Sunteți pe pagina 1din 79

Lipide

Metabolism lipidic
1
Lipidele sunt biomolecule organice caracterizate prin:
eterogenitatea structurii chimice
eterogenitatea proprietilor fizico-chimice i biochimice
Lipidele definiie i caracteristici
(limba greac: lipos = grsime)
nsuiri comune:
insolubile n ap
solubile n solveni organici
solubile unele n altele
2
Din punct de vedere structural:
- substane organice care rezult din reacia dintre
un alcool superior (de cele mai multe ori polivalent
cu un acid gras cu mas molecular mare
-Uneori reacia are loc ntre un alcool superior i aldehida
corespunztoare acidului gras.
n urma reaciei rezult, de obicei, o funcie:
- esteric
- amidic (uneori)
- acetalic (rar)
3
Rolul biologic al lipidelor
Rol energetic
Cel mai concentrat i mai economic depozit energetic al organismului
1 gram lipide ....................... 9,3 calorii
1 gram glucide ......................4,5 calorii
Acizii grai au rol energetic major!
Rol structural
Intr n structura tuturor membranelor, celulare sau subcelulare
Intr n structura esutului adipos
4
- Rol funcional
susinere i protecie din punct de vedere mecanic, termic i electric
transportori: unele lipide cu solubilitate mai mare (fosfolipidele)
antreneaz lipide cu solubilitate mai mic (triacilglicerolii)
vehiculani pentru alte molecule biologic active, cum sunt vitaminele
sau hormonii insolubili n ap
- Rol funcional esenial
Rol de vitamine
Rol de hormoni = substane cu rol reglator al metabolismului
Rolul biologic al lipidelor
5
Clasificarea lipidelor
Dup rolul biologic, lipidele se clasific n:
lipide de rezerv: - localizate n esutul adipos
- sunt n special de provenien alimentar
- se consum n inaniie
- sunt proprii fiecrei specii
- sunt reprezentate, n principal, de triacilgliceroli
lipide citoplasmatice: - variaz n funcie de natura esutului
De exemplu, sfingomielinele i cerebrozidele
sunt rspndite n esutul nervos i reprezint
elementul constant al celulei
6
Dup structura chimic, lipidele se pot clasifica n dou categorii:
-lipide simple: au numai C, H, O
- esteri ai unor alcooli cu acizii grai: triacilglicerolii, steridele
-lipide complexe: au pe lng C, H, O i atomi de fosfor i azot
- glicerofosfatidele, sfingolipidele
Clasificarea lipidelor
n funcie de tipul de alcool din structur, lipidele se pot clasifica astfel:
1. Lipide care au la baz glicerolul (sunt esteri ai glicerolului)
2. Lipide care au la baz sfingozina (aminodialcool cu 18 C)
3. Steridele esteri ai colesterolului cu acizii grai
7
Clasificarea lipidelor
Criteriul: compoziia chimic tipul de alcool: GLICEROL
C H
2
C H
C H
2
O
O
O
C
C
O
O
R1
R2
C
O
R3
Trigliceride
A. TRIACILGLICEROLI
B. GLICEROFOSFATIDE
C H
2
C H
C H
2
O
O
O
C
C
P
O
O
OH
R1
R2
O
OH
B.1. Acizi fosfatidici
B.2. CEFALINE
C H
2
C H
C H
2
O
O
O
C
C
P
O
O
OH
R1
R2
O
O CH
2
CH
2
NH
2
Cefaline (fosfatidil etanolamine)
C H
2
C H
C H
2
O
O
O
C
C
P
O
O
OH
R1
R2
O
O CH
2
CH
2
N
+
CH
3
CH
3
CH
3
Lecitine (fosfatidil coline)
C H
2
C H
C H
2
O
O
O
C
C
P
O
O
OH
R1
R2
O
O CH
2
CH NH
2
COOH
Fosfatidil serine
B.3. LECITINE B.4. FOSFATIDIL SERINE
8
Clasificarea lipidelor
Criteriul: compoziia chimic tipul de alcool: GLICEROL
C H
2
C H
C H
2
O
O
O
C
C
P
O
O
O
R1
R2
O
OH
OH
OH
OH
OH
O H
Fosfatidil inozitoli
C H
2
C H
C H
2
O
O
O
C
C
P
O
O
O H
R1
R2
O
O
CH
2
C H
2
C H
C H
2
O
O
O
C
C
P
O
O
OH
R1
R2
O
O
CH
2
CH
OH
Cardiolipina
(difosfatidil glicerol)
9
Clasificarea lipidelor
Criteriul: compoziia chimic tipul de alcool: SFINGOZINA
(alcool octa-deca
4
-enoic)
CERAMIDE (N-acil sfingozine)
SFINGOMIELINE (cu fosfor)
C H
3
(CH
2
)
12
CH
2
OH
CH
NH
2
CH
2
OH C
H
C
H
Sfingozina
1 2 3 4
C H
3
(CH
2
)
12
CH
2
OH
CH
NH
CH
2
OH C
H
C
H
C
O
R
Ceramide
CH
2
OH
CH
NH
CH
2
O
C
O R
P
O
O
O
CH
2
CH
2
N
+
CH
3
CH
3
C H
3
C H
3
(CH
2
)
12
C
H
C
H
Sfingomieline
C H
3
(CH
2
)
22
COOH
Acidul lignoceric
R
10
CEREBROZIDE: - glucocerebrozide
- galactocerebrozide
- glucoz
- galactoz
Clasificarea lipidelor
Criteriul: compoziia chimic tipul de alcool: SFINGOZINA
O
CH CH
OH
CH
NH
CH
2
O
C
O R
OH
OH
O H
CH
2
O H
CH C H
3
(CH
2
)
12
O
CH CH
OH
CH
NH
CH
2
O
C H
3
(CH
2
)
12
CH
C
O R
OH
OH
O H
CH
2
O H
11
GANGLIOZIDE (fr fosfor)
SULFATIDE
Clasificarea lipidelor
Criteriul: compoziia chimic tipul de alcool: SFINGOZINA
C
O R
NH
CH CH
OH
CH CH
2
O
C H
3
(CH
2
)
12
CH
oligozaharid
C
O R
NH
CH CH
OH
CH CH
2
O
C H
3
(CH
2
)
12
CH
Galactoza-O-sulfat
12
Formula general: CH
3
-(CH
2
)
n
-COOH
-Acizi monocarboxilici alifatici
-cu caten liniar, saturat sau nesaturat
-cu numr par de atomi de carbon
-Acizii grai saturai cu cea mai mare rspndire n esuturile mamiferelor sunt:
- acidul palmitic (C
16
) i stearic (C
18
)
-acidul lignoceric (C
24
) se gsete preponderent n structura materiei nervoase
-Acizii grai nesaturai pot avea structur cis sau structur trans
-Acidul oleic (C
18
,
9
), acidul linoleic (C
18
,
9, 12
), acidul linolenic (C
18
,
9, 12, 15
),
acidul arahidonic (C
20
,
5, 8, 11, 14
)
Acizii grai
13
Denumirea chimic Denumirea uzual Formula chimic
Acid butanoic Acid butiric CH
3
- (CH
2
)
2
- COOH
Acid hexanoic Acid caproic CH
3
- (CH
2
)
4
- COOH
Acid octanoic Acid caprilic CH
3
- (CH
2
)
6
- COOH
Acid decanoic Acid capronic CH
3
- (CH
2
)
8
- COOH
Acid dodecanoic Acid lauric CH
3
- (CH
2
)
10
- COOH
Acid tetradecanoic Acid miristic CH
3
- (CH
2
)
12
- COOH
Acid hexadecanoic Acid palmitic CH
3
- (CH
2
)
14
- COOH
Acid octadecanoic Acid stearic CH
3
- (CH
2
)
16
- COOH
Acid eicosanoic Acid arahic CH
3
- (CH
2
)
18
- COOH
Acid docosanoic Acid behenic CH
3
- (CH
2
)
20
- COOH
Acid tetracosanoic Acid lignoceric CH
3
- (CH
2
)
22
- COOH
Acid -hidroxilignoceric Acid cerebronic
CH
3
-(CH
2
)
21
-CH-COOH
|
OH
Principalii acizi grai cu structur saturat
14
ACIZII GRAI NESATURAI
Denumirea chimic Denumire Formula chimic
Acid
9
octadeca-enoic
Acid oleic
18C CH
3
-(CH
2
)
7
-CH=CH-(CH
2
)
7
-COOH
Acid cis
9,12
octadeca-dienoic
Acid linoleic
18C
CH
3
-(CH
2
)
3
-(CH=CH-CH
2
)
2
-(CH
2
)
7
-COOH
Acid cis
9,12,15
-
octadeca-trienoic
Acid linolenic
18C
CH
3
-(CH=CH-CH
2
)
3
-(CH
2
)
7
-COOH
Acid
5, 8, 11, 14
-
eicosa-tetraenoic
Acid arahidonic
20C
CH
3
-(CH
2)3
-(CH=CH-CH
2
)
4
-(CH
2
)
3
-COOH
15
cis
trans
Acizii grai cu catene lungi de atomi de carbon
Majoritatea acizilor grai naturali au numr par de atomi de carbon.
Majoritatea acizilor grai nesaturai naturali au duble legturi de tip cis.
acid stearic, C18:0 COOH
COOH
acid palmitic, C16:0
acid oleic, C18:1(D
9
) COOH
10
9
10
9
COOH
acid palmitoleic, C16:1(D
9
)
1
1
1
1
16
18
16
18
17
C H
3
18
COOH
1
C H
3
20
COOH
1
C H
3
22
COOH
1
Acid -linolenic (ALA)
3
Acid eicosapentaenoic (EPA)
3
Acid docosahexaenoic (DHA)
3
C H
3
18
COOH
1
C H
3
18
COOH
C H
3
20
COOH
1
Acid linoleic (linolic)

Acid -linolenic

Acid arahidonic

Acizii grai polinesaturai sunt


clasificai n dou categorii:
-acizii -3polinesaturai
- acizii -6 polinesaturai
18
acizi grai
eseniali
Predominena acizilor -6 n
diet favorizeaz eliberarea
prostaglandinelor
proinflamatorii, proagregante i
protrombotice n timp ce
cantiti mai mari de acizi -3 n
diet le diminueaz eliberarea.
20
Principalele tipuri de lipide de rezerv i lipide
membranare
DIGESTIA , ABSORBIA I TRANSPORTUL LIPIDELOR
21
1. Cavitatea bucal:
Bolul alimentar (lipidele NU sufer
transformri deoarece saliva nu
conine enzime lipolitice)
2. Stomac: digestia lipdelor este
minim => Chimul alimentar
Lipaza se gsete n cantiti
importante numai la sugari
(pH ul este mai puin acid)
DIGESTIA LIPIDELOR
22
3. Intestinul subire:
(duoden, jejun, ileon)
SEDIUL DIGESTIEI LIPIDELOR
FACTORII FIZIOLOGICI DETERMINANI:
Sucul biliar
Sucul pancreatic
Sucul intestinal
n procesul de digestie a lipidelor se disting 3 etape:
Emulsionarea lipidelor sub aciunea agenilor tensioactivi -srurile biliare din
sucul biliar;
Hidroliza lipidelor catalizat de esteraze (lipaze);
Micelizarea formarea unor agregate (micelii) poli-moleculare solubile i,
ulterior, a chilomicronilor.
23
SUCUL BILIAR produsul de secreie
extern a ficatului
pH = 7 7,4
Rolul sucului biliar:
neutralizeaz pH-ul acid al chimului
alimentar;
imprim o reacie uor alcalin
coninutului duodenal;
activeaz lipaza pancreatic;
emulsioneaz grsimile sub forma unor
particule fin dispersate.
24
3
7
O H
COOH
OH
Acid deoxicolic
3 7
O H
OH
OH
COOH
Acidul colic
3
7
O H
COOH
Acid litocolic
Agenii de emulsionare ai sucului biliar sunt srurile biliare.
Srurile biliare favorizeaz fracionarea peliculelor lipidice formate din lipide
polare (fosfolipide, colesterol liber) i lipide apolare (triacilglicerolii, esteri ai
colesterolului).
25
SUCUL PANCREATIC
Carbonatul acid de sodiu secretat de
pancreas creaz mediului adecvat
aciunii enzimelor pancreatice
Lipazele - specificitate larg de substrat
Pancreasul secret o protein mic
numit COLIPAZ care:
- poate trece prin suprafaa miceliilor
emulsionate
- favorizeaz accesul triacilglicerolilor la
centrul catalitic al enzimei
26
Lipaza pancreatic hidrolizeaz, preferenial, legturile esterice din
poziiile 1 i 3
2-monoacilglicerolii sunt considerai produii final, majori, de digestie
ai lipidelor
O parte foarte mic din grsimile neutre sunt hidrolizate la glicerol i
acizi grai.
C H
2
C H
C H
2
O
O
O
O
O
R1
R2
O
R3
C H
2
C H
C H
2
OH
O
OH
O
R2
R1
R3
COOH
COOH
Trigliceride
C
C
C +
2-Monoacilgliceroli
Acizi grasi
Fosfolipidele alimentare sunt hidrolizate de fosfolipaza A2
pancreatic, iar produii de hidroliz sunt lizolecitina i acizii grai.
27
lipaza
pancreatic
Inhibiia lipazelor - int terapeutic n obezitate
Orlistat este un derivat saturat de lipstatin, inhibitor natural al lipazei
pancreatice, izolat de la bacteria Streptomyces toxytricini.
Orlisatatul inhib lipazele, i n acest fel inhib absorbia lipidelor la nivel
intestinal
Efect secundar steatoreea, datorat eliminrii lipidelor
28
ABSORBIA LIPIDELOR ALIMENTARE
MICELIZAREA procesul cel mai
important pentru absorbia lipidelor
Miceliile = agregate moleculare
hidrofile alctuite din sruri biliare,
monoacilgliceroli i acizi grai liberi
(ionizai) care se aranjeaz la suprafaa
picturilor emulsionate
Miceliile fiind insolubile n ap, permit produilor de digestie ai lipidelor
s fie transportai din mediul apos din lumenul intestinului,
la microvilozitile intestinale, unde se absorb
29
Absorbia lipidelor se face sub form de:
triacilgliceroli
2-monoacilgliceroli
acizi grai
glicerol
2-monoacilglicerolul + acizii grai
sunt absorbii printr-un proces pasiv
(difuzie simpl!) prin mucoasa intestinal,
la nivelul jejunului i ileonului
- Hidroliza nu este indispensabil pentru
absorbie
-Emulsionarea este extrem de important!
Mucoasa intestinal (enterocitele) asigur
resinteza triacilglicerolilor din
2-monoacilgliceroli i acizi grai
proces consumator de energie: 1 mol de
triacilglicerol necesit pentru resinteza sa
2 molecule de ATP
30
31
Digestia i absorbia lipidelor alimentare
schema general
Formarea chilomicronilor:
Din celulele mucoasei intestinale
(enterocite), triacilglicerolii sunt preluai de
ctre limf (prin vase limfatice), sub form
de micelii lipoproteice denumite
chilomicroni.
DECI, triacilglicerolii NU sunt preluai de
vasele sanguine (snge).
Din limf, chilomicronii trec n snge prin
canalul toracic.
- nainte de mas, concentraia
chilomicronilor este mic sau zero;
- Crete progresiv dup ingerarea de grsimi.
Dup 8-9 ore dispar total din snge.
32
33
Structura molecular a unui
chilomicron.
Suprafaa este alctuit dintr-un
strat de fosfolipide al cror capt
polar este orientat spre mediul apos.
Triacilglicerolii sunt situai n
interior (n miezul particulei
lipoproteice), i reprezint 80% din
coninut. Apolipoproteinele
inserate la suprafa
(B-48, C-III, C-II) au un rol important
in captarea i n metabolizarea
chilomicronilor.
Diametrul chilomicronilor este de
100 500 nm.
Compoziia lipoproteinelor:
La suprafaa lipoproteinelor
exist o alternan a celor trei
tipuri de molecule:
apoproteinele, biomolecule
ce conin i pri foarte
hidrosolubile
colesterol neesterificat -
slab hidrofil prin gruparea sa
OH liber
fosfolipidele, ce dein un rol
esenial att pe plan structural
ct i metabolic
34
Circulaia lipidelor se realizeaz sub form de complexe lipoproteice =>
mai multe tipuri de lipoproteine, n funcie de compoziia lor n triacilgliceroli,
fosfolipide, colesterol i esteri ai colesterolului.
Configuraia spaial a lipoproteinelor
TIPURI DE LIPOPROTEINE PLASMATICE:
- Chilomicroni: densitate < ser (0.96)
- trigliceride 55-65%
- fosfolipide 12-18%
- colesterol liber 6-8%
Lipide 98 99%
Proteine 1 2%
36
Chilomicronii sunt
lipoproteine sintetizate n
intestin, i n mod normal
nu apar n ser dect post-
prandial, deci vehiculeaz
lipide de origine
alimentar, cu precdere
trigliceride exogene.
n sngele recoltat
jeun, nu apar dect n
plasma oamenilor
bolnavi, cu deficit de
lipoprotein lipaz.
- VLDL (very low density lipoptoteins) sunt
pre--lipoproteine care transport
triacilglicerolii sintetizai n ficat spre esuturile
extrahepatice. Densitatea 0,96 - 1,009:
trigliceridele 55-65%
fosfolipidele 12-18%
colesterolul liber 6-8%
esterii colesterolului 12-14%
Lipide 89 90%
Proteine 4 10%
TIPURI DE LIPOPROTEINE PLASMATICE:
37
Lipoproteinele cu densitate foarte mic
(VLDL) sunt sintetizate n ficat, i sunt
bogate n trigliceride de origine endogen.
Ele asigur transportul lipidelor de la ficat
la esuturile periferice.
- LDL (low density lipoproteins) - sunt -lipoproteine care
se formeaz n plasm dup ndeprtarea triacilglicerolilor.
Sunt furnizorul de colesterol pentru esuturile extrahepatice.
Densitatea 1,006 - 1,063.
trigliceridele 8-12%
fosfolipidele 20-25%
colesterolul liber 5-10%
esterii colesterolului 35-40%
TIPURI DE LIPOPROTEINE PLASMATICE:
Lipide 75 80%
Proteine 20 24%
38
LDL sunt sintetizate n ficat
i reprezint rezervorul
plasmatic de colesterol
esterificat pentru esuturile
extrahepatice. Ele rezult
din degradarea VLDL.
Fraciunea de colesterol din
LDL mai este denumit i
colesterolul ru, creterea
sa fiind considerat un
indicator biochimic al
riscului aterogen
(lipoproteine aterogene).
Lipide 50 65%
Proteine 45 80%
- HDL (high density lipoptoteins)
sunt -lipoproteine cu densitatea 1,065 - 1,125.
trigliceridele 3-6%
fosfolipidele 20-30%
colesterolul liber 3-5%
esterii colesterolului 14-18%
TIPURI DE LIPOPROTEINE PLASMATICE:
39
HDL sunt sintetizate att la nivel
hepatic ct i intestinal. Sunt
bogate n proteine i realizeaz
captarea i transportul
colesterolului de la esuturile
periferice la ficat. De asemenea,
particip la esterificarea
colesterolului, prin enzima lecitin
colesterol acil transferaza (LCAT).
n felul acesta HDL particip la
epurarea excesului de colesterol
din esuturi. Fraciunea de
colesterol din HDL mai este
cunoscut i sub numele de
colesterol bun; cu ct este mai
mare, cu att i protecia mpotriva
maladiilor cardio-vasculare este
mai eficient.
Lipide alimentare Sinteza lipidelor
Chilomicroni
lipoproteine
Intestin
Ficat
esut adipos
Lipoproteine
Miocard, muchi, rinichi, etc
Chilomicroni
lipoproteine
Schema general a transportului sangvin al lipidelor
40
Metabolismul
TRIACILGLICEROLILOR
(catabolism i anabolism)
41
Metabolismul
TRIACILGLICEROLILOR
Triacilglicerolii (trigliceridele, TG) ca form de depozitare a
excesului caloric al organismului se gsesc n cantiti
apreciabile n esutul adipos;
Un adult normal (brbat de 40 de ani i 70 kg) cuprinde
15 kg esut adipos;
n transportul TG ntre diverse esuturi ale organismului,
distingem dou mari fluxuri plasmatice:
1. circulaia TG alimentare, exogene, de la intestin n restul
organismului, prin intermediul chilomicronilor
2. circulaia TG de origine endogen de la ficat la esuturi
extrahepatice, prin intermediul lipoproteinelor VLDL
42
43
n starea post-prandial
n inaniie
Metabolismul triacilglicerolilor
TG = triacilgliceroli;
2-MG = 2-monoacilgliceroli; FA = acizi grai (fatty acids);
TG ncercuite = triacilglicerolii din lipoproteinele VLDL i chilomicroni;
LPL = lipoprotein lipaza.
Nivelurile sczute de glucoz n snge
induc eliberarea de glucagon,
1) hormonul se leag de receptorul specific,
situat pe membrana adipocitului i
2) stimuleaz adenilat ciclaza (prin intermediul
unei proteine G), cu formarea AMPc. Acesta
va activa protein kinaza A (PKA), care
3) va fosforila lipaza hormon sensibil
(Hormone-sensitive lipase) i
4) moleculele de perilipin (protein situat pe
suprafaa picturilor lipidice). Fosforilarea
perilipinei permite accesul lipazei hormon
sensibil (HSL) la suprafaa acestor picturi
lipidice unde
5) hidrolizeaz triacilglicerolii la acizi grai
liberi (i glicerol).
6) Acizii grai liberi prsesc adipocitul, intr n
circulaia sangvin, fiind transortai de
albumina seric,
7) sunt eliberai la nivelul miocitului i ptrund
prin intermediul unui transportori specific;
8) n miocit acizii grai liberi sunt oxidai la CO
2
iar energia este conservat n ATP, utilizat
n contracia muscular i n alte ci
metabolice miocitare.
Mobilizarea triacilglicerolilor de rezerv din esutul adipos
CATABOLISMUL TRIACILGLICEROLILOR
TRIACILGLICEROLI
lipaze intracelulare
H
2
O
glicerol
(glicerin)
+
acizi grai
apar n hialoplasm
I. Metabolismul glicerolului
II. Metabolizarea (degradarea) acizilor grai
45
lipaza hormon sensibil
(Hormone-sensitive lipase)
FICAT
MUCHI SCHELETIC,
MIOCARD
I. METABOLISMUL GLICEROLULUI
II. METABOLIZAREA ACIZILOR GRAI
MECANISME oxidarea (beta,alfa,omega)
Knoop, Lynen, Lehninger, Green
OH
OH
OH
CH
2
OH
HC
CH
2
OH
+
ATP
CH
2
OH
HC
P CH
2
O
glicerol-3-fosfat
glicerol
NAD
NADH
2
+
CH
2
OH
C
GLICOLIZ
glicerol 3-fosfat
dehidrogenaza
O
P CH
2
O
HC
O
P
CH
2
O
HC
izomeraze
46
Glicerol
kinaz
ADP
sau
GLUCONEOGENEZ
Premisle descoperirii mecanismului oxidrii acizilor grai
La nceputul secolului trecut de Franz Knoop, a sugerat ideea c acizii grai
se degradeaz prin cedarea succesiv a unor fragmente de doi atomi de
carbon, n urma unui proces de oxidare care ar avea loc la nivelul
carbonului n raport cu gruparea carboxil.
Aceast ipotez se baza pe faptul c, n urina diabeticilor, n organismul
crora acizii grai sunt incomplet oxidai, apar acidul -hidroxibutiric i
acidul acetilacetic (corpi cetonici), acizi cu numr par de atomi de carbon
i oxidai n poziia .
Cercetrile efectuate cu izotopi marcai: teoria -oxidrii (F. Knoop)
A.L. Lehninger a demonstrat participarea ATP-ului la procesul de -
oxidare i faptul c oxidarea acizilor grai are loc exclusiv n mitocondrii.
Ulterior, pe baza lucrrilor lui F. Lynen, D.E. Green, S. Ochoa, care printre
altele, au pus n eviden participarea coenzimei A n procesul de oxidare
a acizilor grai, s-a putut elabora teoria modern a -oxidrii care
lmurete principalele verigi ale acestui proces complex.
47
Etapele oxidrii :
1. ACTIVAREA ACIZILOR GRAI n citoplasm
R-C
~
SCoA
O
+
AMP PP
i
+
R-COOH
+ ATP
+
HSCoA
2 ETAPE
2. TRAVERSAREA ACIZILOR GRAI PRIN MEMBRANA MITOCONDRIAL
Transportor CARNITINA
R C
O
N
+
CH
2
CH CH
2
COOH
OH
C H
3
C H
3
C H
3
N
+
CH
2
CH CH
2
O
C H
3
C H
3
C H
3
C
O
R
COOH
~
SCoA
+
Carnitina
(acid 3-hidroxi-4-amino
butiric N-trimetilat)
Acil-Coenzima A
Transferaz
Acil-carnitina
48
Carnitin palmitoil transferaze
(CPT) I i II
Muchi scheletic
Miocard
Acil-CoA
sintetaza
Acil Coenzima A
Muchi scheletic
Miocard
CITOSOL
MATRIX MITOCONDRIAL
Carnitina este implicat direct
transportul acizilor grai la nivelul
membranei interne mitocondriale
membrana
mitocondrial
extern
membrana
mitocondrial
inten
49
O
O
O
O
O
acil ~ SCoA (acid gras activat)
acil ~ SCoA
dehidrogenaza
FAD
FADH
2
H
H
R C C
O
C
~
SCoA
C
~
SCoA
acil nesaturat SCoA
(trans)
R-CH
2
-CH
2
-
R CH CH
2
C
~
SCoA
OH
hidrataz specific
H
2
O

L-hidroxiacil ~ SCoA
hidroxiacil
dehidrogenaza
NAD
NADH
2
+
R C CH
2
C
~
SCoA
cetoacil~SCoA
2ATP
3ATP

3. ETAPELE DE OXIDARE PROPRIU-ZIS (-oxidarea acizilor grai saturai, cu numr


par de atomi de carbon)
50
O
O
O O
R C CH
2
C
~
SCoA
cetoacil~SCoA
tiolaza (cetotiolaza)
scindare tiolitic
HSCoA
R' C
~
SCoA C
~
SCoA CH
3
CICLUL
KREBS
51
Acil ~SCoA
cu 2 atomi de
carbon mai puin
Se reia oxidarea !
Procesul este repetitiv !
poate fi ilustrat sub forma unei spirale
O spir = 2 atomi de carbon (AG sunt cu nr. pari de atomi de
carbon)
Ieirea Acetil-CoA marcheaza sfritul unei spire
R C
3
C
2
C
H H
H H
O
R C
3
C
2
C
H
H
O
R C
3
C
2
C
O H H
H H
O
R C
3
C
2
C
O
H H
O
R C
3
O
R C
3
O
C
2
C
H
O
H
H
~ SCoA
Acil~SCoA
~ SCoA
D
2,3
Transenoil~SCoA
~ SCoA
L--hidroxiacil~SCoA
~ SCoA
-cetoacil ~SCoA
~ SCoA
Acil~SCoA
~ SCoA
Acil~SCoA
dehidrogenaza
Enoilhidrataza
L--hidroxiacil~SCoA
dehidrogenaza
Tiolaza (cetoliza)
scindare tiolitic
FAD
FADH
2
H
2
O
NAD
+
NADH+H
+
HS-CoA
~ SCoA
Acetil ~SCoA
R = H(CH
2
-CH
2
)
n
Procesul de oxidare a acizilor grai saturai (spirala Lynen)
52
Spira 1
Spira 2
Bilanul energetic al -oxidrii acizilor grai
Exemplu: acidul pamitic
O
CH
3
-(CH
2
)
14
-COOH acid palmitic
spirala de 7 ori
8 CH
3
-C
~
SCoA
8 x 12 = 96 ATP
1 spir
5ATP
7 35 ATP
96
131 ATP - 1 130 ATP
acid palmitic
53
COOH (CH
2
)
14
C H
3
+ 23 O
2
16 CO
2
+16 H
2
O
Acidul palmitic
D G
0'
= -9781,2 kJ/mol (-2340 kcal/mol)
Randamentul procesului:
2340 kcal 100
910 kcal (7 x 130 ATP) 40%
54
-OXIDAREA ACIZILOR GRAI
Comentarii
Acizii grai i respectiv triacilglicerolii constituie surse importante de
energie n sistemele biologice, datorit capacitii lor de a se oxida
total la CO
2
i ap eliberndu-se astfel ntreaga cantitate de energie
cuprins n molecula lor.
Oxidarea acizilor grai se desfoar intramitocondrial.
Acizii grai cu mai puin de 12 atomi de carbon n molecul pot
intra n mitocondrii prin difuziune simpl, n mod spontan.
Acizii grai cu mai mult de 14 atomi de carbon, fie c provin din diet,
fie c sunt eliberai din esutul adipos, nu pot intra n mitocondrii dect
prin intermediul carnitinei.
Beta-oxidarea acizilor grai este principala surs de energie pentru
miocard i pentru muchiul scheletic.
55
Ptrunderea moleculelor unui acid gras n mitocondrii parcurge trei
stadii. Astfel, n primul rnd are loc activarea acidului gras cu HS-CoA pe
seama energiei furnizate de ATP.
Transportul acidului gras activat prin membrana mitocondrial nu se
poate realiza ca atare i presupune preluarea restului acil de ctre
carnitin; acil-carnitina strbate cu uurin membrana mitocondrial.
Procesul este catalizat de carnitin-acil transferaze.
Procesul de transfer este complex i are loc n mai multe etape.
La nivelul membranei mitocondriale externe enzima carnitin-palmitoil-
transferaza I (CPT I) catalizeaz formarea acil-carnitinei.
Pe membrana intern a mitocondriei este localizat carnitin-palmitoil-
transferaza II (CPT II), enzim ce catalizeaz formarea acil~SCoA n
interiorul mitocondriei, unde are loc -oxidarea acizilor grai, cu
eliberarea de acetil~ScoA.
56
Molecula de acil~SCoA rezultat reintr ntr-o nou secven de
-oxidare, procesul continundu-se pn la totala transformare a acidului
gras. Procesul nu este ciclic, ci are un mers n spiral (spirala Lynen).
Etapele oxidative propriu-zise se desfoar print-o succesiune de
4 reacii catalizate de enzime specifice, i au ca rezultat ruperea unui
fragment de 2 atomi de carbon de pe molecula de acid gras activat
(acil gras~SCoA), sub form de Acetil-SCoA.
Procesul este de fapt o dehidrogenare localizat la atomii de carbon i
din stuctura acil gras~SCoA .
Deci rezult o molecul de acil~SCoA, n care restul acil este cu 2 atomi
de carbon mai scurt dect cel de la care s-a pornit.
La aceste reacii particip n calitate de cofactori FAD, NAD
+
i HSCoA.
FADH
2
i NADH
2
formate n urma proceselor de dehidrogenare intr n
lanul respirator.
57
C H
3
C H
3
C
H
C
H
C
O
QH
2
Q
C
H
C
H
C
O H
H
(CH
2
)
n

Acil gras~SCoA
(CH
2
)
n
~ SCoA
trans-D
2
-Enoil ~SCoA
acil~SCoA
dehidrogenaza
FAD
FADH
2
ETF
ox
ETF
red
ETF:ubichinon
oxidoreductaza
ox
ETF:ubichinon
oxidoreductaza
red
Lan
transportor de
electroni
mitocondrial
2ADP
+2Pi
2ATP
~ SCoA
1/2O
2
H
2
O
ETF-flavoproteina de transfer a electronilor;
QH
2
coenzima Q redus, Q-coenzima Q
oxidat
Din mitocondriile esutului hepatic al mamiferelor au fost izolate patru acil
gras~SCoA dehidrogenaze flavin-dependente, cu diferite specificiti de
substrat n funcie de lungimea catenelor hidrocarbonate. Acestea catalizeaz
prima etap n -oxidarea acizilor grai.
Rolul flavinenzimei acil~SCoA dehidrogenaza
mitocondrial n cuplarea oxidrii acizilor grai cu
lanul respirator mitocondrial;
58
Metabolismul gruprilor acetil
Din -oxidarea acizilor grai rezult importante cantiti de acetil-CoA,
care n celul se adaug celor rezultate din metabolismul glucidic sau cel al
aminoacizilor.
Rezult un fond metabolic de acetil-CoA, care poate lua ci diferite de
transformare n funcie de necesitile organismului.
Printre procesele consumatoare de acetil-CoA se pot cita:
Sinteza acidului citric n cadrul ciclului acizilor tricarboxilici
Sinteza acizilor grai
Sinteza colesterolului i a compuilor steroizi (hormoni, acizi biliari,
provitamine D, etc)
Sinteza carotenoidelor
Sinteza fosfatidelor
Sinteza porfirinelor
Sinteza acetil derivailor de tipul acetilglucozaminei, acetilcolinei, etc.
Carnitina moduleaz raportul ntre acetil coenzima A i coenzima A
C H
3
C
O
C H
3
C
O
C H
3
C
O
C H
3
C
O
Membrana mitocondrial
extern
Membrana mitocondrial
intern
Citoplasma
Spaiul
intermembranar
Matricea
mitocondrial
Carnitina
Carnitin
acetil-transferaza
(CAT)
Carnitin:acilcarnitin
translocaza
Carnitina
~ SCoA
HS-CoA
Carnitina
Carnitina
Carnitina
Carnitina
Beta-oxidarea
acizilor grai
Carnitina
Aciunea carnitin-acetil-transferazei (CAT) la nivel mitocondrial
59
+ HSCoA
Acetil-CoA
Biosintez de acizi grai
ANABOLISMUL TRIACILGLICEROLILOR
surs endogen de lipide
60
61
Biosinteza TG are loc n principal n FICAT i n ESUTUL ADIPOS din acizi grai
activai i glicerol activat:
BIOSINTEZA TRIACILGLICEROLILOR
O
OH
CH
2
O P OH
OH
O
HS-CoA
CH
2
CH
2
O P
CH
2
O
O
O
CH
2
O P
CH
2
O
O
O
R
1
C ~SCoA +
acid gras activat
L-glicerol 3-fosfat
1-monoacil glicerol 3-fosfat
CH
CH
C
R
1
+ R
2
C ~SCoA
CH
C
R
1
1,2 diacil glicerol 3-fosfat
C
R
2
HO
HO
O
triacilgliceroli
(EC:2.3.1.15) Acil~SCoA : L-glicerol 3-fosfat 1-O-aciltransferaza
62
A. BIOSINTEZA GLICEROL FOSFATULUI
B. BIOSINTEZA ACIZILOR GRAI
C. REACIA GLICEROL FOSFATULUI CU ACIZII GRAI ACTIVAI
BIOSINTEZA TRIACILGLICEROLILOR
n ESUTUL ADIPOS, biosinteza TG (lipogeneza) reprezint modalitatea de
stocare a excesului caloric, lipidic sau glucidic, al organismului.
- Glicerol fosfatul este obinut din glucoz, din intermediarul glicolitic
dihidroxiacetonfosfat;
- Lipogeneza este dependent de glicemie i insulinemie;
- Acizii grai provin din hidroliza TG adipocitare sau din TG exogene
aduse de chilomicroni i de VLDL.
FICATUL dispune de o capaciate mare de sintez a TG, dar nu este un organ de
depozitare a TG.
- Glicerol fosfatul este obinut att din glucoz ct i prin activarea
glicerolului captat din plasm (sub aciunea glicerol kinazei);
- Acizii grai provin din sinteza de novo, din glucoz; ficatul este
principalul organ de conversie a glucozei n lipide;
- TG sunt ncorporate, mpreun cu alte lipide i proteine, n VLDL i
secretate n plasm esuturi extrahepatice
63
n ESUTUL ADIPOS, glicerol-3 fosfatul provine n cantitate apreciabil din
metabolismul glucozei, care n cursul degradrii glicolitice se transform n
intermediarul dihidroxiaceton fosfat. Acesta este redus sub aciunea
glicerol-3 fosfat dehidrogenazei, care are drept coenzim NADH
2
OPO
3
H
2
C H
2
C
C H
2
OH
O
OPO
3
H
2
C H
2
C H
C H
2
OH
OH
+ NADH + H
+
+ NAD
+
Dihidroxiaceton fosfat L-glicerol-3-fosfat
n FICAT, glicerol-3 fosfatul se mai poate forma i prin fosforilarea glicerolului liber
rezultat din hidroliza triacilglicerolilor. Reacia la care particip ATP este catalizat
de glicerol kinaz:
OH
C H
2
C H
C H
2
OH
OH
OPO
3
H
2
C H
2
C H
C H
2
OH
OH
Glicerol
+ ATP
L-glicerol-3-fosfat
+ ADP
A. BIOSINTEZA GLICEROL FOSFATULUI
Premisele descoperirii mecanismului de biosintez
a acizilor grai
S-a pus problema dac biosinteza acizilor grai nu ar putea avea loc printr-
un mecanism invers -oxidrii.
Cteva observaii au sugerat ns c probabil biosinteza i degradarea
acizilor au mecanisme independente. Astfel :
S-a pus uor n eviden c biosinteza acizilor grai are loc predominant n
supernatantul citoplasmatic, n timp ce -oxidarea este un proces
mitocondrial;
Biosinteza este considerabil accelerat de prezena citratului;
Pentru ca procesul de biosintez s aib loc este indispensabil prezena
CO
2
sub form de anion bicarbonat precum i a ATP-ului.
Aceast ultim observaie a fost mai greu de neles, pn cnd S.J. Wakil,
Bressler, F. Lynen etc. pun n eviden faptul c n biosinteza acizilor grai
precursorul imediat este de fapt malonil~SCoA i nu acetil~SCoA.
Cercetri ample au demonstrat apoi c sinteza de novo a acizilor grai
din precursori are loc n fraciunea solubil a citoplasmei i este catalizat
de un sistem multienzimatic, denumit acil sintetaz.
64
B. BIOSINTEZA DE NOVO A ACIZILOR GRAI
Lynen; Wakil
EXTRAMITOCONDRIAL - HIALOPLASM
ACIL SINTETAZA (ACID GRAS SINTETAZA) = COMPLEX MULTIENZIMATIC
O enzim central - Acyl Carrier Protein ACP
7 Enzime periferice: - 2 transacilaze
- o enzim de condensare
- dou reductaze
- o dehidrataz
- o tioesteraz
65
CH
2
C
CH
3
CH
3
O CH
OH
C O
NH
CH
2
CH
2
C O NH CH
2
CH
2
SH
P O
OH
O
CH
2
CH
C
NH
O
Rest de serin (poziia 36)
Lan polipeptidic al ACP (77 aminoacizi)
Structura proteinei care transport grupri acil
(Acyl Carrier Protein, HS-ACP) cofactor complex
Acid pantotenic
Cisteamin
66
ETAPELE BIOSINTEZEI ACIZILOR GRAI
I. Traversarea membranei mitocondriale de ctre moleculele de acetil ~SCoA
II. Formarea precursorului propriu-zis (malonil~SCoA)
C H
3
C
O
~
SCoA +
Acid oxalilacetic
Acid citric
HS-CoA
C H
3
COOH
CH
2
COOH O H
CH
2
COOH
C
O
~
SCoA
+
Acid oxalilacetic
HS-CoA
C
Acid citric
+
ATP
+
ADP + P
i
a)
b)
C H
3
CH
2
HOOC
C
O
~
SCoA
+
Malonil~SCoA
Grupare carboxilic
activat cu biotina
"CO
2
"
+
ATP
ADP + P
i
Acetil~SCoA
carboxilaza
C
O
~
SCoA
67
starter sau primer
III. Intervenia transacilazelor
C H
3
C H
3
CH
2
HOOC
CH
2
HOOC
HSCoA
+ ACP
Acetil ACP
transacilaza
C
O
~
SCoA
C
O
~
SACP
C
O
~
SCoA
HSCoA
+ ACP
Malonil ACP
transacilaza
C
O
~
SACP
68
Acetil ~ SACP
Malonil ~ SACP
CH
2
C
CH
3
CH
3
O CH
OH
C O
NH
CH
2
CH
2
C O NH CH
2
CH
2
SH
P O
OH
O
CH
2
CH
C
NH
O
Rest de serin (poziia 36)
Lan polipeptidic al ACP (77 aminoacizi)
HS-ACP
HS-ACP
HS-ACP
IV. Condensarea dintre starter i precursor
C H
3
CH
2
HOOC
C H
3
C H
3
C H
3
CH
2
CO
2
ACP-SH
C
O
~
SACP +
C
O
~
SACP
Enzim de condensare
HS-Enz
C
O
~
-Enzim de
condensare
S
C
O
~
-Enzim de
condensare
S
+
HS-Enzim de condensare
C
O
C
O
~
SACP
Acetoacetil~SACP
a)
b)
69
Malonil~SACP
Rmne legat de coenzima central !
C H
3
CH
2
C H
3
CH
2
C H
3
CH
C
O
C
O
~
S
Acetoacetil~SACP
ACP
NADPH + H
+
NADP
+
C
OH
C
O
~
SACP
H
Acetoacetil ACP
reductaza
D -- hidroxi butiril ACP
H
2
O
D -- hidroxi butiril ACP
dehidrataza
C C
O
~
SACP
H
1
2 3 4
Trans crotonil ACP
70
V. Reducere
VI. Deshidratare
C H
3
CH
CH
2
CH
2
C H
3
C C
O
~
SACP
H
I. ETAP
Butiril ACP
NADPH + H
+
NADP
+
Enoil reductaza
C
O
~
SACP
Se transfer pe enzima de condensare i se condenseaz cu malonil ~SACP
Succesiunea de reacii se reia de 7 ori
La final, se elibereaz acidul palmitic:
(CH
2
)
14
C H
3
(CH
2
)
14
C H
3
H
2
O
C
O
~
SACP
+
Tioesteraza
COOH
HS-ACP
Acid palmitic
BILAN:
C H
3
CH
2
HOOC
(CH
2
)
14
C H
3
HSCoA
+
+
C
O
~
SCoA C
O
~
SCoA
+
7
14NADPH + H
+
COOH 8
+
14NADP
+
7 +
CO
2
6
+
H
2
O
71
VII: Reducere
Adiia a 2 atomi de carbon la lanul de acil gras: o secven constituit din 4 etape:
Acid gras sintetaza
ACIL SINTETAZA (ACID GRAS SINTETAZA) = COMPLEX MULTIENZIMATIC
Lan polipeptidic multifuncional 7 lanuri polipeptidice, 7 situsuri pentru reacii
diferite, localizate n domenii separate
-cetoacil-ACP sintaza (KS),
malonil/acetil-CoAACP
transferaza (MAT),
-hidroxiacil-ACP dehidrataza (DH),
enoil-ACP reductaza (ER),
-ketoacil-ACP reductaza (KR),
ACP = acyl carrier protein,
(TE) - tioesteraza care elibereaz
palmitatul produs de ACP la sfritul
sintezei
Restul de fosfopantetein de pe
molecula de Acyl Carrier Protein
(ACP) funcioneaz ca un bra
rotitor care deplaseaz ntr-o
micare circular intermediarii
procesului de biosintez
de la o enzim la alta.
Braul preia Acil-ACP i l leag de
Malonil-ACP de 7 ori.
75
Schema general a biosintezei acidului palmitic
Acid gras
sintetaza
BIOSINTEZA DE NOVO A ACIZIOR GRAI
Comentarii
Biosinteza de novo a acizilor grai are loc n hialoplasm, deci extramitocondrial
Din acetil~SCoA i malonil~SCoA, sintetizat prin carboxilarea acetil~SCoA are
loc sinteza acidului palmitic cu participarea unui complex de enzime, denumit
acid gras sintetaza i constituit dintr-o protein central, denumit proteina
purttoare de grupri acil (ACP, Acyl Carrier Protein) nconjurat de 7 enzime
periferice.
Molecula starter sau primer este Acetil~SCoA care se gsete n
mitocondrii, i care trebuie s strbat membrana mitocondrial. Acest proces
are loc fie cu ajutorul acidului citric, fie cu ajutorul carnitinei (n mai mic
msur).
Citratul aadar funcioneaz drept transportor de acetil~SCoA din mitocondrie
n citoplasma extramitocondrial.
76
Reaciile se desfoar n lan (succesiv) cu participarea
echivalenilor reductori ai NADPH
2
NADPH
2
provine n cea mai mare parte din degradarea glucozei pe
calea pentozofosfat.
Biosinteza acizilor grai are loc cu intensitate deosebit n ficatul
vertebratelor.
Molecula precursor este Malonil~SCoA, i se formeaz n citoplasm
prin reacia de carboxilare a Acetil~SCoA. Reacia este catalizat de
acetil~SCoA carboxilaz, enzim dependent de biotin.
77
Comparaie ntre -oxidarea i biosinteza acidului palmitic
FAD
FADH
2
NAD
+
NADH
H
2
O
mitocondrie
CO-S-CoA
CO-S-CoA
CO-S-CoA
HO H
CO-S-CoA
O
CO-S-CoA
CH
3
-CO-S-CoA
CoA-SH
NADP
+
NADPH
H
2
O
citosol
CO-S-ACP
ACP-SH NADP
+
NADPH
CO-S-ACP
CO-S-ACP
CO
2
CO-S-ACP
CO
2
-
CO-S-ACP
O
CO-S-ACP
OH H
biosintez
- oxidare
78
FICAT
MUCHI SCHELETIC i MIOCARD
Reglarea biosintezei triacilglicerolilor de ctre insulin
Insulina stimuleaz conversia
glucidelor i proteinelor
alimentare n lipide.
Deficitul de insulin (n diabetul
zaharat) determin o sintez
diminuat de acizi grai, iar
acetil-CoA este transformat n
corpi cetonici.