpirofosfatul se izomerizeaz la 3,3-dimetilalilpirofosfat sub aciunea
izopentenilpirofosfatizomerazei.
Dimetilalilpirofosfatul se condenseaz cu izopentenilpirofosfatul sub aciunea
geranilpirofosfatsintetazei i formeaz geranilpirofosfatul(10atomi de C).
o n continuare geranilpirofosfatul se condenseaz cu o nou molecul de
izopentenilpirofosfat i rezult farnezilpirofosfat (15 atomi de C).
o Prin condensarea reductiv a 2 molecule de farnezilpirofosfat la capetele
pirofosfatice rezult scualen (30 atomi de C).
24
3. Transformarea scualenului n colesterol
Scualenul n urma ciclizrii formeaz primul sterol, lanosterolul.
nainte de nchiderea ciclului, scualenul se hidroxileaz n poziia 3 sub aciunea unei
monooxigenaza formnd 2,3-epoxidul scualenului.
Lanosterolul conine 3 grupri metil n plus fa de colesterol. Gruprile metil sunt oxidate
de ctre un sistem hidroxilazic microzomal ce necesit O2 i NADPH i sunt ndeprtate sub
form de CO2. Compusul rezultat este zimosterolul (C27 ), care difer de colesterol prin
poziia legturii duble din nucleul B i printr-o legtur dubl la catena lateral.
Prin dehidrogenare i deplasarea dublei legturi, zimosterolul trece n 7-
dehidrodesmosterol, care este precursorul desmosterolului i a 7-
dehidrocolesterolului, care sunt precursorii colesterolului.
25
Reaciile de transformare ale scualenului n colesterol:
- sunt catalizate de enzime microzomale
- prezena a dou proteine din faza solubil a citoplasmei, numite proteine
transportoare de scualen, respectiv de steroli.
Rolul lor:
- este de a forma compleci solubili cu sterolii facilitnd astfel reaciile din mediul apos
din celul.
Bilanul biosintezei colesterolului :
- este un proces consumator de energie
- echivaleni reductori
- pentru sinteza unui mol de colesterol se consum 18 moli de acetil-CoA, 16 moli
NADPH i 36 legturi macroergice de ATP.
Colesterolul eliberat este utilizat :
sinteze de membrane
sinteza de -acizi biliari n ficat
hormoni steroizi n corticosuprarenal
hormoni sexuali n gonade.
LIPOPROTEINELE
Sunt complexe alctuite din componente lipidice i proteice.
Componentele lipidice: trigliceride, fosfolipide, colesterol
Componentele proteice: sunt denumite apolipoproteine (Apo).
ROLUL:
Particip la pstrarea compoziiei lipidice a membranelor
Regleaz procese metabolice celulare
componente amfipatice a lipoproteinelor
ofer situsuri de recunoatere pentru receptorii de pe suprafaa celulelor
sunt activatori sau inhibitori ai enzimelor ce particip la metabolismul lor
26
Lipoproteinele au o structur comun
miez hidrofob -lipidele nepolare (trigliceride i esterii ai colesterolului)
nveliul hidrofil - lipidele amfipatice (fosfolipide, colesterol)
- apoproteinele
Lipoproteinele cuprind i cantiti mici de glucide (sub form de glicoproteine).
Lipoproteinele plasmatice pot fi separate prin
ultracentrifugare
electroforez.
Prin centrifugare au fost obinute 4 fraciuni
1. chilomicronii
2. Lipoproteine cu densitate foarte mic (VLDL, very low density lipoproteins)
3. Lipoproteine cu densitate mic (LDL, low density lipoproteins)
4. Lipoproteine cu densitate mare (HDL, high density lipoproteins)
27
Cantitatea de colesterol eliberat de LDL determin viteza metabolismului
colesterolului, reglarea la nivel celular, astfel, excesul de colesterol acumulat n celul
acioneaz prin 3 mecanisme importante:
a. nhib sinteza de novo, adic reduce capacitatea celulei de a sintetiza
colesterol, prin nhibarea sintezei enzimei HMG-CoA reductaza, n lipsa
cruia celula va utiliza numai colesterol extracelular introdus prin
receptori.
b. Colesterolul extras din LDL faciliteaz stocarea lui n celul prin activarea
enzimei acil-colesterol-aciltransferazei(ACAT), care esterific colesterolul n
exces n vederea depunerii lui sub form de picturi n citoplasm.
c. Acumularea colesterolului nhib prin mecanism feed-back sinteza de noi
receptori pentru LDL.
nhibarea are loc la nivelul biosintezei proteinelor n etapa transcrierii.
Absorbia i transportul colesterolului:
Colesterolul exogen provine din alimente de natur animal n care se gsete liber i
esterificat.
Raia zilnic a unui adult conine 0,6-1,2g colesterol, din care se absoarb 0,3-0,4g/zi.
Cnd concentraia lui din hran este mai mic, absorbia este mai eficient i invers.
Spre deosebire de colesterol, sterolii vegetali nu se absorb, ei sunt total
excretai de lumenul intestinal.
In lumenul intestinal colesterolul din hran este ncorporat n agragate
micelare mixte formate din acizi biliari, fosfolipid i colesterol.
Colesterolul esterificat la nivelul micelelor este hidrolizat de ctre colesterol-esteraza
pancreatic, deoarece numai colesterolul liber este absorbit de ctre celulele mucoasei
intestinale. O parte din colesterolul este reexcretat n intestinul subire i eliminat prin
fecale. Cea mai mare parte din colesterolul absorbit mpreun cu cel sintetizat n intestin, se
esterific n celulele mucoasei intestinale sub aciunea ACAT (acil-colesterol-aciltransferazei),
enzim ce transfer un acid gras activat pe colesterol. Colesterolul liber i esterificat este
integrat n chilomicroni, lipoproteine mari, ncrcate cu trigliceride.
28
Chilomicronii ajung n snge i la nivel extrahepatic (esut adipos i muscular)
descarc trigliceridele cu ajutorul lipoprotein-lipazei din endoteliul capilar.
Chilomicronii reziduali ce conin esteri ai colesterolului i colesterol sunt
captai de ctre ficat unde esterii sunt hidrolizai.
Transportul i absoria lipidelor:
Ficatul sintetizeaz probeta-lipoproteinele (VLDL), care conin trigliceride i colesterol
esterificat.
Cnd VLDL traverseaz vasele capilare ale esutului adipos i muscular cedeaz
trigliceridele, iar particulele rmase, de talie mic, ce conin esteri ai colesterolului
sunt aa-numitele lipoproteine cu densitate intermediar (IDL).
IDL dispar rapid din circulaie, n aproximativ 2-6 ore de la formarea VLDL, n urma
interaciunii lor cu ficatul. Acesta extrage colesterolul din IDL i-l utilizeaz pentru sinteza de
VLDL i acizi biliari. Lipoproteinele IDL care nu sunt utilizate de ctre ficat rmn n circulaie
i dup un timp apoi se disociaz i devin beta-lipoproteine.
o IDL reprezint fraciunea care conine cea mai mare proporie de colesterol.
Transportul colesterolului de la esuturile extrahepatice la ficat se face de ctre
lipoproteine (HDL), care se sintetizeaz n ficat i intestin. La nivelul HDL are loc esterificarea
colesterolului din plasm printr-o reacie de transesterificare ntre acidul gras din poziia 2 a
lecitinei i colesterol. Reacia este catalizat de LCAT (lecitin-colesterol-aciltransferaza).
Esterii colesterolului de pe HDL sunt transferai pe LDL, apo pe IDL pentru a fi reciclai.
HDL sunt apoi catabolizate de ctre ficat i intestin.
HDL i LCAT au rolul de a purifica esuturile extrahepatice de colesterol.
n final, tot colesterolul este apoi excretat n bil, fie ca atare, fie ca acizi biliari.
29
Transportul i absoria lipidelor:
Transportul lipoproteinelor:
Concentraia normal de colesterol plasmatic la adult este n medie de 200mg%.
Exist variaii n funcie de vrst, sex (mai crescut la brbai dect la femei pn la
menopauz), n funcie de alimentaie i variaz de la un individ la altul.
Aproximativ 65% din colesterolul plasmatic se gsete sub form esterificat.
Determinrile de colesterol se fac a jeun, adic la 12-14 ore de la ultima mas, cnd n mod
normal n plasm nu exist chilomicroni i exist puine probeta-lipoproteine (VLDL). n
aceste condiii colesterolul este coninut n cea mai mare parte n fraciunea LDL i HDL.
Creterea colesterolului plasmatic sau hipercolesterolemia apare n diferite boli cum sunt:
hipercolesterolemia familial i ateroscleroza.
Hipercolesterolemia familial este o boal genetic ce se caracterizeaz prin
creterea beta-lipoproteinelor i a colesterolului n plasm.
Ateroscleroza este o boal ce se caracterizeaz prin depunerea de colesterol
esterificat pe pereii arterelor sub form de plci numite ateroame. Acest fapt duce la
ngustarea lumenului capilarelor i n cele din urm la apariia infarctului.
30
Metabolismul lipidic, colesterolCurs IV
Degradarea nucleului steranic n compui simpli nu are loc n organism, el se elimin sub
form de derivai ai steranului, inactivi biologic.
Astfel, n funcie de esut, colesterolul sufer urmtoarele transformri:
Sterolii neutri
parte din colesterolul exogen se excret ca atare prin intestin, fr s fie absorbit.
O alt parte se transform n intestinul gros sub aciunea florei bacteriene n steroli
neutri: coprostanol i colestanol, care se elimin prin fecale.
Acizii biliari
Formarea acizilor biliari primari are loc n ficat, prin introducerea grupelor hidroxil n
molecula colesterolului i scindarea catenei laterale.
n urma acestei transformri (hidroxilare i scindarea catenei laterale) rezult acizii
biliari sub form activat cu CoA i anume:
a. colil-CoA
b. chenodezoxicolil-CoA
Urmeaz apoi conjugarea cu glicocolul i taurina cu formarea de acizi biliari primari:
glicocolic, glicochenodezoxicolic
taurocolic, taurochenodezoxicolic
Acizii biliari sunt excretai n bil unde datorit mediului alcalin vor forma sruri biliare de Na i K.
Din bil acizii biliari sunt deversai n intestin.
La nivelul intestinului o parte din acizii biliari primari sunt transformai sub aciunea
florei bacteriene n acizi biliari secundari. Aceste transformri constau din conjugarea
prin hidroliza glicocolului i a taurinei i ndeprtarea gruprii OH din poziia 7. Astfel
acidul colic trece n acid dezoxicolic, iar acidul chenodezoxicolic trece n acid litocolic.
31
n condiii normale un om sintetizeaz 200-500mg acizi acizi biliari pe zi.
Rata sintezei este reglat de cantitatea de acizi biliari care se rentorc din intestin n
ficat, pentru a se nlocui pierderile de acizi biliari eliminai prin intestin. n acest fel,
rezervorul de acizi biliari rmne constant.
Acizii biliari primari i secundari din intestin sunt reabsorbii n proprie de 99% i se rentorc
prin circulaia portal la ficat. De la ficat sunt reexcretai n bil, apoi n intestin, efectund
aa-numitul ciclu enterohepatic.
n condiii normale zilnic parcurg acest ciclu 3-5g acizi biliari din care numai 1% sunt
excretai prin fecale.
Funciile acizilor biliari :
1. Datorit proprietilor tensioactive, acizii biliari au rol n emulsionarea grsimilor la
nivelul intestinului, favoriznd digestia i absorbia lor, precum i a vitaminelor
liposolubile: A, D, E i K.
2. Acizii biliari activeaz lipaza pancreatic i colesterolesteraza pancreatic.
3. De asemenea mpreun cu lecitinele contribuie la solubilizarea colesterolului sub
form de micele din bil.
4. Acizii biliari au aciune coleretic, de stimulare a secreiei biliare i aciune colagog,
de contracie a vezicii biliare.
5. Trecerea colesterolul de la ficat n vezica biliar este acompaniat de secreia
simultan de fosfolipide i acizi biliari.
6. Dac acest proces este perturbat i prin urmare nu are loc solubilizarea
colesterolului care trece n vezica biliar, precipit formnd calculi.
Biotransformarea colesterolului n vitamina D3
Colesterolul la nivelul pielii se transform n 7-dehidrocolesterol sau provitamina D3, care
sub aciunea radiaiilor UV formeaz vitamina D3. Vitamina D3 sau colecalciferolul face parte
din grupul vitaminelor D, substane liposolubile care au aciune antirahitic la copil i previn
osteomalacia la adult. Vitamina D se formeaz prin iradiere cu lumina UV a sterolilor
nesaturai din plante i animale. Astfel, din ergosterol rezult ergocalciferolul sau vitamina
D2, iar din 7-dehidrocolesterol rezult colecalciferol sau vitamina D3.
32
Omul are 2 surse de vitamine:
exogen din alimente
endogen din fotoliza 7-dehidrocolesterolului din piele
Vitaminele D2 sau D3 din alimente se absorb la nivelul intestinului sub form de micele, apoi
este transformat n snge de o globulin specific i ajunge la ficat. n ficat vitamina D3 este
hidroxilat n poziia 25 de ctre o hidroxilaz specific, rezultnd calciferol, care este
metabolitul principal din circulaie.
Importana acizilor grai eseniali n alimentaie a fost subliniat de la nceputul secolului
prin experiene pe animale.
Carena determin: - tulburri de: -cretere
- reproducere
-dermatite
-rezistena sczut la stres
-deficiene n transportul lipidelor
Sunt substane biologic active i ndeplinesc n organism roluri multiple.
1. se gsesc n lipidele structurilor celulare
2. implicai n meninerea integritii membranei mitocondriale
3. gsesc n cantitate mare n organele de reproducere
4. intr n structura fosfolipidelor
Eicosanoidele- grup de compui ce deriv din acizii grai eicosanoidici.
Cuprind:
1. prostanoidele - prostagladinele (PG)
- tromboxanii (TX)
- prostaciclinele (PC).
2. leucotrienele (LT).
Prostaglandinele au fost descoperite prima dat n plasma seminal, de unde i numele, iar
ulterior au fost gsite n toate esuturile.
Prostaglandinele sunt :
compui foarte activi biologic
n concentraie de numai 1 g/l produc contracia musculaturii netede.
structural deriv din acizi grai cu 20 de atomi de carbon, care pot avea n molecul
3,4 sau 5 duble legturi.
Din aceti precursori deriv
A. prostaglandinele primare
seria E, PGE, care prezint la carbonul C9 o grupare cetonic, iar
la carbonul C11 o grupare hidroxilic
seria F, cnd au n ambele poziii C9 i C11grupri hidroxilice.
B. prostaglandinele secundare
deriv prin modificri enzimatice din prostaglandinele din seria E.
33
Exemple de prostaglandine naturale:
Cel
mai frecvent precursor al prostaglandinelor este acidul arahidonic, care este foarte rspndit
n esuturi. Acesta sub sub aciunea unei ciclooxigenaze se transform ntr-un endoperoxid
ciclic (PGG2) care este precursorul imediat al prostaglandinelor, tromboxanilor i al
prostaciclinelor.
Obinerea prostaglandinelor din acidul arahidonic se face pe calea ciclooxigenazei.
Sub influena acestei enzime acidul arahidonic se transform ntr-un endoperoxid ciclic (PGG2).
Sinteza acidului arahidonic
Derivat al acidului linoleic
Este prezent la nivelul membranelor celulare
Se elibereaz prin activarea fosfolipazei A2
34
Ciclooxigenaza este o hemoprotein, cu o activitate dubl:
dioxigenazic (ncorporeaz O
2
n substrat)
peroxidazic (descompune peroxidul).
TX conin n structura lor ciclul piranic (TXA2 i TXB2)
TXA2 este sintetizat de PGH2 de ctre sintaza tromboxanic microzomal.
Structura chimic:
o LT (LTA-LTE) cuprind n structura lor mai multe legturi duble, trei fiind conjugate.
Cele mai active la om sunt LTA4.
Cicloxigenaza poate s fie nhibat de aspirin i indometacin, care sunt antiinflamatori
nesteroidieni. Blocnd ciclooxigenaza, antiinflamatoarele nesteroidiene opresc biosinteza
prostaglandinelor, dobndind astfel eficiena terapeutic n tratamentul proceselor
inflamatorii.
Acidul arahidonic necesar sintezei prostaglandinelor este rezultat din fosfolipidele
membranare sub aciunea fosfolipazei A2, care poate s fie nhibat de corticosteroizi cu
efect antiinflamator.
Tot din acid arahidonic se pot sintetiza i alte eicosanoide cum ar fi: prostaciclinele,
tromboxanii i leucotrienele.
35
Schema biosintezei eicosanoizilor:
Aciunea biologic a prostaglandinelor este extrem de complex.
o Uneori diferitele prostaglandine au efecte opuse i din interaciunea lor rezult
echilibrele biologice ale anumitor funciuni ale organismului.
Prostaglandinele acioneaz att asupra adenilatciclazei ct i asupra guanilatciclazei,
influennd biosinteza AMPc i GMPc.Prin intermediul acestor mesageri secunzi influeneaz
secreia unor glande endocrine cum sunt: tiroida, suprarenalele, ovarul, paratiroidele.
o Ali hormoni cum sunt: bradikinina, acetilcolina, histamina stimuleaz i ei sinteza de
prostaglandine.
Deasemenea o excitare sau o lezare a membranelor celulare declaneaz biosinteza de
prostaglandine prin eliberarea de acizi grai nesaturai din fosfolipide.
Principzlele efecte ale prostaglandinelor sunt:
lipolitic
efectul asupra apei i electroliilor, de unde decurge intervenia
prostaglandinelor i asupra metabolismului Ca, stimulnd
activitatea osteoclastelor i producnd hipercalcemie
influeneaz contracia musculaturii netede, ndeosebi a uterului
gravid, precum i a aparatului respirator i a tractului gastro-
intestinal.
Efectele metabolice multiple ale prostaglandinelor deschid ci variate de utilizare a lor n
terapeutic.
n tratamentul astmului bronic, a ulcerelor, a bolilor cardiovasculare
sunt utilizate pentru declanarea travaliului n sarcinile ajunse la termen
sunt implicate n procesele inflamatorii
Unele medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, cum este de exemplu aspirina care i
datorez aciunea farmacodinamic capacitii lor de a inhiba sinteza prostaglandinelor
Procesul de degradare a prostaglandinelor se realizeaz rapid prin :
1. oxidare la carbonul 15
2. oxidarea acidului gras, ncepnd de la captul ce conine gruparea carboxilic, -
COOH.
Via biologic scurt:
1. TXA2 are T1/2= 30 secunde, i sufer o hidroliz rapid, nonenzimatic la inactivul
TXB2.
2. Prostaciclina (PGI2) - T - 3 minute la 37 C i pH 7,5 i este convertit printr-o
hidroliz nonenzimatic la forma inactiv.
36
Prostaglandinele clasice sunt eliminate la nivelul plmnului
Principalii derivai sunt 15-ceto- iar ai prostaciclinelor 6 ceto-, care se elimin
cu urina.
Corpii cetonici sunt produi n cantiti mari n ficat, de unde trec prin difuziune n snge.
n anumite condiii metabolice ficatul produce cantiti mari de acid acetilacetic i acid
hidroxibutiric. Acidul acetilacetic sufer o decarboxilare spontan i trece n aceton.
Aceti 3 compui sunt cunoscui sub denumirea de corpi cetonici.
Acidul acetilacetic i hidroxibutiric sunt n echilibru, acesta fiind controlat de raportul
NAD+/NADH din mitocondrie.
n snge raportul acid betahidroxibutiric/acid acetilacetic este cuprins ntre 1:1 i 1:10.
Concentraia normal de corpi cetonici din snge este de sub 1mg%, iar
eliminarea lor prin urin este de sub 1mg/24 de ore.
Cantiti peste valorile normale n snge (cetonemia) i eliminarea lor n urin (cetonuria)
reprezint o stare cunoscut sub numele de cetoz.
Condiia de cetoz este asociat cu deplasarea hidrailor de carbon utilizabili, cuplat cu
mobilizarea acizilor grai liberi. Deoarece acidul acetilacetic are caracter acid pronunat,
excreia prin urin poate duce la la cetoacidoz, care poate s fie fatal ntr-un diabet
netratat.
n vivo, ficatul pare s fie singurul organ care produce cantiti semnificative de corpi
cetonici, iar esuturile extrahepatice le utilizeaz ca substrate respiratorii.
Fluxul de corpi cetonici de la ficat spre esuturile extrahepatice se datorete unui
mecanism enzimatic de producere n ficat, cuplat cu o activitate sczut a enzimelor
responsabile n utilizarea lor; n schimb n esuturile extrahepatice situaia se inverseaz.
Enzimele responsabile de formarea corpilor cetonici sunt localizate n mitocondrie.
Substratul cetogenezei este acidul acetilacetic, care rezult din fragmentul C4 terminal
rezultat prin oxidarea acizilor grai n ficat, fie prin reversarea reaciei catalizat de tiolaz.
Dezactivarea acetoacetil-CoA la acetoacetat se poate realiza pe dou ci.
Prima cale este deacilarea acetoacetil-CoA n prezena acetoacetil-CoA deacilazei, conform
reaciei:
37
A doua cale este aceea prin care are loc condensarea unei molecule de acetoacetil-CoA cu o
molecul de acetil-CoA cu formare de hidroxi--metilglutarilCoA, catalizat de HMG-CoA
sintetaza.
Acesta este scindat n prezena hidroxi--metilglutaril-CoA liazei mitocondriale cu formare
de acetoacetat.
Ambele enzime sunt localizate n mitocondriile hepatice, locul de formarea a corpilor
cetonici.
Acetoacetatul format poate fi transformat n beta-hidroxibutirat n prezena beta-
hidroxibutirat-dehidrogenazei.
Ficatul dispune de echipamentul enzimatic necesar sintezei corpilor cetonici, dar nu
dispune de cel necesar n reactivarea lor pentru a putea fi metabolizai.
Acest proces are loc n esuturile extrahepatice i se poate realiza pe dou ci.
o Una din ci presupune reacia acetoacetatului cu succinil-CoA n prezena succinil-
CoA-acetoacetat-CoA transferazei.
o Cea de-a doua cale activeaz acetoacetatul n prezen de ATP i CoA i
acetoacetatkinaz.
n mod normal corpii cetonici sintetizai n ficat reprezint substrate uor metabolizabile
pentru esuturile extrahepatice unde sunt scindai n acetil-CoA n prezena tiolazei i oxidai
prin ciclul citric.
o Oxidarea corpilor cetonici n esuturile extrahepatice se face proprional cu
concentraia lor n snge.
Pn la o concentraie de 70mg% ei sunt oxidai, peste aceast valoare, capacitatea
oxidativ a sistemului de degradare este depit, concentraia va crete i vor fi eliminai
prin urin.
38
Hormonii steroizi Curs V
39
Sistemul nervos i sistemul hormonal
Prin mijloacele proprii dar interdependente au rolul de a coordona rspunsurile
celulelor,esuturilor la semnalele venite din mediul extern sau intern.
n sistemul hormonal comunicarea molecular se face ntre
- o celul (endocrin) care produce i secret o molecul semnal (hormon)
- ce celul situat la distan (celula int)
Hormonul fiind transportat ntre celula secretorie i celula int prin sistemul circulator.
Sistemul hormonal e alctuit din
-glande endocrine
-hormoni circulani
-esuturile int.
De regula hormoni sunt produi de
- celule
- grupuri de celule specializate unuia sau a mai multor hormoni (glande endocrine).
Toate celelalte esuturi (ficat, rinichi, inim etc.) au capacitatea de a elibera molecule semnal
pentru alte celule. O celul apt s rspund la un semnal hormonal e denumit celula inta
pentru acel hormon.
Unii hormoni acioneaz
- n mod specific numai asupra unui tip de celule
- alii constituie semnale externe pentru o varietate mai mare de celule.
Transportul hormonilor
- -pe cale sanguin
- -circul n plasm n stare liber( hormoni peptidici i catecolaminele)
- - transportai de proteine specifice (hormoni steroidici, hormoni tiroidieni, vitamina
D i formele sale active ).
Proteinele de transport au specificitate nalt pentru un hormoni sau un grup de hormoni.
Reglarea secreiilor hormonale
Secreia unui hormon sufer fluctuaii n raport cu diveri factori.
Eliberarea hormonului dintr-o celul secretoare este controlat prin funcionarea unor
mecanisme de feed-back. Majoritatea glandelor endocrine ( tiroida, gonadele, cortexul
andrenalelor ) sunt controlate prin intermediul hipofizei anterioare care produce hormoni
tropi, cu funcie de reglare a activitii glandei periferice. Nivelurile plasmatice ale
hormonilor periferici variaz n mod invers cu cele ale tropinelor hipofizare.
Relaiile feed-back ntre adenohipofiza i glandele endocrine aflate sub controlul acesteia
se stabilesc att direct ct i prin intermediul hormonilor hipotalamici care stimuleaz
eliberarea de tropine sau inhib eliberarea acestora.
Secreia hormonilor hipotalamici este controlat prin feed-back negativ att de hormonul
glandei periferice, ct i de tropina hipofizar.
Hipotalamusul primete impulsuri pentru secreia hormonilor proprii din regiunile
nvecinate ale sistemului nervos central, realizndu-se o interconectare neuroendocrin.
Activitatea secretorie a paratiroidei, a pancreasului endocrin este reglat de parametrul
biologic pe care l controleaz, glicemia, calcemia.
Creterea glicemiei declaneaz eliberare de insulin cu aciune hipogilcemiant.
Parathormonul este eliberat cu rspuns la hipocalcemie, c prin aciunea sa
hipercalcemiant s redreseze calcemia.
40
Hormoni steroizi
sunt toi derivai din colesterol.
Cu excepia de vitamina D, conin toi acelai inel ciclopentanopenantren i sistemul de
numerotare ca la colesterol.
Etapa reglatoare a transformrii colesterolului cu C27 la C 18 -, 19 -, i 21 la hormoni
steroizi (nomenclatura desemnat de C cu un numr care indic numrul de atomi de
carbon, de exemplu, C19 pentru androstan) este clivajul ireversibil al C6 din colesterol, care
produce pregnenolona (C21) i izocaproaldehida .
41
Mecanismul de aciune a hormonilor steroizi:
Caracteristici:
substane apolare
traverseaza uor membrana celular
n citoplasm se fixeaz de structuri proteice receptoare specifice peptide
monocatenare .
Captul - polar -hormoni
-bazic N-terminal (lizin,arginin,histidin) - ADN-ul nuclear.
Pentru manifestarea efectelor, complexele formate sunt:
activate-fosforilarea peptidului receptor (proteinkinaza).
inactivate-defosforilare (fosfoproteinfosfataza).
Ionii molibdenici inhib activitatea enzimei,ca urmare prelungesc activitatea hormonilor
steroizi.
n urma fosforilrii lor complexele receptor-hormon se transport prin intermediul canalelor
reticulului endoplasmatic n nucleu,unde se fixeaz de ADN.
Cuplarea este inhibat competitiv de vitamina B6.
Prin aceast translocaie hormoni steroizi i exercit efectele asupra materialului
genetic.
Aceste aciuni se manifest prin:
depresare a unor gene temporar
modificarea funciilor unor gene n aciune.
Moleculele hormonilor se elibereaz din complexul fixat pe ADN,peptidele vehiculate se
descompun.
42
Hormoni care regleaz metabolismul calciului
Concentraia Ca n lichidul extracelular este mentinut la valori constante n ciuda fluctuaiilor
n aport, excreia i depozitarea Ca n oase.
Homeostaza Ca extracelular este asigurat de hormonul paratiroidian, calcitonina i 1,25-
dihidroxi-colecalciferolul, care acioneaz asupra osului, rinichiului i intestinului.
1,25-dihidroxi-colecalciferol:
-derivat al vitaminei D3.
-un hormon liposolubil cu o structur nrudit cu a
steroizilor i mecanismul de aciune la nivel celular este
similar.
-esutul int este intestinul unde promoveaz
absorbia Ca i a fosfatului, translocarea din lumen n
spaiul extracelular.
Hormonii steroizi sunt secretai de:
Corticosuprarenal (mineralocorticoizi, glucocorticoizi, hormonii
sexuali)
testicul (hormonii androgeni)
ovar (hormonii estrogeni)
placent (hormonii luteali)
43
Glandele suprarenale sunt alctuite din dou regiuni distincte cu origini embriologice, avnd
structuri i funcii diferite.
Poriunea
o cortical ( 90% din gland) se dezvolt din mesoderm i produce hormoni de natur
steroidic.
o medulara este de origine nervoas elaboreaz substane numite catecolamine:
dopamine
noradrenalina (norepinefrina)
adrenalina (epinefrina)
Hormonii steroizi au la baz, ca i colesterolul scheletul ciclopentanoperhidrofenantrenic.
Catena lateral este mai scurt dect la colesterol sau lipsete complet,molecula
format din 21,19,18 atomi de C.
Hidrocarbura policiclic cu
1. 21 atomi de C de la care deriv hormonii CSR i luteali se numete pregnan.
2. 19 atomi de C de la care deriv hormonii androgeni se numete androstan.Au n
poziia 17 o grupare ceto (17 cetosteroizi ).
3. 18 atomi de C de la care deriv hormonii estrogeni se numete estran.
44
Sursa de colesterol pentru sinteza hormonilor steroizi
Sinteza pornete de la colesterol. Sub aciunea unei hidrolaze din colesterol esterificat se
desprinde colesterolul liber. Un cru proteic l transporta n mitocondrii. Sub aciunea unei
colesterol-desmolaze se transform n pregnenolon. Pregnenolonul n REN trece n
progesteron printr-un proces de dehidrogenare.
Progesteronul n:
- zona glomerular formeaz aldosteron.
- zona fasciculat i reticular formeaz cortizoli i androgeni
45
Sinteza hormonilor steroizi:
Pregnenolona se transforma prin 3 ci diferite n funcie de tipul de hormoni
( mineralcorticoizi, glucocorticoizi sau androgeni) care urmeaz sa fie sintetizai:
n cortexul suprarenal se afl un numr mare de steroizi, dar aceia care sunt secretai n
cantiti suficiente pentru a exercita aciuni hormonale sunt:
glucocorticoizi - cortizolul efecte asupra metabolismului glucidic lipidic, proteic
mineralocorticoizi - aldosteronul metabolismului mineral
hormonii sexuali -dehidroepiadrenosterona
- androstendiona
-estrogeni cu influen redus asupra procesului de reproducere
Insuficiena corticosuprarenalian este cunoscut sub numele de boala Addison i este o
afeciune n care se sintetizeaz o cantitate insuficient de hormoni steroizi. Boala se
caracterizeaz prin scdere n greutate,oboseal,hipotensiune, modificri ale pielii cu zone
de hiperpigmentare. Lipsa unei terapii de substituie hormonal cu steroizi poate provoca
moartea (n 1-2 sptmni).
Hormonii glucocorticoizi
Cortexul suprarenalei, la adult este alctuit din trei zone distincte histologic:
1. un strat exterior (zona glomerular)secret mineralocorticoizi.
2. unul median (zona fasciculat)
3. zona reticular
Zona fasciculata i zona reticular produc glucocorticoizi i hormonii sexuali.
Zona extern i cele dou zone interne se comport ca dou uniti separate prin produsele
secretate i prin mecanisme reglatori.
Cortizolul:
- exercit asupra metabolismului intermediar multiple aciuni, anabolice i catabolice dup:
o natura esutului
o a strii organismului
o n funcie de concentraiile altor hormoni
46
Aciunea cea mai clar este:
stimularea gluconeogenezei hepatice
asupra proteinelor hepatice are aciune anabolic.
inhib trecerea glucozei sanguine n esutul adipos, n muschi, ceea ce duce la
hiperglicemie.
la nivelul esutului adipos, cortizolul exercit actiune lipolitic, cu eliberare de
glicerol i acizi grai n snge.
creterea ratei metabolismului proteic determin sporirea excreiei azotului
rezultat i inducia enzimelor din ciclul ureogenetic
Cortizolul n sngele circulant este aproape n totalitate legat proteic.
mic parte este fixat de albumin
90% vehiculat de transcortina(CBP cortisol binding protein)
produs n principal n celulele zonei fasciculate i modic la nivelul zonei
reticulate.
poate fi transformat reversibil n cortizon, produs cu activitate biologic mic
n afara efectelor metabolice, la concentraii mai mari dect cele fiziologice, cortizolul
(hidrocortizona) exercit aciuni antiinflamatoare i imunosupresive care stau la baza
utilizrii terapeutice a corticosteroizilor sau a compuilor nrudite obinui prin sintez.
Structura
Hidrocortizon
Aldosteronul
Particip la meninerea homeostazei hidrice i electrolitice.
esutul principal, int, pentru aldosteron, este rinichiul, la nivelul tubilor renali (distali i
colectori). Se produce n zona glomerular ,dar intermediarii sintezei acestui hormon
,corticosteron,18 hidrocortizon este posibil s fie produi i n zonele fasciculat i reticulat.
Crete:
- absorbia activ de sodiu
- reabsorbia pasiv a clorului
- eliminarea potasiului
Retenia de sodiu antreneaz i retenia osmotic de ap.
Controlul secreiei de aldosteron are loc prin mecanisme distincte de acelea care opereaz n
cazul glucocorticoizilor. Acest control se realizeaz prin sistemul renin-angiotensin care are
un rol deosebit n reglarea fluidului extracelular i al presiuni sanguine. Aldosteronul crete
reabsorbia Na
+
n tubii renali, cu eliminarea ionilor K
+
i H
+
.
47
El stimuleaz n condiii normale retenia de Na
+
n glandele sudoripare i n celulele
mucoase ale colonului. Secreia de aldosteron este stimulat de volumul lichidului
extracelular. Hiposodemia, hipovolemia, i reducerea consecutiv a presiunii de distensie la
nivelul unor receptori renali aparatul juxtaglomerular localizat n perei arteriolelor aferente
determin secreia de renin. Renina acioneaz asupra angiotensinogenului, o globulin
produs n ficat i elibereaz angiotensina I. Sub aciunea enzimei de conversie se
transform n angiotensin II. Aceasta acioneaz direct asupra zonei glomerulare a
cortexului suprarenal i determin secreia de aldosteron. Efectul este cel de cretere a
retroresorbiei de sodiu pe tot traiectul tubilor renali i de favorizare a eliminrii ionilor de
potasiu i de hidrogen.
Aldosterona:
Sunt hormoni steroizi reprezentai de :
- testiculari - androgeni
- ovarieni - estrogeni
- progesterona.
Sunt transportai n plasm sub form legat de proteine transportoare specifice proteine
fixatoare a hormonilor sexuali(sex hormon binding protein ).
Hormoni androgeni
Principalul hormon androgen testicular este testosteronul, dar testiculul mai secret
cantitate mic de dihidrotestosteron
Sunt hormoni sexuali masculini sintetizai de celulele interstiiale (Leydig) din testicul.
48
Ali steroizi produi de cortexul suprarenalei intermediari n sinteza testosteronei din testicul
sunt :
1. Dehidroepiandrosterona
2. Androstendiol
3. androstendiona
Testosteronul controleaz:
procesele fundamentale necesare dezvoltrii i funcionrii organelor sexuale
apariiei i intreinerii caracterelor sexuale secundare
spermatogenezei.
Androgenii stimuleaz sinteza proteic, aciune deosebit de puternic la pubertate, care
duce la dezvoltarea oaselor i musculaturii scheletice.
Hormonii ovarieni
Aceti hormoni sunt de dou grupe:
Estrogeni
progesteron
Pe lng sinteza ovarian, estrogenii se mai formeaz n cantiti mici, testicul, corp
galben, placent.
n timpul gestaiei unitatea feto-placentar sintetizeaz cantiti mari de
progesteron.
Estrogenii sunt steroli cu 18 atomi de carbon (lipsete gruparea metil din poziia 10 ).
49
Hormoni ovarieni controleaz:
-dezvoltarea aparatului reproductor feminin
-apariia i meninerea caracterelor sexuale secundare
-regleaz, ciclul ovarian, fecundaia, gestaia, naterea i lactaia.
Estrogenii i progesteronul acioneaz fie sinergic fie antagonist.
50
Sinteza hormoni steroizi adrenali din colesterol.
This image cannot currently be displayed.
This image cannot currently be displayed.
51
Sinteza hormonilor sexuali masculini de la nivelul celulelor Leydig din
testicule.
P450SSC, 3-DH3-hidroxisteroid dehidrogenaz tip 1 , i P450c17 sunt
aceleai enzime necesare sintezei de hormoni steroizi corticoizi
17,20-liaza are aceeai aciune cu a CYP17A1
Aromataza (denumit i estrogen sintetaza) este CYP19A1.
17-ketoreductaza denumit i 17-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 3 (gene
symbol HSD17B3).
Numele 5-reductazei este 5-reductaza tip 2 (gene simbol SRD5A2).
Sinteza hormonilor sexuali feminini din ovar:
Producerea testosteronului i a androstendionei din colesterol
urmeaz acceai cale de sintez cu a hormonilor sexuali masculini.
Aromataza (estrogen sintetaza) este CYP19A1.
52

METABOLISMUL PROTEINELOR

Hrana zilnic trebuie s conin un minim de proteine necesare pt sinteza de
hormoni i enzime,pentru nlocuirea proteinelor tisulare din muchi,epiteliile
cutanate,intestinale etc.i proteinele plasmatice distruse.

Produii de catabolism ai proteinelor l constituie amoniacul,ureea i alte substane
ce rezult din metabolismul aa i care sunt eliminai ndeosebi pe cale renal i n mic
msur prin tractul digestiv.

Bilanul azotat al organismului

= raportul dintre cantitatea de azot ingerat i cantitatea de azot excretat din
organism prin urin, fecale.
se exprim n g/24 ore.
sunt de 3 tipuri:
echilibrat - Ningerat = Nexcretat;
pozitiv cantitatea de N ingerat > N eliminat (specific pentru organisme n cretere,
femeile nsrcinate, lactaie,convalescen);
negativ cantitatea de N ingerat< N eliminat.
Bilanul azotat al organismului negativ se ntlnete la persoanele de vrsta a treia,
inaniie, imobilizare,exces de glicocorticoizi.

Aportul alimentar de proteine la adult trebuie s menin echilibrul azotat.
Cantitate de proteine care poate s menin echilibrul azotat este influenat de :
1.Prezena glucidelor i lipidelor n raia alimentar
-nlocuiesc proteinele ca material energetic
2. Valoarea biologic a proteinelor
Valoarea biologic mare o posed proteinele ce au o componen structural mai
apropiat de cea a proteinelor umane i care pot fi hidrolizate complet n tractul
gastrointestinal.


Valoarea biologic a proteinelor alimentare este determinat de 2 factori:
1.Aa ce ntr n componena lor - de cantitatea aa eseniali- aa care nu se sintetizeaz
n celulele organismului ( 8 aa: valin, leucin, izoleucin, lizin, metionin, treonin,
triptofan, fenilalanina).
2.capacitatea organismului de a asimila aa proteinei date.
Cnd un aa esenial lipsete din hran,organismul catabolizeaz proteinele proprii
pn cnd se elibereaz o cantitate suficient din aa respectiv.



53

Necesarul zilnic de proteine este de 56g proteine/zi la un adult de 70kg.
Dac nu este asigurat o cantitate adecvat de proteine apare o deficien de aa
eseniali.
Organismul va degrada proteinele din ficat,splin, muschi determinnd apariia unor
semne clinice de deficien proteic ca n boala Kwashiorkor.

Semnele clinice caracteristice bolii sunt ncetarea creterii, edeme hipoproteice,
retardare mintal,anemie,degenerescen grsoas a ficatului.

Spre deosebire de glucide, ce se acumuleaz n muchi i ficat, sau lipide, ce se
depun n esutul adipos, proteinele i aminoacizi nu depoziteaz.
Aminoacizi provenii din alimente se adaug i se amestec cu ceilali aminoacizi
liberi existeni n organism i pot fi utilizai atnci cnd este necesar constituind capitalul
(pool-ul) metabolic al aminoacizilor.
Majoritatea proteinelor n organism sunt sintetizate i apoi degradate constant .
n condiii normale cantitatea de proteine din organism rmne constant deoarece
rata sintezei asigur pierderile suferite .
Acest proces este denumit turn-over proteinelor i conduce la hidroliza i
resinteza a 300-400g de proteine/zi.

Rata de degradare a proteinelor se exprim prin timpul de njumtire (T1/2), ce
difer de la un organ la altul(reprezint durata dup care jumtate din cantitatea proteinei
date se renoiete).
De exemplu enzimele digestive,proteinele plasmatice sunt rapid degradate avnd un
timp de njumtire msurat n ore sau zile.
Proteinele structurale precum colagenul sunt mai metabolic mai stabile cu un timp
de njumtire de luni sau ani.

54

Digestia i absorbia proteinelor
Majoritatea compuilor cu azot ingerai de om sunt proteine.
Atunci cnd discutm digestia proteinelor, implicit discutm i digestia compuilor
cu azot.

Moleculele proteice intacte nu pot fi absorbite ca atare prin tractul gastro-intestinal
la animalele adulte, dect n cazuri excepionale i foarte rare.
Pentru a putea fi absorbite proteinele sunt hidrolizate la structuri cu molecule mai
mici de aminoacizi sau peptide mici.
Cu toate c proteinele au structuri complexe, ele sunt formate de un numr redus de
aminoacizi (cca. 20) diferii, legai ntre ei prin legturi peptidice.

Legtura peptidic se rupe uor conducnd la un amestec de aminoacizi liberi.
Teoretic, o singur enzim specific poate asigura scindarea legturilor peptidice i
deci digestia proteinelor.

n realitate situaia este mai complex, deoarece enzimele digestive prezint a mare
specificitate pentru localizarea respectivei polipeptide, localizarea punctului de hidroliz
i natura aminoacizilor, care intervin n legtura peptidic respectiv.

Cu toate c n alimentaie exist n mod obinuit milioane de proteine, ele pot fi
digerate de un numr redus de enzime proteolitice, ce pot fi clasificate n 2 mari grupe:
exopeptidaze i endopeptidaze.
Exopeptidazele
-au rolul de a ndeprta un aminoacid de la captul lanului prin hidroliza unei
legturi peptidice
-se obine un aminoacid i o polipeptid cu un aminoacid mai puin n molecul.
- exemplu:
carboxipeptidaza
aminopeptidaza
dipeptidaza
tripeptidaza

Endopeptidazele
-au rolul de a hidroliza n general legturi peptidice din interiorul lanului
-rezult lanuri polipeptidice mai mici.
exemplu:
pepsina, (pH 1.5 2.5) legtura peptidic derivat de la Tyr, Phe,legtura
peptidic intre Leu and Glu
tripsina, (pH 7.5 8.5) legtura peptidic Lys i Arg
chimotripsina, (pH 7.5 8.5) legtura peptidic Phe a Tyr
elastina.
55


Digestia n stomac
Sucul gastric-acid clorhidric i pepsinogen
Pepsina- este sintetizat i secretat de ctre celulele principale ale mucoasei
gastrice n forma sa inactiv pepsinogenul.
n mediul acid al sucului gastric, pepsinogenul este activat att prin proteoliza
limitat, ct i autocatalitic, de ctre pepsin.
n calitate de substrat pentru pepsin servesc proteinele native alimentare sau
denaturate la fierbere.
- endopeptidaz- atac specific legturile peptidice la care particip, prin
grupele aminice, aminoacizii aromatici i
n msur mai mic metionina, leucina.
- produce un efect pronunat asupra proteinelor denaturate, ce conin grupe
SH libere.

Digestia n intestin
Polipeptidele de dimensiuni mari sunt clivate pn la oligopeptide.
Proteoliza n intestin este asigurat de sucul pancreatic ce conine endo- i
exopeptidaze n forme active.
Tripsinogenul este convertit n tripsin prin detaarea de la captul N-terminal al
unui hexapeptid.
Procesul are loc sub aciunea enterokinazei intestinale, ct i autocatalitic (efectul
enterokinazei de 2000 de ori mai pronunat).
Tripsina hidrolizez legturile peptidice la care particip , pn la o grupare
carbonil care se nvecineaz cu aminoacizii arginin i lizin.


Chimotripsina se secreteaz n forma inactiv chimotripsinogenul, activatori
servind tripsina , ce detaeaz dou peptide de la lanul compus din 245 aminoacizi, cu
instituirea unei conformaii active ce posed legturi disulfidice ncruciate.
Enzima are o specificitate mai ampl, hidrolizez legturile peptidice formate de
grupa carboxilic, a Phe, Tyr, Trp.
Tripsina coaguleaz sngele.

Elastaza se obine din proelastaz, catalizeaz desfacerea legturilor formate de
aminoacizi hidrofobi relativ mici glicina, alanina, serina, e activat de tripsin.
56



Carboxipeptidaza A este o enzim ce conine Zn, scindeaz aminoacizii aromatici
mai intensiv, ncepnd de la captul C-terminal, dect cei alifatici.
Este sintetizat n pancreas sub form de procarboxipeptidaz, activat sub
influena tripsinei.
Carboxipeptidaza B acioneaz asupra peptidelor, avnd la captul C-terminal
resturi de Arg i Lys.
Definitivarea hidrolizei se soldez prin implicarea enzimelor din intestinul subire.
Aminopeptidazele leucin aminopeptidaza posed o specificitate N-terminal a
peptidelor.
O enzim deosebit de important pentru laboratorul clinic =LAP
(leucinaminopeptidaza).



Nivelul acestei enzime crete mult i specific n afeciunile cilor biliare, dar rmne
nemodificat n leziunile parenchimului hepatic.
Deasemenea are valoare n diagnosticul diferenial al icterului mecanic fa de cel
hepatocelular i cel hemolitic.
n ultimele 2 forme de icter, nivelul rmne cel normal.

Alanin aminopeptidaza e specific la captul N-terminal al alaninei.
Dipeptidazele glicil-glicin dipeptidaz.
Prolinaza scindeaz legturile peptidice, cu participarea grupei COOH a prolinei.
Prolidaza cu participarea grupei NH a prolinei.


57


Aspecte patologice ale digestiei proteinelor

Defecte ale secreiei pancreatice = o digestie i absorbie a lipidelor i proteinelor
incomplete.
Apar grsimi n scaun=steatoree
n-pancreatita cronic
-fibroza chistic
-excizia chirurgicala a pancreasului
Boala celiac=sindrom de malabsorbie datorat unor leziuni imunologice ale
intestinului.
Absorbia aminoacizilor
Are loc la nivelul intestinului subire, fiind un proces activ cu solicitri de energie,
analog cu transportul glucozei i dependent de Na
+
.

Sngele portal i transport la ficat, unde iau parte la sinteza proteinelor proprii i
serice.
Restul aminoacizilor din fond este distribuit prin circulaia sistemic celorlalte
esuturi.
Absorbia aminoacizilor prin difuzie este limitat.

Transportul este mediat de proteine specializate translocaze.
Exist cteva translocaze de grup ce transport aminoacizii cu o structur analoag:
pentru -aminoacizi neutri cu molecule mici;
-aminoacizi neutri cu molecule mari;
-aminoacizi bazici i cistein
-aminoacizi cu caracter acid
- prolina,hidroxiprolin i glicin
58

Translocazele n multe privine seamn cu enzimele:
posed fenomenul de saturare cu substrat
sunt sensibile la aciunea unor inhibitori
Sunt transportai numai aa cu configuraie L
Schema degradrii proteinelor


Particip la formarea fondului metabolic comun al aa care vor fi utilizai pentru:
- Sinteza proteinelor
-glucidelor
-lipidelor
-hormonilor
-de baze azotate purinice, pirimidinice
-hemului
-neurotranslatorilor
-porfirinelor
-carnozinei
-Formarea aminelor biogene



utilizati in biosinteza proteinelor
catabolizati
intestin subtireunde sunt
: N-aminoacidpeptidaza, C-aminoacidpeptidaza
exopeptidaze
endopeptidaze: pepsina, tripsina, chimotripsina
utilizati in biosinteza proteinelor
catabolizati
tesut enterohepatic -aminoacizii
Ficat
aminoacizi si oligopeptide
oligopetide
Proteine alimentare
59

Metabolismul intermediar al aminoacizilor
Aminoacizii sunt:
substanele cele mai importante ale metabolismului azotului n organismele
heterotrofe.
servesc ca surs de energie n special prin intermediul oxidrii scheletului
hidrocarbonat.
Metabolismul aminoacizilor se gsete ntr-o stare dinamic, la fel ca i cel al
hidrailor de carbon i al lipidelor.
Aminoacizi eseniali Aminoacizi neeseniali






Metabolismul aminoacizilor include cteva aspecte de interes medical:
sinteza i degradarea proteinelor
conversia scheletului hidrocarbonat al aminoacizilor n intermediari amfibolici
sinteza ureei
formarea unor compui fiziologici activi adrenalina, noradrenalina, DOPA,
dopamina, serotonina, acidul--aminobutiric sau GABA, tirozina, creatina, creatinina,
nucleul heminic, bazele purinice.


Catabolismul N-aminoacidic
Cei cca 20 de aminoacizi care intr n structura proteinelor prezint mecanisme:
specifice
comune de metabolizare
Cile comune de degradare se refer
-gruprilor funcionale, aminice i carboxilice
-catenelor ternare, care n aceste etape trec prin transformri comune.

Principalele mecanisme generale de transformare ale aminoacizilor sunt:
transaminarea
decarboxilarea
dezaminarea





60

Reaciile generale ale aminoacizilor





61

Enzimele care catalizeaz acest tip de reacii se numesc aminotransferaze sau
transaminaze.

Cele mai multe transaminaze folosesc ca acceptor de grupare aminic, -
cetoglutaratul, fiind astfel specifice pentru substratul -cetoglutarat-L-glutamat.
Specificitatea pentru donorul de grupri aminice este mai puin strict, dect cea
pentru acceptorul de grupri aminice.
Totui, enzimele manifest anumite preferine i astfel anumii aminoacizi sunt
transaminai mai rapid dect alii.
De exemplu: aspartat transaminaza catalizeaz reacia dintre acid aspartic i acid
-cetoglutaric cu formare de acid oxalilacetic i acid L-glutamic. Aceast enzim are
activitate mai mare atunci cnd donorul de grupri aminice este acidul L-aspartic, dar
poate fi folosit i pentru ali aminoacizi ca i donori.

esuturile animale mai conin pe lng aspartat-transaminaz i alte transaminze, ce
folosesc tot -cetoglutaratul ca acceptor de grupri aminice ca :
alanin-transaminaza
leucin-transaminaza,
tirozin-transaminaza
ce catalizeaz urmtoarele reacii:



62

Reaciile de transaminare sunt uor reversibile, ele se pot desfura n ambele
direcii.

Glutamatul, produsul final al majoritii transaminrilor, cedeaz apoi gruparea
aminic ntr-o serie de reacii final, ce duc la formarea compuilor azotai de excreie.
Transaminazele se gsesc n:
- mitocondrii
- citosolul celulelor eucariote

La mamifere, aspartat transaminaza din citosol catalizeaz reaciile de transaminare
a diferiilor aminoacizi cu formarea glutamatului.
Glutamatul format intr apoi n matricea mitocondrial, printr-un sistem specific de
transport prin membran.

Aici, glutamatul este fie dezaminat direct, fie cedeaz gruparea aminic
oxalilacetatului, ntr-o reacie catalizat de aspartat transaminaza mitocondrial, cu
formarea aspartatului, donorul imediat de grupri aminice n sinteza ureei.

Mecanismul de aciune al aminotransferazelor

Transaminazele au drept coenzim piridoxalfosfatul, care poate fixa aminoacidul
formnd o cetimin sau baza Schiff, cu urmtoarea structur:


Formele active metabolic ale vitaminei B
6
:

63

Hidrogenul de la C- este eliberat ca proton, ceea ce conduce la restructurarea
moleculei, cu deplasarea dublei legturi i a centrului nucleofil la C unde se fixeaz
protonul.
Acest produs este tot o baz Schiff, care prin hidroliz elibereaz un cetoacid i
piridoxalfosfatul, care reintr ntr-un nou ciclu de reacii.
Procesul are loc n felul urmtor:


n enzima liber, piridoxal-fosfatul (coenzima) se leag de proteina enzimatic nu
numai prin azotul din ciclu, ci i prin formarea unei baze Schiff cu gruparea -amino a
unei lizine din protein.

Piridoxal-fosfatul, legat foarte strns, dar nu covalent de proteina enzimatic este
transportorul de grupri aminice.
n cursul ciclului su catalitic el sufer tranziii reversibile ntre forma sa liber de
aldehid (piridoxal-fosfatul) i forma sa aminat (piridoxamin-fosfatul).
Piridoxamin-fosfatul interacioneaz cu -cetoacid i formeaz un aminoacid i cu
regenerarea simultan a
piridoxal-fosfatul.

Piridoxal-fosfatul format poate s reintre ntr-un nou ciclu de transformri.

Aminoacidul substrat disloc gruparea lizil--amino din legtura cu piridoxal-
fosfatul, formnd o aldimin substrat-piridoxal fosfat.
64

Acidul glutamic, drept colector universal de grupri aminice joac un rol central n
metabolismul aminoacizilor din dou puncte de vedere.
Acesta- poate prelua direct sau indirect gruprile aminice de la majoritatea
aminoacizilor
-poate regenera, prin dezaminarea oxidativ acidul -cetoglutaric, care
devine apt s accepte gruprile aminice.

Exemplu:



Importana clinic a transaminazelor
Alaninaminotransferaza (ALAT sau GPT- glutamic piruvat transaminaz)
Aspartataminotransferaza (ASAT sau GOT glutamic-oxaloacetic transaminaz)


Creterea nivelului seric al lor este din cauza leziunilor celulare la nivelul esutului
afectat (sindrom de citoliz a esuturilor n care se afl aceste enzim)
ALAT se afl n faza solubil a celulei i n concentraie mult mai mari n
hepatocite (raportul nivelul hepatic/nivelul extrahepatic: 10/1)
ASAT ficat, inim,muchii sceletici (raportul nivelul hepatic/nivelul extrahepatic:
1/1)


65


ALAT:
hepatita infecioas
hepatite antiicterice - perioada de incubare;
hepatopatie toxic
hepatita cronic
n ciroza ficatului i icterul mecanic cresc puin
ASAT:
infarct miocardic n 95%;
raportului DE RITTIS (GOT/GPT, norm 1,33)
activ. sale apare peste 4-6 ore, manifestndu-se celor 24-36 ore; dup 3-7 zile
=> activitate atinge valori normale.

Dezaminarea oxidativ
Glutamatul format sub aciunea transaminazelor poate fi rapid dezaminat oxidativ
sub aciunea glutamat dehidrogenazei, o piridin-enzim prezent att n citosol, ct i n
mitocondriile hepatocitului.


Gruprile aminice colectate de la diferii aminoacizi de ctre glutamat sunt
descrcate sub form de ioni de NH4+ .
n aceast reacie are loc i o dehidrogenare.
Se presupune c dehidrogenarea glutamatului are loc n dou etape: n prima etap
se formeaz -iminoglutaratul, care n a 2-etap este hidrolizat la cetoacid.



Enzima care catalizeaz aceast reacie se numete L-glutamat dehidrogenaza.

-poate folosi ca acceptor de electroni att NAD+ ct i NADP+, preferat fiind
NAD+


66

NADH ul format este oxidat n lanul transportor de electroni.

- are un rol cheie n dezaminarea aminoacizilor
-enzim allosteric- nhibat -ATP
-GTP
-NADH
-stimulat - ADP
-GDP.
Multe organisme conin aminoacid oxidaze flavin-dependente, care i ele catalizeaz
dezaminarea oxidativ a aminoacizilor. L-aminoacid oxidaza este specific pentru
dezaminarea L-aminoacizilor i catalizeaz reacia:

L-aminoacidoxidaza are ca grupare prostetic FMN strns legat de proteina
enzimatic.
Se gsete n reticulul endoplasmatic - ficat
-rinichi.
D-aminoacidoxidaza, prezent n ficat i rinichi, care oxideaza D-aminoacizii la -
cetoacizii corespunztori.

Rolul D-aminoacidoxidazei este de a iniia degradarea D-aminoacizii provenii din
degradarea enzimatic a peptidoglicanilor din pereii celulari ai bacteriilor intestinale, care
conin acid D-glutamic i ali D-aminoacizi.
Formele reduse al L- i D-aminoacidoxidazelor pot reaciona direct cu O2 formnd
H2O2 i regenernd enzimele sub forma lor oxidat.


Apa oxigenat format este descompus de catalaz la ap i oxigen molecular.

n celulele eucariote, L-i D-aminoacidoxidazele precum i uratoxidaza sunt
localizate n microcorpi.
Tot n aceste organite se gsete i catalza.
Din acest motiv organitele repective se mai numesc i peroxizomi.




67

Decarboxilarea aminoacizilor
Un alt mecanism de degradare a aminoacizilor l constituie decarboxilarea sub
aciunea aminoacid-decarboxilazelor, a cror coenzim este piridoxal-fosfatul.
n urma procesului de decarboxilare se formeaz aminele primare corespunztoare,
numite i amine biogene.

Pentru ca reacia s aib loc, i n acest se formeaz o baz Schiff ntre aminoacid i
piridoxal-fosfat.

Deplasrile electronilor spre N piridinic labilizeaz legtura dintre C i gruparea
carboxilic.

Are loc eliberarea unei molecule de CO2 urmat de hidroliza bazei Schiff astfel
rezultate.

Din hidroliz rezult piridoxalfosfatul i se pune n libertate amina respectiv.
Mecanismul reaciei este urmtorul:



68

Din decarboxilarea
histidinei histamina(vasodilatator, secreia HCl particip n reaciile de
sensibilizare i desensibilizare a organismului).
triptofanului 5-hidroxitriptofanului serotonina mediator
chimic,vasoconstrictor (reglarea TA,t corpului este mediator al SNC,
tirozinei tiramina
(cu rol de hormoni tisulari)
Din decarboxilarea
treoninei propanolamina
cisteinei cisteamina
acidului aspartic -alanina,
care intr n structura cobalaminei i CoA.



Din decarboxilarea acidului glutamic se formeaz acidul -aminobutiric, important
neurotrasmitor de tip inhibitor.
Fixarea lor pe membrana postsinaptic crete permeabilitatea pt.ionul de Cl
determinnd hiperpolarizarea acesteia.

Din decarboxilarea aminoacizilor bazici ca: lizina, ornitina, arginina rezult
cadaverina, putresceina, care sunt produi de putrefacie.
Exemple de reacii de decarboxilare:

69

METABOLISMUL PROTEINELOR

Metabolismul amoniacului

Amoniacul =produs catabolic al diverilor compui.
Eliminat prin sinteza hepatic de uree.
Concentraie n snge foarte sczut este toxic pentru SNC.

Formarea i eliminarea amoniacului

Surs de amoniac
-apare n esuturi ca rezultat al metabolismului aminoacizilor
(dezaminarea oxidativ,transaminare)
- din proteinele alimentare sub aciunea bacteriilor intestinale -sub
actiunea ureazei bacteriene n lumenul intestinal. Amoniacul este absorbit din
intestin pe calea venei porte i ndeprtat n ntregime n ficat prin transformare n
uree.
-din glutamin n rinichi prin aciunea glutaminazei renale i a
glutamat dehidrogenazei .
-din purine i pirimidine gruprile amino sunt indeprtate sb
form de amoniac

Acest amoniac este absorbit din intestin n sngele portal venos, care conine
cantiti mai mari de amoniac dect sngele sistemic.
n condiii normale, ficatul ndeprteaz prompt amoniacul din sngele
portal, astfel nct sngele ce prsete ficatul, este n mod virtual liber de amoniac.
Este esenial deoarece cantiti mici de amoniac sunt toxice pentru sistemul
nervos (normal n snge se gsesc 10-20g NH3 /100ml).
Hiperazotemia
Simptomele intoxicaiei cu amoniac sunt rezultatul unei scderi ale
funciilor creierului
manifestri
grea
vrsturi
letargie
ataxie
convulsii
n cazuri mai grave com prin hiperamoniemie (cc 100g NH3 /100 ml) i
chiar moartea.
70

Aceste simptome sunt asemntoare comei hepatice, cnd nivelul
amoniacului din ficat i probabil din creier este foarte crescut.
Intoxicaia cu amoniac pare s fie un factor etiologic n coma
hepatic.
Simptome asemntoare apar i n hepatomegalie i n general, cnd
funciile hepatice sunt puternic alterate, deoarece ficatul este sediul transformrii
amoniacului n uree.

Mecanismul prin care amoniacul i exercit efectul asupra creierului nu se
cunoate nc.
Se presupune c se datorete descreterii formrii de ATP pe calea ciclului
citric din cauza transformrii unei cantiti excesive de -cetoglutarat n glutamat i
glutamin.
Nivelul acestor metabolii, la fel ca i a amoniacului este crescut n creier n
decursul intoxicaiei cu amoniac.
Alterri ale proceselor de transmisie neural datorit unor formri excesive
de acid -aminobutiric (GABA) din glutamat pot fi, deasemenea implicate.
Coninutul de amoniac din sngele din venele renale, mai mare dect n
arterele renale, indic faptul c amoniacul este produs n rinichi i apoi trece n
snge.
Excreia n urin a amoniacului produs n celulele tubilor renali constituie un
aspect semnificativ al metabolismului amoniacului renal.
Producerea de amoniac este un mecanism important al tubilor renali, de
reglare a balanei acido-bazice i conservare de cationi, fiind foarte crescut n
acidoza metabolic i sczut n alcaloz.
Amoniacul produs la nivelul rinichilor rezult din aminoacizii intracelulari i
n special din glutamin.
Eliberarea de amoniac este catalizat de glutaminaza renal, conform
reaciei:

Amoniacul poate fi excretat sub form de sruri de amoniu.
Marea majoritate este excretat sub form de uree, care se formeaz n ciclul
ureogenetic.
71

Amoniacul format n esuturi i prezent n sngele periferic n urme, este
ndeprtat rapid din circulaie sub form de glutamin i uree.
Formarea glutaminei este catalizat de glutamin-sintetaz, enzim prezent
n cantiti mari n esutul renal.

La animale, plante i microbi exist o reacie catalizat de L-asparaginaz,
analoag celei catalizate de glutaminaz la om.
Asparaginaza i glutaminaza sunt utilizate n scop terapeutic ca ageni
antitumorali, deoarece tumorile necesit cantiti mari de acid aspartic i acid
glutamic.
calea major de ndeprtare a amoniacului
la nivelul creierului este formarea glutaminei
n ficat calea major o constituie transformarea n uree.
Un adult cu o activitate normal, moderat excret zilnic 16,5g azot.
- 95% se elimin prin rinichi
- 5% este stocat i apoi eliminat prin fecale.
Ureea constituie 80-90% din azotul excretat.
Interconversia amoniacului i a glutaminei, catalizat de glutaminsintetaz i
glutaminaz, poate fi prezentat schematic astfel:













72


Ciclul ureogenetic
n cursul reaciilor ce alctuiesc un ciclu complet dintr-un mol de amoniac
rezult un mol de uree i se consum 3 moli de ATP.
Reaciile succesive sunt catalizate de 5 enzime.
Carbamoil sintetaza prezent n mitocondriile hepatice ale organismelor
ureotelice, inclusiv organismul uman, catalizeaz sinteza carbamoilfosfatului cu
consum de 2 moli de ATP.

Ornitincarbamoilaza se gsete n mitocondriile hepatice i catalizeaz
reacia de sintez a citrulinei, pentru care are o mare specificitate.Citrulina este
transportat n citosol.

73


Citrulina condenseaz cu aspartatul n prezen de argininosuccinat-
sintetaza formeaz argininosuccinatul.

Argininosuccinaza, prezent n esutul hepatic i renal al mamiferelor
catalizeaz reacia de scindare a argininosuccinatului n arginin i acid fumaric,
care intr n ciclul citric.

n continuare acidul fumaric intr n ciclul citric i va suferi o reacie de
hidratare n prezen de fumaraz trece n acid malic, care la rndul su sub
aciunea malatdehidrogenazei trece n oxalilacetat.
74


Oxalilacetatul intr ntr-o reacie de transaminare la care particip acidul
glutamic i transaminaza glutamico-oxalacetic(GOT), formnd acidul aspartic.
Deasemenea arginina format este scindat de arginaz (enzim prezent n
ficatul tuturor organismelor ureotelice) la ornitin i uree.
Arginaza se gsete n cantiti mici
rinichi
creier
glanda mamar,
esut testicular
piele.
Enzima poate fi nhibat competitiv de ornitin i lizin.


75

Ornitina rezultat poate s reia un nou ciclu, iar ureea format este excretat
urinar.
Ciclul ureogenetic este o cale metabolic foarte costisitoare pentru organism,
deoarece pentru fiecare molecul de uree ce se formeaz se consum 3 legturi
macroergice.
Cantitatea de uree excretat de un adult normal prin urin este de 25-30g n
24 de ore.
Aceast cantitate reprezint 90% din substanele azotate i variaz
proporional cu cantitatea de protein ingerat.
n condiii normale excreia de amoniac reprezint numai de 2,5-4,5% din
totalul azotului urinar.
Excreia amoniacului reprezint o funcie important n meninerea balanei
acido-bazice.
Amoniacul se formeaz la nivelul rinichilor unde se combin cu ionii de
hidrogen formnd ioni de amoniu.
Coninutul su crete n acidoz i scade n alcaloz.
Ureogeneza este un proces semiciclic deoarece ornitina consumat n reacia
2 este regsit n ultima reacie.

Destinaia ureei
Ureea din ficat difuzeaz i este transportat pe cale sanguin la rinichi unde
este filtrat i excretat prin urin.
O parte din uree difuzeaz din snge n intestin unde ureaza bacteriana o
scindeaz n CO2 i NH3.Acest amoniac o parte este eliminat n scaun i parial
reabsorbit n snge.
In insuficiena renal nivelurile plasmatice de uree sunt crescute ceea ce
favorizeaz transferul accentuat al ureei n intestin.
Aciunea ureeazei intestinale asupra cantitii excesive de uree devine o surs
important de amoniac.
Administrarea neomicinei reduce numrul bacteriilor intestinale.

Boli metabolice legate de dereglri aprute n ciclul ureogenetic

Lipsa uneia dintre enzimele care intervin n ciclul ureogenetic determin
apariia unor afeciuni, care toate sunt cauzate de intoxicaia cu amoniac.
Acesta nu se mai poate transforma n uree, produs netoxic care se elimin.
Deficitul de carbamoilfosfatsintetaz este probabil ereditar i cauzeaz
hiperamoniemia de tip I.
Deficitul de transcarbamoilaz duce la apariia enzimopatiilor congenitale.
76

Boala se numete hiperamonemie de tip II.
n aceste cazuri n snge, lichid cerebrospinal i urin s-au gsit cantiti mari
de glutamin, iar n esuturi cantiti mari de amoniac.
Lipsa activitii argininosuccinat-sintetazei duce la citrulinemie, o
boal foarte rar.
n sngele i n lichidul cerebrospinal al pacienilor se gsesc cantiti mari
de citrulin, iar n urin eliminarea este masiv (1-2g citrulin/24 de ore).
Absena argininosuccinazei duce la argininosuccinurie.
Enzima este absent n creier, ficat, rinichi, eritrocite i fibroblastele din piele.
Simptomatologia se caracterizeaz prin
hiperamonemie,
vrsturi
letargie
Com
Tratamentul const n administrarea de arginin i benzoat de sodiu.
Absena arginazei conduce la hiperargininemie.
Aceasta se caracterizeaz prin creterea nivelului de arginin n snge i n
lichid cerebrospinal,eliminare urinar crescut de arginin,lizin i ornitin.
Tetraplegie spastic progresiv i retardare mental.
Arginaza cerebrospinal nu este ntotdeauna absent, uneori este mai sczut.
Tratamentul const n dieta cu aa.eseniali (exclusiv arginin) i regim
hipoproteic.
77

Catabolismul scheletului de atomi de carbon ai aminoacizilor

Aminoacizii sunt utilizai alturi de glucide i lipide la acoperirea
necesitilor energetice ale organismelor animale.
n condiiile unei alimentaii echilibrate i n stare normal,
organismul uman i procur cel mult 10% din necesarul de energie prin degradarea
aminoacizilor.
Pentru producerea de energie, scheletul de atomi de carbon al
aminoacizilor este degradat oxidativ la CO2 i H2O.
S-a constatat c atomii de carbon din scheletul aminoacizilor se
regsesc nu numai n CO2 ci i n structura glucozei i lipidelor sintetizate
endogen.
Aminoacizii din care se sintetizeaz glucoz se numesc glucogeni, iar
cei din care se sintetizeaz lipide se numesc cetogeni.
Unii aminoacizi sunt att glucogenici ct i cetogenici.
Caracteristici
producerea de energie
sinteza de lipide i glucoz
sunt transformai pe ci mai simple sau mai complexe n intermediari
ai ciclului Krebs sau n compui aflai n strns legtur cu acest ciclu:
oxalilacetat, -cetoglutarat, succinil-CoA, fumarat, piruvat, acetil-CoA.

Aminoacizi glucogenici

Se formeaz: a-cetoglutarat, piruvat, oxaloacetat, fumarat sau succinil-
CoA




Aminoacizi cetogenici formeaz acetil CoA sau acetoacetat: Lizin,
Leucin
Aminoacizi glucogenici i cetogenici formeaz: a-cetoglutarat,
piruvat, oxaloacetat, fumarat sau succinil-CoA i acetil CoA sau
acetoacetat Izoleucin
Treonin Triptofan
Fenilalanin Tirozin

78

alanina, serina, cisteina i treonina sunt convertite la piruvat

aspartatul i asparagina sunt convertite la oxalacetat

unii aminoacizi sunt convertii la a-cetoglutarat prin glutamat

79

n cazul unora dintre aminoacizi exist ci specifice de trecerea spre
doi dintre compuii menionai:
-triptofanul la- acetil-CoA
- acetoacetil-CoA
-tirozina la- fumarat
- acetoacetil-CoA.

Schema general de metabolizare a scheletului de atomi de C ai
aminoacizilor:

Defecte n metabolizarea aminoacizilor
n legtur cu metabolismul aminoacizilor sunt descrise mai multe
afeciuni cauzate n principal de defecte la sinteza unor enzime cheie.
Fenilcetonuria apare atunci cnd lipsete fenilalanin-hidroxilaza.
Fenilalanina -nu se mai poate transforma n tirozin
- se transform n- acid fenilpiruvic,
- acid fenillactic
-acid fenilacetic
-toxici pentru creier care se elimin parial prin urin
-produce idioenie fenilpiruvic
-depistarea precoce a bolii face posibil tratamentul.
80

-diet cu coninut redus de fenilalanin i administrare de tetrahidrobiopterin
(pt forma atipic)L-DOPA,5-hidroxitriptofan amelioreaz evoluia clinic,dei
rspunsul la tratament este imprevizibil.
Fenilalanina este prezent n concentraii crescute n plasm,esuturi i
urin.
Retard mintal i hipodezvoltare staturo-ponderal.
Hipopigmentare hidroxilarea tirozinei de tirozinaz reprezint prima
etap n formarea pigmentului melanin care este inhibat de nivelurile crescute de
fenilalanin la aceti pacieni.
Screening-ul neonatal determinarea cantitativ a concentraiei
plasmatice de fenilalanin .


Fenilcetonurie

81


Alcaptonurie
Alcaptonuria- apare
datorit absenei
homogentizatoxidazei
-
acumularea
ac.homogentizinic ,trece n
urin(se coloreaz n negru
sau albastru)
Aceasta duce la
pigmentarea anormal a
esutului conjunctiv, datorit
unui pigment negru ce se
formeaz la nivelul esutului
conjunctiv.






Albinism
Albinismul- apare prin lipsa tirozinazei,
enzim ce iniiaz oxidarea tirozinei
pentru formarea pigmenilor melaninici.
- pielea,prul i irisul sunt
decolorate.
-prezint o accentuat
fotosensibilitate.










82


Histidinemia- apare datorit lipsei enzimei histidinamonio-liazei.
-histidina se elimin parial prin urin, parial se transform n
acid imidazol-piruvic.
-acestea duc la ntrzierea dezvoltrii generale i a vorbirii.
Cistinuria- apare datorit unei reabsorbii tubulare defectuoase a
cistinei
- ceea ce determin eliminarea ei n cantiti mari prin urin.
-fiind puin solubil, cistina formeaz calculi

83

BIOSINTEZA AMINOACIZILOR

Dintre aminoacizii cunoscui numai un numr de 20 prezint importan
pentru biosinteza proteinelor.
Unele forme de viat (plante, bacterii) sunt capabile s sintetizeze toi cei 20
de aminoacizi din intermediari amfibolici.
Altele, inclusiv mamiferele i n special omul, pot sintetiza numai o parte din
ei, care au fost numii aminoacizi neeseniali.
Cei ce nu pot fi sintetizai i care trebuie suplimentai prin diet sunt numii
aminoacizi eseniali.
Exemplu:
Aminoacizi eseniali: arginina, histidina, izoleucina, leucina, lizina,
metionina, fenilalanina, treonina, triptofan, valina.
Aminoacizi neeseniali: alanina, asparagina, acid aspartic, cisteina, acid
glutamic, glutamina, glicina, hidroxiprolina, prolina, serina, tirozina.
Sinteza de aminoacizi neeseniali din intermediari amfibolici
Alanina se sintetizeaz din acid piruvic printr-o reacie de transaminare.
Are rol n sinteza proteic i de transport a gruprii azot de la esuturi spre
ficat.
Acidul glutamic se formeaz din acid -cetoglutaric printr-o reacie catalizat
de L-glutamat dehidrogenaz.
Este o reacie de fixare de azot.

Acidul aspartic se sintetizeaz din acid oxalilacetic prin reacia de
transaminare.
84



Glutamina se sintetizeaz printr-o reacie catalizat de ctre
glutaminsintetaz, plecnd de la acid L-glutamic.
Reacia necesit ATP ca i donor de energie.


Asparagina se sintetizeaz printr-o reacie similar plecnd de la acid L-
aspartic sub aciunea aparaginsintetazei ATP trece, n acest caz la AMP i PP.
n cazul serinei, n esutul mamiferelor coexist dou ci de biosintez.
n ambele cazuri punctul de plecare n sintez este acidul 3-fosfogliceric,
intermediar din glicoliz.
Calea prin intermediul derivailor fosforilai necesit n prima etap o
dehidrogenaz, apoi o transaminaz i o fosforilaz.
Calea prin intermediari nefosforilai, necesit o fosfataz i o transaminaz
85

Sinteza glicinei n esutul mamiferelor poate s se fac pe mai multe ci.
n citosolul hepatic se gsete glicintransaminaza care transform acidul
glioxilic i acizii glutamic i aspartic n glicin.
La mamifere exist dou ci importante de sintez a glicinei -de la -colin
-serin.
n cea de a doua cale- serina sufer o reacie de hidroximetilare n prezena
tetrahidrofolatului.
Betaina i metiltetrafolatul funcioneaz ca donori alternativi de metil n
conversia homocisteinei la metionin.


Glicina este implicat n multe reacii anabolice( altele dect sinteza proteic)
sinteza
bazelor purinice
glutationului
hemului
creatinei
serinei

Sinteza de aminoacizi neeseniali care iau natere din aminoacizi
neeseniali

La mamifere prolina se sintetizeaz pornind de la acid glutamic printr-o serie
de reacii reversibile care sunt utilizate i n catabolismul prolinei
86



Hidroxiprolina se sintetizeaz din prolin prin aciunea prolin hidroxilazei.
Reacia necesit oxigen molecular, Fe+2 i vitamina C.


Sinteza de aminoacizi neeseniali care iau natere din aminoacizi eseniali

Cisteina se sintetizeaz din L-serin i homocistein, care provin ca
intermediari n metabolizarea metioninei.
n deficientul de folat, homocisteina tinde s se acumuleze.
Acest fapt a fost sugerat ca factor de risc n bolile cardiovasculare.






87


Tirozina se sintetizeaz din fenilalanin sub aciunea fenilalaninhidroxilazei.
Mutaii ale genei enzimei are drept consecin imposibilitatea catabolizrii
fenilalaninei care astfel se acumuleaz n ficat, ceea ce are ca rezultat procese
metabolice minore cum ar fi transaminarea ei la fenilpiruvat.
Reacia este ireversibil i necesit prezena de NADPH, oxigen molecular i
tetrahidrobiopterina.

Complexul fenilalanin hidroxilazei prezint dou activitai distincte:
1 reducerea oxigenului molecular la ap i a fenilalaninei la tirozin
2 reducerea dihidrobiopterinei la tetrahidrobiopterin pe seama NADPH.
La fel ca i prolina, hidroxilizina este prezent n fibra de colagen.
Hidroxilizina este, ns, absent din aproape toate proteinele mamiferelor,
provine din lizina alimentar prin hidroxilare, dar numai dup ncorporarea lizinei
n legtura peptidic, analog formrii hidroxiprolinei din prolin.
Enzima care catalizeaz aceast reacie este lizinhidroxilaza.
88


89

METABOLISMUL HEMOGLOBINEI

Deoarece exist o pierdere permanent de hemoglobin prin catabolism i
prin mbtrnirea hematiilor este nevoie de nlocuirea acesteia n mod
permanent.
Durata medie de via a eritrocitelor umane este n jur de 120 de zile.
Ele sunt apoi lizate i hemoglobina coninut n ele, este convertit n produi
de excreie.
Biosinteza globinei se realizeaz din aportul corporal de aminoacizi ntr-o
cantitate de 8 g pe zi.
Aproximativ 14% din aminoacizii aparinnd proteinelor ingerate sunt
utilizai pentru obinerea globinei.
Procesul de sintez a globinei are loc n eritrocitele nucleate din mduva
osoas i n reticulocite.
Sinteza globinei are loc la nivelul ribozomilor ntr-un mod asemntor cu a
altor proteine.
Studii de electronomicroscopie arat c sinteza hemoglobinei n reticulocite
are loc pe structura multiribozomal care conine cinci ribozomi.
Aceti ribozomi sunt nirai pe un lan de ARNm.
Nucleul eritrocitelor nucleate din mduva osoas uman nu sintetizeaz
cantiti semnificative de hemoglobin.
Formarea globinei nu pare s implice factori genetici sau mecanism speciale.
Necesit o serie de factori nutriionali ca vit.B12,acid folic,vitamine B1,2,6,
Fe,Cu.
Cele dou tipuri de lanuri se formeaz independent sub controlul diferitelor
gene i de asemenea, cu viteze egale.
Biosinteza porfirinelor i hemului const din trei etape succesive:

Sinteza hemului
Locul sintezei: Mitocondrie i citoplasm
Precursori: Glicin, succinil CoA, Fe
2+

Calea sintezei hemului:
(1) Formarea acidului -aminolevulinic (ALA)






90

(2) Formarea porfobilinogenului (PBG)

(3) Formarea uroporfirinogenului (UPG) i coproporfirinogenului
(CPG)











(4) Formarea hemului


91

2. Reglarea biosintezei hemului

(1) ALA sintaz
enzim reglatoare
Inhibat de hem
Indus de unele medicamente( griseofulvina,un agent antifungic
,hidantoin i fenobarbital ,un anticonvulsivant).Aceste medicamente
sunt metabolizate de sistemul microzomal al monooxidazelor
citocromului P450.Sinteza proteinelor citoP450 este crescut=consum
accentuat de hem=crete sinteza de ALA sintaz
hormoni (ex. testosteron)
(2) ALA dehidraz i ferrochelataz
Inhibat de hem i metale grele.
(4) Erithropoietina (EPO) poate crete sinteza de hem i hemoglobin.

Aproximativ -85% din hemul sintetizat este pentru formarea hemoglobinei
-10% este utilizat pentru formarea mioglobinei
- 5% pentru formarea citocromilor sau alte proteine hemice.
Porfirinele care iau natere n cantiti mici sunt compui colaterali care ies
din calea biosintezei hemului.
Acetia nu pot fi utilizai i se elimin ca atare prin urin.
Formarea n cantitate mare a acestor porfirine reprezint o perturbare n
biosinteza hemului.
Aceast perturbare reprezint boli genetice, prin deficit enzimatic, cu sau
fr manifestri clinice cunoscute sub numele de porfirii i caracterizate-
printr-o eliminare crescut de porfirine prin urin
-fotosensibilitate
-simptome neurologice
-dureri abdominale
Clasificarea porfiriilor
1. primare cauzate de defecte enzimatice ereditare
2. Secundare sunt consecutive altor afeciuni ( diabet, intoxicaie)
Porfiriile primare dup localizare pot fi:
- eritropoietice-Porfiria eritropoietic congenital (Gunther)
-Protoporfiria
- hepatice -Porfiria acut intermitent
- Porfiria variegata
-Coproporfiria ereditar
-Porfiria cutanea tard
- mixte
92

Porfiria eritropoietic congenital
- afeciune rar
- autosomal recesiv
Cauza: sinteza defectuoas a uroporfirinogen III cosintetazei
Supraproducerea de uroporfirinogen I i coproporfirinogen I (elimin prin
urin i materiile fecale) urina e de culoare roie
Eritrocitele se distrug prematur
Clinic: Hepatomegalie
Fotosensibilitate mare cu producerea de eriteme i vezicule ce las
cicatrice
Dinii roii
Anemie hemolitic

Protoporfiria

Cauz - deficiena sintezei ferochelatazei
Eritrocitele, plasma i materiile fecale conin n cantiti mari protoporfirina
IX
Reticulocitele i pielea prezint fluorescen roie
Clinic
ciroz
urticarie
Porfiria acut intermitent
Cauz- activitatea sczut a uroporfirinogensintetazei
Creterea concentraiei de aminolevulinat i porfobilinogen (se elimin cu
urina, ei sunt incolori, dar n contact cu aerul i lumina se polimerizeaz
nchid culoarea urinei)
Clinic:
o Dureri abdominale
o Paralizii periferice
o Tulburri ale SNC
Porfiria cutanea tarda
Cea mai frecvent
Cauza - deficitul uroporfirinogen decarboxilaza
se mrete concentraia uroporfirinogen I i III
Clinic
o Fotosensibilitatea cutanat (eriteme, vezicule, cicatrice
o Tulburri abdominale
o Tulburri neurologice

93

Coproporfiria ereditar
Cauz- Defect enzimatic n sinteza coproporfirinogenoxidaza
(mitocondrial)
eliminarea renal i prin materiile fecale a unor cantiti excesive de
coproporfirinogen III (n contact cu aerul se oxideaz la coproporfirin III,
care este colorat n rou)
Clinic: simptomele porfiriei acute intermitente + fotosensibilitatea cutanat

Porfiria variegata
Cauz-Micorarea sintezei protoporfirinogen oxidazei + ferochelatazei
Mrirea c% de protoporfirin, coproporfirin, uroporfirin
La debutul bolii se mrete aminolevulinatul i porfobilinogenul n urin
Apare o porfirin atipic- X hidrofil, ce are ataat un rest peptidilic
Simptomele clinice ca la coproporfiria ereditar

Porfiria toxic (intoxicaiimedicamentoase,hexaclorbenzen,etilism)
Porfiria dobndit boli hepatice cronice,tumori,boli sanguine
Porfirii variate.

94

CATABOLISMUL HEMOGLOBINEI
n condiii fiziologice la un om adult se distrug 1-2 x 108 eritrocite pe zi.
Astfel, un adult de 70 de kg prezint un turnover de 6 g Hb/zi.
Din eritrocitele mbtrnite hemoglobina este eliberat prin fagocitoz n
celulele reticuloendoteliale, n special n splin.
Hemoglobina eliberat n snge este captat de ctre o glicoprotein
specific,incolor numit haptoglobulin (Hp), care prezint proprieti
peroxidice.
Hemoglobinuria apar doar n cazul n care Hb eliberat depete capacitatea
de captare a haptoglobulinei.
Degradarea hemului are loc la nivelul microzomilor hepatici i implic o
oxidare unic a atomului de carbon din puntea metilenic cu formare de
monoxid de carbon.
Reacia este catalizat de ctre hemoxigenaz, o enzim microzomal, n
prezen de oxigen molecular, citocrom c reductaz i NADH.
Descompunerea hemoglobinei const n desprinderea fierului i a globinei
care sunt reutilizate i transformarea porfirinei n pigmeni biliari.
Inelul tetrapirolic al hemului se deschide i atomul de fier este eliberat. Se
formeaz, probabil ca i intermediar, verdohemin.
Se ajunge apoi la biliverdin care sub aciunea biliverdin oxidazei i
NADPH,(oxidarea punilor interpirolice) este transformat n bilirubin.
O parte din bilirubin se formeaz i la nivelul altor esuturi din diferite
hemoproteine i este transportat la ficat i legat de o albumin plasmatic.
pigmentul biliar este principalul produs catabolic al compusului porfirinic-
fier din organism
conine bilirubin
- biliverdin
- bilinogen
- bilin.

1. Formarea i transportul bilirubinei








95

*Formarea bilirubinei









procesul
Proprietate hidrofobic











96

Transportul bilirubinei
Forma de transport complexul Bilirubin-albumin

2. Conversia Bilirubinei n ficat
a. Prelucrarea
b. Transport



Conjugarea













structura bilirubin -diglucuronid
















97

n ficat bilirubina este conjugat cu acid glucuronic formnd acid bilirubin-
diglucuronic care este solubil n ap i este rapid excretat prin intermediul
bilei n intestin.
Glucuroniltransferaza este mai puin activ la nou nscui,mai ales la
prematuri.
Dup 10-15 zile de via enzima atinge nivelul de activitate ntlnit la adult.
n icterul fiziologic(2-7 zi de via) ar juca un anumit rol deficiena
glicuroniltransferaza.

Bilirubin diglucuronidul este hidrolizat la nivelul intestinelor de ctre -
glucuronidaz.
Bilirubina este redus de flora bacterian trecnd n D- sau L-urobilinogen
incolor.
O parte din el este reabsorbit i excretat n urin sub forma unui compus de
oxidare colorat n galben oraj, L-urobilin.
Partea rmas de urobilinogen este redus n intestin la L-stercobilinogen,
care este excretat n fecale sub forma unui produs de oxidare de culoare
brun L-stercobilin.

Excreia - bilirubina conjugat este secretat n bil i apoi n intestin

3. Metabolismul bilirubinei n intestin

proces


Circuitul enterohepatic
In ileumul terminal i intestinul subire, o mic parte din urobilinogen se resoarbe
i reexcretata prin ficat constituind ciclul enterohepatic.




98



4. Bilirubina seric
bilirubina seric
116mol/l (0.1 1mg/dl)
bilirubina conjugat sau bilirubina direct (hepatobilirubina).
bilirubina neconjugat sau bilirubina indirect( hemobilirubina).

Semnificaie clinic
Icterele
Icterul reprezint coloraia galben anormal a pielii sau scleroticelor.
Este dat de prezena bilirubinei n plasm i care de obicei nu este
detectabil pn ce concentraia nu este mai mare de 34 -42,5mol/l(2-
2,5mg/dl).
n mod normal concentraia bilirubinei n plasm este sub de 5,1-17
mol/l(0,3-1mg/dl).

99

Bilirubina conjugat (directa) =0,1-0,2mg/100ml-este solubil n ap.
Bilirubina necojugat(indirecta)= 0,1-0,6mg/100ml -nu este solubil n ap i se
leag de albumin de la care se poate transfera la alte proteine ca de exemplu la
cele din membranele celulare.
Tipuri de icter
Hemolitic
Intensificarea procesului de degradare a hemoglobinei cu producerea de
bilirubin, cu suprancrcarea mecanismul de conjugare.
Hepatocelular.
Lezarea celulelor hepatice.Crete bilirubina neconjugat. Scaune decolorate i urin
nchis la culoare .GOT (AST)i GPT(ALT) au valori serice crescute.
Obstructiv.
Obstrucia cilor biliare.
Scaune decolorate i urin care se nchide la culoare dup expunerea la aerul
atmosferic.
n plasm sunt prezente bilirubina conjugat i cea neconjugat.


100

METABOLISMUL NUCLEOTIDELOR
Generaliti
Nucleotidele sunt eseniali pentru toate celulele.
- particip la sinteza ADN i ARN
la sinteza proteinelor
-transportori ai intermediarilor activai n sinteza unor
carbohidrai,lipide i proteine
-componente structurale a unor coenzime (FAD, CoA , NAD
+
, etc.
-au rol de mesageri secunzi la nivelul cilor de transducere a
semnalului.
- au rol n schimbul energetic celular.
ATP este un transportor de grupri fosfat i pirofosfat n cteva recii
enzimatice implicate n transferal energiei chimice.
ADP ul rezultat prin defosforilarea ATP ului este refosforilat la ATP n
procesul respiraiei.
Sistemul ATP ADP este sistemul principal pentru transferul gruprilor
fosfat n celul, dar i ceilali nucleozidtrifosfai, i anume: GTP, UTP i
CTP au rolul de a canaliza energia chimic pe anumite biosinteze specifice.
A doua funcie major a NTP i NDP este cea de transportori de energie,
energie pe care o nmagazineaz sub form de legturi macroergice.
NTP i d NTP sunt precursori bogai n energie n procesul de biosintez
enzimatic a ADN i ARN.
n acest proces NTP i d- NTP i pierd gruprile pirofosfat terminale,
transformndu se n resturi de nucleozid monofosfai, care sunt elemente
constitutive ale acizilor nucleici.
O alt funcie major a NTP i NDP este cea de transportori energizani de
tip coenzim ai anumitor elemente constitutive.
De exemplu: UDP este un transportor pentru glucide n procesul de
biosintez a polizaharidelor.

Nucleotide foarte importante au un rol cheie n aciunea biochimic a unor
hormoni








101


Structura general a nucleotidelor
Nucleotidele sunt formate din 3 componente caracteristice
o baz azotat
pentoz
molecul de acid fosforic.

Bazele azotate
Bazele azotate care intr n structura nucleotidelor sunt de dou tipuri:
baze purinice
baze pirimidinice

Baze purinice


Bazele pirimidinice











102

Baze rare sau minore









Pentoze










glucidul este o riboz rezult un ribonucleozid
-2-dezoxiriboz-dezoxiribonucleozid

Nucleozide
Structura unui nucleotid

103


Nucleotide









Implicaiile terapeutice ale nucleotidice
Unele nucleotide naturale, precum i derivaii lor obinui prin sintez pot fi
utilizate n terapie, fiind utilizate n:
chimioterapia bolii maligne
tratamentul hiperuricemiei i gutei
n afeciuni virale
n hipertiroidism
ageni imunosupresori, hipogliceminai, antifungici i antiparazitari.

Mecanismul lor de aciune este variat:
inhib enzimele implicate n biosinteza acizilor nucleici, blocnd procesul.
nhib enzimele care catalizeaz conversia xantinei n acid uric.

104

METABOLISMUL NUCLEOTIDELOR

Generaliti
Nucleotidele ocup un loc central n procesele biochimice, deoarece ele
sunt:
precursori n biosinteza acizilor nucleici
principalele rezervoare de legturi macroergice
componeni ai mai multor coenzime
efectori allosterici.
ARN din diferite celule este continuu hidrolizat la nucleotide i
resintetizat dup necesiti n toate celulele.
Procesul este mai rapid n acele celule sau organe n care
-eliminarea de secreii bogate n proteine -restructurarea diferitelor
ci metabolice necesit o biosintez proteic activ
Exemplu: glandele digestive exocrine i ficat.
Unele tipuri de celule au o via relativ scurt (celulele epidermei,
mucoasei intestinale, celulele sanguine), n cazul lor fiind supus unui proces
asemntor i ADN( evident la nivelul ntregului organism)(reinoire).
Transformrile metabolice ale nucleotidelor libere formeaz o schem
unitar n care biosinteza este corelat cu biodegradarea la diferite nivele prin
circuite de recuperare.
1. Nucleotidele sunt constant degradate pn la nucleozide i apoi la bazele
azotate corespunztoare i ribozo-1-fosfat sau dezoxiribozo-5-fosfat.
2.Nucleozidele, bazele azotate i ribozofosfatul pot fi reutilizate n ci de
recuperare pentru resintez de nucleotide.
3.O parte din bazele purinice sunt catabolizate pn la acid uric care se
elimin, iar cele pirimidinice pn la intermediari metabolici din alte ci.
4.Ribozofosfatul poate fi utilizat n calea pentozofosfatului.
5.Nucleotidele pot fi sintetizate de novo pornind de la intermediari simpli
anumii aminoacizi (glicocol, acid aspartic, glutamina)
dioxid de carbon
grupri C1 activate (legate de acizi tetrahidrofolici).
6.Reutilizarea bazelor i biosinteza lor de novo sunt controlate prin
disponibilitatea formei activate a ribozo-5-fosfatului cum ar fi 5-ribozo- -D-
ribozil pirofosfat (PRPP)
enzima care-l formeaz- PRPP-sintetaza (sau ATP fosforil transferaza)
este
activat de fosfatul anorganic
nhibat allosteric de nucleotide, asigurnd concentraia lor constant
Digestia i absorbia nucleotidelor
105

Acizii nucleici, RNA i
DNA din alimente sunt supui
modificrilor n tractul gastro-
intestinal.
Ribonucleazele i
dezoxiribonucleazele secretate de
pancreas vor scinda polinucleotidele
pn la oligonucleotide.
Fosfodiesterazele
pancreatice vor conduce la formarea
3- i 5- mononucleotide.
n continuare,
nucleotidazele vor hidroliza fosfatul,
genernd nucleozide. Ultimele pot fi
absorbite n enterocite sau scindate
de nucleozidaze la bazele respective.
Purinele i pirimidinele
alimentare nu sunt utilizate n sinteza
acizilor nucleici tisulari.
Purinele n celulele
mucoasei intestinale sunt
transformate n acid uric.Cea mai
mare parte din acidul uric ptrunde
n snge i este excretat apoi prin
urin.
n metabolizarea bazelor
purinice e implicat i flora
intestinal.
Pirimidinele, riboza
(dezoxiriboza) i o parte din purine
ptrund n circulaia sanguin.



Digestia i absorbia nucleotidelor





106

Hidroliza acizilor nucleici

Lanurile lungi a acizilor nucleici sunt hidrolizate de ctre nucleaze n
fragmente scurte.
Ele sunt, n general, de dou tipuri:
I. Exonucleazele care desfac succesiv nucleotidele de la una din capete, fiind
5 sau 3specifice i necesit un anumit mod de terminare (cu sau fr fosfat) a
captului atacant.
II.Endonucleazele care desfac legturile situate n interiorul lanului formnd
astfel lanuri oligonucleotidice.
Sunt cunoscute numeroase enzime de acest tip cu localizri i roluri
diferite.
Aciunea lor poate specific pentru un anumit de acid nucleic (ADN sau
ARN) sau nespecific hidrolizndu-le pe amndou.
Specificitatea poate privi i alte aspecte cum ar
-fi existena ADN ca molecul dublu sau monolan (mai ales pentru unele
exonucleaze)
-recunoaterea -unui anumit nucleotid dintre cele dou sunt unite prin legtura
atacat (unele endonucleaze)
-a unei secvene ntregi de nucleotide din vecintate (enzime
de restricie).
Nucleazele intervin n digestia acizilor nucleici din alimente sau n
prelucrarea i distrugerea acizilor nucleici endogeni (cu numeroase aspecte).
Digestia acizilor nucleici are loc n duoden.
-sub aciunea
endonucleazelor
pancreatice
(ribonucleaza i
dezoxiribonucleaza) se
elibereaz
oligonucleotide
-diesterazele
intestinului subire
elibereaz 5 i 3
nucleotide.

107


Catabolismul general al nucleotidelor la baze purinice i pirimidinice

Nucleotidele sunt hidrolizate specific de ctre
5-nucleotidaz ndeprteaz gruprile fosfat.
Exist o mare varietate de asemenea enzime
-unele secretate de mucoasa intestinal cu rol n digestie
-altele n general rspdite n organism cu localizare pe membrana
periplasmatic, n lizozomi, microzomi sau citoplasm, care intervin n
metabolismul nucleotidelor endogene.

Membrana periplasmatic este impermeabil pentru nucleotide, dar
permite ptrunderea nucleozidelor.
Ecto-5-nucleotidaza fixat pe faa extern a membranei d posibilitatea
utilizrii nucleotidelor, extracelulare (mai ales a AMP) hidrolizndu-le vectorial la
nucleozide (adenozin).
n hematii exist o 5-nucleotidaz specific pentru nucleotidele
pirimidinice.
108

Cea mai mare parte din adenozin-5- monofosfat este catabolizat printr-o
dezaminare la inozin-5 - monofosfat.
Adenilat deaminaza are mai multe izoenzime, una din ele fiind abundent
n muchi.
IMP(inozinmonofosfat) este primul nucleotid purinic format prin sinteza de
novo i prezint un punct de ncruciare ntre cile catabolice i cele anabolice.
Adenozina care rezult din restul AMP-ului este, la rndul ei,
dezaminat de ctre adenozin deaminaz la inozin.
O mare parte de adenozin provine n urma hidrolizei S-
adenozilhomocisteinei (SAH), format din S-adenozilmetionin n urma procesului
de metilare.
Un caz particular l prezint celulele musculare ale miocardului.

Ele sunt lipsite de adenilatdeaminaz ,iar AMP produs, n urma
contraciei, este fie hidrolizat la adenozin, care se elibereaz n snge, fie este
refosforilat pn la ATP.
Ajungnd pn la arterele coronare, adenozina cauzeaz vasodilataia i
consecutiv creterea debitului circulator.
Deoarece producerea adenozinei crete proprional cu hipoxia, efectul ei
primete semnificaia unei autoreglri a fluxului sanguin n funcie de necesitile
miocardului.
Desfacerea nucleozidelor poate decurge pe dou tipuri de aciuni enzimatice i
anume hidrolitic i fosforolitic.
Nucleotidazele, ntr-o reacie ireversibil, hidrolizeaz nucleozidele la
baze purinice i pirimidinice i riboz (sau dezoxiriboz).

Astfel de enzime sunt rspndite n diferite esuturi fr a se cunoate
numrul i specificitatea lor exact.
Nucleozid fosforilazele scindeaz cu ajutorul fosfatului anorganic i
elibereaz din nucleozide bazele azotate i ribozo-1-fosfat (sau dezoxiribozo-1-
fosfat).
Exist nucleozid fosforilaze specifice pentru purine i pentru pirimidine.
Purinucleozid fosforilazele nu pot folosi ca substrat adenozina.
Din acest motiv este necesar ca AMP i adenozina s fie n prealabil
dezaminate.
109

Aciunea acestor fosforilaze este reversibil, ele putnd servi i n
biosintez, dei sensul fiziologic este catabolic.

n digestie se absorb nucleozide, catabolizate n interiorul celulelor
intestinale ca produi finali.
Din acest motiv majoritatea bazelor azotate din nucleotidele alimentare nu
pot fi utilizate de ctre organismul uman.
Catabolismul bazelor purinice
Din catabolismul nucleotidelor purinice rezult dou baze azotate
principale:
hipoxantina (din inozin)
guanina (din guanizin).
Ele sunt oxidate mai departe pn la acid uric, produs final de catabolism
la
om
primate
psri
unele reptile

110

Guanina este dezaminat, n prealabil, pn la xantin de ctre o
xantioxidaz sau o xantindehidrogenaz.
n mod normal, n celule, se formeaz foarte puin adenin liber,
provenind din fosforilarea 5-metioninadenozinei
Adenina nu poate fi catabolizat direct organismul uman fiind lipsit de
adenindeaminaz, prezent doar la bacterii i nevertebrate, care s-o transforme n
hipoxantin.
Cea mai mare parte din adenin este utilizat n cile de recuperare.
n cazul unor deficite enzimatice ereditare sau n aportul alimentar crescut,
excesul de adenin este oxidat de ctre xantinoxidaz la 8-hidroxixantin i apoi la
2,8-dihidroxiadenin, substan puin solubil, care formeaz calculi renali.










111



112

n organismul uman xantinoxidaza se gsete mai ales n mucoasa
intestinal i n ficat, restul organelor prezentnd doar urme de activitate.
n consecin purinele din alimente formeaz direct acid uric, iar sursa
major de acid uric endogen este ficatul.
O parte din acidul uric este excretat n intestin prin bil.
n general acidul uric din organismul uman (n jur de 1,2g) provine din
trei surse principale:
1. nucleotidele alimentare
2.catabolismul purinelor endogene
3.transformarea direct a IMP sintetizat de novo
Concentraia normal de acid uric n ser
brbai (6,9-7,5mg/dl)
femei (5,7-6,6 mg/dl).
Hiperurinemii apar n guta- primar
-secundar
Hipouricemii
deficienele xantinoxidaz ereditar
n cadrul unei insuficiene hepatice.
Eliminarea urinar este ntre 400 i 800 mg/24 ore variind i n funcie de
alimentaie.
Rinichiul uman elimin acidul uric
ntr-un proces destul de complicat.
La nivelul glomerulilor este filtrat,
apoi reabsorbit n tubii contori distali.
Normal:
98 - 100% a acidului uric se resoarbe n
regiunea proximal a tubului contort
50% din cantitatea iniial este secretat
n poriunea distale a tubului contort
proximal, dar ulterior se resoarbe 40 -
44% i 6 - 12% din filtratul glomerular
n cele din urm excretat

O serie de medicamente interfereaz cu aceste procese renale.

113

n afara semnificaiei sale de produs final al catabolismului purinic, acidul
uric servete pentru eliberarea amoniacului la psri i unele reptile, fiind puin
solubile acestea se elimin sub form de past economisindu-se ap.
Astfel de animale se numesc uricotelice i nu posed enzimele necesare
formrii de uree.
Mamiferele, cu excepia primatelor, descompun n continuare acidul
uric n prezen de uricaz la alantoin pe care o elimin prin urin.
La alte specii degradarea merge mai departe prin aciunea alantoinazei la
acid alantoic, sau continu datorit alantoicazei pn la uree i acid glioxilic.
Deci, flora intestinal descompune ureea cu ureeaz la dioxid de carbon i
amoniac, la unele nevertebrate.

La om se elimin prin urin n mod normal i cantiti mici de
hipoxantin, xantin i adenin.
114

Bazele purinice minore, de exemplu, 7-metilguanina, nu pot fi
catabolizate i se elimin ca atare.

Biosinteza de novo a nucleotidelor purinice
Nucleotidele purinice pot fi sintetizate n citoplasm printr-o succesiune de
10 reacii enzimatice, heterociclul bazei fiind construit direct din ribozo-5-fosfat.
Primul compus purinic format este un nucleotid, acidul inozinic (IMP), nu
o purin liber.
Precursorii nucleului purinic









115

1. Prima etap este catalizat de o aminotransferaz care trece gruparea
aminic a glutaminei pe PRPP (fosforibozopirofosfat) pentru a forma
fosforibozil amina.
Enzima are proprieti allosterice i este etapa principal de reglare a
biosintezei de novo.
2. n a doua etap prin hidroliza ATP se asigur energia necesar condensrii
glicocolului cu fosforibozilamina pentru a da fosforibozil-glicinamida, sub
aciunea unei sintetaze.
Reacia este reversibil, dar produsul reaciei este ndeprtat n mod
continuu deplasnd echilibrul.

3.De pe N5, N10 metenil-tetrahidrofolat, o transferaz, trece, folosind o
molecul de ap, o grup formil pe atomul de azot provenit din glicocol.
n acest fel se completeaz atomii din ciclul pentatomic al purinei.

116

4.Fosforibozil - N formilglicina din etapa precedent se transform prin
aciunea unei sintetaze care schimb CO a amidei cu NH provenit de la
glutamin.
Reacia necesit hidroliza ATP. Produsul format este fosforibozil-N-
formil glicinamidin.

5.Utiliznd energia liber eliberat prin hidroliza unui rest fosfat din ATP, o
alt sintetaz nchide ciclul de cinci atomi i formeaz 5-fosforibozil-5-
aminoimidazol.
Grupa =NH adugat, n reacia anterioar, apare acum ca un substituient
amino al ciclului.

6.n etapa urmtoare se adaug un grup carboxil din dioxid de carbon.
Carboxilaza este enzima care formeaz, astfel, 5-fosforibozil-5-
aminoimidazol-4-carboxilat nu are ca grupare prostetic biotina i difer ca
mecanism de alte enzime care adaug grupri carboxil.
117

7.O sintetaz condenseaz acidul aspartic cu produsul anterior de reacie
consumnd o legtur macroergic din ATP.
Condensarea are loc ntre grupa amino a acidului aspartic i carboxilul
imidazolului.
Intermediarul 5-fosforibozil-4-(N-succincarboxamid)-5-aminoimidazol,
care rezult, servete pentru introducerea atomului N1 din inelul purinic.

8. Produsul reaciei anterioare este scindat de ctre o liaz la 5 fosforibozil-4-
carboxamid-aminoimidazol i acid fumaric.
Reaciile 7 i 8 se aseamn sintezei argininei din citrulin din ciclul
ureogenetic

9.n etapa urmtoare este transferat o grup formil de pe N10 formil
tetrahidrofolat ducnd la 5-fosforibozil-4-carboxamid-5-formamidoimidazol,
care conine toi atomii ciclului purinic.
118

10. n ultima etap prin eliminare de ap de ctre ciclohidrolaz se nchide i
inelul de ase atomi ducnd la apariia primului nucleotid purinic, acidul
inozinic (IMP).

Se poate observa c pentru sinteza IMP se consum ase legturi
macroergice, considernd i formarea PRPP.
Calea de recuperare purinelor
Importan
- n conservarea energiei
-unele esuturi i organe, cum ar fi creierul i mduva osoas sunt capabile de
sintetiza nucleotidelor doar prin calea de recuperare.
Purinele preluate din alimente sau care rezult din turnover-ul normal al
acizilor nucleici( i care nu sunt degradate) pot fi convertite n nucleozid trifosfai
i utilizate de organism.
Sunt implicate dou enzime adenin fosforibozil transferaz) pentru
adenin i hipoxantin guanin fosforibozil transferaz pentru guanin sau
hipoxantin
119


Calea de
recuperare a
purinelor


Deficit
enzimatic de
HGPRT =
sindromul
Lesch-Nyhan


Aspecte
patologice ale
metabolismulul
ui nucleotidelor

Guta este una din cele mai rspndite boli de metabolism cu o frecven de 0,3%
din populaia Europei.
Sub acest denumire sunt incluse un grup heterogen de boli caracterizate
toate prin hiperuricemie, care duce la depunerea uratului de sodiu n sinoviala
articulaiilor, atacuri acute de artrite, formarea de depozite masive de urat i apariia
urolitiazei.
Hiperuricemia poate aprea din numeroase cauze, unele determinate
genetic, altele dobndite.
Nu orice uricemie duce la apriia gutei.
n unele cazuri aceasta poate persista toat viaa fr a provoca modificri
patologice.
Guta - primar, ca boal ereditar de metabolism n sine
- secundar -dezvoltndu-se ca o consecin a altor boli ereditare sau
dobndite.
Guta poate s apar n deficien de glucozo-6-fosfataz sau n deficiena
total a hipoxantin-guanin fosforibozil transferazei, precum i n boli de distrugeri
celulare masive: anemii hemolitice, leucemii, policitemii, etc.
Tratamentul cu medicamente citotoxice n neoplazii poate declana
apariia secundar a gutei, ceea ce impune asocierea acestora cu inhibitori ai
xantinoxidazei.
O alt posibilitate a gutei secundare este n urma unei afeciuni renale cu
scderea capacitii de excreie.
120

n majoritatea cazurilor de gut primar se cunoate defectul enzimatic
cauzal, putndu-se evidenia doar diferite situaii generale.
Astfel poate s fie vorba de:
1. o hiperproducie endogen crescut a acidului uric
2. o scdere a eliminrii renale
3. o scdere a proteinei serice de vehiculare: 1 - 2 globulina de legare a
uratului.

Xantinuria ereditar este o boal relativ blnd, adesea asimptomatic ce se
datoreaz deficitului de xantinoxidaz.
Bolnavii pot prezenta hiperuricemie i hiperuricozurie cu eliminri renale
de xantin i hipoxantin.
Xantina fiind mai puin solubil dect acidul uric poate forma calculi
renali.


Gut
Dureri articulare
Simptomatologie
Localizarea predilect - haluce ( >90% )
Alte localizri articulaiile glezn,genunchi ,degete .
Prezint semnele unui proces inflamator .
Cauza
Cristale de urat monosodic care se depune la nivelul sinovialei articulare. Ca
urmare apare un rspuns inflamator imun.

Litiaza renal
O acumulare de acid uric
Simptomatologie
La nceput -asimptomatic
Durere, hematurie, polakiurie i febr
Cauz
Atunci cnd acidul uric este n concentraie mare n snge, acesta poate
precipita n parenchimul renal.Srurile formeaz calculi renali.

Sindromul Lesch-Nyhan
Acest sindrom este caracterizat de o absen virtuala de HGPRT(
hipoxantin-guanin fosforibozil transferazei ), producie excesiva de acid uric i
anormalitai a SNC.
121

Aceste anormalitati includ retard mintal, spasme (tensiunea muscular
crescut ce rezulta n continua cretere a rezistenei la ntindere)
Tulburrile asociate cu deficiena parial de
HPRT de asemenea duce la hiperuricemie, ns lipsesc trsturile devastrii
neurologice caracteristice sindromului Lesch-Nyhan.
Ambele tulburri sunt X-linkate.
Hiperuricemia la pacienii cu Lesch-Nyhan este explicat parial prin
faptul acumulrii intracelulare a PRPP care duce la creterea biosintezei de novo a
nucleotidelor purinice i astfel crete producia de acid uric.
Astfel de pacieni nu dezvolt guta artritic prematur, dar manifest
cristaluria acidului uric i formarea de calculi.
La pacienii Lesch-Nyhan, toate esuturile sunt lipsite de HPRT.
Aceste tulburri pot fi detectate prin orice test de HPRT n eritrocite i
fibroblati.



Metabolismul nucleotidelor pirimidinice
Biosinteza de novo
1.Sinteza carbamil-fosfatul
Carbamoil-fosfatul este comun i pentru ureogeneza ce se sintetizeaz n
mitocondrii, n cazul pirimidinelor n citozol.
Enzimele utilizeaz surse diferite de azot NH
3
ureogeneza i glutamina
n pirimidinogenez.
Enzimele sunt distincte (carbamil-fosfat sintetaza II i CPS I).















122

Sinteza pirimidinelor i unele defecte metabolice

2.Sinteza acidului orotic
Reacia este catalizat de aspartat transcarbamilaz cu formarea carbamil-
aspartat, apoi are loc ciclizarea lui, cu eliminarea H
2
O.
Enzima dihidroorotaza catalizeaz reacia cu formarea dihidro-orotatul, dup
care dehidrogenaza formeaz acidul orotic.Enzima actioneaz la nivelul
membranei mitocondriale interne.
3.Formarea unui nucleotid pirimidinic
Enzima orotat-fosforibozil-transferaz produce OMP.
Transferul restului P-ribozil este de la PRPP.
Sub aciunea orotidilat decarboxilazei se formeaz UMP(uridin
monofosfat).
Ambele enzime(domenii catalitice ale unui singur lan) reprezint UMP-
sintetaza.
n deficien enzimatic, mai rar, apare aciduria orotic.
Boala debuteaz timpuriu i se caracterizeaz prin creterea anormal,
anemie megaloblastic i excreie excesiv de acid orotic n urin.
4.Sinteza UTP i CTP
De la UMP, prin fosforilare se obin celelalte nucleotide pirimidinice
graie enzimelor E
1
-nucleozidmonofosfo kinaza i E
2
-nucleoziddifosfo kinaza:
CTP se obine din UTP conform reaciei:
123




UTP + Glutamina + ATP + H
2
O
CTP + Glutamat + ADP + Pi + 2H
+

Enzima ce catalizeaz aceast reacie este CTP-sintetaz.

5.Sinteza TMP din dUMP
Se metileaz dezoxiribonucleozid monofosfatul (dUMP) la dTMP.
Enzima e timidilat sintaz.
Donator de CH
3
servete tetrahidrofolatul.
N
5
,N
10
metilen-FH
4
, cednd grupa CH
3
, se oxideaz la dihidrofolat
FH
2
, pierznd H
2
necesari pentru formarea grupei CH
3
.
Regenerarea FH
4
are loc sub aciunea enzimei dihidrofolat reductazei,
utiliznd NADPH.
esuturile n diviziune, unde are loc o sintez rapid de TMP, sunt foarte
sensibile la inhibiia dihidrofolat reductazei.
Unele medicamente pot fi folosite n terapia cancerului pt a diminua rata
de cretere acelulelor
tumorale.
Fluoruracilul
(analog al uracilului)
ireversibil inhib timidilat
sintaza, formnd legturi
covalente ntre componenii
reactivi i enzim.

Sinteza TMP
Metotrexatul
inhib aciunea dihidrofolat
reductazei.
mpiedic
diviziunea celular i 6-
mercaptopurina, 6-
tioguanina.
Un analog
structural al nucleotidelor
pirimidinice este
azidotimidina (AZT),
utilizat n tratamentul
124

infeciilor cu virusul imunodeficienei umane

Recuperarea i catabolismul nucleotidelor pirimidinice
Puine sunt conservate n organism.
n metabolismul pirimidinelor au loc reacii similare cu cele descrise la purine.


Nucleozidele pirimidinice sunt reciclate dup fosforilare.




Bazele pirimidinice sunt degradate n compui cu molecul mic,solubili
-alanina i acidul -amino-izobutirat care sunt excretai(NH3 i CO2) sau
catabolizai n cile respective.