Biochimia - Sistemului - Hormonal - 2 Corectat Si Aranjat 20.04.2007

Biochimia sistemului hormonal
1
1. Aspecte generale
Termenul de hormon a fost folosit prima dat de Starling n 1905,
cnd a descoperit secretina, produs de mucoasa duodenal, care regleaz
activitatea secretorie a pancreasului.
ormonii au fost denumi!i ini!ial ca efectori "iochimici endogeni, cu
structur chimic variat, secreta!i n snge de celule specializate sau glande
endocrine #i transporta!i la organele efectoare !int, unde #i manifest
ac!iunea specific. $ceast defini!ie a fost ulterior revizuit, deoarece sunt #i
hormoni care ac!ioneaz chiar asupra celulei secretoare %ac!iune autocrin&
sau asupra celulelor adiacente %ac!iune paracrin&, fr a a'unge n torentul
circulator.
Sistemul hormonal este alctuit din(
glande endocrine #i celule secretorii)
hormoni circulan!i #i cei care ac!ioneaz la nivel local)
!esuturile !int)
receptori hormonali.
Glandele endocrine se caracterizeaz prin urmtoarele(
o singur gland endocrin poate produce mai mul!i hormoni cu
func!ii diferite, cum este de e*emplu adenohipofiza care secret
+ hormoni diferi!i)
mai multe glande endocrine pot secreta acela#i hormon.
Somatostatina este produs att de pancreas, ct #i de
hipotalamus)
unele glande endocrine au o func!ie e*clusiv endocrin
%adenohipofiza, tiroida, etc.&, altele au pe lng cea endocrin #i
una neendocrin %testiculele, ovarele, pancreasul, rinichiul,
creierul&)
glandele endocrine pot fi permanente sau temporare %placenta&.
Celula int reprezint o celul apt s rspund la un semnal
hormonal. ,nii hormoni pot ac!iona numai asupra unui tip de celule, al!ii
pot ac!iona asupra unei mari variet!i de celule.
Bioritmuri hormonale
Secre!ia hormonal prezint aproape n totalitate, periodicitate sau
ritmuri. ,neori e*ist ritmuri multiple, suprapuse pentru un singur hormon.
$ceste ritmuri sunt importante pentru func!ionarea endocrin normal, ele
-
sunt a"sente n strile patologice. Schim"rile de ritm endocrin determin
ntrzierea eli"errii de hormoni. .a'oritatea acestor ritmuri au un ciclu de
-/ ore, denumite circadiene %diurne&. 0itmicitatea este cauzat de oscila!ii
endogene #i este ntre!inut de factori e*terni, numi!i #i marcatori de timp,
ca de e*emplu ciclul lumin1ntuneric sau ciclul de activitate. $stfel, un
ciclu de -/ ore este format din vrfuri #i valori reduse ale concentra!iei
hormonale. 2e e*emplu, secre!ia de cortizol cre#te n timpul nop!ii, atinge
un vrf diminea!a nainte de trezire, apoi n timpul zilei scade, la limita cea
mai 'oas nainte de culcare. 3li"erarea melatoninei din glanda pineal
%epifiz& este un alt e*emplu de "ioritm controlat de ciclul lumin1ntuneric,
prezentnd valori ma*ime n timpul nop!ii.
3*ist mecanisme de control feed1"ac4 care ac!ioneaz, pentru
men!inerea secre!iei n limite reglate, n timpul zilei. $numite cicluri
endocrine opereaz pe scri temporale, altele dect ciclurile circadiene,
unele sunt mai scurte dect o zi, altele sunt mai lungi %ciclul menstrual&.
0itmurile pulsatile %de o"icei perioade de la 15-1- ore& se suprapun
frecvent cu ritmurile circadiene #i au semnifica!ie func!ional. $ceste
ritmuri se numesc ultradiene #i sunt reprezentate pentru 6 #i 7S.
Fig.1 Ritmuri ultradiene pentru LH i FSH
8
. Clasi!icare i caracteristici generale
"a#elul 1. Clasi!icarea hormonilor
Criterii "ipuri de hormoni
1. $up structur
peptide sau proteine) steroidici) deriva!i din T9r)
deriva!i din $: polinesatura!i
. $up locul de producere i
aciune
endocrini) paracrini) autocrini
%. $up mecanismul de
aciune
cu receptori mem"ranari) cu receptori intracelulari
&. $up organul sau celula
care 'l produce
neurohormoni) glandulari) ai tractului gastrointestinal)
renali
(. $up solu#ilitate
hidrofili %peptide, proteine, catecolamine&
lipofili %steroidici, tiroidieni, calcitriol&
). $up aciunea asupra unor
glande
tropici %regleaz secre!ia altor hormoni& #i netropici
;atura chimic a hormonilor este variat, ea determin modul de
transport n snge, timpul de n'umt!ire #i mecanismul celular de ac!iune.
"a#elul . Clasi!icarea hormonilor 'n !uncie de structur
*atura hormonilor Repre+entani
<eptide5proteine5glicoproteine
insulina, glucagon, parathormon, calcitonina, o*itocina,
vasopresina, gonadotropine, corticotropina %$=T&,
tireotropina %TS&, prolactina %<06&, factorii de
cre#tere, somatotropina %ST&, hormonii hipotalamici
eli"eratori %0& #i inhi"itori %0>&, secretina, gastrina,
colecisto4inina, angiotensina)
Steroidici si deriva!i
cortizol, corticosterona, aldosterona, estradiol,
progesterona, testosterona, 1?,-51dihidro*i1calciferoli)
2eriva!i ai tirozinei5amine
adrenalina, noradrenalina, tiro*ina %T
/
&, triiodtironina
%T
8
&.
/
"a#elul %. Clasi!icarea hormonilor dup mecanismul de aciune
"ipul de hormon Repre+entani
>. ormoni cu 0 intracelulari
3strogeni, progestativi, androgeni, glucocorticoizi,
mineralcorticoizi, calcitrioli, hormonii tiroidieni
>>. ormoni cu 0
intramem"ranari
1. cu c$.< ca mesager
secund
@c$.<( glucagon, catecolamine %A1receptori&,
parathormon, calcitonina, vasopresina %B
-
receptori&,
$=T, 7S, 6, TS, =0 %hormon eli"erator al
corticotropinei&, gonadotropina corionic
Cc$.<( catecolamine %?
-
1receptori&, angiotensina >>,
somatostatina, acetilcolina %.
-
1receptori&
-. cu c:.< ca mesager
secund
7actorul atrial natriuretic, rodopsina
8. cu mesager secund( 2$:,
><
8
, =a
-D
=atecolamine %?
1
1adrenergici&, acetilcolina %0
muscarinici&, o*itocina, :n10 %. eli"erator al
gonadotropinelor&, colecisto4inina, gastrina,
vasopresina %B
1
receptori&
/. Sistemul tirozin 4inazic >nsulina, factorii de cre#tere, ST
Caracteristici generale ale hormonilor
;atura chimic a hormonilor influen!eaz, n foarte mare msur,
modul de transport n snge, timpul de n'umt!ire T15- #i mecanismul
celular de ac!iune.
A. Hormonii steroidici
Sunt sintetiza!i de corticosuprarenale, ovare, testicule #i placent,
din colesterol via progesteron, avnd la "aza structurii
ciclopentanoperhidrofenantrenul.
ormonii steroidici au caracter hidrofo", circul n snge lega!i de
proteine, str"at u#or mem"ranele celulare, iar receptorii sunt
localiza!i intracelular.
E alt caracteristic important o constituie faptul c hormonii
steroidici nu sunt depozita!i n glanda endocrin productoare, ci
imediat dup sintez difuzeaz n snge. Fn consecin! rata secre!iei
acestor hormoni este reglat de rata sintezei.
Giosinteza hormonilor steroidici din colesterol are loc printr1o serie
de reac!ii enzimatice, care modific molecula de colesterol prin
pozi!ionri diferite ale gruprilor laterale #i prin diferen!e n gradul
de saturare al ciclului steranic. 7iecare organ steroidogenic este
capa"il s produc numai acel tip de hormon, pentru care con!ine
setul complet de enzime. 2e e*emplu, enzima cheie n sinteza
cortizolului, se gse#te numai n corticosuprarenal, aceasta avnd
e*clusivitate n "iosinteza cortizolului.
5
=ata"olizarea hormonilor steroidici are loc n dou etape(
n prima etap au loc reac!ii de o*idare, reducere, ndeprtri de
su"stituen!i, de o"icei cu participarea enzimelor microzomale. Fn
ma'oritatea cazurilor se formeaz compu#i hidro*ila!i, cu activitate
hormonal sczut, mai solu"ili care pot fi mai u#or elimina!i)
n etapa a doua are loc con'ugarea deriva!ilor hidro*ila!i, forma!i n
prima etap, cu ,2<1glucuronat sau <$<S %8Hfosfoadenozil15H1
fosfosulfat&) se formeaz glucurono1 sau sulfocon'uga!i, care se
elimin pe cale renal, "iliar sau intestinal.
,2<1glucuronat
transferazI
0 E D ,2< 1 glucuronat 0 E glucuronat D ,2<
sulfo1
transferazI
0 E D <$<S 0 E SE
8
D <$<
01E J ormon hidro*ilat
Fn terapie hormonii steroidici pot fi administra!i pe cale oral.
B. Hormonii peptidici , proteici
$ce#ti hormoni sunt secreta!i n afara celulei productoare, din
acest motiv ei sunt sintetiza!i #i procesa!i diferit de proteinele
destinate s rmn n interiorul celulei.
ormonii sunt sintetiza!i pe poliri"ozomi ca preprohormoni sau
prehormoni. <eptida sintetizat prezint la captul ;1terminal o por!iune
format din 801K0 aminoacizi denumit peptid semnal. ,n comple* de
recunoa#tere al semnalului S0< %format din + proteine #i un $0;& se leag
la e*tremitatea ;1terminal a noii peptide, dup ce n preala"il au fost
polimeriza!i apro*imativ 151K0 aminoacizi. $cest fapt opre#te transla!ia
ulterioar, pn cnd comple*ul semnalului de recunoa#tere se leag de o
protein platform %receptor pentru S0<&, localizat pe fa!a citosolic a
reticulului endoplasmatic, iar ri"ozomul de un receptor specific, ri"oforina.
$stfel ri"ozomul func!ional este adus la suprafa!a mem"ranei 03 ceea ce
permite translocarea ulterioar a lan!ului polipeptidic, sintetizat prin
mem"rana 03. 2up acest proces particula de recunoa#tere a semnalului se
eli"ereaz n citoplasm, iar apoi este continuat transla!ia. <eptida care
cre#te, este direc!ionat spre cistern prin intermediul unor canale de
transport denumite LtransloconiL, prin care proteina nou format trece n
cisternele 03. <roteina nou sintetizat este eli"erat de peptida semnal de
ctre o peptidaz semnal, localizat pe suprafa!a cisternal a mem"ranei.
<olipeptida este apoi transportat din cistern spre aparatul :olgi, unde este
mpachetat ntr1o vezicul secretoare, legat de mem"ran, pentru ca apoi
s fie eli"erat n citoplasm, Fn aparatul :olgi sunt ata#ate #i fragmentele
+
oligoglucidice n cazul glicoproteinelor.
5 H
8 H
6ant polipeptidic
,
0eceptor pentru ri"ozomi
%ri"oforine&
<olipeptid %preprohormon&
<eptidazI semnal
.
.
.
.
$,:
=odon
stop
.
.
.
.
.
.
semnal
S0<
0eceptor
pentru S0<
6umen 03
$
$
$
Fig. -lustrarea procesului de #iosinte+ a proteinelor cu e.idenierea rolului
particulei de recunoatere a semnalului /SR01
<olipeptidul primar se nume#te prehormon sau preprohormon.
Fnlturarea peptidei semnal produce hormonul sau prohormonul.
<rohormonul este apoi clivat pentru producerea hormonului activ. =liva'ul
final se produce deseori, n timp ce prohormonul se afl n aparatul :olgi
sau granula secretoare.
<eptidI
semnal %pre.& ormon
6ocul de cliva' pentru
producerea hormonului
<eptidI
semnal %pre.&
<ro1secventa
ormon
<rimul
cliva'
$l doilea cliva'
<rehormon <reprohormon
Fig.% 2odul de acti.are a pre i preprohormonilor
2e e*emplu, insulina este sintetizat ca preproinsulin, n cisternele
reticulului endoplasmatic rugos, este clivat la proinsulin #i mpachetat n
vezicule secretorii, form su" care acestea ptrund n aparatul :olgi. $ici
are loc al -1lea cliva' cu desprinderea %din interiorul lan!ului polipeptidic&
peptidului = #i a insulinei, cu structur "icatenar. Bezicula secretorie
matur con!ine cantit!i echimolare de insulin #i peptid =.
3*ist #i cazuri, cnd un prohormon con!ine mai mul!i hormoni, cum
este proopiomelanocortina, din care se formeaz $=T, .S, lipotropina,
endorfine #i en4efaline.
ormonii peptidici 5 proteici sunt depozita!i n gland su" !orm de
K
granule secretoare #i sunt eli"era!i prin e*ocitoz. $cest proces
necesit energie, =a
-D
#i un citoschelet intact.
ormonii peptidici 5 proteici sunt hidrofili, solu"ili n ap %e*cep!ie
factorul de cre#tere de tip insulinic #i a hormonului de cre#tere1ST&
circul li"eri n snge, motiv pentru care au T15- scurt. ,nii din
hormonii peptidici se elimin prin urin su" form activ. $stfel,
7S #i 6 sunt prezen!i n urina femeilor post menopauz, pentru c
la acestea nivelele de gonadotropin din ser sunt ridicate. Testele de
graviditate se "azeaz pe prezen!a n urin a gonadotropinei
corionice placentar %h=:&.
6a nivel celular ac!ioneaz prin intermediul receptorilor mem"ranari
%nu ptrund n celul&.
=ata"olizarea hormonilor polipeptidici are loc n ma'oritatea
cazurilor prin proteoliz, n lizozomi. Totu#i sunt anumi!i hormoni
care con!in aminoacizi modifica!i, de e*emplu, sunt hormoni
eli"era!i din hipotalamus la care aminoacidul ;1terminal poate fi
acidul cicloglutamic, iar la captul =1terminal un aminoacid amid.
Fn acest caz inactivarea are loc prin desfacerea inelului cicloglutamic
sau clivarea amidei =1terminale. ,nii hormoni cu structur ciclic,
realizat printr1o punte disulfuric, cum sunt o*itocina #i
vasopresina, pot fi degrada!i prin ac!iunea com"inat a
cisteinaminopeptidazei #i glutation1transhidrogenazei urmat de
proteoliz.
ormonii peptidici 5 proteici nu se administreaz pe cale oral, fiind
hidroliza!i de ctre enzimele digestive.
C. Hormonii deri.ai din tiro+in
Sunt reprezenta!i de catecolamine %adrenalina, noradrenalina& #i
hormoni tiroidieni
Catecolaminele sunt sintetizate n medulosuprarenale, au caracter
hidrofil, circul n snge li"ere sau sla" legate de al"umin, au T15-
scurt %10180L&. ;u ptrund n celule, ci ac!ioneaz prin intermediul
receptorilor mem"ranari. Sunt stoca!i intracelular n granule
secretoare legate de mem"ran.
Hormonii tiroidieni sunt pu!in solu"ili n ap, fiind transporta!i n
snge, lega!i de proteine transportoare specifice % 99M&. 2in aceast
cauz T15- sunt lungi( tiro*ina %T
/
& K zile #i triiodtironina %T
8
& 1 -/ h.
3i pot traversa mem"ranele celulare, iar receptorii lor au localizare
intranuclear.
Hormonii tiroidieni sunt depozita!i e*tracelular n coloid su" form
de tireoglo"ulin iodurat, care reprezint o rezerv u#or mo"iliza"il de
hormoni tiroidieni. Hormonii tiroidieni se pot administra pe cale oral,
fiind u#or a"sor"i!i.
N
%. "ransport
ormonii sunt transporta!i n plasm diferit, n func!ie de natura lor
chimic, astfel(
hormonii peptidici i catecolaminele3 hidrosolu"ili, circul li"eri,
e*cep!ie face somatomedina, care este asociat cu o protein
transportoare)
hormonii steroidici3 tiroidieni3 calcitriolii3 fiind liposolu"ili, sunt
transporta!i de ctre proteine specifice de legare, de o"icei
glo"uline, denumite glo"uline care leag hormoni %hormone1
"inding glo"ulin, G:&. 3le au specificitate pentru un hormon sau
grup de hormoni. =apacitatea de legare a proteinei determin
cantitatea de hormon li"er, care reprezint forma activ. $l"umina
seric are afinitate mic de legare pentru mul!i hormoni
liposolu"ili, dar, fiind n concentra!ie mare, reprezint o rezerv
important de legare a hormonilor e*cedentari.
<roteinele care transport hormoni steroizi sunt( glo"ulina care leag
corticosteroizi %corticosteroid "inding glo"ulin, =G:&, glo"ulina care leag
hormonii se*uali %se* hormone "inding glo"ulin, SG:&, proteina care
leag androgenii %androgen "inding protein, $G<&.
CBG sau transcortina % 5- 42, constanta de legare pentru
cortizol 4
a
J-,/10
K
.
11
#i concentra!ie plasmatic de 81/ mgM&
leag apro*imativ N0M din corticosteroizii din snge. =ortizolul se
leag n propor!ie de K0M de =G<, --M mai la"il de al"umin #i
NM este li"er. $ldosterona #i androgenii corticali se leag sla" de
=G: %apro*imativ 10M& #i +0M de al"umina seric, care are
capacitate mare de legare pentru ace#ti hormoni.
$stfel, cortizolul va ocupa mai repede locurile de legtur ale =G:. Fn
timpul stresului, cnd secre!ia de cortizol este mare, locurile de legare ale
=G: sunt saturate, astfel nct al"umina seric poate prelua e*cesul de
cortizol. =G< leag cu aceea#i afinitate #i progesterona.
SHBG % /0 42, 4
a
J10
9
.
11
&, leag testosterona cu afinitate mult
mai mare dect estrogenii, la femei. =oncentra!ia SG: din
plasm nainte de pu"ertate este apro*imativ egal la am"ele se*e,
dar la pu"ertate, cnd func!iunea hormonilor se*uali devine
important, se produce o scdere mic a nivelului SG: din
9
circula!ie la femei #i o scdere important la "r"a!i, asigurnd o
cantitate corespunztoare de testosteron #i 1K11estradiol nelegate
%active&. Gr"a!ii adul!i au apro*imativ 15- din cantitatea de SG:
n circula!ie comparativ cu femeile, astfel nct testosterona
nelegat la "r"a!i este de apro*imativ -0 ori mai mare dect la
femei. Fn plus, totalul concentra!iei de testosteron %legat #i
nelegat& este de /0 ori mai mare la "r"at. Testosterona ns#i
scade nivelele de SG: din snge, n timp ce 1K11estradiolul
ridic aceste nivele n snge.
AB0 este produs de celulele Sertoli, ca rspuns la testosteron #i
7S, stimulnd secre!ia proteic n aceste celule. ;u are
importan! n circula!ia general, ci ac!ioneaz la nivel local,
asigurnd rezerva de progesteron, pentru producerea de
constituien!i proteici ai spermei.
Hormonii tiroidieni circul n plasm fi*a!i pe dou proteine
transportoare specifice( glo"ulina care leag hormonii tiroidieni
%th9ro*ine "inding glo"ulin, TG:& #i preal"umina care leag
tiro*ina %th9ro*ine "inding preal"umin, TG<$&.
"BG % 50 42& este o glicoprotein sintetizat n ficat, cu o mare
afinitate pentru hormonii tiroidieni, dar capacitatea de legare este
sczut, deoarece are un singur situs de legare pentru T
8
sau T
/
.
3strogenii #i contraceptivele orale cresc sinteza acestei proteine, iar
androgenii #i glucocorticoizii o scad. ,nele medicamente, ca
fenitoina #i salicila!ii, scad afinitatea de legare a TG:1ului pentru
hormonii tiroidieni. TG: leag apro*imativ K0M din hormonii
tiroidieni, avnd afinitate mai mare pentru T
/
.
"B0A este o preal"umin care leag numai T
/
avnd afinitate mai
mic de legare, comparativ cu TG:, iar cantitatea transportat este
numai de -0M.
10
&. Reglarea hormonal
Se realizeaz prin mai multe mecanisme(
-. 0eglarea prin cone*iune invers %feed1"ac4&)
--. 0eglarea la nivelul receptorilor din !esuturile !int)
---. 0eglarea neurogen.
Tropine
Hormoni
efect fiziologic
a
b
c
d
-/+
-/+
+
-/+ -/+
-/+
Hipotalamus
RH
Adenohipofiza
Glande endocrine
( sau )
Organ efector
( sau )
Glande endocrine
Fig.& Sisteme de reglare ale secreiei endocrine
a. reglare direct) ". feed1"ac4 lung) c. feed1"ac4 scurt) d. feed1"ac4 ultrascurt
-. 2ecanismul !eed4#ac5 poate fi pozitiv sau negativ. .a'oritatea
glandelor endocrine %tiroid, gonade, suprarenale& sunt controlate prin
intermediul hipofizei anterioare, care produce hormoni %tropine& cu func!ii
de reglare asupra acestor glande.
.ecanismele feed1"ac4 se pot realiza(
direct 1 cnd secre!ia glandei endocrine este influen!at de
parametrul "iologic pe care l controleaz astfel(
scderea calcemiei declan#eaz eli"erarea de parathormon cu
11
ac!iune hipercalcemiant, iar hipercalcemia declan#eaz eli"erare
de calcitonin)
cre#terea glicemiei declan#eaz eli"erarea de insulin cu ac!iune
hipoglicemiant, iar hipoglicemia stimuleaz secre!ia de glucagon.
indirect 1 prin intermediul hormonilor hipotalamici, care stimuleaz
%0& sau inhi" %0>& eli"erarea de tropine hipofizare. Secre!ia
hormonilor hipotalamici este controlat prin feed1"ac4
negativ5pozitiv, att de hormonii glandelor periferice, dar #i de
tropina hipofizar %fig./&.
3*ist 8 tipuri de sisteme feed1"ac4(
"ucla lung 1 ntre secre!ia hormonilor glandulari #i a celor
hipofizari #i hipotalamici)
"ucla scurt 1 ntre secre!ia hipofizei anterioare #i cea a hormonilor
hipotalamici)
"ucla ultrascurt 1 nivelul hormonului #i poate regla propria
produc!ie.
--. Reglarea la ni.elul receptorilor din !esuturi se realizeaz prin
modificarea numrului de receptori, n func!ie de concentra!ia hormonal
astfel(
o cre#terea concentra!iei hormonale determin descre#terea
numrului de receptori pentru hormonul respectiv, are loc a#a1
numita reglare reducti. /do6n regulation1 #i poate fi
considerat un feed1"ac4 negativ)
o scderea concentra!iei de hormon din snge produce cre#terea
numrului de receptori pentru hormonul respectiv, reglare 'nalt
sau ascendent %up regulation1 #i reprezint un mecanism de
feed1"ac4 pozitiv.
---. Reglarea neurogen se realizeaz astfel(
secre!iile endocrine sunt influen!ate, direct sau indirect, de ctre
creier, dar #i hormonii pot influen!a activitatea creierului)
termina!iile nervoase pot eli"era n snge su"stan!e neuroendocrine
sau neurohormoni, care fac legtura ntre sistemul nervos #i cel
hormonal. 3i sunt transductori neuroendocrini, transformnd
activitatea nervoas n descrcare hormonal.
1-
(. Receptorii hormonali
0eceptorii hormonali sunt componente care se afl pe suprafa!a sau n
interiorul celulelor, capa"ile s recunoasc un hormon, s l fi*eze #i s
ini!ieze evenimente, care s constituie rspunsul celular la mesa'ul e*tern.
6ocalizarea receptorilor este(
pentru hormonii hidrosolu"ili n mem"rana citoplasmatic)
pentru hormonii liposolu"ili %steroidici, tiroidieni, calcitrioli&
intracelular.
(.1. Receptorii mem#ranari
Structur7 sunt proteine, de cele mai multe ori oligomere sau
multidomeniale, care con!in cel pu!in 2 regiuni active(
una de !i8are a hormonului)
alt regiune care prelucrea+ i trans!er %transduce& semnalul
e*tern unui mecanism efector intracelular, care l transform n rspuns
"iologic.
0eceptorii sunt proteine alosterice, cele 2 situsuri active comunic
ntre ele prin transformri conforma!ionale, ini!iate de fi*area hormonului n
situsul de legare.
>nterac!iunea 0 %asemntoare interac!iunii unui su"strat cu centrul
activ al enzimei& se realizeaz prin for!e necovalente, este reversi"il #i
prezint o specificitate foarte nalt, prin complementaritate chimic #i
geometric dintre hormon #i centrul de legare.
=onstanta de disociere a comple*ului 0, msoar afinitatea
receptorului pentru hormon #i are valorile ntre 10
1+
. 110
110
., ceea ce
denot o afinitate foarte mare ntre hormon #i receptorul su. $ceast
comportare este determinat de concentra!ia plasmatic foarte redus a
hormonilor.
3*ist posi"ilitatea ca un receptor s lege #i al!i compu#i %analogi ai
hormonului&, situa!ie n care apar 2 posi"ilit!i(
a) legarea s fie productiv, adic s produc rspunsul celular)
acest compus se nume#te agonist %prezint activitate intrinsec&9
b) legarea s fie neproductiv, fr rspuns celular) su"stan!a este
un antagonist %nu prezint activitate intrinsec&.
-ntensitatea rspunsului celular la un mesager, depinde de(
18
numrul de receptori #i gradul de ocupare al acestora)
e*isten!a unor receptori de rezerv %spare receptors&, care
permite o"!inerea unui rspuns "iologic ma*im, fr ca to!i receptorii s fie
ocupa!i. Se consider c n aceste cazuri, numrul de receptori este mai mare
dect capacitatea sistemului transductor de prelucrare a informa!iei.
7actorii care determin numrul de receptori,celul sunt(
1. Concentraia plasmatic a hormonului
a) un nivel ridicat #i prelungit al hormonului, determin scderea numrului de receptori)
apare fenomenul de reglare reductiv sau doOn regulation %e*emplu pentru insulin, glucagon,
hormonii de cre#tere&)
b) n alte cazuri, o concentra!ie sczut a hormonului, determin cre#terea numrului de
receptori, are loc o reglare nalt Pup regulationQ %pentru prolactin de e*emplu&.
Scderea numrului de receptori mem"ranari la o stimulare hormonal crescut are loc prin
endocitoza comple*elor 0 intracelular, unde pot fi degradate. >n unele cazuri, endocitoza poate fi
reversi"il. 0eceptorii din particulele endocitate sunt transforma!i n vezicule secretorii, de unde, la
primirea unor semnale e*tracelulare, pot fi redistri"ui!i pe suprafa!a celular %fenomenul de
LinternalizareL&.
. Fos!orilarea receptorilor su" ac!iunea unor protein14inaze specifice, reprezint un alt
mecanism de reglare a activit!ii receptorilor #i a distri"u!iei lor celulare.
a& 0eceptorul A1adrenergic este fosforilat la nivelul resturilor de Ser a comple*ului 0 su"
ac!iunea unor 4inaze c$.<1dependente. =omple*ul 0 fosforilat este internalizat prin endocitoza. >n
veziculele endocitate receptorul este defosforilat.
2ac concentra!ia hormonului circulant scade, receptorii pot fi redistri"ui!i n mem"rana
celular.
"& 0eceptorii insulinei #i ai factorilor de cre#tere dispun de un alt mecanism de reglare. $ce#ti
receptori au activitate intrinsec de protein14inaze) formarea comple*ului 0 determin
autofosforilarea receptorului, cu modificarea func!iei sale.
Tipul de receptori este mult mai mic dect al hormonilor. $stfel,
receptorii pentru mai mul!i hormoni, au trsturi comune #i sunt grupa!i pe
familii. 0eceptorii din aceea#i familie au asemnri structurale #i mecanisme
transductoare comune.
-. Familia receptorilor cu : segmente transmem#ranare /'nrudii
cu receptorul ;4adrenergic1 cuprinde7
receptorul pentru catecolamine A1adrenergic)
receptorul pentru acetilcolin de tip muscarinic)
receptorii pentru serotonin %cu e*cep!ia su"tipului 51T
8
&)
proteine fotoreceptoare din retin %de tipul rodopsinei&)
receptorul glucagonului, al ST10, o*itocinei, vasopresinei,
angiotensinei, calcitoninei, dopaminei, melanocortinei,
corticotropinei, etc.
0eceptorii din aceast familie ac!ioneaz prin intermediul proteinelor :.
a1 Receptorul ;4adrenergic are captul ;1terminal localizat
e*tracelular, cu - lan!uri oligozaharidice legate la $sn. 6an!ul polipeptidic
str"ate de K ori mem"rana celular, formnd 8 "ucle e*tracelulare #i 8
intracelulare) poate fi fosforilat de o 4inaz specific, la nivelul resturilor de
Ser. Situsul de legare al hormonului este localizat pe fa!a e*tern a
receptorului, fiind format dintr1un "uzunar ntre elicele transmem"ranare. E
"ucl intracelular particip la transducerea semnalului e*tern %prin
1/
intermediul proteinelor :&. S1a sta"ilit c domeniul transmem"ranar #ase are
rol n stimularea adenilat ciclazei. <rin su"stitu!ia restului de =9s din acest
domeniu s1a o"!inut o muta!ie cu aceea#i afinitate de fi*are a ligandului, dar
cu capacitate sczut de activare a adenilat ciclazei. Situsurile =9s110+, 1N/,
190 #i 191 au rolul de a sta"iliza conforma!ia pliat corect, dar #i n legarea
liganzilor. 0estul $sp1118 leag aminele "iogene, Ser1-0/, -0K sunt
necesare pentru legarea normal #i activarea agoni#tilor catecolaminelor. ,n
rest palmitoil este legat la =9s18/1, care penetreaz stratul mem"ranar,
legnd aceast parte a domeniului intracelular de mem"rana celular. Ser1
-+0, 8/+, sunt situsuri fosforilate de protein 4inaza $ %c$.<1dependent&.
Fig.( <n model al receptorului 4adrenergic
#1 Rodopsina #i alte proteine din retin au structur asemntoare
receptorilor de tip A1adrenergic. =uprinde K segmente elicoidale trans1
mem"ranare #i poate fi fosforilat n regiunea =1terminal. :ruparea
cromofor, 111cis1retinalul, este plasat n centrul moleculei, ntre - elice.
0odopsina se aseamn cu receptorii hormonali, nu numai din punct de
vedere structural, ci #i prin mecanismul de transduc!ie a luminii %semnalul
e*tern&, ntr1un rspuns celular.
c1 Receptorul calcitoninei este format din K segmente trans1
mem"ranare, care poate activa diferite sisteme efectoare n func!ie de !esut
#i de ciclul celular. $stfel, n culturile de celule renale sincronizate,
calcitonina activeaz adenilat ciclaza n faza :-, iar n faza S activeaz
ciclul fosfatidilinozitolic.
$ctivarea sistemului fosfatidilinozitolic determin activarea protein1
4inazei =. Fn unele organe, ca de e*emplu n creier, este inhi"at adenilat
ciclaza dar nu prin intermediul proteinelor :.
d1 Receptorii "SH4ului sunt de dou tipuri( tipul 1 prezent pe
suprafa!a celulelor foliculare #i tipul - prezent n adipocite, limfocite,
fi"ro"la#ti #i gonade cu rol nc incert. 0eceptorii TS1ului de tip 1
ac!ioneaz, n principal, pe calea adenilat ciclaz 1 c$.<, influen!nd toate
etapele de "iosintez a hormonilor tiroidieni. 0eceptorii TS de tip - sunt
15
incrimina!i a fi implica!i n "oala :raves, n producerea unor tul"urri ale
fi"ro"la#tilor retrooculari, care duc la e*oftalmie, dar #i ale fi"ro"la#tilor din
pielea regiunii periti"iale, ce determin mi*edemul periti"ial.
e1 Receptorii .asopresinei 1 familie de receptori mem"ranari care
leag vasopresina. Se cunosc - tipuri de receptori n func!ie de localizare( B
1
%B
1a
vascular5hepatic #i B
1"
hipofiza anterioar& #i B
-
%renal&. 0eceptorii B
1
sunt cupla!i prin intermediul proteinelor : la sistemul efector al fosfolipazei
= #i B
-
la cel al adenilat ciclazei.
!1 Receptorul pentru colecisto5inin %==R& este o protein cu K
segmente transmem"ranare care leag toate formele de colecisto4inin #i i
manifest efectele intracelulare. 3*ist - izoforme $ #i G care leag #i
gastrina. $c!ioneaz prin intermediul proteinelor :
p
stimulnd fosfolipaza
=, #i, implicit, sistemul fosfatidil inozitolic.
g1 Receptorul angiotensinei %$T& 1 protein cu K segmente
transmem"ranare care leag angiotensina #i i mediaz efectele intracelulare.
$u fost identificate dou tipuri de receptori $T
1
#i $T
-
. Fn !esuturile
periferice, receptorii $T
1
interac!ioneaz cu proteinele :, inhi"nd adenilat
ciclaza #i activnd fosfolipazele = #i $
-
. 0eceptorii $T
-
stimuleaz
fosfotirozin fosfataza, ceea ce duce la inhi"area guanilat ciclazei.
--. Familia receptorilor cu acti.itate en+imatic protein45ina+ic
tiro+in4speci!ic3 cuprinde receptorii insulinei #i ai factorilor de cre#tere.
a) Receptorul insulinei3 prezent n mem"rana tuturor celulelor la
mamifere %numrul de receptori5celul variaz ntre 10
-
1 10
5
&, este un
tetramer ?
-
A
-
%850 42&. 6an!urile ? %185 42& sunt n totalitate e*tracelulare,
iar cele A %95 42& au segmentele ;1terminale e*tracelulare, cte un segment
transmem"ranar, iar capetele =1terminale se afl n citoplasm. 6an!urile ?
#i A sunt legate prin - pun!i disulfurice. $m"ele su"unit!i sunt codificate de
o singur gen care este transcris ntr1un m$0;, translatat apoi ntr1un
proreceptor. $cesta este glicozilat #i se formeaz legturile disulfurice,
nainte de a se cliva, pentru a forma receptorul activ, care se insereaz n
mem"rana plasmatic. 0eceptorul con!ine un domeniu de legare al insulinei,
constituit din segmentele ;1terminale ale lan!urilor ?. 2up legarea
insulinei la receptor, are loc o autofosforilare. Sunt fosforilate cte - resturi
de T9r din fiecare lan! A. =a urmare, are loc cre#terea eficien!ei ca protein1
4inaz a receptorului, ceea ce determin fosforilarea unor proteine celulare,
dintre care dou se numesc su"straturi ale receptorilor insulinici %>0S11 #i
>0S1-&.
1+
2omeniu
"ogat n
cisteinI
ss ss
2omeniu de tip
imunoglo"ulinic
2omeniu
4inazic
0eceptor
3:7
0eceptor
insulinic
0eceptor
>:711
0eceptor
;:7
0eceptor
<2:7
0eceptor
.1=S7
0eceptor
7:7
0eceptor
B3:7
=>TESE6
.em"ranI
plasmaticI
ss
Fig.) Familia receptorilor cu acti.itate tiro+in45ina+ic
0eceptorii mutan!i care au su"unit!i defecte, posed activitate specific tirozin1
4inazic n a"sen!a insulinei, ceea ce indic c su"unitatea are rol reglator ce inactiveaz
activitatea 4inazic a su"unit!ii . $ceast ini"i!ie este nlturat prin legarea insulinei.
3*ist "olnavi dia"etici care posed muta!ii n structura receptorului, ceea ce determin
rezisten! la insulin, avnd nevoie de doze de 1011000 ori mai mari dect cele uzuale.
b) Receptorul !actorului de cretere epidermal /=GF1 este
format dintr1un lan! polipeptidic, avnd captul =1terminal localizat
intracelular, iar cel ;1terminal se afl e*tracelular. 2omeniul cu activitate
protein14inazic T9r specific este localizat intracelular. 7unc!ioneaz
asemntor cu receptorul insulinei.
c) Receptorul hormonului de cretere /S"H1 este prezent n toate
!esuturile, concentra!ia cea mai mare se afl n ficat. 0eceptorul posed un
domeniu e*tracelular, format din -/+ aminoacizi, cu + locuri poten!iale
pentru glicozilare, un domeniu transmem"ranar #i unul intracelular, format
din 850 aminoacizi.
$ctivarea receptorului pentru ST are loc prin dimerizarea a dou
molecule de receptor pentru o molecul de hormon. <rocesul are loc n dou
etape #i anume( fi*area unei molecule de receptor la situsul 1, pe spirala / a
ST1ului, apoi a celei de a doua molecule de receptor pe situsul -, de pe
spirala 1 %vezi fig. 8N&.
ST1ul circul n plasm su" form monomeric #i dimeric. 7orma
monomeric este asociat cu proteine specifice %ST1G<&.
1K
1 -
1 -
T9r
T9r 1 < < 1 T9r
< 1 <roteine
%implicate n mitozI&
=restere
,
Fig.: Acti.area sec.enial a receptorului S"H
---. Receptorii care reglea+ canalele ionice. ormonii care se leag
la ace#ti receptori, deschid canale ionice. ,n e*emplu elocvent l reprezint
receptorii care deschid canalele de calciu, ceea ce determin ptrunderea
calciului n celul.
0eceptorii cupla!i cu canale ionice fac parte dintr1un comple*
multimolecular. 2e e*emplu, legarea unui neurotransmi!tor permite
deschiderea rapid a canalelor ionice, care sunt permea"ile n mod selectiv
pentru anioni #i cationi. >onii trec spre interior sau spre e*terior, n func!ie
de gradientul de concentra!ie care e*ist de o parte #i de alta a mem"ranei
celulare. 2in aceast categorie fac parte receptorii nicotinici ai acetilcolinei
din mu#chi #i nervi, receptorii pentru glutamat #i :$G$, receptorii pentru
glicin din S;=, receptorii 51T
8
pentru serotonin.
(.. Receptorii intracelulari
Sunt receptorii hormonilor steroidici %estrogeni, progestativi,
androgeni, corticosuprarenali&, calcitriolilor, ai hormonilor tiroidieni #i
acidului retinoic) difer de receptorii mem"ranari prin structur, distri"u!ie
#i modul de ac!iune. $ce#ti hormoni fiind lipofili, str"at u#or mem"ranele
celulare. ,nii autori consider c transportul hormonilor prin mem"rana
celular, nu are loc prin simpl difuzie, ci poate fi vor"a de un transport
mediat de anumite proteine.
1N
; =
2omeniu varia"il
2omeniu
de legare
la $2;
2omeniu de
legare al hormonului
:lucocorticoid
.ineralcorticoid
<rogesteron
3strogeni
2ihidro*i calciferoli
T
8
%triiod tironina&
$cid retinoic %receptor &
Fig.> 4 Super!amilia receptorilor hormonilor steroidici
0eceptorii intracelulari se caracterizeaz prin urmtoarele(
sunt locali+ai 'n citoplasm pentru glucocorticoizi #i aldosteron) 'n nucleu
pentru hormonii tiroidieni, estrogeni, progesteron, androgeni, calcitrioli,
acid retinoic)
sunt proteine cu cteva sute de aminoacizi, care posed 3 domenii distincte(
a& domeniul ;1terminal de dimensiuni varia"ile cu rol reglator)
"& domeniul de legare al hormonului n regiunea =1terminal)
c& un domeniu prin care se leag la cromatin, influen!nd procesul de transcriere.
$ceste domenii au aceea#i localizare n molecula receptorului #i prezint o nalt analogie
structural. 3le sunt "ogate n =9s formeaz motive structurale care permit legarea de 03
%elementul rspunsului hormonal sau Lhormon responsive elementL& din $2; #i sunt active
numai prin fi*area hormonului. ;umai comple*ul 0 se fi*eaz la un 03, care este situat
n amonte de promotor. 7i*area comple*ului 0 pe aceste 03, regleaz viteza cu care
gena respectiv este transcris. :lucocorticoizii, progesterona, aldosterona #i androgenii
recunosc #i se leag la acela#i 03, iar estrogenii, hormonul tiroidian #i acidul retinoic au
03 diferite.
Toate elementele de rspuns %cu o singur e*cep!ie pentru
glucocorticoizi& func!ioneaz ca elemente pozitive, deoarece legarea de
receptor determin o transcrip!ie crescut a genelor asociate. 3lementul de
rspuns al glucocorticoizilor negativi produce represia genei
proopiomelanocortinei %<E.=& #i altor gene importante. 0epresia mediat
de glucocorticoizi a genei <E.= care con!ine secven!a $=T1ului, 'oac
un rol cheie n mecanismul feed "ac4 negativ, reglnd astfel rata de secre!ie
a $=T1ului #i implicit a cortizolului.
19
"a#elul &. Sec.enele unor HR=
Hormoni Structura HR=
<ozitivi
:lucocorticoizi
.ineralcorticoizi
<rogesteron
$ndrogeni
5H1::T$=$nnnT:TT=T18H
3strogeni 5H1$::T=$nnnT=$=T18H
ormoni tiroidieni
$c. retinoic
5H1:$T=$nnnnnT:$==18H
=03 %c$.<& 5H1T:$=:T=$18H
;egativi
:lucocorticoizi 5H1$TS$=.nnnT:$T= T18H
n J oricare din cele / "aze) S J "az purinic) T J "az pirimidinic.
,n motiv structural des ntlnit la receptorii intracelulari este
amprenta de zinc %zinc finger&. $ceast structur con!ine o pereche de
resturi de =9s urmat de apro*imativ 1- resturi de aminoacizi #i alt pereche
de resturi de =9s. <erechile de =9s coordineaz ionii de zinc, a#a nct
ceilal!i aminoacizi formeaz o proeminen! asemntoare unui deget.
Fig.? Amprenta de +inc3 un moti. structural pentru legarea la A$*
$lt motiv structural care favorizeaz dimerizarea receptorilor este
fermoarul de leucin, format dintr1o regiune de apro*imativ 85 resturi de
aminoacizi, din care tot al K1lea este 6eu, prin care se realizeaz dimerizarea
fie ca homodimeri sau heterodimeri. Uona de tip fermoar de leucin nu se
leag direct la $2;, ci faciliteaz dimerizarea #i formarea unor domenii
specifice de legare la $2;, "ogate n $rg #i 69s.
-0
2omenii de
activare
;
-
6 6
6 6
6 6
6 6
6 6
=EE =EE
2omeniul de
legare la $2;
7ormare de
hetero 5 homo
dimeri
2omenii de legare
la $2;
;
-
Fig.1@ 2odel de interaciune a proteinelor de tip A!ermoarA de leucin
cu anumite segmente din A$*
0eceptorii hormonilor steroidici cu localizare citoplasmatic %pentru glucocorticoizi #i mineralcorticoizi& se gsesc n
form inactiv lega!i de un comple* proteic inhi"itor, care con!ine proteina #ocului termic %sp 90& n form dimeric. Fn aceast
structur a receptorului situsul de legare la 03 din $2; este "locat. 7ormarea comple*ului 0 determin modificri
conforma!ionale care, eli"ereaz situsul de legare la $2;, prin eliminarea dimerului sp 90.
0eceptorii nucleari nu sunt asocia!i cu sp, se gsesc n form inactiv #i se activeaz numai prin fi*area hormonului,
cnd are loc #i dimerizarea lor. 2imerizarea monomerilor receptorilor este necesar pentru legarea eficient de $2; #i activarea
transcrip!iei.
Fig.11 2odel de acti.are al unui receptor pentru hormonii steroidici3
cu locali+are citoplasmatic
Fn cazul receptorilor intracelulari pentru hormonii steroidici, reglarea
reductiv #i nalt se realizeaz prin influen!area transcrip!iei m$0; al
receptorului caracteristic. Tre"uie su"liniat c reglarea reductiv a
receptorilor hormonilor steroidici este cea mai frecvent form de
-1
autoreglare, totu#i ea nu este comun tuturor celulelor !int.
0eglarea reductiv a receptorilor intracelulari steroidici se produce
prin reducerea nivelului de m$0;1receptor, ceea ce duce la scderea
moleculelor receptoare. :ena receptorului poate avea un element de rspuns
specific, pe promotorul su, a crei ac!iune produce inhi"area trasncrip!iei
m$0;1receptorului. E alt posi"ilitate este ca receptorul s stimuleze
transcrip!ia unei gene ce codific o protein care degradeaz m$0;1ul
receptorului. 0eglarea reductiv de ctre propriii liganzi, 'oac un rol
fiziologic important, pentru c nu permite suprastimularea celulelor !int,
atunci cnd nivelele de hormoni din circula!ie cresc.
0eglarea nalt, mai rar ntlnit, este "ine eviden!iat pentru
glucocorticoizi ntr1un numr mare de celule !int. <entru c aceste celule
sunt inhi"ate s creasc de ace#ti hormoni, s1a sugerat ini!ial, c reglarea
nalt mediat hormonal este necesar inhi"rii cre#terii. Totu#i, faptul c
reglarea nalt mediat de glucocorticoizi are loc #i n celulele limfoide, care
prezint receptori glucorticoidici, dar nu este inhi"at cre#terea de ctre
ace#ti hormoni, demonstreaz, c aceast autoreglare pozitiv nu este nici
rezultatul, nici cauza pentru stoparea cre#terii mediat hormonal.
Fn stare inactiv receptorii represeaz e*primarea genic, pro"a"il prin
proteine corepresoare. <roteinele care regleaz func!iile de transactivare ale
receptorilor nucleari se numesc coactivatori #i corepresori.
=oactivatorii receptorilor steroidici nucleari sunt proteine care se
leag de receptor n timpul contactului acestuia cu $2;1ul #i faciliteaz
structural transcip!ia ulterioar) comple*ul se afl n stare activat. Fn faza
de inactivare, receptorul ct timp este legat de $2;, la un promotor al genei
specifice, determinat de 03, este contactat de o alt serie de proteine
corepresoare, care interfereaz structural cu starea transcrip!ional activat a
comple*ului. =orepresorii "ine cunoscu!i pentru receptorii nucleari ai
hormonilor steroidici sunt( S.0T #i ;=o0 %:0>< face parte din aceast
categorie semnnd cu ;=o0&, ace#ti corepresori afecteaz mSin
8
#i
deacilazele histonice %2$&, producnd deacilarea histonelor, ceea ce
determin condensarea cromatinei #i represia transcrip!iei. 6egarea
ligandului hormonal pe comple*ul receptor produce o modificare de
conforma!ie a acestuia, ceea ce duce la disocierea corepresorilor #i atragerea
de coactivatori. $ce#ti coactivatori catalizeaz apoi acetilarea histonelor #i
duc la activarea transcrip!iei. =oactivatorii sunt proteine din familia S0=
%S0=
1
, S0=
-
, S0=
8
&, care interac!ioneaz prin motive conservate cu
secven!a16VV661 unde 6 J 6eu, V J orice aminoacid.
--
Fig.1 -lustrarea rolului corepresorilor i coacti.atorilor 'n reglarea
transcripiei de ctre receptorii nucleari
03 J element de rspuns la hormon) S.0T, ;=o0 J corepresori)
2$ J histondeacilaza) <5=$7 J histonacetil transferaza) S0= J coactivator) mSin
8
J represor)
=G<5p 800 J activator transcriptional general) 0; J receptor nuclear)
< J $0;1polimeraza) WW J ligand.
3fectul reglator poate determina(
cre#terea vitezei de transcriere a genei hormon sensi"ile, astfel se sintetizeaz mai mult m$0;, care va fi tradus
n proteina specific)
ncetinirea transcrierii genei hormon sensi"il, ceea ce va duce la scderea cantit!ii de protein sintetizat.
3fectele transcrip!ionale pozitive %inductoare& sau negative %represoare& mediate de receptorii hormonilor steroidici pot fi
e*plicate astfel(
legarea unui receptor 1 hormon steroidic %n form dimeric& de 03 specific, permite acestuia s
interac!ioneze cu un factor de transcrip!ie pozitiv %T7& #i astfel s induc transcrip!ia genei respective %fig. 18.1&)
legarea receptorului 1 hormon steroidic dimeric de 03 negativ disloc un factor de transcrip!ie pozitiv
%T7& #i, pentru c nici un factor sinergic nu este prin apropiere, are loc represia genei %fig. 18.-&)
interac!iunea de tip protein1protein dintre dimerul receptorului #i factorul pozitiv %$<& poate "loca
legarea $< la 03 din $2; #i astfel transcrip!ia genei este reprimat %fig. 18.8&.
-8
Transcriere
<ozitiv
%induc!ie&
;egativ
%represie&
D0
03
;egativ
%represie&
03
D0
0
0
03
D0
0 0
$<
0 0
$<
T7
T7
T7
T7
ADN
ADN
ADN
1
-
8
Fig.1% =!ectele transcripionale po+iti.e i negati.e ale receptorilor
hormonilor steroidici
T7 J factor transcrip!ional) $< J factor activator.
0eceptorii activa!i de hormonii specifici opereaz ca factori de
transcriere iar efectele hormonale sunt tran+itorii. =omple*ele 0 se
desfac) receptorul se deta#eaz de $2; #i poate participa la un nou ciclu.
ormonul modificat prse#te celula.
Fn continuare sunt descrise cteva tipuri de receptori intracelulari(
a1 Receptorul glucocorticoi+ilor este o protein citosolic, care dup
legarea hormonului glucocorticoid este translocat n nucleu, unde se leag
de :03 %glucocorticoid response element&, reglnd transcrierea unor gene.
0eceptorul glucocorticoid interac!ioneaz cu hormonul printr1o secven!
situat la captul =1terminal #i cu :03 din $2; printr1o secven! situat la
mi'locul lan!ului polipeptidic, care con!ine dou modele de Lzinc fingerL. Fn
stare inactiv cele - modele de zinc sunt "locate de sp 90 n form
dimeric.
#1 Receptorul hormonului tiroidian este un receptor nuclear pentru
triiodtironin %T
8
&. =on!ine dou domenii de legare, unul localizat la captul
=1terminal care leag hormonul #i amprenta de zinc situat n zona central,
care se leag la T03. 6a captul ;1terminal este localizat domeniul reglator.
Fn a"sen!a ligandului, receptorii represeaz, pro"a"il prin proteine
corepresoare, e*primarea genic "azal. 6egarea hormonului la receptor
induce modificri conforma!ionale, care controleaz activarea #i represia
proceselor transcrip!ionale, precum #i homo sau heterodimerizarea
receptorilor.
c1 Receptorii acidului retinoic cuprind dou tipuri de receptori care
leag acidul all1trans retinoic %0$0& #i, respectiv, acidul 91cis retinoic
%0V0&.
<entru am"ele tipuri de receptori au fost descrise trei su"tipuri , #i
-/
cu mai multe izoforme. $ceste tipuri difer ntre ele, n afar de natura
ligandului #i prin distri"u!ia tisular ceea ce sugereaz un rol distinct pentru
fiecare din ace#ti receptori n rspunsul la retinoide. 2e e*emplu 0$0
este
su"tipul cu localizare predominant la nivel cere"ral.
d1 Receptorul !actorilor de cretere al !i#ro#latilor %7:7& 1
con!ine un singur domeniu transmem"ranar %-1 resturi de aminoacizi&, un
domeniu e*tracelular %850 resturi de aminoacizi& cu 8 domenii
imunoglo"ulinice #i un domeniu citoplasmatic, %/101/-5 resturi de
aminoacizi& n care e*ist un domeniu tirozin 4inazic, activat prin legarea
ligandului. Fn domeniul e*tracelular e*ist +19 situsuri de ;1glicozilare. Se
cunosc 5 tipuri de receptori. eparan sulfat proteoglicanii determin legarea
factorilor de cre#tere de receptorii specifici. 6egarea ligandului la domeniul
e*tracelular induce oligomerizarea receptorilor, autofosforilarea #i
fosforilarea proteinelor intracelulare asociate cu receptorul activat %ca de
e*emplu fosfolipaza =
91
&.
e1 Receptorii pentru !actorul de necro+ tumoral %T;7& cuprind
- tipuri de receptori cu 55 42 #i K5 42. 0eceptorii au domenii e*tracelulare
nrudite #i asemntoare cu receptorul pentru factorul de cre#tere neuronal #i
alte tipuri de receptori. $ce#ti receptori se caracterizeaz prin prezen!a a /
domenii separate de resturi de =9s, cu un singur domeniu transmem"ranar,
iar domeniile intracelulare prezint omologie. $m"ele tipuri de receptori
leag cele - forme de T;7 cu afinitate crescut.
Receptorii nucleari Aor!aniA sunt receptorii nrudi!i structural cu
receptorii din superfamilia receptorilor nucleari %pentru care se cunosc
liganzii&, care ini!ial au fost descoperi!i ca receptori, fr s li se cunoasc
liganzii. $cest fapt a suscitat interes pentru identificarea liganzilor acestor
receptori. $#a a aprut denumirea de Lrevers endocrinologieL, deoarece n
opozi!ia cu endocrinologia clasic, n acest domeniu mai nti s1au
identificat receptorii cu a'utorul crora s1au sta"ilit 5 sau se caut liganzii #i,
n final se descrie func!ia fiziologic #i eventual implica!ii fiziopatologice.
Fn organismul uman sunt descri#i apro*imativ /0 de astfel de receptori.
<rintre receptorii LorfaniL pentru care ligandul a fost identificat sunt(
receptorul "enzoat V %GV0&)
receptorul retinoid V %0V0&)
receptorul activator al proliferrii pero*izomilor cu trei su"tipuri ,
X, %<<$0&)
receptorul constitutiv al androstanului %=$0&)
receptorul pregnan V %<V0&)
receptorul steroidic #i *eno"iotic %SV0&)
receptorul farnezil V %7V0&)
receptorul hepatic %6V0&.
-5
Receptorul hepatic (LXR) dimerizeaz cu 0V0, este rspndit n
ficat, iar ligandul este -/,-51epo*icolesterolul, produs n ficat n e*ces de
colesterol. 6V0 activat de acest o*isterol induce enzima =S<K necesar
pentru sinteza acizilor "iliari. 2ac 6V0 nu este activat, colesterolul se
acumuleaz n ficat.
Receptorul pregnan X (PXR) dimerizeaz tot cu 0V0 ca heterodimer,
dar pe lng ligandul su natural este activat de un numr mare de
medicamente. 3fectul transactivator se manifest asupra genei !int
=S<8$/, care codific =9t <
/50,
cu rol important n meta"olizarea
medicamentelor.
Receptorul constitutiv al androstanului (CAR) este activ n a"sen!a
ligandului dar este inactivat de legarea androstanolului, genele reglate
%=S<-G& fiind represate.
Receptorul steroidic i xenobiotic (SXR) dimerizeaz cu 0V0 #i este
activat de compu#i cu structur steroidic, ceea ce determin meta"olizarea
unor hormoni endogeni steroidici, compu#i steroidici din diet, *eno"iotice.
=omple*ul activat de ligand, regleaz activitatea enzimelor inducti"ile =9t
<
/50
#i alte enzime cheie meta"olizatoare. $stfel, la pacien!ii trata!i cu
compu#i steroidici sau la femei, care iau contraceptive orale, anumite
medicamente printre care rifampicina, care leag SV0, determin deple!ia
steroizilor administra!i datorit cata"olismului crescut.
Receptorul arne!ilic X ("XR) de#i, ini!ial, s1a crezut c este receptor
pentru farnezol, ulterior s1a sta"ilit c reprezint receptorul pentru acizii
"iliari.
Receptorul activator al prolier#rii peroxi!omilor %<<$0&, denumirea
provine de la faptul c a fost descoperit cu rol n sinteza pero*izomic. Sunt
cunoscute 8 izoforme , #i care ac!ioneaz n nucleu, dup dimerizare cu
0V0, se leag de regiuni ale $2;, lng gena aflat su" control,
influen!nd rata de transcrip!ie a acestor gene.
PPAR
este localizat n primul rnd n ficat #i !esutul adipos #i este

implicat n activarea genelor necesare diferen!ierii fi"ro"la#tilor n adipocite
#i a genelor care codific proteine necesare sintezei #i depozitrii lipidelor n
adipocite. $cest receptor este activat #i de medicamente din clasa
tiozolidindionelor, folosite n tratamentul dia"etului de tip -.
PPAR
rspndit n hepatocite, activeaz genele care codific

enzimele necesare 1o*idrii acizilor gra#i #i formrii corpilor cetonici.
7i"ra!ii sunt agoni#ti totali sau par!iali ai acestor receptori.
PPAR
este un reglator cheie n o*idarea grsimilor, sesiznd

schim"rile n aportul alimentar de lipide. $c!ioneaz n ficat #i mu#chi prin
activarea transcrip!iei a cel pu!in 9 gene care codific proteine implicate n
1o*idare #i consumul de energie.
<rin stimularea arderii $: n mitocondriile decuplate, <<$0
produce
deple!ie de grsimi, scdere n greutate #i termogenez, reprezentnd o !int
poten!ial pentru tratarea o"ezit!ii.
-+
). 2ecanisme de aciune ale hormonilor
Fn func!ie de natura chimic a hormonului, e*ist - mecanisme
generale de ac!iune ale hormonilor(
pentru hormonii lipofili, care au receptori intracelulari)
pentru hormonii hidrofili, care ac!ioneaz prin receptorii
mem"ranari.
).1. 2ecanisme de aciune ale hormonilor lipo!ili
ormonii steroidici, tiroidieni #i retinoizii ac!ioneaz prin receptorii
intracelulari dup mecanisme care vor fi descrise n continuare.
Hormonii steroidici3 dup desprindere de proteina transportoare
%SG:&, str"at mem"ranele celulare #i se leag de receptorii citosolici sau
ptrund n nucleu, unde sunt localiza!i receptorii specifici.
0eceptorii citoplasmatici li"eri sunt asocia!i cu proteinele #ocului
termic %sp 90&, care i sta"ilizeaz #i previn legarea receptorului la $2;.
6egarea hormonilor de receptor %0& modific conforma!ia receptorului #i
stimuleaz disocierea comple*ului 0 de sp %sp nu se asociaz cu
receptorii intranucleari&. $ceast disociere permite receptorilor s
dimerizeze. =a urmare, cre#te afinitatea receptorului pentru segmentele
03 din $2;, prin care se activeaz anumite gene. =omple*ul 0
ac!ioneaz ca factor de transcriere, el moduleaz rata de transcrip!ie pentru
genele care rspund la hormoni. 2up sinteza m$0;1ului, acesta trece n
citoplasm, unde mesa'ul su este translatat de ctre ri"ozomi n structura
proteinelor specifice.
=nd receptorii au localizare nuclear, cum este cazul receptorilor
pentru hormonii estrogeni, progestativi, androgeni #i calcitrioli, hormonul
parcurge citoplasma, pro"a"il legat de o protein transportoare, traverseaz
mem"rana perinuclear, unde se leag de receptorii neocupa!i care, de
o"icei, su" form homodimeric, se asociaz la 03 din $2;, stimulnd
sau reprimnd transcrierea unor gene.
-K
Fig.1& 2ecanismul de aciune al hormonilor steroidici
<G 1 proteina transportoare) S 1 hormon steroidic) 0 1 receptor) 03 1 element al rspunsului
hormonal) sp 1 proteina #ocului termic.
Hormonii tiroidieni3 dup desprindere de TG:, ptrund n
citoplasm #i, apoi, n nucleu, unde se leag prin receptori specifici, su"
form homodimeric de T03 %element al rspunsului tiroidian& din $2;,
reglnd astfel transcrip!ia genic. 0eceptorii de tipul men!ionat influen!eaz
genele hormon dependente. Se presupune e*isten!a receptorilor pentru
hormonii tiroidieni #i n mitocondrii, influen!nd sinteza unor proteine care
particip la procesele o*idative mitocondriale. 6a nivel celular ac!ioneaz
numai T
8
.
Retinoi+ii reprezenta!i n principal de acidul all1trans1
retinoic %$T0$& #i 91cis1retinoic %91cis10$& ac!ioneaz la nivelul celulelor
!int prin intermediul receptorilor specifici. $T0$ dup desprinderea de
proteina transportoare, ptrunde n celul, unde poate fi izomerizat la 91cis1
0$. $m"ele forme ptrund n nucleu unde se leag de receptorii 0$0
pentru $T0$ #i 0V0, pentru 91cis10$. Se formeaz heterodimerul 0$0 5
0V0 care se fi*eaz de $2; la nivelul elementului de rspuns la acid
retinoic %0$03& sau homodimerul 0V0 5 0V0 care activeaz transcrip!ia
prin legare de 0V03 %element de rspuns la receptorul V al retinoizilor&. =a
urmare este activat transcrierea unor gene, via m$0;, n proteine
specifice, care influen!eaz n principal diferen!ierea celular #i inhi"area
cre#terii celulare.
-N
Fig.1( 2ecanismul de aciune al hormonilor tiroidieni
T
/
1tiro*ina) T
8
1triiodtironina) 5H.215Hmonodeiodinaz)
T031element al rspunsului tiroidian) <1$0; polimeraza) TG:1protein transportoare
Fig.1) -lustrarea mecanismului de aciune al retinoidelor
0G< J protein transportoare) 0$ J acidul all1trans retinoic) 9 cis 0$ J acidul 91cis retinoic)
0V03 J element de rspuns la receptorul V) 0$03 J element de rspuns la acidul retinoic.
eterodimeri se pot forma #i cu receptorii hormonilor tiroidieni %T0&
#i calcitrioli %B20& de tipul T050V0 #i B2050V0 care vor ac!iona asupra
altor elemente de rspunsuri din $2;, cu alte efecte celulare.
Fn a"sen!a liganzilor specifici receptorul hormonului tiroidian %T0& #i
-9
al acidului retinoic %0$0& se leag de elemente represive specifice #i
reprim transcrip!ia genelor. $ceast ac!iune poate avea loc fie prin
desta"ilizarea comple*ului de ini!iere al transcrip!iei, fie prin ac!iune direct
sau indirect asupra domeniului =1terminal al $0;1polimerazei >>. 2up
legarea liganzilor specifici ace#ti - receptori #i pierd activitatea represiv #i
sunt transforma!i n transactivatori ai transcrip!iei genice.
2up cum s1a men!ionat, dimerizarea receptorilor este necesar legrii
eficiente de $2; #i activrii transcrip!iei. >nterac!iunile dintre monomeri
sunt mediate de domeniile de legtur ale liganzilor, n special prin structura
caracteristic Lfermoarului de leucinL. =u toate c ma'oritatea receptorilor
acestei superfamilii formeaz homodimeri, au fost identifica!i #i
heterodimeri de tipul 0V050$0. Fn figura 1K este ilustrat un model pentru
sta"ilizarea comple*ului transcrip!ional de preini!iere de ctre heterodimerul
0V050$0.
transcriptie
,
$7
-
6G2
$7
-
6G2
T7 >> G T7 >> 2
$7
1
2G2
2G2
T$T$
0V0 5 0$0
$2;
m$0;
$0;1<
>>
Fig.1: 2odel de sta#ili+are al unui comple8 de preiniiere de ctre
heterodimerul RBR,RAR
T7 J factor transcrip!ional) 6G2 J domeniul de legare a ligandului) 2G2 J domeniul de legare la
$2;) $7
1
J func!ia de activare localizat n domeniul ;1terminal) $7
-
J func!ia de activare
localizat n domeniul de legare a ligandului, ce interac!ioneaz direct cu mecanismul transla!ional.
).. 2ecanisme de aciune ale hormonilor
cu receptori mem#ranari
Sunt caracteristice pentru hormonii hidrofili, cu structur peptidic,
proteic #i catecolamine.
A. Hormonii care au receptori din !amilia ;4adrenergic3
ac!ioneaz prin mecanisme apropiate, astfel(
hormonul este primul mesager)
receptorii sunt localiza!i n mem"rana celular %hormonul nu
80
ptrunde n celul&, fiind activa!i prin legarea hormonului)
intervine un sistem de cuplare reprezentat de proteinele :)
'n !inal sistemul e!ector genereaz n celul, mesagerul secund3
cu roluri reglatoare, de modulare a activit!ii unor proteine, dar,
uneori, #i de induc!ie a sintezei de noi molecule proteice.
3*ist mai multe tipuri de mesageri secunzi( c$.<, c:.<, 2$:, ><
8
,
=a
-D
, iar ca sisteme efectoare( adenilat ciclaza %$T< pirofosfat liaz&,
guanilat ciclaza %:T< pirofosfat liaz&, fosfolipaza = %fosfatidil inozitidaza&.
.em"rana
celularI
ormonJ<rim mesager
0
$denilat ciclaza
7osfolipaza =
Semnal intern
%mesager secund&
373=T
G>E6E:>=
:
c$.<
2$:, ><
8
=a
-D
Sistem
efector
Fig.1> Repre+entarea schematic a mecanismului de aciune al
hormonilor cu receptori mem#ranari cuplai cu proteinele G
0roteinele G sunt proteine mem"ranare, care cupleaz comple*ele
0 cu sistemele generatoare de mesageri intracelulari %secunzi&. S1au pus n
eviden! mai multe tipuri de proteine :, fiecare ac!ionnd printr1un efector
specific pentru producerea mesagerului secund.
"a#elul (. "ipuri de proteine G
"ip de protein Sistemul e!ector 2esager secund
:
s
%stimulatoare&
:
i
%inhi"itoare&
adenilat ciclaza
adenilat ciclaza
@c$.<
Cc$.<
:
p
fosfolipaza = 2$:, ><
8
:
t
%transducina& c:.< fosfodiesteraz Cc:.<
<roteinele : activate de :T< %de unde provine #i denumirea & sunt
formate din 8 su"unit!i ?, A #i Y(
su"unit!ile ? reprezint componenta care leag :2< #i :T<, au
activitate :T<1azic, sunt de mai multe tipuri %/11/5 42 & #i
confer individualitate proteinelor :)
su"unit!ile A %8518+ 42& #i Y %K110 42& sunt asemntoare n
structura proteinelor :.
Fn func!ie de natura su"unit!ii ? e*ist mai multe tipuri de proteine :
81
astfel(
proteinele G
s
con!in su"unitatea ?
s
%stimulatoare& asigur cuplarea
comple*ului 0 cu adenilat ciclaza creia i stimuleaz activitatea,
ceea ce are ca urmare cre#terea concentra!iei de c$.< n celul)
proteinele G
i
con!in su"unitatea ?
i
%inhi"itoare& asigur cuplarea
negativ a comple*ului 0 cu adenilat ciclaza, are loc scderea
activit!ii enzimatice #i, n consecin! reducerea concentra!iei
celulare de c$.<)
proteinele G
p
care con!in su"unitatea ?
p
sunt proteine care
cupleaz comple*ul 0 cu sistemul efector al fosfolipazei =.
$cesta hidrolizeaz fosfatidilinozitol1/,51difosfatul %<><
-
& n
diacilglicerol %2$:& #i inozitol 1,/,51trifosfat %><
8
&, mesageri
secunzi care determin cre#terea concentr!iei celulare de =a
-D
#i
activarea unor 4inaze)
proteinele G
t
%transducina& este proteina specializat n
fototransduc!ie, intervenind n mecanismul vederii. 0eceptorul
pentru vederea crepuscular este reprezentat de rodopsin din
celulele "astona# ale retinei care con!ine 111cis retinalul, ca grupare
prostetic)
proteinele G
o
%de la other& sunt rspndite n S;=, activarea
proteinei :
o
prin cuplarea cu comple*ul 0 prin su"unitatea ?
o
,
conduce la nchiderea canalelor de =a
-D
volta' dependente #i 5 sau
deschiderea canalelor de R
D
.
7orma inactiv a unei proteine : este forma trimeric :2<1?AY. 2up
fi*area :T<1ului de su"unitatea ? #i desprinderea de dimerul AY are loc
activarea proteinei : su" forma monomerului ?
:T<
care influen!eaz
activitatea diferitelor sisteme efectoare.
Sisteme de transducie ale semnalelor hormonale
a1 Sistemul adenilat cicla+ de transduc!ie a semnalului hormonal
este format din proteinele :
s
#i :
i
#i dou tipuri de receptori, respectiv
hormoni care controleaz activitatea adenilat ciclazei #i anume receptori
hormonali, care o stimuleaz #i cei care o inhi".
Secven!a reac!iilor pentru sistemul activator este urmtoarea(
receptorul leag hormonul n mem"ran, ceea ce determin
modificri conforma!ionale ale receptorului cu formarea unui situs
de legare a proteinei :
s
%n form trimeric&)
receptorul interac!ioneaz cu dimerul , al proteinei :
s
, permi!nd
su"unit!ii
s
s schim"e :2< cu :T<)
disocierea :2< produce separarea su"unit!ii
s
a proteinei :
s
de
su"unit!ile , #i permite su"unit!ii
s
1:T< s interac!ioneze cu
adenilat ciclaza)
8-
su"unitatea
s
1:T< se leag la adenilat ciclaz, activeaz centrul
catalitic #i astfel $T<1ul este transformat n c$.<)
:T<1ul este hidrolizat la :2< de ctre activitatea :T<1azic a
su"unit!ii
s
, care revine la conforma!ia ini!ial se asociaz cu
dimerul , refcnd starea inactiv, nestimulat. 2imerul are
rol important n reglarea anumitor efectori, inclusiv a adenilat
ciclazei.
E molecul de 0 poate activa mai multe proteine :
s
ceea ce
reprezint un mecanism de amplificare a semnalului hormonal.

:T<1
$=
$T< c$.<
mesager secund
$=

:T<
$=
:T<
:2<
:2<
$=
$=
.em"rana
celularI
$denilat
ciclaza
ormon
0eceptor
<roteinI :

:2<

:2<
<i
Fig.1? Sistemul adenilat cicla+7 acti.area adenilat cicla+ei prin
intermediul proteinelor G i !ormarea cA20 ca mesager secund
=nd sistemele receptoare con!in :
i
1 are loc un proces similar cu cel
descris n cazul proteinei :
s
, comple*ul ?
i
1:T< prezint un efect inhi"itor
asupra adenilat ciclazei. Fn literatur se men!ioneaz c e*ist #i posi"ilitatea
ca su"unitatea
i
s interac!ioneze cu su"unitatea
s
#i s mpiedice astfel
indirect activitatea adenilat ciclazei.
.a'oritatea hormonilor sunt cupla!i cu proteina :
s
, cu ac!iune
stimulatoare asupra adenilat ciclazei #i cre#terea concentra!iei c$.<. $l!i
hormoni %somatostatina, angiotensina >>& sunt cupla!i cu proteina :
i
,
determinnd inhi"area adenilat ciclazei #i scderea concentra!iei c$.<. >n
88
unele !esuturi activitatea adenilat ciclazei este influen!at de ionii de =a
-D
.
Adenilat cicla+a este o glicoprotein asociat
mem"ranei, avnd mai multe izoforme %11511N0 42a&. Toate izoformele au
dou domenii citoplasmatice "ine conservate, unul dintre acestea con!ine
situsul de legare al $T<1ului #i dou domenii transmem"ranare, cu secven!
semnificativ diferit de la o izoform la alta. <n n prezent sunt cunoscute
#ase izoforme ale adenilat ciclazei cu localizare tisular diferit astfel(
tipul > 1 specific creierului, activat de =a
-D
5=.)
tipul >> 1 se gse#te n principal n !esutul S;= #i organele olfactive,
activitatea nu este influen!at de =a
-D
)
tipul >>> 1 se gse#te n neuronii senzitivi olfactivi)
tipul >B 1 este rspndit n ma'oritatea !esuturilor, cu e*cep!ia
testiculelor)
tipul B #i B> sunt distri"uite n ma'oritatea !esuturilor.
<
E
E
<
E
E
E
E
E
<
E
E E E
E E <
=
-
c$.<
$denilat
ciclaza
<<
i
1
E
;
-
;
;
;
;
-
;
;
;
;
;
E
=
-
$T<
E
fosfodiesteraza
-
E
c$.<
;
-
;
;
;
;
<
E
E
E
=
-
5H$.<
-
E
E
Fig.@ Sinte+a cA20 i hidroli+a la (CA20
idroliza c$.< are loc su" ac!iunea !os!odiestera+ei3 activitatea ei
fiind modulat de diferi!i factori(
stimulatori 1 prostaglandine, insulina, >:7)
inhi"itori Z hormonii steroidici, tiroidieni, metil*antine %cafeina,
teofilina&, care scad activitatea enzimei, prelungind durata de
ac!iune a c$.<.
2ecanismul de aciune al cA20
c$.< activeaz protein14inaza $, transformnd1o din forma
tetrameric %=
-
0
-
& inactiv, n forma dimeric activ, dup rela!ia(
=
-
0
-
D / c$.< [ -= D -0 %c$.<&
-
8/
Tetramerul este inactiv, centrul catalitic fiind mascat de su"unitatea
reglatoare %0&. <rin legarea de c$.< sufer o transformare alosteric, se
disociaz eli"ernd su"unit!ile catalitice active. Fn form activ protein1
4inaza $ fosforileaz, la resturile de Ser sau Thr, diferite proteine %enzime&,
modificndu1le activitatea. Fn proteina su"strat e*ist o secven!
caracteristic de aminoacizi care constituie !inta protein14inazei $. $ceast
secven! este 1 $rg sau 69s 1 V 1 Ser sau Thr 1 unde V poate fi oricare
aminoacid.
.em"rana celularI
ormon
0eceptor
:
s
$=
Spatiu e*tracelular
,
=itosol
$T<
c$.<
c$.<
c$.<
- =
<rotein 4inaza $
%activI&
$T<
$2<
3fect "iologic
<roteinI
<1<roteinI
<rotein 4inaza $
%inactivI&
Su"unitate
cataliticI reglatoare
=
=
0
0
0
0
Fig.1 2ecanismul de aciune al cA20. Acti.area protein5ina+ei A.
<rocesul de fosforilare poate avea diferite efecte(
mresc sau mic#oreaz activitatea unor enzime(
<1enzime active sunt( glicogen fosforilaza, lipaza tisular,
fosforilazo4inaza)
<1enzime inactive sunt( glicogen sintetaza, <ir12, $c=o$1
car"o*ilaza, .:1=o$1reductaza, etc.)
modific sensi"ilitatea unor enzime fa! de efectori)
dac proteina fosforilat este o 4inaza, are loc o amplificare, n
cascad, a semnalului ini!ial %e*( fosforilazo1"14inaza&)
prin fosforilare se modific concentra!ia unor meta"oli!i reglatori
%e*( 71-,+1<
-
reglator al glicolizei #i :;:&)
unele <1proteine sunt implicate n diviziunea celular, transcrierea
genelor #i transla!ia lor, permea"ilitatea mem"ranar, etc.
Fn multe cazuri efectul celular duce la eli"erarea unor hormoni
85
preforma!i. 2e e*emplu, $=T1ul se leag de receptori mem"ranari, cre#te
nivelul intracelular al $.<c care determin eli"erarea cortizolului din
celulele zonei fasciculate ale =S0. Sinteza #i eli"erarea hormonilor
tiroidieni implic, n mare parte, sistemul adenilat ciclaz1$.<c. TS1ul
dup activarea protein14inazei $ determin fosforilarea unor protein enzime
care influen!eaz sinteza #i secre!ia hormonilor tiroidieni. =alea protein1
4inazei $ este, de asemenea, responsa"il de eli"erarea testosteronei din
celulele intersti!iale 6e9dig. Sunt multe e*emple de ac!iuni hormonale
mediate de $.<c #i calea protein14inazei $.
ormonii, care ac!ioneaz prin receptori mem"ranari, au capacitatea
de a regla uneori transcrip!ia, prin modificarea activit!ii factorilor de
transcrip!ie. $ceste modificri pot implica schim"ri induse de =a
-D
n
activitatea unor enzime sau fosforilarea proteinelor reglatoare. 2e e*emplu,
c$.< regleaz un factor de transcrip!ie prin intermediul elementului de
rspuns al c$.< %=03 J c9clic $.< response element& din promotorul
multor gene. =03 con!ine N perechi de "aze cu secven!a T:$=:T=$.
<roteina care se poate lega de =03 %reprezentat de =03G J =03 Ginding
protein&, dup activare prin fosforilare su" ac!iunea protein14inazei $,
induce transcrierea unor gene implicate n ac!iunea hormonilor, n
diferen!ierea sau proliferarea celular.
Fig. -n!luena hormonilor cu receptori mem#ranari asupra transcripiei
=03 1 element de rspuns la c$.<) =03G 1 proteina care se leag de =03) < 1 $0;
polimeraza) 0 1 receptor) 1 hormon) : 1 proteina :
S
) $= 1 adenilat ciclaza.
#1 Sistemul guanilat cicla+ ac!ioneaz prin activarea guanilat
ciclazei cu formare de c:.<, care ac!ioneaz ca mesager intracelular pentru
unii hormoni. Fn unele cazuri c:.< antagonizeaz efectele c$.<.
8+
<
E
E
<
E
E
E
E
E
<
E
E
E
;
;
-
;
E
;
;
E =
-
E
E <
c:.<
E
:uanilat
ciclaza
<<
i
E
;
;
-
;
E
;
;
E =
-
:T<
1
5H:.<
c:.< fosfo1
disteraza
E
;
;
-
;
E
;
;
E =
-
E
<
E
E
-
-
E
Fig.% Sinte+a cG20 i hidroli+a la (CG20
1. :uanilat cilaz -. c:.<1fosfodiesteraz
:uanilat ciclaza are - forme izoenzimatice( una cu localizare
mem"ranar, iar alta citoplasmatic.
Guanilat cicla+a mem#ranar prezint domeniul e*tracelular cu rol
de receptor al semnalului e*tern, iar domeniul intracelular 'oac rol de
e!ector care genereaz mediatorul intracelular. Fn condi!ii normale enzima
e*ist ntr1o stare de fosforilare puternic. 2up legarea hormonului,
domeniul intracelular al guanilat ciclazei se activeaz, ceea ce determin
transformarea :T< n c:.<, urmeaz o defosforilare rapid a guanilat
ciclazei #i o revenire a activit!ii la starea de "az n ciuda prezen!ei
continue a hormonului.
:uanilat
ciclaza
2omeniu e*tracelular
2omeniu
intracelular
<
<
<
<
<
<
ormon
:T<
c:.<D<<
i
<
<
<
< <
<
:uanilat ciclaza
defosforilatI
<
ormon
Fig.& 2odel de aciune a guanilat cicla+ei mem#ranare
Guanilat cicla+a citosolic /cGC1 reprezint sistemul efector
pentru mono*idul de azot %;E& numit #i factor rela*ant derivat de endoteliu.
;E activeaz c:= ceea ce determin cre#terea concentra!iei intracelulare de
c:.<.
8K
;E este u"icuitar prezent n aproape toate !esuturile 'ucnd rol de
hormon paracrin. Giosinteza are loc din 61$rg su" ac!iunea ;E sintetazei
%;ES&. 3nzima ;ES e*ist su" form constitutiv, =a
-D
1=. dependent,
rspndit n neuroni %n;ES& #i celulele endoteliale %e;ES& #i o form
inducti"il %i;ES&, =a
-D
1=. independent, prezent n macrofage,
hepatocite, epitelii, fi"ro"la#ti. >zoformele constitutive sunt activate de
acetilcolin, "radi4inin, histamin, $2<, serotonin, vasopresin iar i;ES
este indus cito4ine %>611, >7;
Y
, T;7
?
&, endoto*ine etc.
61$rgininI
;$2< ;$2<
D
;E sintaza
61=itrulinI
E
-
;E 0ela*eazI musculatura
netedI vascularI
<revine agregarea
plachetarI
>n macrofage1efect
"actericid
;eurotransmitItor
n creier
,
Fig.( Sinte+a i cDte.a din aciunile *E
3nzimele ;ES au ca #i cofactori hemul, ;$2<, 7$2, 7.; #i
tetrahidro"iopterina %G
/
&) sunt active su" form de homodimeri. 7iecare
monomer con!ine un domeniu ;1terminal %o*igenazic& care leag G
/
,
hemul #i $rg) un domeniu intermediar care leag =a
-D
1=. #i un domeniu =
terminal %reductazic&, omolog cu ;$2< ( =9t<
/50
1reductaza, care con!ine
;$2<, 7$2 #i 7.; realiznd transferul de electroni de la ;$2< la
domeniul o*igenazic.
;E este un gaz care difuzeaz n celulele nvecinate, intensitatea #i
durata efectului depinde de distan!a la care difuzeaz. T
15-
este foarte scurt
%10180 sec.& fiind transformat n snge, prin reac!ia cu o*i1" iar n celule
de E
-
#i radicali li"eri ai o*igenului formnd nitri!i #i respectiv nitra!i.
;E sintetizat de celulele endoteliului vascular #i de trom"ocite,
determin rela*area mu#chiului neted vascular #i inhi" agregarea
plachetar. 2e asemenea, ;E are propriet!i antiaterosclerotice, inhi"nd
adeziunea monocitelor #i a leucocitelor la endoteliu #i interac!iunea
trom"ocite1perete vascular. ;E reduce permea"ilitatea endotelial #i tonusul
vascular, scznd aflu*ul lipoproteinelor n interiorul peretelui vascular.
3fectele produse de c:.< sunt determinate de ac!iunea acestui
mesager asupra protein14inazei : > #i a unor canale ionice.
<rotein14inazele : sunt de - tipuri( <R: > prezent n principal n
mu#chii netezi vasculari #i <R: >> cu localizare intestinar, plmni #i
rinichi %activeaz canalele de clor&.
8N
<R: > sunt homodimeri, activate de c:.<. 2omeniul ;1 terminal
este reglator, el fi*eaz - molecule de c:.<, asigur dimerizarea #i posed
situsuri de autofosforilare care stimuleaz activitatea catalitic. 2omeniul =1
terminal este catalitic, con!innd un situs de legare a .g
-D
1$T< #i un situs
de legare a su"stratului proteic. 3l permite transferul fosfatului Y din $T< pe
resturile Ser sau Thr ale su"stratului.
+
Arg
NO
cNOS
+
Ca
2+
- CM
Ca
2+
RE
PIP
2
IP
3
PLC
Gp
R S
Celul e!"#el$al
NO
+
%GC
G&P
cGMP
+
C"#rac#$e
'
MLCP MLC(
MLC
Rela)are
P(G I
+
Celul *u%cular
+$perp"lar$,are
Caal L
+
(
+
Ca
2+
P
MLC - P
Fig.) -lustrarea sinte+ei *E 'n celulele endoteliale .asculare i
e!ectul rela8ant asupra musculaturii netede
SJstimulatori 1 ;oradrenalina %?
-
&, $cetilcolina %.
-
&, Gradi4inina %G
-
&, istamina %
1
&,
Trom"ina, $2< etc.) <6=Jfosfolipaza =) <><
-
Jfosfatidilinozitol difosfat) c;ESJ;E
sintetaza constitutiv) 03Jreticul endoplasmatic) .6=RJ4inaza lan!ului u#or al miozinei)
.6=<Jfosfataza lan!ului u#or al miozinei) .6=Jlan!ul u#or al miozinei) <R: >Jprotein1
4inaza : >.
0ela*area musculaturii netede produs de c:.< poate fi e*plicat
prin mai multe mecanisme(
<R: > activeaz prin fosforilare .6=< %fosfataza lan!ului u#or
al miozinei&) dup unii autori este inactivat prin fosforilare #i .6=R
%4inaza lan!ului u#or al miozinei care favorizeaz contrac!ia&)
<R: > fosforileaz o protein asociat receptorului ><
8
de pe
mem"rana 03, diminund influ*ul de =a
-D
n citosol)
asupra mem"ranei citoplasmatice o !int important este un
canal potasic, a crui deschidere prin fosforilare produce o hiperpolarizare
diminund deschiderea canalelor de calciu de tip 6.
$ceste mecanisme sunt caracteristice pentru to!i agen!ii
responsa"ili de cre#terea c:.< cum sunt ;E, activatori ai sintezei ;E,
89
nitra!ii dar #i inhi"itori ai fosfodiesterazei.
Factorul atrial natriuretic /A*F1
7actorul atrial natriuretic %atriopeptina& este eli"erat din celulele
atriale cardiace su" form dimeric inactiv #i este transformat n plasm n
form monomeric activ, care poate interac!iona cu receptorul specific.
$;71ul ac!ioneaz prin receptorul sau mem"ranar care este domeniul
e*tracelular al guanilat ciclazei. c:.<1ul produs activeaz protein14inaza
:, care fosforileaz n continuare unele proteine celulare provocnd ac!iuni
specifice. <rohormonul este stocat n granulele localizate n cardiocitele
perinucleare atriale.
E serie de factori printre care( cre#terea volumului sanguin) presiune
sanguin ridicat determinat de vasoconstric!ie) ritm cardiac ridicat) aport
mrit de ;a=l) duc la clivarea #i eli"erarea de atriopeptin. $ceasta
ac!ioneaz asupra rinichiului %glomerul #i papil& determinnd( cre#terea
vitezei de filtrare glomerular %:70&) cre#terea flu*ului sanguin renal, ceea
ce determin cre#terea volumului de urin #i e*cre!ia de ;a
D
) scderea
activit!ii reninei plasmatice.
=ardiocite
atriale
$triopeptigen
0>;>=>
B$S3
S\;:3 presiunea
sanguinI
=S0
$ldosteron
;eurohipofiza
Basopresina
viteza de filtrare glomerularI
flu*ul sanguin renal
volumul de urinI
e*cretia de ;a
D
activitatea reninei plasmatice
,
$triopeptinI
$;7
Fig.: Repre+entarea schematic a mecanismului de aciune a A*F
;atriureza #i diureza, sunt de asemenea, mrite de scderea secre!iei
de aldosteron de ctre =S0 #i vasopresin din hipofiza posterioar.
Basodilata!ia vaselor sanguine duce la scderea presiunii sanguine.
2iminuarea volumului vascular genereaz un feed1"ac4 negativ, care
suprim nivelele de $;7 din circula!ie.
$;71ul inhi" vasoconstric!ia provocat de angiotensina >> #i
rela*eaz vasele %tu"ii renali& #i alte artere mari.
c1 Sistemul !os!atidilino+itolic con!ine proteina :
p
care este, de
asemenea, activat prin formarea comple*ului 0 #i nlocuirea :2< cu
:T<. =a urmare, este activat fosfolipaza =, care hidrolizeaz
/0
fosfatidilinozitol1/,51difosfatul %<><
-
& %localizat pe fa!a intern a mem"ranei
plasmatice& la inozitol11,/,51trifosfat %><
8
& #i diacilglicerol %2$:& ca
mesageri secunzi. $stfel, ><
8
difuzeaz n celul unde prin intermediul
receptorilor specifici din mem"rana reticulului endoplasmatic eli"ereaz
=a
-D
ceea ce duce la cre#terea concentra!iei citoplasmatice a acestuia.
=ellalt mesager secund 2$:, activeaz protein14inaza = %=a
-D
dependent&. =re#terea =a
-D
citosolic indus de ><
8
, transloc aceast 4inaz
n partea citoplasmatic a mem"ranei plasmatice. Edat translocat este
activat de com"ina!ia =a
-D
, 2$: #i fosfolipide mem"ranare ncrcate
negativ %fosfatidil serina&. <rotein14inaza = activat fosforileaz proteine
specifice citosolice %la nivelul resturilor de Ser sau Thr&. $ceste proteine
%enzime& pot fi activate sau inactivate prin fosforilare. 2e e*emplu, o
protein fosforilat poate migra n nucleu, pentru a stimula mitoza #i
cre#terea. ,nele proteine fosforilate 'oac rol n secre!ia de hormoni
preforma!i. Fn ceea ce prive#te alte func!ii ale =a
-D
, acestea vor fi prezentate
la pct.d&.
Fn structura protein14inazei = au fost identificate dou domenii astfel(
domeniu 4inazic cu activitate catalitic, - situsuri de legare a
2$:5fosfolipide #i un situs care se presupune c leag =a
-D
, iar mpreun
constituie domeniu reglator. S1a sta"ilit prin proteoliz limitat, c protein
4inaza = se desface n dou peptide, una cu activitate 4inazic iar cealalt
leag 2$: dependent de fosfolipide. 2up aceast separare, domeniul
catalitic prezint activitate 4inazic, chiar n a"sen!a 2$: sau =a
-D
. $ceasta
indic faptul c n molecula nemodificat, domeniul reglator are func!ie
inhi"itoare, iar 2$:5=a
-D
produc modificri de conforma!ie care nltur
aceast inhi"i!ie. 7amilia protein14inazei = con!ine mai multe izoenzime ,
1
,
-
, , #i .
1 - 8
2$:, fosfolipid, =a
-D

<
1 - 8
<
2omeniu reglator
=
=
7orma inactivI
7orma activI
;
2omeniu reglator
2omeniu
4inazic
2omeniu
4inazic
;
Fig.> -lustrarea acti.rii protein45ina+ei C
1 #i - J situs de legare a 2$:, fosfolipide, 8 J situs de legare a =a
-D
.
0spunsul celular la stimulii e*terni se stinge prin reciclarea
mesagerilor intracelulari, respectiv 2$: #i ><
8
pot fi reutiliza!i pentru
"iosintez de fosfolipide mem"ranare.
><
8
este meta"olizat prin ndeprtarea gradual a gruprilor fosfat cu
/1
formare de inozitol %>&. $cesta se com"in cu acidul fosfatidic %$<& din
mem"rana celular cu formare de fosfatidilinozitol %<>&, care prin dou
fosforilri succesive formeaz <><
-
, ce poate fi reutilizat. Transformarea
inozitolfosfatului n inozitol este inhi"at de ionii de litiu, ceea ce ar putea fi
suportul meta"olic al efectelor "enefice ale litiului n afec!iuni maniaco1
depresive. 2e asemenea, este important de su"liniat, c nu tot ><
8
1ul generat
n timpul stimulrii hormonale este defosforilat. E parte din ><
8
este
fosforilat la ><
/
%1,8,/,51inozitol tetrafosfat& care mediaz unele rspunsuri
mai lente #i prelungite sau faciliteaz rencrcarea depozitelor de calciu sau
am"ele efecte.
.em"ranI
celularI
0
:
p
:T<
:2<
:T<
<><
-
><
8
2$:
<R=
<1<roteine

p <6=
D D

D
(Ser, Thr)
R
><
/
>
$<
<> R
3fecte "iologice
fosforilazo4inaza
diferite protein4inaze
D
=.
=a=. .6=R
=a
-D
D
D
receptor
>
03
Fig.? Sistemul !os!atidilino+itolic
0 1 receptor) 1 hormon) <6= 1 7osfolipaza =) <R= Z <rotein14inaza =) 2$: 1 diacilglicerol) <><
-
1
7osfatidilinozitol /,5 difosfat) .6=R 1 4inaza care fosforileaz lan!ul u#or al miozinei) =. 1
calmodulina) 03 1 reticul endoplasmatic) > 1 >nozitol) $< 1 $cid fosfatidic) <> 1 7osfatidilinozitol) R 1
Rinaz) ><
8
1 >nozitol11,/,51trifosfat) ><
/
1 >nozitol 1,8,/,51tetrafosfat.
7osfatidilinozitol
difosfat %<><
-
&
7osfolipaza =
-
E
D
E E
E<
E
E <
< E
>nozitoltrifosfat
%><
8
&
= E =E 0
-
=
-
E < E
E
E
1
E E
E<
E
E <
=
-
E =E 0
1
= E =E 0
-
2$:
=
-
E
=
-
E =E 0
1
Fig.%@ Hidroli+a 0-0
su# aciunea !os!olipa+ei C cu !ormarea

mesagerilor secun+i $AG i -0
%
3*ist situa!ii n care un hormon poate activa dou sisteme efectoare.
/-
$#a este #i cazul TS1ului care poate activa att sistemul adenilat ciclaz,
ct #i cel fosfatidilinozitolic. 0eceptorul TS1ului este compus din dou
su"unt!i( o glicoprotein #i un gangliozid. TS1ul are o structur "icatenar
% #i &. 2up ce su"unitatea interac!ioneaz cu receptorul, fiind
recunoscut de componenta glicoproteic, TS1ul #i schim" conforma!ia,
astfel nct su"unitatea este adus n lca#ul receptorului, unde
interac!ioneaz cu alte componente mem"ranare. Se sugereaz c adenilat
ciclaza este activat prin interven!ia componentei gangliozidice a
receptorului, iar componenta glicoproteic se pare a fi legat de sistemul
fosfatidilinozitolic.
:
s
$=
:
p
<6=
<><
-
TS
><
8
D 2$:
$T<
c$.<
0eceptor
%glicoproteinI&
:
s
$=
:
p
<6=
<><
-
TS
0eceptor
%gangliozid&
Fig.%1 2odel de aciune a "SH4ului

<><
-
17osfatidilinozitol1/,5 difosfat) <6= J 7osfolipaza =) $= J adenilat ciclaz.
d1 Calciul ca mesager secund
=oncentra!ia intracelular a =a
-D
n repaus este foarte mic %]10
1K
.&
fa! de cea e*tracelular %]10
18
.&, ceea ce creeaz un gradient de
concentra!ie foarte pronun!at ntre cele - compartimente. $ceast situa!ie
implic conlucrarea mai multor mecanisme(
e*isten!a pompelor de calciu sau alte sisteme de transport)
permea"ilitatea mic a mem"ranelor pentru ioni)
depozitarea e*cesului de =a
-D
n mitocondrii #i n 03.
=a
-D
func!ioneaz ca mesager secund mpreun cu c$.<, c:.<,
2$: ><
8
sau independent de ace#tia. =re#terea ^=a
-D
_ intracelular poate avea
loc(
rapid, din spa!iul e*tracelular, prin canale volta' sensi"ile)
lent, dar cu efect mai lung, din 03 prin canale controlate de ><
8
.
.ulte din ac!iunile =a
-D
se realizeaz prin legarea de calmodulin3
protein care poate fi*a / ioni de =a
-D
. =a urmare se produce o modificare
conforma!ional a calmodulinei, care i permite s se lege de anumite
proteine %enzime&, crora le modific activitatea.
/8
,na din enzimele reglate de =a
-D
1calmodulin este protein14inaza
=a
-D
1calmodulin dependent, care prin fosforilarea resturilor de Ser sau Thr
din structura proteinelor !int, devin, dup caz, mai active sau mai pu!in
active. =re#terea ^=a
-D
_ intracelular, datorit unor stimuli, determin
activarea protein14inazei =a
-D
1calmodulin dependente, care va regla, prin
fosforilare, numeroase enzime cheie. :licogen fosforilazo14inaza, este o
enzim oligomeric, n care una din su"unit!i este calmodulina) activitatea
catalitic este do"ndit prin fi*area =a
-D
. c$.< fosfodiesteraza este tot o
enzim =a
-D
1calmodulin dependent.
=omple*ul =a
-D
1calmodulin intervine n mecanismul contrac!iei
musculaturii netede. ><
8
eli"erat prin sistemul fosfatidilinozitolic, ac!ioneaz
prin intermediul unor receptori specifici %de tip canal ionic& din mem"rana
reticulului endoplasmatic, producnd eli"erarea calciului.
=omple*ul =a
-D
1=. activeaz 4inaza care fosforileaz lan!ul u#or al
miozinei %.6=R&. Fn acela#i timp comple*ul =a
-D
1=. activeaz #i protein1
4inaza calmodulin dependent care fosforileaz caldesmonul, o protein
reglatoare legat de actin. <rin fosforilarea caldesmonului, acesta se
disociaz de actin care devine apt de a reac!iona cu miozin1<, declan#nd
contrac!ia muscular.
><
8
03 =a
-D
$ctina
$ctomiozinI
=ontractie
,
muscularI
=a
-D
=.
D
D
<rotein 4inaza
%=a
-D
1 =.1dependentI&
$T< $2<
$ctinI1caldesmon
=aldesmon1<
=a
-D
=. .6=R
$T< $2<
.iozina .iozin1<
-
E
.iozin fosfatazI
<
i
Fig.% Repre+entarea schematic a mecanismului contraciei
musculaturii netede3 declanat de eli#erarea Ca
F

din R= su# aciunea -0
%
=.Jcalmodulina) .6=RJ4inaza lan!ului u#or al miozinei) 03Jreticul endoplasmatic.
E enzim "ine studiat este calciu1calmodulin14inaza >>, prezent #i la
nivelul sinapselor din S;, n special n creier. 3a ac!ioneaz prin
fosforilarea T9r1hidro*ilazei, enzim cheie n sinteza catecolaminelor. Fn
//
lipsa =a
-D
5calmodulinei enzima este inactiv ca rezultat al interac!iunii
dintre domeniul inhi"itor #i cel catalitic. 6egarea =a
-D
5calmodulin produce
modificri conforma!ionale ale enzimei, permi!nd domeniului catalitic s
fosforileze domeniul inhi"itor, dar #i alte proteine celulare. $utofosforilarea
comple*ului enzimatic prelunge#te activitatea enzimei prin dou
mecanisme(
sechestreaz comple*ul =a
-D
5calmodulin legat, astfel nct el nu
disociaz din compel*ul enzimatic, pn cnd concentra!ia =a
-D
citosolic
revine la valori de "az pentru cel pu!in 10 secunde)
determin trecerea enzimei ntr1o form independent de calciu)
ea rmne activ #i dup ce comple*ul =a
-D
5calmodulin s1a separat, pn
cnd fosfataza va dep#i posi"ilitatea de autofosforilare a enzimei.
Fn acest fel =a=.14inaza >> func!ioneaz ca un dispozitiv de memorie
molecular, prelungindu1#i activitatea 4inazic peste durata semnalului
ini!ial al =a
-D
activator. Se presupune c enzima 'oac un rol important n
cadrul unor tipuri de memorie %memorie spa!ial& #i procese de nv!are la
verte"rate.
Fig.%% Acti.area unei protein5ina+e dependent de Ca
F
4calmodulin
/CaC245ina+a --1
"roponina C3 protein nrudit cu calmodulina, numai dup fi*area
=a
-D
permite legarea miozinei la actin, n procesul de contrac!ie muscular
%n mu#chii scheletici #i cardiaci&.
=ontrac!ia musculaturii striate, stimulat de cre#terea concentra!iei
intracelulare de =a
-D
, este influen!at de dou proteine reglatoare(
tropomiozina #i troponina. Troponina este format din 8 su"unit!i(
/5
troponina = %1N 42& este sensi"il la modificarea concentra!iei
de =a
-D
intracelulare)
troponina > %-1 42& se leag de actin #i inhi" interac!iunea
actinei cu miozina n a"sen!a =a
-D
#i hidroliza $T<1ului)
Troponina T %8K 42&, se leag de tropomiozin, asigurnd
sta"ilitatea comple*ului troponin1tropomiozin.
Fig.%& 2odel de cuplare a mio+inei cu actina 'n pre+ena Ca
F

cu e.idenierea rolului troponinei
T= J Troponina =) T> J Troponina >) TT J Troponina T) T. J Tropomiozina) ` J =a
-D
.
=re#terea concentr!iei intracelulare de =a
-D
determin legarea acestora
de troponina = care #i modific conforma!ia, astfel nct troponina > #i
modific orientarea, cu eli"erarea actinei. $ceasta se va com"ina cu miozina
determinnd contrac!ia muscular.
=re#terea concentra!iei de =a
-D
intracelular determin activarea $T<1
azei miofi"rilare cu hidroliza $T<1ului #i eli"erare de energie necesar
contrac!iei musculare.
e1 Sistemul de transducie a luminii n celulele "astona# ale
retinei este asemntor cu sistemele transductoare mediate hormonal. Fn
acest caz stimulul e*tern este lumina, receptorul este rodopsina, transducina
'oac rol de protein :, iar sistemul efector este c:.< fosfodiesteraza care
determin scderea concentra!iei de c:.<. Su" ac!iunea luminii are loc
e*citarea rodopsinei prin transformarea 11cis1retinalului n all1trans1retinal,
care determin o serie de modificri conforma!ionale. 0odopsina activat se
leag de transducin %T&, ceea ce determin schim"area :2<1ului cu :T<.
=a urmare comple*ul 0a1T1:T< se desface rezultnd forma activ T
?
1:T<,
separat de T
AY
#i rodopsin activat. T
?
Z:T< activeaz o fosfodiesteraz %la
ntuneric se afl su" form inactiv tetrameric& care transform c:.< n
5a:.<. Scderea celular a concentra!iei c:.< duce la nchiderea
canalelor de ;a
D
#i hiperpolarizarea mem"ranei celulelor "astona#. $ceast
hiperpolarizare este transmis de la segmentul e*terior al "astona#ului spre
corpul sinaptic al acestuia, de unde semnalul electric este transmis prin
neuronii din retin #i prin nervii optici, la centrii cere"rali, avnd loc
perceperea luminii de ctre creier.
/+
B. Hormonii care au receptori cu acti.itate en+imatic tiro+in4
5ina+ic
Sunt reprezenta!i de insulin, factorul de cre#tere insulin1li4e ,
factorul de cre#tere epidermic %3:7&, factorul de cre#tere din plachetele
sanguine, hormonul somatotrop, etc.
>nsulina se leag de domeniul e*tracelular al receptorului, care
do"nde#te activitate protein14inazic tirozin specific. $re loc o
autofosforilare a receptorului, ceea ce amplific func!ia sa 4inazic asupra
unor proteine celulare, care prin fosforilare #i modific activitatea.
Fig.%( 2odel de acti.are al receptorului insulinei
7osforilarea su"stratului receptorului insulinei %>0S11& influen!eaz
legarea #i activarea altor proteine semnalizatoare, printre care #i
fosfatidilinozitol18H14inaza. $ceasta duce la formarea de ><
8
ce activeaz o
cascad protein14inazic, care fosforileaz :6,T1/ %stimulnd legarea sa de
mem"rana plasmatic muscular& #i fosfofructo14inaza care activeaz
glicoliza.
>nsulina #i factorii de cre#tere regleaz cre#terea #i diviziunile celulare
prin mecanisme incomplet elucidate. =eea ce se #tie cu precizie este faptul
c hormonii care influen!eaz proliferarea celulelor au recptori mem"ranari,
cu activitate enzimatic tirozin14inazic specific. $stfel, receptorii
factorilor de cre#tere au un domeniu intracelular, care do"nde#te activitate
protein14inazic tirozin specific, dup legarea hormonului. $re loc o
autofosforilare a receptorului, ceea ce determin cre#terea activit!ii
/K
4inazice. =a urmare are loc fosforilarea resturilor de T9r5Thr ale unor
proteine specifice, implicate n mitoz, crora le modific activitatea. ,n
e*emplu, n acest sens, l constituie .$<14inazele %mitogen activated
phospho4inases&, care #i regleaz activitatea prin fosforilare %active,
mitogen pozitive&1defosforilare %inactive, mitogen negative&. 7osforilarea
este realizat de o .$<14inazo4inaz, iar defosforilarea de ctre .$<1
4inazofosfataz.
>nactiv
.$<14inazo4inaza
$ctiv
.$<14inazofosfataza
.$<14inaza
.$<14inaza
- <
i
-
-
E
- $T< - $2<
Thr
:lu
T9r
Thr
:lu
T9r <
<
Fig.%) Reglarea acti.itii 2A04Gina+ei prin !os!orilare4de!os!orilare
%procesele au loc la nivelul Thr respectiv T9r din secven!a 1 Thr 1 :lu 1 T9r 1&
$ctivarea receptorului prin autofosforilare determin activarea genelor
c1fos, c1m9c #i c1'un din nucleu.
-nternali+area hormonilor peptidici
2up ce se leag de receptorii mem"ranari, multe comple*e 0 intr
n celul prin endocitoz mediat de receptor. >nternalizarea serve#te adesea
la terminarea rspunsului. =omple*ul 0 su" form de vezicule fuzioneaz
cu lizozomii, unde hormonul este, de cele mai multe ori, degradat.
0eceptorul este fie reciclat la mem"ran, fie este degradat. >nternalizarea
receptorilor reprezint un mecanism ma'or pentru reglarea reductiv a
hormonilor.
/N
:. Hormonii hipotalamici i hipo!i+ari
0eglarea endocrin are loc prin intermediul unui sistem ierarhizat,
constituit din hipotalamus1hipofiz1glande periferice1organe efectoare.
:.1. Hormonii hipotalamici
<rodu#i de neuronii din hipotalamus, transporta!i n hipofiza
anterioar prin sistemul port hipotalamo1hipofizar sunt de - tipuri(
!actori de eli#erare %li"erine sau releasing hormone&, care
stimuleaz secre!ia hipofizar %0&)
!actori inhi#itori %statine sau release inhi"iting hormone&, care
inhi" secre!ia hipofizar %0>&. Fn hipotalamus se produc 8 astfel
de hormoni ST10>, :n10> #i factorul de nhi"are al prolactinei
%<06& care este dopamina.
"a#elul ). Hormonii hipotalamici care reglea+ !uncia hipo!i+ei
Li#erine
Hormoni 0rescurtare Aciune
. de eli"erare al corticotropinei
. de eli"erare al tireotropinei
. de eli"erare al gonadotropinelor
. de eli"erare al prolactinei
. de eli"erare al hormonului de cre#tere
=10
TS10
:n10
<0610
ST10
@$=T
@TS
@7S #i 6
@<06
@ST
Statine
. de inhi"are al hormonului de cre#tere
%somatostatina&
7actorul de inhi"are al prolactinei
. de inhi"are al gonadotropinelor
ST10>
<061>7
:n10>
CST
C<06
C7S #i 6
@stimuleaz sinteza #i secre!ia) Cinhi" sinteza #i secre!ia
2in punct de vedere structural, hormonii hipotalamici sunt peptide cu
grad mic de policondensare.
:.. Hormonii hipo!i+ari
/9
Sunt secreta!i de glanda hipofiz %pituitar& denumit #i Lcreierul
endocrin al organismuluiL, situat n cutia cranian, la "aza encefalului,
greutatea glandei este de 0,511,0 g, iar diametrul 0,+11,0 cm.
ipofiza este alctuit din 8 lo"i(
lo#ul anterior /adenohipo!i+1 reprezint ]K0M din masa
glandei #i are aproape n totalitate structur glandular) con!ine
vase portale lungi, care co"oar din hipotalamus, transportnd
hormonii hipotalamici. 3*ist #i un flu* retrograd de snge ntre
adenohipofiz #i eminen!a median, prin care se realizeaz
controlul feed "ac4 adenohipofiz1hipotalamus)
lo#ul intermediar, de propor!ii reduse, su" forma unei foi!e
su"!iri, la unele specii poate lipsi n totalitate, func!iile sale fiind
preluate de adenohipofiz)
lo#ul posterior /neurohipo!i+a1 reprezint ]80M din masa
glandei, este format din elemente nervoase, fiind legat de nucleii
supraoptic #i paraventricular din hipotalamus.
ormonii hipofizari pot fi clasifica!i dup origine #i modul de ac!iune,
conform ta"elului K.
Fig.%: Corelaii 'ntre hormonii hipotalamici3 hipo!i+ari i glandulari.
b ormoni pentru care sunt cunoscute #i formele inhi"itoare %statine&
:..1. Hormonii hipo!i+ei anterioare
Adenohipo!i+a produce #i secret trophormoni. =on!ine 5 tipuri de
50
celule secretorii( corticotrope, tireotrope, gonadotrope, lactotrope,
somatotrope, fiecare secretnd un anumit tip de hormon. $ce#ti hormoni
regleaz func!ia corticosuprarenalei, tiroidei, gonadelor, influen!eaz lacta!ia
#i cre#terea.
Clasi!icarea dup structura chimic se poate face astfel(
a& Hormoni din grupa corticotropinei 1 au ca precursor comun
proopiomelanocortina %<E.=& care este prelucrat posttransla!ional n
$=T, .S, endorfine.
"& Hormoni glicoproteici 1 sunt gonadotropinele %7S, 6& #i
tireotropina TS, avnd o structur dimeric ?A. 6an!ul ? %9+ aminoacizi&
este identic la cei 8 hormoni, con!ine - resturi oligozaharidice legate de $rg.
Su"unitatea A difer n ceea ce prive#te numrul de aminoacizi #i de
grupri oligozaharidice. 3a este rspunztoare de activitatea "iologic, dar
capacitatea de legare la receptori, se manifest numai n form dimeric.
c1 Hormoni somatotropi 1 sunt reprezenta!i de hormonul de cre#tere
%ST&, prolactina %<06 sau hormonul lactogen&.
"a#elul :. Clasi!icarea hormonilor hipo!i+ari dup origine
ipofiza
anterioar
$enumire 0rescurtare Gland
endocrin
Ergane int
>. . somatotrop ST 1
oase, celule ?1
pancreatice, glande
mamare
>>. . endocrinotropi
1. . tireostimulator TS
tiroid
mu#chi, ficat, alte
organe
-. . adrenocorticotrop
$=T
%corticotropina&
corticosuprarenale idem
8. . gonadotropi
a& . foliculostimulator
7S
ovare, testicul %cel
Sertoli&
glande se*uale
"& . luteinizant 6
%la "r"at >=S&
celule intersti!iale
din testicule,
ovare
glande se*uale
c& <rolactina <06 glande mamare
ipofiza
intermediar
ormonul melanotrop
%melanocitostimulator& .S
melanocite
ipofiza
posterioar
E*itocina
contrac!ie uterin
glande mamare
Basopresina %. antidiuretic&
$2
rinichi
vase arteriale su"!iri
"a#elul >. Clasi!icarea hormonilor hipo!i+ari dup structur
Grupa Repre+entani Structur
ormonii din grupa $=T, .S, <rehormon <E.=
51
corticotropinei 3ndorfine
ormonii glicoproteici 7S, 6, TS
Structur dimeric, con!inut
oligozaharidic diferit
ormonii somatotropi ST, <06 Structur polipeptidic
l. Hormonul somatotrop /Hormonul de cretere1 S"H sau
somatotropina
3ste de natur polipeptidic %191 resturi de aminoacizi& cu - pun!i
disulfurice intracatenare #i / regiuni ?1heli*. Spirala 1 #i / reprezint
locurile unde se face cuplarea cu receptorul specific. <rezint o mare
specificitate de specie, variind n ceea ce prive#te structura, greutatea
molecular, propriet!ile imunologice. 6a om #i maimu!e ST are o
structur asemntoare.
eli*11
eli*1/
e
l
i
*
-
e
l
i
*
8
Situs1-
;
-
=EE
Situs11
S1S
S1S
Fig.%> 2odel de structur al S"H4ului
<rincipala ac!iune a ST este cea somatotrop3 care const n
asigurarea #i controlul cre#terii organismului. $ceasta se realizeaz prin
faptul c ST1ul eli"ereaz din ficat, dar #i din alte !esuturi, factori de
cre#tere %somatomedine&, denumi!i #i factori de cre#tere asemntori
insulinei %>:7&. $ce#ti factori sunt hormoni multifunc!ionali, care regleaz
proliferarea celular, diferen!ierea #i meta"olismul celular. $ccelereaz
maturarea condrocitelor care determin cre#terea n lungime a osului,
formarea de colagen #i condroitin sulfa!i n cartila'e.
Aciuni meta#olice7
stimulea+ #iosinte+a proteinelor prin facilitarea ptrunderii
aminoacizilor n celule, activeaz transcrip!ia #i transla!ia, scade
cata"olismul proteinelor #i al aminoacizilor, scade eliminarea
su"stan!elor cu ; %uree, creatinin, aminoacizi&, "ilan!ul azotat devine pozitiv)
'n esutul adipos intensific lipoliza prin activarea lipazei tisulare. =a
urmare, cre#te concentra!ia acizilor gra#i li"eri din snge, care sunt
5-
o*ida!i n ficat, energia o"!inut este folosit pentru "iosinteza proteinelor)
asupra meta#olismului glucidic are ac!iune hiperglicemiant
%invers insulinei&, scade transportul #i utilizarea periferic a
glucidelor, intensific :;: din aminoacizi, lactat #i glicerol, ceea ce
duce la cre#terea glicogenului hepatic #i a glicemiei)
in!luenea+ meta#olismul mineral %cre#te reten!ia de calciu, fosfat,
magneziu&, eritropoie+a3 lactopoie+a3 etc.
Reglarea sintezei #i secre!iei de ST este controlat de ctre
hipotalamus printr1un factor eli"erator ST10 #i altul inhi"itor %ST1
0>&. =re#terea ST circulant inhi" propria secre!ie prin eli"erare de ST1
0> %somatostatin&. >:7> %somatomedina =& inhi" eli"erarea de ST10
#i stimuleaz secre!ia de ST10>, avnd o ac!iune inhi"itorie asupra
secre!iei de ST.
Fig.%? Reglarea secreiei de S"H
>:7 1 factori de cre#tere asemntori insulinei) ST 1 hormonul somatotrop ) ST10 1 hormnul
eli"erator al ST, ST1> 1 hormonul inhi"itor al eli"errii ST.
3ste posi"il s e*iste #i un feed1"ac4 ultrascurt, n care eli"erarea
ST1ului este reglat de ctre propriii receptori, prezen!i pe celulele
somatotrope ale adenohipofizei.
"a#elul ?. Factorii care in!luenea+ secreia de S"H
Factori Stimulatori -nhi#itori
ormonali ST10,C>:7>, estrogeni, glucagon, vasopresina,
dopamina
ST10>,
hipotiroidism
.eta"olici hipoglicemie, hiperuremie, aminoacidemie hiperglicemie,
hiperlipemie
2iver#i Somn, stress, agoni#ti agoni#ti A1
58
?1adrenergici, antagoni#ti
A1adrenergici, 61dopa
adrenergici,
antagoni#ti
?1adrenergici
Secre!ia de ST variaz foarte mult n cursul dezvoltrii organismului
uman, cantit!ile cele mai mari sunt produse n timpul gesta!iei #i a
pu"ert!ii. 2up -0 de ani scade cu 10115M n fiecare decad de vrst.
Secre!ia de ST este pulsatil, cu valori minime n timpul zilei #i ma*ime
noaptea, n timpul somnului.
Hipersecreia
la copii determin gigantismul, cu cre#terea e*tremit!ilor)
la adult %acromegalie& deoarece discurile cartilaginoase ale
oaselor lungi sunt osificate, oasele nu cresc n lungime, ci n
l!ime. =a urmare, are loc ngro#area oaselor "r"iei, a nasului,
minilor #i picioarelor. Totodat cresc #i organele interne %ficat,
rinichi, splin&.
Hiposecreia
la copii determin nanismul hipofizar %piticism&)
la aduli se produc tul"urri meta"olice care duc la o"ezitate,
hipoglicemie, etc.
--. Hormonii endocrinotropi /trophormonii1
Sunt hormoni care ac!ioneaz asupra glandelor endocrine, stimulndu1
le activitatea. 2in aceast clas fac parte(
hormonul tireotrop 1 ac!ioneaz asupra glandei tiroide)
hormonul adrenocorticotrop 1 ac!ioneaz asupra glandelor
corticosuprarenale)
hormonii gonadotropi 1 ac!ioneaz asupra glandelor se*uale.
Secre!ia trophormonilor este stimulat de factorii de eli"erare din
hipotalamus, a cror secre!ie este reglat prin feed1"ac4 de ns#i
concentra!ia trophormonilor. Fn acela#i timp, secre!ia factorilor de eli"erare
din hipotalamus #i a trophormonilor este reglat de concentra!ia hormonilor
glandelor endocrine, tot prin mecanism feed1"ac4.
=u a'utorul acestor mecanisme de reglare, organismul n stare
fiziologic, poate s asigure un nivel hormonal corespunztor necesit!ilor.
11 Hormonul tireostimulator /"SH3 hormonul tireotrop3
tireotropina1
3ste secretat de celulele "azofile tireotrope ale hipofizei anterioare.
2in punct de vedere chimic este o tripeptid T9r1is1<ro1;
-
.
2ecanismul de aciune const n controlul prin sistemul adenilat
ciclaz1c$.< a tuturor etapelor de "iosintez a hormonilor tiroidieni(
5/
captarea iodurii #i o*idarea, fi*area iodului pe resturile de T9r ale
tireoglo"ulinei, cuplarea .>T #i 2>T, hidroliza #i eli"erarea n circula!ie a
hormonilor tiroidieni. Fn !esutul adipos, intensific lipoliza prin activarea
lipazei tisulare.
Reglarea secreiei prin mecanism feed1"ac4 se realizeaz astfel(
dac scade n snge concentra!ia hormonilor tiroidieni, este activat
secre!ia factorului de eli"erare din hipotalamus TS10, dar #i
secre!ia de TS n hipofiz, ca urmare glanda tiroid va produce
cantit!i mai mari de hormoni)
o concentra!ie ridicat de T
8
, T
/
face s scad secre!ia de TS n
hipofiz #i TS10 n hipotalamus)
secre!ia de TS10 scade su" ac!iunea ns#i a hormonului
tireotrop %ramura scurt&. Fn acela#i timp, T
8
#i T
/
stimuleaz
sinteza de somatostatin %ST10>&, care poate inhi"a eli"erarea
de TS.
1 Hormonul adrenocorticotrop /AC"H3 corticotropina1
3ste sintetizat n celulele "azofile ale hipofizei anterioare, n
cantit!i mici #i n hipofiza intermediar #i placent, su" forma unui
prohormon denumit pro1opiomelanocortina %<E.=&. 2in acesta, prin
clivri posttransla!ionale, se formeaz mai multe fragmente peptidice cu
activitate hormonal, neurotransmi!tori #i neuromodulatori.
Fig. &@ "rans!ormrile 0E2C
Su" ac!iunea unei endopeptidaze specifice are loc prima etap de
clivare la nivelul unor legturi peptidice dintre aminoacizii "azici %$rg169s,
55
69s1$rg sau $rg1$rg& recunoscute de enzim, cu formarea peptidului ;1
terminal, a unui peptid de legtur #i ca produ#i ma'ori, $=T1ului #i A1
lipotropinei %A Z6<&. Fn por!iunea intermediar, mai ales la verte"rate
inferioare omului, ace#ti produ#i sunt mai departe cliva!i la situsurile /, + #i
K cu formare de 1.S, =6><, 1lipotropina #i 1endorfina. 13ndorfina
din corticotrop poate fi mai departe clivat pentru a forma 1endorfina.
3li"erarea acestor produ#i se afl su" control diferit n cele dou tipuri de
celule. =elula corticotrop din hipofiza anterioar se afl n principal su"
controlul =0 #i secundar intervine arginin 1 vasopresina %$B<& #i
angiotensina >>. $B< singur nu produce eli"erarea $=T1ului, dar mre#te
ac!iunea =01ului n acest proces. <rodu#ii hipofizei intermediare 1.S,
=6>< %peptida intermediar asemntoare corticotropinei&, 1lipotropina #i
1endorfina sunt eli"era!i su" controlul pozitiv al noradrenalinei. 3ste
evident c tre"uie s e*iste proteaze diferite n aceste tipuri de !esuturi,
pentru a genera aceast gam specific de produ#i hormonali. 13ndorfina
con!ine o pentapeptid %encefalina& care ar putea fi eli"erat la un anumit
moment.
$=T1ul ac!ioneaz prin intermediul sistemului adenilat1c$.<
stimulnd n corticosuprarenal secre!ia de hormoni glucocorticoizi
%cortizol, corticosteron& #i androgeni corticali. >nfluen!a asupra secre!iei de
aldosteron este mai redus. $=T1ul stimuleaz cre#terea glandei %efect
trofic&, n lipsa lui, glanda corticosuprarenal se atrofiaz.
Aciuni meta#olice7
n !esutul adipos stimuleaz lipoliza prin activarea lipazei, ceea ce
duce la cre#terea acizilor gra#i li"eri)
stimuleaz secre!ia de insulina n pancreas)
faciliteaz captarea glucozei #i aminoacizilor la nivel muscular)
influen!eaz procesul de pigmentare al pielii, datorit asemnrii
structurale cu .S1ul.
Reglarea secreiei are loc su" ac!iunea factorului de eli"erare din
hipotalamus %=10&) prin feed1"ac4 scurt intervine concentra!ia sanguin de
$=T, iar prin feed1"ac4 lung hormonii corticosuprarenali %cortizol&.
5+
Fig.&1 Reglarea secreiei AC"H4ului
Secre!ia $=T1ului prin urmare #i cea de cortizol prezint varia!ii
diurne semnificative. $ceast varia!ie este o func!ie a secre!iei diurne de
=0. Secre!ia de $=T cre#te progresiv n timpul nop!ii, cu un vrf care
apare diminea!a, nainte de trezire. ;ivelele de $=T scad progresiv, n
timpul zilei, pn la o valoare minim, seara trziu.
=re#terea secre!iei de $=T care survine noaptea, nu este un rspuns
direct la somn, pentru c aceast cre#tere va avea loc, timp de mai multe
zile, chiar n lipsa somnului. 0itmul pare s fie autentic diurn, ntre!inut -/
de ore de mai mul!i factori printre care stimulul lumin1activitate, somn1
veche sau alimente. =nd o persoan schim" fusul orar, este nevoie de -
sptmni pentru modificarea "ioritmului.
2iferi!i factori stresan!i %frig, traumatisme, agen!i chimici, "acterieni,
adrenalina #i factori psihici& $21ul #i angiotensina >> fac s creasc
secre!ia de =10 #i astfel de $=T, iar secre!ia ridicat de $=T scade
secre!ia factorului de eli"erare %=10&. 2eoarece concentra!ii mari de
glucocorticoizi scad secre!ia de $=T, o terapie ndelungat cu cortizol
poate duce la atrofia glandelor suprarenale. .elatonina scade secre!ia de
$=T.
Hipersecreia de $=T favorizeaz instalarea sindromului =ushing.
%1 Hormonii gonadotropi /gonadotropine1
Sunt secreta!i de adenohipofiz su" ac!iunea hormonilor de eli"erare a
gonadotropinelor %:n10&. 3i controleaz func!ia glandelor se*uale, fiind
reprezena!i de(
a) hormonul foliculostimulator %7S&)
b) hormonul luteinizant %6&)
c) hormonul lactotrop sau prolactina %<06&.
a1 Hormonul !oliculostimulator %7S&. 2enumirea deriv de la
faptul c ini!iaz procesul de transformare a foliculului primar n folicul de
5K
:raaf, influen!nd ciclul estral. 7S1ul mediaz eli"erarea de estrogeni.
Fn organismul masculin ac!ioneaz asupra dezvoltrii veziculelor
seminale #i a testiculelor) are rol n spermatogenez. Fn celulele Sertoli din
testicul stimuleaz sinteza proteinei transportoare de testosteron #i a
inhi"inei.
Reglarea secreiei se realizeaz su" influen!a :n0 din hipotalamus
#i concentra!ia hormonilor estrogeni.
#1 Hormonul luteini+ant /LH1 ac!ioneaz diferit n func!ie de se*(
la !emei contri"uie la maturarea foliculului de :raaf, are rol n
formarea corpului gal"en #i ovula!ie, influen!eaz secre!ia de
estrogeni #i progesteron)
la #r#ai stimuleaz celulele inersti!iale ale testiculelor %6e9dig&
pentru producerea de testosteron #i formarea caracterelor se*uale
"r"te#ti. Se mai nume#te hormonul stimulator al celulelor
intersti!iale %>=S&.
Reglarea secreiei se realizeaz su" ac!iunea :n10 #i a hormonilor
se*uali circulan!i.
c1 Hormonul lactotrop /prolactina1 stimuleaz maturarea corpului
gal"en n ovar #i secre!ia de progesteron %la fel ca 6&, produce
proliferarea glandei mamare #i secre!ia de lapte, influen!eaz dezvoltarea
instinctului matern. Sinteza #i secre!ia <06 este controlat de dopamin
%<061>7&. 3ste sintetizat n celulele lactotrope ale hipofizei anterioare, care
cresc ca numr #i dimensiune n cursul lacta!iei. <06 inhi" eli"erarea de
:n10 cu repercusiuni asupra secre!iei de 6 #i 7S. 2atorit secre!iei
crescute de <06 la luze sunt pertur"ate ciclul estral #i ovula!ia prin deficit
de 7S #i 6, ceea ce determin lipsa ciclului #i a fertilit!ii la acestea.
:n10
<><
-
2$:
=a
-D
< 1 <roteine
%Ser, Thr&
<>
4
>
$<
><
8
<R=
3*ocitoz
7S
6
7S
03
0eceptor
:p
6
D
D
D
D
0 D
D
D
D
<6=
Fig.& -lustrarea mecanismului de stimulare a secreiei de LH i FSH 'n
5N
celulele gonadotrope ale hipo!i+ei anterioare su# aciunea Gn4RH
<6= J 7osfolipaza =) <><
-
J 7osfatidilinozitol1/,51difosfat) 2$: J 2iacilglicerol) <R= J <rotein
4inaza =) ><
8
J >nozitol trifosfat) $< J $cid fosfatidic) 4 J 4inaza.
:n10 eli"erat din hipotalamus, a'uns la nivelul hipofizei anterioare
se leag de receptori specifici, activnd sistemul fosfatidilinozitolic cu
formare de 2$: #i cre#terea nivelului calciului citosolic. =a urmare este
activat protein14inaza = care fosforileaz diferite proteine. 3ste posi"il ca
unele fosfoproteine s influen!eze secre!ia hormonilor 7S #i 6
preforma!i. >onii de =a
-D
sunt importan!i n e*ocitoz, pentru c faciliteaz
fuziunea granulelor secretoare n partea citoplasmatic a mem"ranei n
agregate microtu"ulare sau su" forma proteinelor contractile, ce constituie
componenta stimulatoare a e*ocitozei, cu eli"erare de 7S #i 6.
7S1ul se leag de receptori specifici de pe foliculul ovarian #i
opernd pe calea protein14inazei $, via cre#terii c$.<1ului, stimuleaz
sinteza #i secre!ia de estradiol care determin maturarea foliculului #i a
ovulului. 2e asemenea este sintetizat #i inhi"ina care este un reglator prin
feed1"ac4 negativ al secre!iei de 7S n celulele gonadotrope hipofizare.
=nd foliculul a'unge la maturitate, 61ul se leag de receptori
specifici #i 'oac rol n ovula!ie, alturi de al!i factori precum <:7
-
.
7oliculul rezidual ce rmne dup ovula!ie devine corp gal"en func!ional
su" controlul direct al 61ului. 61ul se leag de receptorii din mem"rana
celulelor corpului gal"en #i pe calea sistemului adenilat ciclaz1c$.<
stimuleaz secre!ia de progesteron. 3stradiolul, format n cantit!i mari
nainte de producerea progesteronei, induce "iosinteza receptorilor
progesteronei. $ceast inducere pregte#te uterul pentru stimularea
ulterioar de ctre progesteron.
:... Hormonii hipo!i+ei intermediare /2SH1
6o"ul intermediar al hipofizei are aspectul unei lame epiteliale, de
cele mai multe ori fr o delimitare net, adernd att de lo"ul anterior, ct
#i de neurohipofiz.
ormonii stimulatori ai melanocitelor %.S& sau hormonii
melanofori au rol n procesul de pigmentare. 3*ist dou forme ? #i A
.S nrudi!i structural cu corticotropina.
H42SH are o structur identic cu fragmentul ini!ial constituit
din 18 aminoacizi din $=T, captul ;1terminal con!ine Ser
acetilat. Structura este identic la toate speciile studiate.
; 42SH con!ine -- aminoacizi la om #i 1N aminoacizi la alte
specii) are o secven! comun, pe anumit por!iune cu $=T.
$#a se e*plic faptul c $=T prezint 15/0 din activitatea
.S1ului.
59
3lementele structurale comune ale $=T cu .S se datoreaz
faptului c provin dintr1un precursor comun <E.=, izolat din hipofiz #i
!esutul nervos.
.S stimuleaz activitatea melanocitelor prin dispersarea pigmen!ilor
melaninici #i, n consecint, procesul de pigmentare a pielii. 6a unele specii
de animale %amfi"ieni, reptile& care con!in n hipofiz un lo" intermediar
proeminent, din <E.= se formeaz mari cantit!i de .S, ce produc
dispersarea granulelor de melanin, un pigment al melanoforelor, ceea ce
duce la nchiderea culorii pielii.
2ate mai recente sugereaz implicarea unor fragmente de $=T #i 1
.S, n procesele de memorie de scurt durat, n timp ce vasopresina
influen!eaz memoria de lung durat. Studii clinice au artat c
administrarea sistemic a fragmentului /110 de $=T duce la cre#terea
aten!iei #i acuit!ii vizuale.
:lucocorticoizii inhi" secre!ia de .S %asemntor cu ac!iunea lor
asupra secre!iei de $=T&. Fn "oala $ddison, cnd secre!ia de
glucocorticoizi este sczut, se intensific secre!ia de .S, ceea ce e*plic
pigmentarea pielii n aceast "oal.
Fig.&% Relaia dintre 2SH hipo!i+ar i glucocorticoi+i
:..%. Hormonii hipo!i+ei posterioare3
neurohipo!i+ari4.asopresina i o8itocina
Sunt sintetiza!i n hipotalamus n nucleul supraoptic %vasopresina& #i
paraventricular %o*itocina&, transporta!i prin a*oni lega!i de proteine
specifice, neurofizine %> #i >>& #i depozita!i n lo"ul posterior al hipofizei, de
unde sunt eli"era!i n snge. Fn prezent se admite c att nucleul supraoptic
ct #i cel paraventricular sintetizeaz am"ii hormoni.
Structura7 sunt peptide ciclice formate din 9 aminoacizi, cei -
hormoni difer prin aminoacizii din pozi!ia 8 #i N.
+0
Fig.&& Structura .asopresinei i o8itocinei
a1 Iasopresina /hormonul antidiuretic3 A$H1
2ecanismul de aciune implic modificarea permea"ilit!ii la nivel
renal prin intermediul sistemului adenilat ciclaz1c$.< #i activarea unei
protein14inaze. $ceasta fosforileaz proteinele mem"ranare, determinnd o
reorganizare structural a mem"ranei #i o cre#tere a microtu"ilor #i
microfilamentelor, ceea ce determin cre#terea permea"ilit!ii pentru ap #i
alte su"stan!e. =re#terea permea"ilit!ii pentru ap a suprafe!ei luminale din
tu"ii #i canalele colectoare, determin rea"sor"!ia apei #i scderea de"itului
urinar. $21ul inhi" #i eli"erarea de renin, care ar putea influen!a
osmolaritatea lichidului e*tracelular.
Fn doze fiziologice nu influen!eaz tonusul vascular, dar n doze mari
are efecte vasopresoare, de unde #i denumirea de vasopresin. ormonul
ac!ioneaz direct asupra musculaturii netede din pere!ii arteriali, prin legare
de receptorii specifici %B
1
&, activeaz sistemul fosfatidilinozitolului cu
cre#terea concentra!iei intracelular de calciu. $21ul influen!eaz secre!ia
de $=T, prin cre#terea sensi"ilit!ii celulelor corticotrope la ac!iunea =1
0.
"a#elul 1@. Factorii care in!luenea+ secreia de A$H
Stimulatori
Stresul fizic #i emo!ional, nicotina, hiperosmoza #i hipovolemia
lichidului intersti!ial.
-nhi#itori $drenalina, alcoolul.
Stimulii fiziologici, hiperosmoza #i hipovolemia, sunt sesiza!i de
osmoreceptorii din hipotalamus. =a urmare, are loc cre#terea secre!iei de
$2, care prin sistemul sanguin a'unge la rinichi, unde favorizeaz
rea"sor"tia apei, cu cre#terea volemiei #i a presiunii arteriale.
+1
"ul#urri de secreie3 hiposecreia 4 determin instalarea dia#etului
insipid caracterizat prin poliurie #i polidipsie %se poate a'unge la 801
urin5zi&) denumirea de insipid J fr gust, urina fiind foarte diluat.
#1 E8itocina produce contrac!ia mu#chilor netezi ai uterului, 'ucnd
un rol important n e*pulzarea ftului, stimuleaz secre!ia de lapte la femei
dup na#tere, prin contrac!ia celulelor mioepiteliale, care ncon'oar
alveolele mamare. 3strogenii stimuleaz sinteza o*itocinei, iar progesterona
o inhi". Se presupune c la "r"a!i intervine n mecanismul erectil.
>. Hormonul glandei pineale /epi!i+a1
:landa pineal are o form conic, alctuit din celule epiteliale
%pinealocite&, situat n partea superoposterioar a peretelui celui de1al
treilea ventricul.
2elatonina %51meto*i1;1acetil1serotonina& este hormonul secretat de
epifiz. Fn epifiz s1au mai identificat #i alte su"stan!e "ioactive ca(
noradrenalin, serotonin, histamin, dopamin, o*itocin, epifizin
%protein specific&. Giosinteza porne#te de la Trp.
+-
Fig.&( Biosinte+a melatoninei
>.Trp hidro*ilaz) -. $minoacid decar"o*ilaz) 8. Serotonin1;1acetiltransferaz)
/. .etil1transferaz) S$. J S1adenozil1.et) S$ J S1adenozil1omocisteina
0eac!ia limiant de vitez este reac!ia 8, secre!ia hormonal este
ma*im noaptea #i la trecerea de la lumin la ntuneric.
3li"erarea melatoninei din glanda pineal este un e*emplu de "ioritm.
Fn acest sistem, semnalul intern este asigurat de noradrenalina produs de
neuronii adrenergici. =ontrolul este e*ercitat de ptrunderea luminii n ochi
#i transmiterea ctre glanda pineal, via S;=. ;euronii adrenergici care
inerveaz pinealocitele sunt nhi"a!i de lumin. ;oradrenalina eli"erat la
ntuneric, stimuleaz formarea de c$.< prin receptorii din mem"rana
celular a glandei pineale, ceea ce duce la cre#terea sintezei de serotonin1;1
acetil transferaz, enzim cheie n procesul de "iosintez. 2in acest motiv
secre!ia de melatonin este ma*im noaptea.
;euron
adrenergic
;oradrenalina
ntuneric
0eceptor
Snge
Trp
Lumin
Serotonina
$T<
c$.<
Serotonina
;1acetilserotonina
.elatonina
<inealocit
Snge
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
;1acetil1
transferazI
Fig.&) Controlul #iosinte+ei melatoninei de ctre ciclul lumin4
'ntuneric
Sinteza melatoninei variaz foarte mult in func!ie de vrst, cu un
declin rapid dup +0 de ani. $stfel, nainte de pu"ertate nivelul ma*im al
melatoninei n timpul nop!ii este n 'ur de 1-0 pg5ml, la 80 de ani scade la
'umtate iar dup +0 de ani scade la 5M.
Aciune #iologic
la amfi"ieni #i reptile are ac!iune antagonist melanotropinei
%.S&, determinnd contrac!ia melanocitelor #i o agregare
perinuclear a melaninei, cu deschiderea culorii tegumentelor)
la organismele superioare inhi" secre!ia hormonilor gonadotropi
hipofizari #i $=T1ului)
+8
asupra organismelor tinere influen!eaz dezvoltarea #i activitatea
glandelor se*uale.
Studii mai recente au sta"ilit c melatonina are propriet!i
antio*idante #i ac!iune imunomodulatoare %simuleaz producerea
limfocitelor T precum #i de anticorpi, contracareaz efectul imunosupresor
al glucocorticoizilor&. $dministrat pe cale oral este "ine a"sor"it iar T15-
este de apro*imativ 1h. .elatonina este indicat n tratamentul insomniilor
re"ele cu posi"il efect antidepresiv, antimigrenos #i antinociceptiv.
?. Hormonii tiroidieni
Sunt secreta!i de glanda tiroid, constituit din - lo"i lega!i printr1un
istm, situat de1o parte #i alta a laringelui #i a pr!ii superioare a traheei.
3ste cea mai mare gland cu secre!ie intern %-0180g&, "ine vascularizat,
alctuit din foliculi tiroidieni, forma!i dintr1un strat de celule epiteliale,
%tireocite& care delimiteaz coloidul tiroidian, "ogat n tireoglo"ulin.
<olul interior %apical& al tireocitului este n contact cu coloidul, iar
polul e*tern %"azal& vine n contact, prin intermediul mem"ranei "azale, cu
capilarele sanguine. =nd glanda este inactiv foliculii sunt mari, coloidul
a"undent, iar epiteliul are celulele aplatizate. =nd activitatea tiroidei este
intens foliculii sunt mici, cu coloid pu!in, cu numeroase lacune de
resor"!ie. Fn mod fiziologic e*ist o heterogenitate func!ional a foliculilor,
ceea ce sugereaz c activitatea secretorie este neuniform n masa glandei.
coloid
pol "azal pol apical
mem"ranI "azalI
tireocit

Fig.&:a Structura histologic Fig.&:# Foliculi tiroidieni3
a !oliculului tiroidian imagine microscopic
+/
Structura. Sunt deriva!i iodina!i ai tironinei.
1H
-H 8H
/H
5H +H
1
- 8
/
5 +
E E
;
-
=
-
= =EE
ormonii tiroidieni sunt reprezenta!i n principal de(
tiro*in %T
/
& sau 8,5,8H,5H1tetraiodtironina, reprezint apro*i1
mativ 90M din hormonul secretat)
triiod1tironin %T
8
& sau 8,5,8H1triiodtironina, apro*imativ 9M se1
cretat de gland)
revers1triiodtironin %rT
8
& sau 8,8H,5H1triiodtironina, inactiv "io1
logic.
+5
Ti:
c. T<E
n>
D
;
= =
-
E
=E
;
= =
-
=E
E
Ti: iodinatI
;
=E
= =
8
Ti:1.>T, 2>T, T
8
si T
/
aminoacizi, .>T si 2>T ,
e
enzime lizozomale
%proteolizI&
T
8
sau T
/
". T<E
1
-
E
-
-
E
>
D
a. iodocaptare
>
1
>
Snge
Tireocit
,
;
= =
-
=E
=oloid
>
>
E
%>&
>
E
d. T<E
>
>
>
2>T
.>T
;
= =
-
E
=E
;
= =
-
=E
E
>
>
E
%>&
>
E circulatie
sanguinI
,
;
-
EE= = =
-
Fig.&> =tapele #iosinte+ei hormonilor tiroidieni
T<EJtireopero*idaza) Ti:Jtireoglo"ulin) a. captare >
1
din plasm n tireocit) ". o*idarea iodurii) c. iodinarea tireoglo"ulinei) d. condensarea resturilor iodinate ale
T9r) e. eli"erarea T8 #i T/ prin proteoliz.
++
Biosinte+a hormonilor tiroidieni
3ste dependent de captarea #i stocarea iodului n glanda tiroid.
;ecesarul de iod este cuprins ntre K51-00 cg5zi. 2up a"sor"!ie, iodul este
concentrat n gland de 80 ori fa! de concentra!ia sanguin, a'ungnd chiar
pn la /00 ori, n cazul unei glande hiperactive.
A. Biosinte+a tireoglo#ulinei /"iG1. Ti: este precursorul #i
depozitarul hormonilor tiroidieni) reprezint K5M din masa glandei. 3ste o
glicoprotein %10M glucide& format din dou su"unit!i, con!ine 1-8 resturi
de T9r. Ti: este sintetizat n tireocit dup mecanismul general al
"iosintezei proteinelor #i dup glicozilare este secretat n coloid. 6a polul
apical al tireocitului Ti: este iodinat su" ac!iunea tireopero*idazei.
B. Biosinte+a hormonilor tiroidieni are loc la interfa!a dintre celulele
tiroidiene #i coloid n 5 etape( captarea ionilor de iodur din plasm)
o*idarea iodurii #i iodinarea %organificarea& unor resturi tirozil din
tireoglo"ulin) cuplarea resturilor de tirozin iodinat cu formare de T
8
#i T
/
ca pr!i componente ale tireoglo"ulinei) endocitoza tireoglo"ulinei din
coloid n celulele foliculare) hidroliza cu eli"erare de T
8
#i T
/
#i secre!ia
acestora n snge.
a1 Captarea ionilor de iodur din plasm are loc printr1un proces
activ %pompa de iod&, dependent de $T< #i ;a
D
, R
D
1 $T<1az mem"ranar.
<rocesul se nume#te iodocaptare. E mic parte de iodur traverseaz
mem"rana celular prin difuzie simpl. <ompa de iod este activat de TS
#i inhi"at de ionii de perclorat, tiocianat, sruri de "rom #i fluor.
#1 E8idarea iodurii are loc la suprafa!a apical a tireocitului, unde
este localizat tireopero*idaza(
>
1
D
-
E
-
D -
D
[ >
D
D -
-
E
iar
-
E
-
se formeaz intracelular su" ac!iunea unei o*idaze ;$2<1
dependente(
;$2< D
D
D E
-
[ ;$2<
D
D
-
E
-
c1 -odinarea tireoglo#ulinei este realizat de >
D
pro"a"il legat de
tireopero*idaz, cu formare de monoiod1T9r %.>T& #i diiod1T9r %2>T&. Fn
structura tireoglo"ulinei e*ist a#a numitele Lpuncte fier"in!iL, care sunt
regiuni cu iodinare foarte activ. Fn acest sens au fost puse n eviden! 8
astfel de secven!e( :lu5$sp 1 T9r) Ser5Thr 1 T9r 1 Ser) :lu1V1T9r.
d1 Condensarea resturilor iodinate de T9r, cu formare de T
/
, din -
resturi de 2>T, iar prin condensarea unui rest .>T cu 2>T se formeaz T
8
,
+K
lega!i n continuare la tireoglo"ulin. Fn acest fel se produc att cuplri
intramoleculare, ct #i intermoleculare catalizate de pero*idaza tiroidian.
Tireoglo"ulina con!ine de apro*imativ 10 ori mai mult T
/
dect T
8
#i doar
foarte pu!in rT
8
. Fn tiroid 90M din iod este su" form organic #i este
distri"uit astfel( -8M .>T, 88M 2>T, 85M T
/
, /1NM T
8
. ormonii tiroidieni
sunt stoca!i e*tracelular, n moleculele de tireoglo"ulin, din lumenul
foliculului tiroidian. Stocarea tireoglo"ulinei proaspt iodinat se face la
marginea foliculului, aceasta acoperind concentric moleculele de
tireoglo"ulin mai vechi. Tiroida este singura gland endocrin, care #i
poate crea astfel LrezerveL de hormoni.
2>T
.>T
T<E
Ti:
2>T .>T
T
8
T
/
<ol apical
<ol "azal
2>T .>T
T
8
T
/
6izozomi
aminoacizi
2>
<roteolizI
3ndocitozI
Bezicule
$:
Ti:
Ti:
03
<>
Ti:
Ti:
=oloid
1
>
>
D
1
>
Ti:
1
>
1
>
1
>
secretie
,
T
8
si T
/
,
T
8
si T
/
,
Fig.&? -lustrarea sec.enial a #iosinte+ei hormonilor tiroidieni 'n coloid i
tireocit
03J0eticul endoplasmatic) $:J$parat :olgi) Ti:Jtireoglo"ulin) 2>TJdiiod1tirozina)
.>TJmonoiod1tirozina) T<EJtireopero*idaza) <>Jpompa de iod) 2>Jdeiodinaz.
e1 =li#erarea "
%
i "
&
din tireoglo"ulin are loc dup internalizarea
picturilor de coloid, prin endocitoz. 6a nivelul lizozomilor are loc
proteoliza tireoglo"ulinei n aminoacizii constituen!i, eli"ernd T
/
#i T
8
. 2e
asemenea, se formeaz .>T #i 2>T, care su" ac!iunea unei deiodinaze
eli"ereaz iodul care poate fi refolosit. ormonii T
8
#i T
/
sunt lansa!i n
circula!ie. Toate aceste etape ale "iosintezei se afl su" controlul TS.
"ransportul T
8
#i T
/
n plasm are loc lega!i de proteine transportoare
specifice. ;umai hormonii nelega!i prezint activitate "iologic, respectiv
0,0/M pentru T
/
#i 0,/M pentru T
8
.
2eta#olism. Timpul de n'umt!ire este de +1K zile pentru T
/
#i 1,5
zile pentru T
8
. =ata"olizarea hormonilor tiroidieni are loc pe mai multe ci(
deiodare, cu formare de T
8
mai activ %/0M& #i rT
8
inactiv %/0M&) n
continuare ace#ti compu#i pot fi deioda!i total, iar iodul este
+N
refolosit)
dezaminare o*idativJdacidul tetra %tri& iodtireopiruvic)
dezaminare o*idativ #i decar"o*ilare Jd acidul tetra %tri&
iodtireoacetic)
decar"o*ilare Jd amina T
8
sau T
/
.
=liminarea3 n func!ie de cata"oli!i, se face su" form de glucurona!i
#i sulfo1con'uga!i, cei solu"ili se elimin necon'uga!i.
2ecanismul de aciune este comun cu cel al hormonilor steroidici,
respectiv prin activarea transcrip!iei unor gene, este accelerat sinteza a
numeroase enzime meta"olice #i alte proteine specifice. Se admite, c numai
T
8
este activ, T
/
este deiodat la nivelul mem"ranei celulare de ctre o 5H1
monodeiodinaz. 3ste foarte important pentru meta"olismul o*idativ, n
care sunt implica!i hormonii tiroidieni, cre#terea sintezei de ;a
D
,R
D
1$T<1az
%pompa de sodiu&. 6a nivel mitocondrial stimuleaz "iosinteza unor enzime
participante n meta"olismul o*idativ.
Aciunile #iologice ale hormonilor tiroidieni pot fi rezumate astfel(
controleaz meta"olismul o*idativ, activnd procesele de ardere,
cresc consumul de o*igen #i producere de energie meta"olic
%$T<&) au efect calorigen)
produc o modificare de permea"ilitate a mem"ranei mitocondriale,
ceea ce duce la o m"i"are puternic a mitocondriilor #i la
intensificarea proceselor o*idative)
controleaz meta"olismul mineral, respectiv transportul activ al
sodiului, echili"rul fosfocalcic, etc.
asupra meta#olismului glucidic prezint e!ect hiperglicemiant
prin(
mrirea a"sor"!iei glucozei)
activarea glicogenolizei #i :1+1<1azei) inhi"area glico1
genogenezei)
mrirea sensi"ilit!ii organismului la adrenalin.
asupra meta#olismului lipidic au e!ect lipolitic %prin activarea
lipazei tisulare&) influen!eaz "iosinteza colesterolului.
asupra meta#olismului proteic3 ac!ioneaz n func!ie de doz)
dozele mici au e!ect ana#olic3 iar dozele mari pot duce la un
cata#olism net proteic, cu "ilan! azotat negativ.
stimulea+ secreia de S"H #i, prin aceasta, influen!eaz
dezvoltarea fetal #i postnatal.
Reglarea sintezei #i secre!iei are loc(
prin a*ul hipotalamo1hipofizar, TS1ul este un hormon care
moduleaz cre#terea #i proliferarea celulelor tiroidiene #i
influen!eaz toate etapele de "iosinteza ale T
8
#i T
/
)
+9
autoreglarea la nivelul glandei tiroide are loc independent de
TS, prin mecanisme intratiroidiene, care depind de nivelul iodurii
serice. Fn deficien!a de iod, tiroida secret mai mult T
8
dect normal
%mai srac n iod&) are loc cre#terea captrii iodurii. 2ozele mari de
iodur inhi" organificarea iodului.
Hiposecreia7
'n copilrie %apare n special endemic& produce
cretinismul, retardare mental grav. $ce#ti "olnavi au fa!a
edema!iat, meta"olism "azal sczut, dezvoltare intelectual #i
se*ual ntrziat)
la adult3 hipotireoza nu are consecin!e att de grave.
$pare somnolen!, apatie, tul"urri de memorie, piele uscat, iar n
cazuri grave mi8edemul3 caracterizat prin meta"olism "azal sczut,
edeme %fa! mongoloid&, o"ezitate, o"oseal, capacitate
intelectual sczut, sterilitate.
Hipersecreia7 se manifest su" forma "olii GasedoO1:raves
%hipertireoza autoimun&. Se produc anticorpi, >g:, stimulatori pentru
receptori TS din glanda tiroid. $stfel sunt dereglate mecanismele de
reglare feed1"ac4, ceea ce duce la hiperfunc!ie tiroidian.
Simptomele "olii sunt( cre#terea volumului glandei %gu#a& #i a
meta"olismului "azal, tahicardie determinat de cre#terea densit!ii
receptorilor
1
1adrenergici din cord %hetero1up1regulation&, scdere
ponderal cu apetit normal sau polifagie, e*oftalmie, piele umed #i cald,
hipere*cita"ilitate nervoas %tremurturi, refle*e mrite, hirperemotivitate,
insomnie&.
K0
1@. Hormoni cu rol 'n meta#olismul !os!o4calcic
1@.1. Hormonul paratiroidian /0"H3 parathormonul1
3ste secretat de glandele paratiroide care sunt / forma!iuni mici %801
/0 mg5gland&, ovoide sau discoidale, situate pe partea dorsal a glandei
tiroide.
Structura chimic. 3ste un polipeptid %N/ aminoacizi&, diferen!ele
structurale interspecii sunt reduse. <entru activitatea "iologic este
indispensa"il secven!a format din 8/ aminoacizi de la cptul ;1terminal.
Biosinte+a. <T este sintetizat su" forma unui precursor prepro1<T,
cu 115 resturi de aminoacizi. Fn reticulul endoplasmatic se formeaz pro1
<T prin ndeprtarea de la captul ;1terminal al unui segment format din
-5 resturi aminoacidice. Fn continuare, n aparatul :olgi, sufer clivarea
unui he*apeptid ;1terminal, cu formarea <T1ul activ.
Aciunea principal a <T1ului este n reglarea meta"olismului fosfo1
calcic, mpreun cu calcitonina #i calcitriolul. <T ac!ioneaz la nivelul
receptorilor mem"ranari din 8 organe !int %intestin, oase, rinichi&.
"a#elul 11. -n!luena 0"H3 calcitoninei i calcitriolului
asupra esuturilor int
Hormon
Jesuturi int
Es Rinichi -ntestin
<T
@calcemia
Cactivitatea
osteo"lastelor)
@resor"!ia osoas
%osteoliza&
@rea"sor"!ia =a
-D
#i
eliminarea fosfa!ilor)
@activitatea 1?1
hidro*ilazei[calcitriol
indirect favorizeaz
a"sor"!ia =a
-D
=alcitonina
Ccalcemia
Cactivitatea
osteoclastelor)
Cresor"!ia osoas
Crea"sor"!ia =a
-D
#i a
fosfa!ilor
1
=alcitriol
@calcemia
men!ine sistemul de
transport al calciului
@rea"sor"!ia =a
-D
@"iosinteza proteinei care
favorizeaz a"sor"!ia =a
-D
<T1ul are ac!iune hipercalcemiant care se realizeaz astfel(
'n esutul osos cre#te permea"ilitatea osteocitelor pentru calciu, care
prse#te intersti!iul osos. <e de alt parte, este activat maturarea
osteoclastelor #i inhi"at activitatea osteo"lastelor, avnd ca rezultat
osteoliza !esutului osos cu eli"erare de calciu #i fosfat)
la ni.el renal cre#te rea"sor"!ia calciului #i eliminarea fosfa!ilor, ceea
ce determin cre#terea calcemiei)
K1
la ni.elul intestinului ac!ioneaz indirect, prin activarea de ctre <T
a -5%E&1vitamina 211?1hidro*ilazei renale, care produce calcitriolul.
$cesta induce sinteza proteinei de legare a =a n intestin %=G<& care
faciliteaz a"sor"!ia la acest nivel.
Reglarea secreiei se realizeaz, n cazul acestui hormon, prin viteza
degradrii, ea fiind dependent de nivelul calcemiei. Sinteza
preprohormonului #i a <T are loc n mod constant, indiferent de
fluctua!iile calciului e*tracelular. Fn acest fel, cre#terea calcemiei
favorizeaz degradarea, iar o scdere a calcemiei diminueaz acest proces..
Hiperparatiroidismul poate apare ca urmare a unei tumori
paratiroidiene. Se manifest prin( hipercalcemie #i hipofosfatemie,
osteoporoz, formare de calculi renali sau n cartila'e, tul"urri gastro1
intestinale, fatiga"ilitate, tonus muscular sczut, depresie, confuzie
mental)
Hipoparatiroidismul este asociat cu hipocalcemie #i hiperfosfatemie.
$pare alcaloz, pentru c e*cre!ia de "icar"onat scade. ipocalcemia
cre#te e*cita"ilitatea neuromuscular #i riscul tetaniei #i a convulsiilor.
<ot apare crize epileptiforme, spasme laringiene, care pot fi fatale.
1@..Calcitonina
3ste un polipeptid %8- aminoacizi& produs de celulele tiroidiene
parafoliculare. 2eoarece nu e*ist varia!ii legate de specie, calcitonina de la
alte specii poate fi administrat la om. $stfel, calcitonina de la somon %de -0
ori mai activ& poate fi administrat n "oala <aget. >nactivarea are loc n
rinichi, de aceea n insuficien!a renal, nivelele de calcitonina seric sunt
adesea crescute.
Aciunea calcitoninei este hipocalcemiant, contrar <T1ului. 6a
nivelul osului, calcitonina inhi" resor"!ia osoas osteoclastic.
Esteoclastele au receptori pentru calcitonin, ac!iunea este mediat de
c$.<. 6a nivel renal, cre#te eliminarea calciului #i fosfatului) aceste ac!iuni
sunt tranzitorii.
Controlul secreiei este dependent de nivelul calcemiei. =re#terea
calciului seric stimuleaz secre!ia de calcitonin, unii hormoni gastro1
intestinali %gastrina, secretina, colecisto4inina& stimuleaz #i ei aceast
eli"erare, ceea ce a dus la ipoteza conform creia rolul principal al
calcitoninei la om este de a mri depunerea de calciu n os, cnd nivelele
calcemiei cresc postprandial.
K-
1@.% Calcitriolii /13 (4dihidro8i colecalci!erol i
ergocalci!erol1
Sunt compu#i hidro*ila!i n pozi!ia -5 #i 1 ai vitaminei 2
-
%ergocalciferol& #i 2
8
%colecalciferol&. Su" aceaste forme sunt active #i
ac!ioneaz prin mecanism asemntor cu al hormonilor steroidici.
>n organism vitaminele 2
-
#i 2
8
se formeaz din dou provitamine(
ergosterolul de natur vegetal #i K dehidro1colesterolul de origine
endogen.
Transformarea calciferolilor n formele active care ac!ioneaz prin
mecanism hormonal are loc n dou etape succesive(
'n !icat calciferolii sufer un proces de hidro*ilare n pozi!ia
-5 su" ac!iunea unei enzime specifice, cu participarea =9t <
/50
, E
-
, ;$2<
#i .g
-D
)
'n rinichi la nivelul mitocondriilor, su" ac!iunea 11
hidro*ilazei se formeaz 1,-51dihidro*i1calciferolul %calcitriolul& care este
hormonul activ. $ceast hidro*ilare reprezint etapa limitant de vitez #i
controleaz cantitatea de hormoni sintetizat. Fn plasm hormonul 1,-51
dihidro*i12 circul legat de 2G<. idro*ilarea poate avea loc #i n alte
pozi!ii rezultnd compu#i inactivi.
3rgocalciferol %2 &
.
E
.
. .
K12ehidro1colesterol =olecalciferol %2 &
.
. .
E
.
3rgosterol
.
fotoliz
fotoliz
E
=
-
. .
E
=
-
.
.
.
.
. . . .
.
-
8
Fig.(@ Structurile pro.itaminelor i a .itaminelor $
K8
.
=alciferoli
-51hido*ilaza
Ficat
Rinichi
-51E1calciferoli %calcifedioli&
Calcitrioli
,-/,-51%E&
8
1calciferoli
-/,-51%E&
-
1calciferoli
11hidro*ilaza
-/1hidro*ilaza
-/1hidro*ilaza
inactivi
1,-51%E&
-
calciferoli
1
1
,-51%E&
-
1colecalciferol
E
.
E
=
-
E
. .
.
.
Fig.(1 Biotrans!ormarea calci!erolilor
=alcitriolul are o via! foarte scurt, este inactivat n rinichi prin
hidro*ilri suplimentare n pozi!iile -/ #i -+. Se elimin prin "il.
2%D&
2 %D&
<T %D&
=T %1&
2 %1&
<T %D&
=T %D&
2 %1&
<T %1&
=T %D&
=a <
Ser
,rina
$limente ES
Fig.( Repre+entarea schematic a homeosta+iei Ca40
2 J calciferoli, <T J parathormonul, =T J calcitonina.
2ecanismul de aciune similar cu al hormonilor steroizi se manifest
la nivelul celulelor intestinale asupra transcrip!iei. <truns n celul
calcitriolul este translocat n nucleu, unde interac!ioneaz cu un receptor
specific, care va activa transcrierea unei gene, ce codific o protein, care va
favoriza a"sor!ia intestinal a calciului. 0eceptorii calcitriolului se gsesc #i
n celulele osoase #i n alte !esuturi. ;ivelul de calcitriol seric cre#te n
graviditate, determinnd cre#terea a"sor!iei intestinale a calciului.
=alcitriolul are un rol permisiv privind func!ia <T1ului. 6a nivel
renal produce reten!ie de fosfa!i #i cre#te sinergic cu <T1ul, rea"sor!ia
calciului. Fn corela!ie cu <T1ul asigur concentra!iile sangvine optime de
calciu #i fosfa!i, pentru o mineralizare optim. =nd e*ist un deficit de
calciu n os, cre#terea calcemiei su" influen!a calcitriolului va produce o
K/
inhi"i!ie feed1"ac4 a secre!iei de <T favorizind mineralizarea. 2ozele mari
de vitamina 2 stimulez osteocla#tii #i mo"ilizeaz calciul din oase.
6a nivel renal stimuleaz sinteza proteinei fi*atoare de calciu
%cal"indina&, care faciliteaz rea"sor!ia calciului.
ipovitaminoza 2
>ntestin
ipervitaminoza 2
<T
-51E12
-/,-51%E&
-
2
=a
-D
=a
-D
=T
ipocalcemie
>ntestin
ipercalcemie
=T
<T
-51E12
-/,-51%E&
-
2
=a
-D
=a
-D
=T
<T
<T
=a seric
=a seric
ES
ES
0inichi
7icat
ES
ES
1,-51%E&
-
2
0inichi
7icat
-51E12
1,-51%E&
-
2
1,-51%E&
-
2
1,-51%E&
-
2
1,-51%E&
-
2
7icat
1,-51%E&
-
2
Fig.(% Homeosta+ia .itaminei $ i a calciului
<T1parathormonul, =T1calcitonina
Fn fig. 58 este prezentat o sintez a principalelor mecanisme care
contri"uie la men!inerea calcemiei n limite normale.
n hipocalcemie este mrit sinteza <T1ului #i 1,-51dihidro*i12
care ac!ioneaz, pentru a cre#te a"sor"!ia intestinal a calciului #i
resor"!ia osoas, #i pentru a inhi"a e*cre!ia renal a calciului.
Nivelele mari ale calcemiei "locheaz producerea de <T, ceea ce
determin transformarea -51E12 n -/,-51%E&
-
12 %inactiv& n
loc de 1,-51dihidro*i12. Fn a"sen!a <T #i 1,-51dihidro*i12
resor"!ia osoas este inhi"at #i cre#te e*cre!ia de calciu. ;ivelele
crescute de calciu seric stimuleaz producerea de calcitonin care
contri"uie la inhi"area resor"!iei osoase #i cre#terea e*cre!iei de
calciu. Fn final, nivelele mari de calciu seric #i fosfat cresc rata de
mineralizare osoas.
Se o"serv c oasele sunt un rezervor foarte important de calciu #i
fosfa!i necesari men!inerii homeostaziei serului. =nd vitamina 2 #i calciu
alimentar sunt n cantitate adecvat, nu au loc pierderi nete de calciu osos.
K5
Fn cazul n care calciul alimentar este insuficient <T #i 1,-51dihidro*i12
vor cauza o demineralizare net a oaselor pentru a men!ine calcemia n
limite normale.
Deficitul de calciferol cauzeaz, de asemenea, demineralizarea net
a oaselor, datorit cre#terii producerii de <T.
n ca de hipervitamino D are loc o a"sor"!ie crescut de calciu
#i resor"!ie osoas mrit ceea ce cauzeaz hipercalcemie, ce poate
duce la calcifiere metastatic. 0esor"!ia osoas mrit cauzeaz
demineralizarea osoas similar celei din cazul dificien!ei de
vitamin 2. Fn fine, calciul seric crescut, prin intermediul
calcitoninei determin hipercalciurie, cu posi"ilitate de formare a
calculilor renali.
Controlul sinte+ei se realizeaz prin mai multe mecanisme(
activitatea 11hidro*ilazei renale este stimulat de <T,
hipofosfatemie #i hipocalcemie #i este inhi"at prin mecanism feed
"ac4 de calcitriol)
scderea activit!ii -/ hidro*ilazei de ctre <T, ceea ce va
determina interven!ia 11hidro*ilazei, pentru transformarea
calcifediolului n calcitriol.
-51E1calciferoli
-/1hidro*ilaza
-/,-51%E&
-
1calciferoli <T
11hidro*ilaza
1,-51%E&
-
1calciferoli
1
D
1
ipocalcemie
ipofosfatemie
Fig.(& Reglarea sinte+ei calcitriolilor
1@.&. Aciunea altor hormoni
Hormonii estrogeni i androgeni posed receptori pe osteo"laste,
ceea ce determin stimularea func!iei osteo"lastice. 2in acest motiv are loc
demineralizarea su"stan!ei osoase, atunci cnd concentra!ia hormonilor
se*uali se reduce. 7emeile dup menopauz #i, n general, oamenii n vrst,
sufer de osteoporoz.
Glucocorticoi+ii scad a"sor!ia intestinal a calciului. Fn plus,
administrarea de glucocorticoizi cre#te e*cre!ia urinar de calciu, prin
scderea rea"sor!iei acestuia la nivel renal. <rin am"ele ac!iuni cortizolul
scade calcemia. :lucocorticoizii ac!ioneaz prin propriii receptori asupra
osteo"lastelor, scznd sinteza de colagen la nivel osos. 3*cesul de
glucocorticoizi poate produce osteoporoz.
K+
Hormonii tiroidieni n doze mari stimuleaz turnoverul osos, putnd
produce osteoporoz. Fn hipertiroidism apare hipercalcemie, din cauza
turnover1ului osos ridicat.
11. Hormonii pancreatici
11.1. Aspecte generale
<ancreasul este o gland alungit, retroperitoneal, situat pe peretele
a"dominal posterior. 3ste o gland mi*t, cu activitate e*o #i endocrin.
0oriunea e8ocrin este format din acini care secret sucul
pancreatic %1,515zi&, "ogat n enzime #i "icar"onat.
0oriunea endocrin este format din insulele 6angerhans,
situate printre unit!ile e*ocrine, ca mici insuli!e. =on!in mai
multe tipuri de celule care produc diferi!i hormoni.
"a#elul 1. Hormonii secretai de pancreasul endocrin
"ipul de
celul
Hormon "ipul de celul Hormon
$ %?&
:lucagon 7 <olipeptid
pancreatic
G %A& >nsulina : :astrina
= <eptide "iologic active S Serotonina
2 %Y& Somatostatina
11.. -nsulina
Structur. >nsulina este format din - lan!uri polipeptidice %lan!ul $
cu -1 resturi de aminoacizi #i lan!ul G cu 80 resturi de aminoacizi&, ntre
cele - lan!uri peptidice se formeaz - pun!i disulfurice intercatenare %$
K
1 G
K
#i $
-0
1 G
19
&, iar a treia intracatenar %$
+
1 $
11
&. =ele mai apropiate de insulina
uman sunt insulina de porc #i "ovine, care difer numai prin captul =1
terminal din lan!ul G %con!ine $la n loc de Thr&, iar insulina de "ovine mai
difer prin lan!ul $ %Thr din pozi!ia N este nlocuit cu $la #i >le din pozi!ia
10 cu Bal&.
>nsulina formeaz cu Un
-D
agregate %dimeri, tetrameri, he*ameri&. Fn
pancreas se afl su" form he*americ, iar forma activ circulant este
monomeric.
KK
Fig.(( Structura insulinei
Biosinte+a se realizeaz su" forma unui precursor preproinsulina %109
aminoacizi&. Segmentul pre ;1terminal %-8 aminoacizi& este scindat
proteolitic n 03. <roinsulina %N+ aminoacizi& a crei structur primar
favorizeaz formarea pun!ilor disulfitice, sufer nc o proteoliz, n
aparatul :olgi, cu nlturarea fragmentului pro %81 aminoacizi& #i /
aminoacizi %8 $rg, 1 69s&. Se formeaz insulina #i un peptid =, care sunt
ncorporate n granule secretorii #i sunt lansate mpreun n circula!ie.
3li"erarea insulinei din celulele A este dependent de ionii de =a
-D
.
Fig.()a "rans!ormarea preproinsulinei 'n insulina
S 1 segment semnal) = 1 peptida de legtur
Reglarea secreiei. 7actorul cel mai important l reprezint nivelul
glicemiei, eli"erarea insulinei cre#te o dat cu cre#terea glicemiei. 6a
nceput are loc o eli"erare rapid %se elimin insulina preformat&, dac
stimularea se men!ine, secre!ia de insulina scade n 10H #i apoi cre#te lent, n
apro*imativ 1h. =nd concentra!ia glucozei scade, secre!ia de insulina este
inhi"at.
KN
Fig.()# Reglarea secreiei de insulin din celulele ale pancreasului
de ctre ni.elul glicemiei
=R J ciclul Rre"s) 60 J lan! respirator) 7E J fosforilare o*idativ,
03 J reticul endoplasmatic) a: J aparat :olgi
=nd concentrarea glucozei n ficat este mrit, activarea
meta"olizrii glucozei n celulele A cre#te concentra!ia $T<1ului, ceea ce
determin deschiderea canalelor de R
D
, depolariznd mem"rana. =a rspuns,
canalele volta' dependente ale =a
-D
se deschid permi!nd =a
-D
s intre n
celul. =re#terea =a
-D
citosolic determin e*ocitoza granulelor de insulin.
Fn ta"elul nr. 18 sunt prezenta!i #i al!i factori care regleaz secre!ia de
insulina.
"a#elul 1%. Reglatori ai secreiei de insulin
Stimulatori -nhi#itori
@seric a aminoacizilor %$rg, 69s&, $: li"eri,
corpilor cetonici
Cseric a aminoacizilor, $: li"eri
ormoni( peptidul gastric inhi"itor %:><&,
gastrina, colecisto4inina %==R&, secretina,
peptidul intestinal vasoactiv %B><&,
noradrenalina %A1receptori&, glucagon, ST
ormoni( somatostatina,
noradrenalina
%?1receptori&
Stimularea S; parasimpatic Stimularea S; simpatic
2eta#olism. >nsulina are T
15-
de 815H, fiind meta"olizat n ficat #i
K9
rinichi prin - mecanisme(
a& desfacerea pun!ilor disulfurice intercatenare su" ac!iunea glutation1
insulin transhidrogenazei, cu separarea lan!urilor $ #i G)
"& proteoliza moleculei de insulin su" ac!iunea unei proteaze
specifice.
2ecanismul de aciune al insulinei este dependent de receptorii cu
activitate protein14inazic, specific pentru T9r, care se gsesc rspndi!i n
mem"ranele tuturor celulelor. Spre deose"ire de al!i hormoni, nu e*ist
!esuturi !int specifice pentru insulin. 0eceptorii insulinei se gsesc la
suprafa!a mem"ranei celulare, fie izola!i, fie grupa!i n a#a1numitele
Linvagina!iiL mem"ranare.
>nsulina ac!ioneaz prin mai multe mecanisme(
formarea comple*ului receptor1insulin determin
autofosforilarea resturilor de T9r din lan!urile A, ceea ce mre#te activitatea
4inazic asupra unor proteine !int %la resturile de Ser sau Thr&, crora le
modific activitatea. Se presupune c receptorul insulinei activat este
capa"il s fosforileze proteine citostolice, cum ar fi su"stratul11 #i 1- al
receptorului insulinei %>0S11 #i >0S1-& care a'ut la cuplarea #i fosforilarea
altor proteine, mediind ac!iunea insulinei. >nsulina poate stimula simultan
fosforilarea unor proteine #i defosforilarea altora %prin activarea unor
fosfataze&, ceea ce duce la activarea sau inhi"area unor enzime specifice
implicate n medierea efectelor insulinei. $ceste efecte opuse %fosforilri1
defosforilri& mediate de insulin sugereaz e*isten!a cilor transductoare
separate, pentru a produce ac!iuni pleiotropice. 2e asemenea, insulina poate
determina induc!ia sau represia sintezei unor proteine reglatoare, care vor
e*prima rspunsul la semnalul adus de hormon)
activeaz sistemele de transport intracelulare pentru glucoz
%dar #i alte glucide&, aminoacizi, acizi gra#i, mrind astfel concentra!ia lor
intracelular #i posi"ilit!ile de meta"olizare)
ac!ioneaz ca un factor anti1c$.< prin activarea
fosfodiesterazei care descompune c$.<)
activarea unei fosfolipaze de tip = %fr interven!ia
proteinelor :&, care are ca #i su"strat un glicozil1fosfatidil1inozitol
mem"ranar. Se formeaz 2$: #i glicozilfosfoinozitol. $cesta este
hidrozilat ulterior cu formare de inozitol111< #i glucozamin, care alturi de
2$: reprezint mesagerii intracelulari ai insulinei. Se admite c ace#ti
mesageri activeaz o protein fosfataz, care determin conversia unor
fosfoenzime n defosfoenzime, cu implica!ii asupra activit!ii.
N0
D
:licozil1fosfatidil1inozitol
!o"folipaa #
2$:
<rotein fosfatazI
<. 3nzime 3nzime
:licozil1fosfoinozitol
$idrolaa
>nozitol1< D :lucozaminI
.esageri intracelulari
Fig.(: <n mecanism posi#il de aciune al insulinei
2efosforilrile induse de insulin activeaz( glicogen sintetaza, <ir1
2, <ir1R, +<71-R, acetil1=o$1car"o*ilaza, .:1=o$ reductaza
%enzime ana"olice& #i inhi" glicogen fosforilaza, lipaza tisular #i 71
-,+1<
-
1az %enzime cata"olice&.
stimuleaz activitatea ;a
D
, R
D
1 $T<1azei, care favorizeaz schim1
"urile ionice intracelulare, cu cre#terea R
D
#i scderea ;a
D
, ceea ce
determin inhi"area protein14inazei c$.<1dependente.
Aciune #iologic
3fectele insulinei se manifest n principal la nivelul meta"olismului
ficatului, mu#chilor #i al !esutului adipos #i, n mod secundar, asupra
creierului, eritrocitelor #i a gonadelor.
"a#elul 1&. =!ectele #iologice ale insulinei
=!ectul 2ecanism
Asupra
mem#ranelor
celulare
@captarea glucozei, aa, $:, R
D
#i .g
-D
n mu#chi #i !esutul
adipos)
=!ecte
meta#olice7
Asupra esutului
adipos
@ptrunderea glucozei n adipocit) @activitatea lipoprotein
lipazei) @sinteza de $: #i glicerol181<)
@lipogeneza, Clipoliza)
Asupra esutului
muscular
@ptrunderea glucozei, aa, corpilor cetonici #i R
D
n fi"ra
muscular @sinteza de proteine #i glicogen)
Ccata"olismul proteic #i eli"erarea aa glucoformatori)
Asupra
hepatocitului
@sinteza de glicogen, colesterol, $:, proteine)
Cglicogenoliza, :;:, cetogeneza)
=!ecte generale
@procesele de cre#tere ale organismelor tinere)
@procesele de regenerare ale !esuturilor.
"ransportul gluco+ei 'n celule
N1
:lucoza nu ptrunde n celule prin simpl difuziune, ci este facilitat
de anumi!i transportori. Fn ansam"lu e*ist dou mecanisme de transport
pentru glucoz(
contra %radientului de concentra&ie, prin sistemul simport
;a
D
1glucoz, mediat de S:6T11 cu consum de $T<. $#a are loc transportul
glucozei prin epiteliul intestinal #i celulele tu"ulare renale. <rocesul nu este
influen!at de insulin)
in "en"ul %radientului de concentra&ie, de la concentra!ie mai
mare n afara celulei la concentra!ie mai mic n interior, prin difuzie
facilitat de anumi!i transportori. <n n prezent se cunosc 5 transportori
mem"ranari %:6,T11 pn la :6,T15&, dintre care numai :6,T1/ este
influen!at de insulin.
Transportorii mem"ranari ai glucozei structural sunt asemntori, dar
au o distri"u!ie tisular diferit. Se presupune c e*ist n - stri
conforma!ionale. :lucoza e*tracelular se leag de transportor care sufer
modificri conforma!ionale descrcnd, glucoza n celule.
Fig.(> -lustrarea transportului !acilitat al gluco+ei 'n celule3 mediat de
insulin /esut muscular i adipos1
Transportorii :6,T11 #i :6,T18 au rspndire u"icuitar, ei
mediaz transportul "azal de glucoz. :6,T1/ este rspndit n !esutul
muscular %scheletic #i cardiac& #i !esutul adipos, dar poate fi prezent #i n alte
celule. Fn stare "azal adipocitele #i miocitele sechestreaz cea mai mare
parte a :6,T1/ intracelular, su" form vezicular. >nsulina produce ie#irea
prin e*ocitoz a transportorilor glucozei la suprafa!a plasmalemei, ceea ce
cre#te viteza de captare a glucozei. Scderea concentra!iei insulinei
N-
determin revenirea transportorilor n stare vezicular, prin endocitoz. Se
consider c aceste !esuturi sunt insulino1dependente. :lucoza poate intra n
aceste !esuturi chiar n lipsa insulinei datorit e*isten!ei unor al!i transportori
mem"ranari %:6,T11 #i :6,T18&, dar rata de transport este inadecvat
pentru men!inerea meta"olismului n limite normale. ,nele !esuturi au
sisteme de transport ale glucozei independente de insulin( hepatocitele,
eritrocitele, celulele !esutului nervos, mucoasa intestinal, tu"ii renali #i
corneea. $stfel, :6,T1- rspndit n ficat #i pancreas mediaz un transport
"idirec!ional, direc!ia transportului depinznd de concentra!ia relativ a
glucozei pe fiecare parte a mem"ranei. =u toate c procesul este
independent de insulin, aceasta poate modifica indirect transportul
glucozei, pentru c influen!eaz meta"olizarea rapid prin activarea
gluco4inazei.
>nsulina este un hormon ana#olic3 favoriznd sinteza #i depozitarea
glicogenului, trigliceridelor #i a proteinelor.
a1 -n!luena insulinei asupra meta#olismului glucidic se
realizeaz astfel(
favorizeaz ptrunderea glucozei #i alte he*oze n adipocite,
!esut muscular #i alte tipuri de celule, pentru a fi meta"olizate)
n ficat ptrunderea glucozei are loc nemediat, fiind
dependent numai de gradientul de concentra!ie.
La ni.el hepatic3 insulina(
stimuleaz glicoliza prin inducerea enzimelor cheie( gluco4inaza,
fosfofructo4inaza #i piruvat 4inaza)
inhi" :;: prin represia enzimelor cheie<i01=6, <3<1=R, 711,+1
<
-
1aza #i :1+1<1aza)
cre#te glicogeneza #i este inhi"at glicogenoliza)
are ac!iune anticetogenic.
Fig.(? -n!luena insulinei asupra en+imelor cheie ale glicoli+ei i G*G3
la ni.el hepatic
:R 1 gluco4inaz) <7R 1 fosfofructo4inaza) <ir 1 =6 1 piruvat car"o*ilaz) <3<1=R 1
N8
fosfoenolpiruvat car"o*i4inaz
Kn muchii scheletici insulina7
activeaz he*o4inaza #i glicogen sintetaza, favoriznd depo1
zitarea glucozei su" form de glicogen)
activeaz degradarea glucozei pe calea glicolitic #i a
pentozofosfa!ilor %se formeaz ;$2< necesar diferitelor "io1
sinteze&.
Kn esutul adipos7
degradarea glucozei pe calea glicolitic este unica surs de
glicerol181 < folosit pentru sinteza trigliceridelor. 6a acest nivel
glicerol4inaza nu este activ.
#1 -n!luena insulinei asupra meta#olismului lipidic se
manifest prin(
inhi#area lipoli+ei %scade activitatea lipazei hormon sensi"ile&,
ceea ce are ca urmare scderea acizilor gra#i li"eri din snge #i
a cetogenezei hepatice)
creterea lipogene+ei prin activarea lipoprotein lipazei, care
hidrolizeaz B626 sau chilomicronii, cu formare de acizi gra#i
care sunt depozita!i su" form de trigliceride.
c1 -n!luena insulinei asupra meta#olismului aminoaci+ilor i al
proteinelor decurge n sens ana#olic. Stimuleaz transportul #i ptrunderea
aminoacizilor la nivel celular #i transcrip!ia unor gene, care vor fi translatate
n proteine specifice.
d1 -n!luena insulinei asupra meta#olismului mineral se
realizeaz prin stimularea pompei ;a
D
R
D
1$T<1az, ceea ce are ca urmare
cre#terea R
D
intracelular.
Hiposecreia produce dia"etul zaharat, care se manifest prin
modificri profunde ale meta"olismului glucidic, cu diminuarea
meta"olizrii glucozei n !esuturi, ceea ce determin cre#terea glicemiei #i
apari!ia glucozuriei. Fn paralel este afectat #i meta"olismul lipidic, constnd
n scderea lipogenezei, cre#terea lipolizei #i a cetogenezei, ceea ce
determin cetonurie nso!it de acidoz.
Hipersecreia apare, n general, n cazul unor tumori %insulinoame& la
nivelul insulelor 6angerhans ale pancreasului. Fn hipersecre!ie are loc
scderea glicemiei, care se manifest prin astenie, ame!eli, foame, o"ezitate.
2ac glicemia scade su" /0mg5100ml apare somnolen!, letargie, convulsii
#i, n final, com hipoglicemic. ipoglicemia produce, de asemenea, o
stimulare simpatic, cu eli"erare masiv de adrenalin, ceea ce determin
palpita!ii, tahicardie, transpira!ii, irita"ilitate.
N/
11.%. Glucagonul
Secretat de celulele ? ale insulelor 6angerhans este important n
reglarea meta"olismului glucidic. 3ste un hormon antiinsulinic,
hiperglicemiant, cata"olic, efectele ma'ore constau n stimularea
glicogenolizei, gluconeogenezei, proteolizei #i cetogenezei.
Structur. 3ste un polipeptid %-9 aminoacizi& sintetizat su" form de
pre1proglucagon n pancreas, dar #i n intestin. 7ragmentul pre este clivat n
reticulul endoplasmatic, iar n aparatul :olgi este prelucrat n continuare, cu
formarea mai multor fragmente polipeptidice. :lucagonul are aceea#i
structur la toate animalele, cu e*cep!ia co"ailor.
$pro*imativ 50M din glucagonul plasmatic provine din pancreas,
restul din intestin. :lucagonul intestinal are o structur mai mare, con!innd
#i secven!e ale polipeptidului nrudit cu glucagonul. E parte din proteinele
proglucagonului stimuleaz secre!ia de insulina, inhi"nd secre!ia de
glucagon.
2eta#oli+area glucagonului are loc preferen!ial n ficat %N0M&, dar #i
n rinichi. T
15-
este de apro*imativ +H. 2eoarece glucagonul este secretat n
sngele portal, o mare parte a hormonului nu a'unge, de fapt, niciodat, n
circula!ia sistemic. 7icatul este organul !int principal al glucagonului, iar
efectele sale periferice directe sunt sla"e.
Secreia de glucagon este(
stimulat de scderea glicemiei, cre#terea aminoacizilor serici %n
special $rg #i $la&, catecolamine, glucocorticoizi)
inhi#at de somatostatine, insulin #i cre#terea glicemiei.
2ecanism de aciune. :lucagonul ac!ioneaz prin intermediul
sistemului adenilic) crescnd concentra!ia de c$.< este activat protein1
4inaza $ care fosforileaz o serie de enzime meta"olice, modificndu1le
activitatea.
La ni.el hepatic ac!iunea glucagonului se manifest prin(
stimularea :;: prin inducerea enzimelor cheie %<ir1=65 <3<1=R,
711,+1<
-
1aza, :1+1<1aza&)
activarea glicogenolizei #i inhi"area glicogenogenezei #i a
glicolizei, cu modificarea activit!ii enzimelor cheie prin
fosforilare)
trecerea glucozei n snge, producnd cre#terea glicemiei)
stimularea A1o*idrii acizilor gra#i, ceea ce determin scderea
;$2
D
, ca urmare se reduce intensitatea ciclului citratului. Se
N5
formeaz mari cantit!i de $c1=o$, care inhi" glicoliza, activeaz
:;: #i cre#te cetogeneza)
scderea colesterologenezei prin inhi"area .:1=o$1reductazei.
D D
<rotein4inaza $
$
$T<
$2<
$T<
$2<
%:n&
n
%:n&
n11
:111<
$T< $2<
$drenalinI
:lucagon
$T<
$denilat
ciclazI
c$.<
7osfodiesterazI
>nsulina
$.<
<rotein4inaza $
>$
6ipaza
Lipa+a
/F01 A
7osforilazo
4inaza
/F01 A
Fos!orila+o
5ina+a
<roteinfosfatazI
Gn sinteta+a :n sintetaza
%D<& >$ /401 A
<roteinfosfatazI
%:n&
n
%:n&
nD1
,2<1:
,2<
>nhi"itor
fosfatazI
-nhi#itor
!os!ata+L
/F01 A
:n fosforilaza
Gn !os!orila+a
/F01 A
<roteinfosfatazI
$T< $2<
$2< $T<
Fig.)@ Reglarea glicogene+ei3 glicogenoli+ei i lipoli+ei su# aciunea
adrenalinei3 glucagonului i a insulinei.
>$Jinactiv, $Jactiv, :nJglicogen.
Kn esutul adipos glucagonul produce(
activarea lipazei hormon sensi"il, cu cre#terea lipolizei #i
inhi"area lipogenezei. $cizii gra#i forma!i vor fi prelua!i de ficat,
unde vor fi o*ida!i.
N+
Fig.)1 Reglarea glicemiei su# aciunea insulinei i a glucagonului
11.&. Somatostatina
Secretat de celulele 2 ale pancreasului su" forma unui precursor care
este transformat n - forme %cu 1/ #i -N aminoacizi&. Somatostatina se
formeaz #i n mucoasa tractului gastro1intestinal, creier #i n hipotalamus,
unde reprezint ST10>, care inhi" secre!ia de ST.
Aciunea este paracrin, de inhi"are a secre!iei de glucagon, insulin,
polipeptid pancreatic #i ai unor hormoni gastro1intestinali %secretin,
colecisto4inin, :><&. >nhi" a"sor"!ia glucozei, aminoacizilor #i a
trigliceridelor n intestin.
11.(. 0olipeptidul pancreatic /001
Secretat de celulele 7 ale pancreasului, este format din 8+ aminoacizi.
;u se cunoa#te e*act rolul <<, se presupune, c influen!eaz secre!ia de
"icar"onat a pancreasului.
"a#elul 1(. =!ectele unor hormoni asupra reglrii secreiei pancreatice
i a meta#olismului tisular
Hormon Secreia de
glucagon
Secreia de
insulin
Glicemia Lipoli+a
:lucagon 1 @ @ @
>nsulin C 1 C C
=atecolamine @ C @ @
=ortizol @ @indirect @ @
ST 1 @ @ @
NK
1. Hormonii gastro4intestinali
Sunt secreta!i de diferite celule ale tractului gastro1intestinal,
neconstituite n glande, au ac!iune paracrin, dar unii hormoni ac!ioneaz #i
endocrin %sunt eli"era!i n snge, prin care a'ung la !esuturile !int&.
1.1 Gastrina
3ste sintetizat n principal de celulele : din antrul piloric al
stomacului #i zona pro*imal a duodenului. Se mai secret n pancreas n
timpul vie!ii fetale, n hipofiza anterioar #i posterioar #i n hipotalamus.
S1au pus n eviden! mai multe peptide "iologic active, cu 1/, 1K, 8/
resturi de aminoacizi, ac!iunea hormonal este determinat de tetrapeptidul
=1terminal.
Aciunile gastrinei sunt(
la nivelul stomacului stimuleaz(
1 secre!ia acid, secre!ia de pepsinogen #i factor intrinsec)
1 dezvoltarea mucoasei gastrice #i motilitatea.
la nivelul pancreasului(
1 e*ocrin( stimuleaz secre!ia apei, "icar"ona!ilor #i a enzimelor)
1 endocrin( stimuleaz secre!ia de insulina #i glucagon, ns numai
dup alimenta!ie proteic.
la nivelul ficatului #i vezicii "iliare(
1 stimuleaz secre!ia #i contrac!ia vezicii "iliare.
Controlul secreiei se face prin feed1"ac4 negativ( cre#terea secre!iei
gastrinei cre#te secre!ia acid a stomacului, care are ca urmare inhi"area
eli"errii gastrinei.
1.. Ghrelina
3ste un hormon polipeptidic format din -N resturi de aminoacizi
produs de celulele stomacului. >ni!ial a fost considerat un stimul al eli"errii
hormonului de cre#tere, apoi cunoscut ca un stimulator puternic, de scurt
durat, a apetitului.
NN
0eceptorii pentru ghrelin sunt localiza!i n glanda hipofiz #i n
hipotalamus, dar au fost identifica!i #i n !esutul adipos #i mu#chiul cardiac.
=oncentra!ia ghrelinei n snge variaz intraprandial, cu un ma*im
naintea mesei, scznd dramatic imediat dup mas %n paralel cu senza!ia
de foame&. >n'ectarea ghrelinei la om produce imediat senza!ie de foame
intens. Golnavii cu sindrom <rader1Tilli, prezint concentra!ii serice foarte
mari de ghrelin, au un apetit necontrolat, ducnd la o"ezitate e*trem ce
produce moarte nainte de 80 ani.
1.% Colecisto5ininele /CCG13 pancreo+imina
Sunt secretate de celulele mucoasei duodenale #i 'e'unale, su" form
de precursor inactiv, pre1pro1==R. <rin prelucrarea enzimatic a
precursorului, rezult peptidele active, cuprinznd de la N pn la 5N resturi
aminoacidice %==R N, 1-, 88, 89, 5N&. <entapeptida =1terminal este
identic cu a gastrinei.
=!ectele fiziologice ale ==R sunt(
contrac!ia vezicii "iliare #i inhi"area evacurii con!inutului
stomacal)
stimuleaz secre!ia de suc pancreatic, "ogat n enzime)
poten!eaz ac!iunea secretinei n secre!ia de "icar"onat a
pancreasului)
cre#te tonusul sfincterului piloric %previne reflu*ul duodenal&)
stimuleaz secre!ia de glucagon #i entero4inaz.
Controlul secreiei se realizeaz prin feed1"ac4 pozitiv de produ#ii de
digestie din duoden.
1.&. Secretina
Secretat de celulele S ale duodenului, este format din -K aminoacizi,
din care 1/ sunt identici cu ai glucagonului.
Aciunile secretinei constau n(
cre#terea iriga!iei sanguine a pancreasului #i secre!ia de ap #i
"icar"onat)
cre#terea con!inutului n "icar"onat a secre!iei "iliare)
poten!area efectului stimulator al ==R #i inhi"area secre!iei
acide a stomacului.
Controlul secreiei se realizeaz prin(
stimulare la contactul chimului acid gastric cu mucoasa
duodenal)
N9
inhi"are de ctre sucul pancreatic alcalin.
1.(.0olipeptidul inhi#itor gastric /G-01
3ste produs de mucoasa duodenal #i a 'e'unului, su" forma unui
polipeptid format din /N aminoacizi.
.ecanismul de ac!iune, const n principal n(
stimularea secre!iei de insulina)
inhi"area secre!iei acide #i a motilit!ii stomacale.
1.).0olipeptidul .asoacti. intestinal /I-01
<olipeptid format din -N aminoacizi este prezent n nervi #i vase, iar
prin ac!iune paracrin regleaz motilitatea tu"ului digestiv, rela*area
sfincterelor #i de"itul sanguin.
1.:. 0olipeptidul 0MM
%4%)
3ste un hormon polipeptidic format din 8/ resturi de aminoacizi,
secretat de celulele endocrine din intestinul su"!ire #i colon, ca rspuns la
intrarea alimentelor n stomac.
;ivelul polipeptidului <SS
818+
n snge cre#te dup mas #i rmne
crescut cteva ore. 3ste transportat la nucleul arcuat din hipotalamus, unde
ac!ioneaz pe neuronii ore*igeni, inhi"nd eli"erarea de ;<S, cu scderea
senza!iei de foame. >n'ectat la om polipeptidul <SS
818+
a determinat scderea
senza!iei de foame pe o perioad de 1- ore.
90
1%. Hormonii glandelor suprarenale
1%.1. Aspecte generale
:landele suprarenale %adrenale& sunt situate la polii superiori ai
rinichilor. <arenchimul glandelor este alctuit din - regiuni distincte ca
structur #i func!ii( corticosuprarenala %=S0& #i medulosuprarenala %.S0&.
Corticosuprarenala %N0M din greutatea glandei& este alctuit din 8
zone cu structur #i func!ii diferite(
zona glomerular 1 secret n principal mineralcorticoizi)
zona fasciculat 1 secret n principal glucocorticoizi)
zona reticular 1 secret hormoni androgeni, de unde #i
denumirea de Lgonad accesorieL.
Fig.) Seciune prin glanda suprarenal
2edulosuprarenala %-0M din greutatea glandei& este alctuit din
celule cromafine %feocromocite& hormonosecretoare, care se gsesc #i n alte
91
zone ale sistemului nervos simpatic %S;S&. .S0 mpreun cu S;S #i S;<
alctuiesc un sistem neuroendocrin.
.S0 poate fi considerat ca o component a S;S, ea fiind un
ganglion simpatic, fr termina!ii postganglionare. Fn loc s fie secretate
ntr1o sinaps, a#a cum are loc n termina!iile postganglionare,
catecolaminele a'ung n snge.
1%.. Hormonii medulosuprarenali
$drenalina %epinefrina& Z reprezint N0M din secre!ia total, nu este
sintetizat n celulele cromafine e*tramedulare, dar poate fi
prezent n aceste celule prin preluare din plasm)
;oradrenalina %norepinefrina& 1 %80M din forma circulant, restul
din termina!iile nervoase&)
2opamina 1 este intermediar n "iosintez #i neurotransmi!tor n
S;=.
Structur. Sunt deriva!i ai T'r( 2atorit faptului c au o structur
asemntoare cu a pirocatechinei, se mai numesc #i catecolamine.
Fig.)% Structura catecolaminelor
2eta#olismul catecolaminelor
Biosinte+a are loc n medulosuprarenal #i neuronii simpatici n /
etape(
-. idro*ilarea T9r la dihidro*ifenilalanin %2E<$& su"
ac!iunea tirozin1hidro*ilazei)
2. 2ecar"o*ilarea 2E<$ la dopamin, su" ac!iunea 2E<$1
decar"o*ilazei)
3. idro*ilarea dopaminei su" ac!iunea dopamin1A1hidro*ilazei,
la noradrenalin)
/. .etilarea noradrenalinei su" ac!iunea dihidro*ifenil1
etanolamin1;1metil transferazei %<;.T&, agentul de metilare fiind S1
9-
adenozil1metionina. <;.T este inducti"il neurogen putnd fi activat cu
pn 50M n stress.
D
-
=E
-
T9r
E
=
-
=
=EE
;
-
T9r
E
=
-
=
=EE
;
-
E
-
-
E
/
S$.
S$
8
E
2opamin ;oradrenalin 2E<$ $drenalin
TG<
2G<
E
=
-
=
=EE
;
-
1
$
2$
E
=
-
;
E
=
=
8
E =
=
-
E
;
-
E
;
-
E
E
=
-
E
=
-
;
-
E
=
-
;
-
E
-
-
E
E
E
glucocorticoizi stress
Fig.)& =tapele #iosinte+ei catecolaminelor.
1. Tirozin hidro*ilaz) -. 2E<$1decar"o*ilaz %<6<&) 8. 2opamin1A1hidro*ilaz) /.2ihidro*ifenil1
etanolamin1;1metil transferaz %<;.T&, S$.JS1adenozil1.et, TG<Jtetrahidro"iopterina,
2G<Jdihidro"iopterina, $J$scor"at, 2$Jdehidroascor"at.
Tirozin hidro*ilaz
Tetrahidro"iopterina 2ihidro"iopterina
2ihidro"iopterin1
reductaz
;$2
D
;$2
E E
=
-
=EE
E
2E<$
= ;
-
= ;
-
T9r
E
=
-
E
=
-
=EE
= ;
-
= ;
-
E
-
-
E
;
;
E
;
; =
=
8
E
=
E
-
;
;
;
E
;
=
=
8
E
=
E
;
;
Fig.)( 2ecanismul reaciei de hidro8ilare a "Nr
=atecolaminele sunt depozitate n granulele cromafine mpreun cu
$T<, .g
-D
, ioni de =a
-D
#i o protein specific, cromagranina %raportul
catecolamine5$T< J /(1&. :ranulele pot con!ine numai adrenalin,
noradrenalin sau am"ele. 3li"erarea celor - tipuri de catecolamine poate fi
controlat independent, astfel nct raportul adrenalin5noradrenalin poate
varia.
98
graul eur"%ecre#"are
celul cr"*a0$
S#re%
1$p"#ala*u%
AC&1
C"r#$,"l
A
&2r
&2r
NA
Ca
2+
e)"c$#",
PNM&
S3ge
+
A
A
Fig.)) Sinte+a i eli#erarea adrenalinei din celulele croma!ine ale
medulosuprarenalei
;$J;oradrenalin, $J$drenalin, <;.TJ2ihidro*ifeniletanolamin1;1metiltransferaza
Cata#olism. $c!iunea catecolaminelor este de scurt durat %T
15-
J 101
80L&. =ata"olizarea are loc n special n ficat #i rinichi, cantit!i mici se
elimin ca atare pe cale renal.
$drenalina #i noradrenalina sunt meta"olizate n produ#i inactivi prin(
dezaminare o*idativ su" ac!iunea monoamino*idazei %.$E&,
prezent n termina!iile nervoase sinaptice)
metilarea hidro*ilului de la =
8
, su" ac!iunea catecolamin1orto1metil
transferazei %=E.T&, n prezen!a S1adenozil1metioninei %S$.& ca
donor de grupe metil. <rin ac!iunea com"inat a celor - enzime, se
formeaz ca meta"olit final acidul vanil1mandelic %acidul181
meto*i1/1hidro*i mandelic&, care se elimin prin urin mpreun cu
al!i cata"oli!i intermediari.
Fn fig.+K este prezentat o schem a cata"olizrii adrenalinei #i
noradrenalinei. 3ste posi"il ca ini!ial s ac!ioneze .$E #i apoi =E.T sau
invers, produsul final de cata"olizare este n principal acela#i, respectiv
acidul vanil1mandelic.
9/
Fig.): Cata#oli+area catecolaminelor /repre!entare schematic#)
.$E 1 monoamino*idaz) =E.T 1 catecolaminortometil transferaz
Aciunea catecolaminelor
Se manifest dup fi*area lor pe receptorii adrenergici ai celulelor
!int 3*ist - clase de receptori adrenergici, ? #i A fiecare clas cu
su"clasele ?
1
#i ?
-
respectiv A
1
#i A
-.
"a#elul 1). =!ectele maOore mediate de H i ; receptorii adrenergici
Tip de 0 3fecte ma'ore
?
1
$ d ;$
Basoconstric!ie %capilare&, @tensiunea arterial, @rezisten!a vascular,
midriaz activ %contrac!ia mu#chiului radial& contrac!ia sfincterului intern
al vezicii urinare
?
-
$ d ;$
>nhi"area eli"errii de noradrenalin, insulin, renin
A
1
$ ;$
%endogen&
Tahicardie, @contracti"ilitatea miocardic, @lipoliza, @secre!ia de renin #i
melatonin
A
-
$ dd ;$
Basodilata!ie %vase, mu#chi, organe&, "ronhodilata!ie, Cu#oar a rezisten!ei
vasculare periferice, @glicogenoliza, @eli"erarea de glucagon, renin,
rela*area musculaturii uterine
95
$finitatea catecolaminelor pentru aceste tipuri de receptori este
diferit. $drenalina are afinitate aproape e*clusiv asupra receptorilor A
-
,
comparativ cu noradrenalina.
0eceptorii ?
1
?
-
sunt activa!i predominant de adrenalin, iar receptorii
A
1
au afinitate egal pentru adrenalin #i noradrenalin. 2opamina n doze
mici activeaz receptorii A
1
, iar n doze mari pe cei ?
1
.
2opamina are #i receptori proprii 2$
1
#i 2$
-
prin care mediaz
vasodilata!ia, natriureza, contrac!ia miocardului, inhi"area secre!iei de
prolactin. 7iecare tip de receptor este cuplat cu un sistem mesagerial
caracteristic, care determin un anumit tip de rspuns, n func!ie de
mesagerul secund format.
"a#elul 1:. Sistemele mesageriale ale receptorilor adrenergici
"ip de
receptor
Sistem
e!ector
2esager
secund
Jesut =!ect
?
1
:
p
, fosfolipaza
=
><
8
, 2$:,
=a
-D
Tractul genito1urinar,
mu#chi neted vascular,
mu#chi radial iris
contrac!ie
?
-
:
i
,
Cadenilciclaza
Cc$.<
0inichi, pancreas,
intestin, autoreceptori
presinaptici
Celi"erarea reninei
Celi"erarea
insulinei
rela*are,
Cmotilitatea feed1
"ac4 negativ
A
1
:
s
,
@adenilciclaza
@c$.< eesut adipos, miocard
@lipoliza
@for!a contrac!iei
A
-
:
s
,
@adenilciclaza
@c$.<
0inichi, mu#chi netezi
%vase, uter, "ronhii&,
stria!i, intestin,
autoreceptori presinaptici
eli"erarea de
renin, insulin
@glicogenoliza
rela*are,
Cmotilitatea feed1
"ac4 pozitiv
Aciunile meta#olice
Sunt determinate de adrenalin care este forma circulant dominant,
deoarece noradrenalina circulant atinge rar nivele la care se pot manifesta
ac!iuni meta"olice semnificative prin A receptori. ;oradrenalina 'oac rol
important, ca neurotransmi!tor la nivelul S;S.
$c!iunile meta"olice ale adrenalinei pot fi rezumate astfel(
asupra meta#olismului glucidic are e!ect hiperglicemiant3 fiind
cel mai activ antagonist natural al insulinei. $c!ioneaz prin
intermediul A1receptorilor din !esutul muscular %glucagonul fiind
mai activ n ficat& #i a sistemului adenilic, ceea ce determin(
activarea protein14inazei $, care va declan#a cascada de activare a
9+
glicogen fosforilazei cu cre#terea glicogenolizei, dar #i scderea
activit!ii glicogen sintetazei, cu inhi"area glicogenogenezei)
activarea glicogenolizei, cu cre#terea concentra!iei de glucoz, care
va fi o*idat intens la =E
-
#i
-
E, ceea ce determin efectul
calorigen9
cre#terea cantit!ii de lactat glicolitic, la nivel muscular, care
serve#te ca su"strat gluconeogenetic hepatic, cu cre#terea
glicogenului hepatic.
la nivel hepatic adrenalina ac!ioneaz prin receptorii
1
stimulnd
sistemul fosfatidilinozitolic cu formare de 2$: #i ><
8
ca mesageri
secunzi. ><
8
scoate =a
-D
din 03 care se leag de su"unitatea a
fosforilazo4inazei a crei activitate cre#te la ma*im, amplificnd n
continuare activitatea glicogen fosforilazei. Fn acela#i timp 2$: #i
=a
-D
au efect inhi"itor asupra glicogen sintetazei.
asupra meta#olismului lipidic3 prin acela#i mecanism, activeaz
lipaza tisular %hormonsensi"il&, cu intensi!icarea lipoli+ei.
=re#terea concentra!iei de acizi gra#i li"eri, care vor fi o*ida!i n
ficat, determin cre#terea concentra!iei de $c1=o$, care nu poate fi
meta"olizat n totalitate n ciclul Rre"s, e*cesul fiind diri'at spre
cetogenez. Fn acela#i timp, cre#terea concentra!iei de $c1=o$
inhi" <ir12 #i activeaz alosteric <ir1car"o*ilaza, stimulnd
:;:.
stimuleaz eli"erarea glucagonului din celulele ? ale pancreasului.
prin intermediul ?
-
1receptorilor, scade secre!ia de insulin, ceea ce
determin reducerea transportului insulino1dependent al glucozei n
mu#chi #i !esutul adipos, canaliznd preferen!ial glucoza spre
creier.
manifest ac!iune de aprare a organismului !a de anumii
!actori stressani %frig, emo!ii, anore*ie, hipoglicemie, etc.&.
$ceast ac!iune se realizeaz prin efectele meta"olice prezentate #i
prin faptul c hormonii medulosuprarenali mresc secre!ia de
$=T, prin aceasta #i formarea hormonilor corticosuprarenali, care
au rol important n adaptarea la factorii stressan!i.
Reglarea #iosinte+ei i secreiei se realizeaz prin mai multe
mecanisme(
ner.os 1 stressul, frigul, efortul fizic, determin cre#terea activit!ii
tirozin1hidro*ilazei)
!eed4#ac5 1 e*cesul de catecolaminele determin scderea
activit!ii tirozin1hidro*ilazei)
umoral 1 stimulare prin cortizol %cre#te activitatea <;.T& #i
prostaglandine)
9K
la nivel de receptori 1 prin mrimea glicemiei.
"ul#urrile de secreie se manifest prin hipersecre!ie
%feocromocitom& datorit unor tumori ale !esutului cromafin din
mesulosuprarenal sau din alte zone ale organismului. Simptomele sunt(
hipertensiune, cefalee, transpira!ie, an*ietate, etc.
1%.%. Hormonii corticosuprarenali
A. Glucocorticoi+ii sunt reprezenta!i n principal de cortizol
%hidrocortizona&, de la care prin o*idare se formeaz cortizonul)
corticosterona #i111dehidrocorticosterona, cu activitate mai pu!in intens.
Fig.)> Structura hormonilor glucocorticoi+i
B. 2ineralcorticoi+ii au ca reprezentant principal aldosterona, care
apare n - forme( aldehidic #i semiacetalic, iar 111dezo*icorticosterona
%2E=& este de 80 ori mai pu!in activ.
$ldosterona
E
.
E
=E =JE
=
-
1E
.
.
E
=JE
=
-
1E
=
E
E
.
E
=JE
=
-
1E
1112ezo*icorticosterona
Fig.)? Structura hormonilor mineralcorticoi+i
9N
Tre"uie men!ionat, c fiecare hormon n afar de ac!iunea principal,
are n secundar #i activitate specific celuilalt tip de hormon. $stfel,
cortizolul are o anumit activitate mineral1corticoid, iar aldosterona
e*ercit, la rndul su, o activitate glucocorticoid minim.
C. Hormonii se8uali se formeaz din progesteron, n procesul de
"iosintez al gluco1 #i mineralcorticoizilor. 2intre ace#tia, predomin
androgenii %androstendiona, androstandiol, 111hidro*iandrostendiona&, care
n !esuturile periferice pot fi converti!i n testosteron, dar #i n estrogeni.
2e#i androgenii din =S0 nu pot nlocui androgenii testiculari, ei reprezint
principala surs de androgeni la femei, determinnd la acestea cre#terea
prului pu"ian #i a*ilar.
2eta#olismul hormonilor CSR
Biosinte+a tuturor hormonilor steroizi, inclusiv cei =S0, are ca
precursor comun colesterolul care provine din 1lipoproteinele plasmatice
sau "iosintez Pde novoQ. 6ipoproteinele 626 ptrund n celulele adrenale
prin intermediul receptorilor specifici care recunosc apoproteina G
100
.
Transportul colesterolului n interiorul mitocondriei este realizat de ctre o
protein denumit proteina steroidogenezic acut reglatoare %St$0&,
deoarece influen!eaz concentra!ia intramitocondrial a colesterolului #i rata
reac!iei de clivare a lan!ului lateral.
0eglarea "iosintezei hormonilor steroizi, indiferent de tipul lor, este
mediat de cre#terea c$.< #i a ionilor de calciu. 2e asemenea, poate fi
implicat #i formarea de ><
8
care difuzeaz n citosol #i se leag de un
receptor ><
8
de pe mem"rana reticulului endoplasmatic cu eli"erare de =a
-D
ce contri"uie la cre#terea nivelului =a
-D
citosolic.
0spunsul la stimulul hormonal pe calea c$.< poate fi rapid %acut 5
cteva secunde 1 cteva minute& sau lent %cronic 5 cteva ore&.
3fectul rapid se realizeaz prin mo"ilizarea #i transportul
colesterolului, prin intermediul St$0 proteinei, n mitocondrie, unde are loc
clivarea catenei laterale cu formare de
5
1pregnenolon. 2in contr, efectele
lente ale c$.<1ului sunt mediate pe calea cre#terii transcrip!iei genelor ce
codific enzimele implicate n steroidogenez. $stfel acest mesager secund
este responsa"il pentru men!inerea n parametrii optimi a sintezei de
hormoni steroidici pe termen lung.
Fn continuare este prezentat sintetic un mecanism general, prin care
este influen!at "iosinteza tuturor hormonilor cu structur steroidic astfel(
natura hormonului stimulator depinde de tipul celular #i natura
receptorilor. 2e e*. $=T1ul stimuleaz sinteza cortizolului,
7S influen!eaz sinteza estradiolului, 61ul pe cea a
testosteronei %la "r"a!i& etc.)
99
hormonul se leag de receptorul mem"ranar #i activeaz adenilat
ciclaza prin intermediul proteinei :
s
)
receptorul activat hormonal poate stimula direct un canal de
calciu sau indirect prin activarea sistemului fosfatidilinozitolic
cu formare de ><
8
care determin eli"erarea calciului din
rezervele intracelulare)
activarea protein14inazei $ mpreun cu ionii de =a
-D
determin
fosforilri care influen!eaz pozitiv hidroliza esterilor
colesterolului din picturi, ceea ce cre#te nivelul colesterolului
transportat intramitocondrial, prin intermediul proteinei St$0,
care este #i ea indus. 3ste activat #i enzima de cliva' cu
cre#terea "iosintezei steroidic. $ceste reac!ii com"inate
dep#esc etapele care limiteaz viteza "iosintezei steroidic.
ormonul sintetizat este transportat la !esuturile !int prin
sistemul sanguin, unde #i manifest ac!iunea. S1a depistat o
"oal genetic n care proteina St$0 este modificat, ceea ce
determin o sintez sczut de hormoni steroidici #i depozitarea
de lipide, n special n celulele adrenale #i gonadice cu efecte
grave asupra organismului.
Fn procesul de "iosintez, o importan! deose"it o are =9t <
/50
.
$stfel, diferitele forme ale =9t <
/50
J =S<, cu localizare n mitocondrie sau
03, intervin n mai multe etape ale sintezei de hormoni =S0, respectiv
mineralcorticoizi %aldosterona&, glucocorticoizi %cortizol, corticosterona& #i
androgeni %dehidroepiandrosterona, androstendiona&.
100
Fig.:@ -lustrarea etapelor principale 'n #iosinte+a hormonilor steroidici3
su# aciunea stimulatoare a hormonilor endocrinotropi hipo!i+ari
0 J receptor) :
s
J protein : stimulatoare) $= J adenilat ciclaz) =ol J colesterol) St$0 J protein
steroidogenezic acut reglatoare) <> J fosfatidilinozitol) ><
8
J inozitol trifosfat)
03 J reticul endoplasmatic.
2in colesterol, su" ac!iunea enzimei de cliva' %=S< 11$
1
& denumit
curent -01--1desmolaz, are loc scindarea catenei laterale %=
-0
1=
--
&

cu
formarea f
5
1pregnenolonei, un alt intermediar comun pentru to!i hormonii
steroizi. 3nzima de cliva' localizat intramitocondrial este su" controlul
$=T1ului.
5
1<regnenolona trece din mitocondrie n citoplasm unde este
transformat n continuare.
E
.
.
.
. .
E
.
.
.
. .
E
E
=olesterol
-- 1 E 1 =olesterol
;$2<
E
-
;$2<
E
-
-0,-- 1 %E&
-
1 =olesterol
101
;$2<
E
-
=E =
8
= 1 %=
-
&
-
1 =E
D
$ldehida izocaproicI <regnenolonI
E
.
.
=
8
=
8
5
Fig.:1 "rans!ormarea colesterolului 'n
(
4pregnenolon su# aciunea
CM0 11 A
1
/desmola+1
Biosinte+a corti+olului din pregnenolon are loc pe - ci(
a) hidro*ilarea la =
1K
su" ac!iunea 1K?1hidro*ilazei %=S<1K&, se
formeaz 1K?1hidro*ipregnenolon, din care prin ac!iunea com"inat a unei
dehidrogenaze 8A1hidro*isteroid12 5 f
5
[f
/
1 izomeraz, -11hidro*ilaz
%=S<-1& #i 11A1hidro*ilaz %=S<11 G
1
&, rezult n final, cortizolul.
b) transformarea pregnenolonei n progesteron su" ac!iunea 8A1
hidro*isteroid125f
5
[f
/
1 izomerazei. $ceasta este hidro*ilat la =
1K
su"
ac!iunea 1K?1hidro*ilazei. <rin alte dou hidro*ilri la =
-1
#i =
11
se formeaz
cortizolul.
Sinteza glucocorticoizilor n zona fasciculat a corticosuprarenalei se
afl su" controlul $=T1ului. Fn figura K8 este ilustrat rolul $=T1ului n
stimularea sintezei de cortizol #i schematic etapele de "iosintez, cu
localizarea lor intracelular.
10-
1.
"&
<rogesteronI
-01-- 2esmolazI
=
+
.
.
=E
=
8
E
c&
E
=E
=
8
.
1
1
=olesterol
a&
1K 1 E 1 <regnenolonI
-
1K 1 E 1 <rogesteronI 1K 1 E 1 <rogesteronI
-
2ehidroepi1
andosteronI
.
.
.
.
.
.
AldosteronL
E
.
=E
=
8
. .
E
/
8
E
.
.
.
.
.
E
E
.
.
=E
=
8
. .
.
E
=E
=
-
E
.
.
2eo*icorticosteronI
-
CorticosteronL
8
E
=E
=
-
E
.
E
.
E
=E
=
-
E
.
E
=E
E
.
=E
=
8
. .
E
. .
E
.
E
.
Corti+ol
.
E
=E
=
-
E
.
E
. .
E
.
.
.
.
1112eo*icortizol
.
E
. .
E
=E
=
-
E
.
8
5
1 <regnenolonI
$ndrostendionI
.
.
E
E
Fig.: Biosinte+a hormonilor corticosteroi+i
a& 1. 1K1idro*ilaz) -. 81idro*isteroid 25
5
/
izomeraz) 8. -11idro*ilaz) /. 111idro*ilaz.
"& 1. 81idro*isteroid1255
5
/
izomeraz) -. 1K1idro*ilaz) 8. -11idro*ilaz. c& 1. -11idro*ilaz) -. 111idro*ilaz)
8.1N1idro*isteroid1dehidrogenaz.
108
Biosinte+a aldosteronei are loc pe calea c& fig.K- din progesteron,
prin hidro*ilare la =
-1
, se formeaz deo*icorticosterona %cu ac!iune
mineralcorticoid sla"&. E nou hidro*ilare la =
11
duce la sinteza
corticosteronei /glucocorticoid13 din care n zona glomerular a
corte*ului are loc transformarea gruprii metil din =
1N
, n formil, prin
hidro*ilare #i dehidrogenare su" ac!iunea 1N1hidro*idehidrogenazei
%=S<11 G
-
&.
Biosinte+a androgenilor are loc n zona fasciculat intern a
corte*ului suprarenalei, n condi!ii fiziologice este redus cantitativ #i
se formeaz(
din 1K?1E pregnenolon su" ac!iunea =
1K
1=
-0
liazei, rezult
dehidroepiandrosterona, din care su" ac!iunea 81hidro*isteroid1
25f
5
f
/
izomerazei se formeaz androstendiona)
din 1K?1hidro*iprogesteron, su" ac!iunea acelea#i liaze, se
produce androstendiona, precursor direct al testosteronei %pe
schem cu linie punctat&.
Sinteza =
19
steroizilor din cei - precursori %=
-1
& este rezultatul
scindrii restului acetil de la =
1K
. $ceast =
1K
1 =
-0
liaz s1a dovedit a fi
identic cu 1K1hidro*ilaz %=S< 1K&, fiind acela#i =9t <
/50,
care
hidro*ileaz steroizii la =
1K
. ;u s1au sta"ilit e*act factorii care determin
dac acest =9t <
/50
produce o singur etap de hidro*ilare, rezultnd
produsul 1K1hidro*i sau produce mai departe clivarea la nivelul =
1K
1 =
-0
.
2ar s1a demonstrat c prezen!a =9t "
5
n gonade a determinat ca enzima
=S< 1K s catalizeze #i reac!ia de clivare.
10/
Fig.:% -n!luena AC"H4ului asupra #iosinte+ei corti+olului 'n celulele
!asciculate ale corticosuprarenalei.
Sinteza diferen!iat a celor 8 tipuri de hormoni se datoreaz
distri"u!iei diferite a unor enzime implicate n "iosintez. $stfel,
aldosterona se sintetizeaz n zona glomerular, lipsit de 1K?1hidro*ilaz,
iar cortizolul #i androgenii numai n zona intern, care nu con!ine 1N1
hidro*idehidrogenaza.
"a#elul 1>. =n+ime implicate 'n #iosinte+a hormonilor CSR
$enumire Locali+are Reacie catali+al
-012esmolazaJ=S<11$
1
.itocondrie
=olesterol
5
<regnenolon
1K1idro*ilazaJ=S<1K
03

5
1<regnenolon 1KE 1<regnenolon
<rogesteron 1K1 E <rogesteron
8 idro*isteroid1
25
5
/
izomeraza
=itoplasm

5
1<regnenolon <rogesteron
-11idro*ilazaJ=S<-1$
-
03
1K1E <rogesteron 1112eo*icortizol
111idro*ilazaJ=S<11G
1
.itocondrie 1112eo*icortizol =ortizol
1112eo*icorticosteron =orticosteron
1N1idro*i1
2J=S<11G
-
b
.itocondrie
numai n zona
glomerular
=orticosteron $ldosteron
b 3ste o e*cep!ie de la nomenclatura oficial pentru c aceast enzim hidro*ileaz la =
1N
#i
nu la =
11
.
105
Secreie i transport. 2eoarece hormonii steroizi traverseaz li"er
mem"ranele celulare, ei nu sunt depozita!i n glanda endocrin, ci sunt
secreta!i imediat dup sintez. Fn snge circul fi*a!i de proteine
transportoare, astfel(
cortizolul, K0M legat de transcortin =G<%cortisol1"inding protein&
#i 15M de al"umina seric)
aldosterona, K0M legat de o glo"ulin specific.
Cata#olism. T
15-
plasmatic pentru cortizol este de 1,51- ore, iar pentru
aldosteron de -0H. 2up ce ac!ioneaz la nivelul organelor !int, hormonii
=S0 sunt meta"oliza!i, n special n ficat, dar #i n rinichi, splin, etc.
<rincipalele transformri sunt( hidrogenarea du"lei legturi f
/
, a gruprii
cetonice =
8
#i =
-0
) se formeaz compu#i hidrosolu"ili, care sunt elimina!i pe
cale renal, su" form de glucurono1 #i sulfocon'uga!i. E mic parte se
elimin prin "il, piele, etc.
2ecanismul de aciune este cel comun hormonilor steroidici,
respectiv prin intermediul receptorilor intracelulari, dup legarea de
elementul rspunsului hormonal :03, respectiv .03, comple*ul 0
ac!ioneaz ca factor de transcrip!ie pentru unele gene specifice.
n caul %lucocorticoiilor, comple*ul 0 ac!ioneaz ca factor de
transcrip!ie reglnd pozitiv sau negativ activitatea $0; polimerazei
astfel(
activeaz e*presia genelor care codific "iosinteza enzimelor cheie
ale gluconeogenezei)
activeaz e*presia genei care codific lipocortina protein care
inhi" fosfolipaza $
-
#i implicit hidroliza acidului arahidonic din
structura fosfolipidelor mem"ranare)
manifest efect activator asupra e*presiei unor nucleaze implicate
n scindarea $2;1ului, ceea ce se pare c contri"uie la apoptoza
celulelor limfatice)
inhi" e*presia mai multor enzime printre care =EV >> %inducti"il
n procesul inflamator care contri"uie la ntre!inerea acestuia&,
colagenaza, stromalizina %degradeaz matricea intracelular&)
inhi" e*presia genelor care codific cito4inele implicate n
rspunsul imun #i a genei c1m9c.
)ineralcorticoiii ac!ioneaz asupra receptorilor intracelulari
specifici de la nivelul celulelor !int, n special de la nivelul tu"ilor
colectori renali. =omple*ul receptor1mineral corticoid trece din
citoplasm n nucleu se leag de .03 %element de rspuns
mineralcorticoid& de pe suprafa!a $2;1ului, func!ionnd ca factor
de transcrip!ie pentru anumite gene ce codific proteine specifice,
care activeaz pompa de sodiu. =a urmare, este stimulat
rea"sor"!ia tu"ular activ din tu"ul contort distal #i tu"ul colector,
10+
al ionilor de ;a
D
, precum #i secre!ia, prin schim" ionic a R
D
#i
D
.
Aciunile glucocorticoi+ilor %cortizol&
a1 >nfluen!eaz, n primul rnd, meta#olismul glucidic3 astfel(
stimuleaz glicogenogeneza, prin inhi"area fosforilazei #i activarea
glicogen1sintetazei %efect asemntor insulinei&)
scade accesul #i utilizarea glucozei n !esutul muscular #i adipos)
la nivel hepatic stimuleaz :;: prin( aport crescut de aminoacizi
din mu#chi #i glicerol provenit din !esutul adipos #i induc!ia unor
enzime cheie ale :;: %<ir1=6, <3<1=R, 711,+1<
-
1az, :1+1<1aza&
#1 Asupra meta#olismului proteic7
la nivel hepatic prezint efect ana"olic prin intensificarea captrii
aminoacizilor)
la nivel muscular, osos, piele, !esut con'unctiv, efectul este
cata"olic, stimulnd degradarea proteinelor #i aminoacizilor.
c1 Asupra meta#olismului lipidic7
prezint ac!iune lipolitic, la nivelul !esutului adipos periferic,
poten!nd efectul lipolitic al glucagonului, adrenalinei, ST1ului,
hormonilor tiroidieni)
n concentra!ii mari determin depozitarea lipidelor la nivelul
anumitor !esuturi %fa!, ceaf, fese, a"domen& ceea ce se poate
e*plica printr1o reactivitate diferit a adipocitelor la ac!iunea
lipogenetic a insulinei, stimulat la rndul ei de hiperglicemia
indus de glucocorticoizi)
mpiedic, n inani!ie, cre#terea concentra!iei acizilor gra#i din ser.
d1 Asupra meta#olismului hidroelectrolitic7
cresc eliminarea de R
D
#i rea"sor"!ia ;a
D
la nivel renal)
cresc filtrarea renal, cu efect u#or diuretic)
scad a"sor"!ia intestinal #i stimuleaz eliminarea renal a =a
-D
.
e1 $u e!ect antiin!lamator3 care se e*plic par!ial prin stimularea
sintezei lipocortinei %macrocortina&. $cesta inhi" fosfolipaza $
-
, diminund
eli"erarea acidului arahidonic1precursorul prostaglandinelor, trom"o*anilor,
leucotrienelor 1 care sunt mediatori ai inflama!iei.
$c!iunea antiinflamatoare a glucocorticoizilor se e*plic #i prin
inhi"area eli"errii unor factori celulari, care intervin n procesul inflamator.
$stfel, glucocorticoizii scad rspunsul primar #i cel secundar al
macrofagelor la stimulul inflamator, inhi"nd activarea componentei =
8
a
complementului, eli"erarea de enzime lizozomale, de postaglandine,
leucotriene #i formarea radicalilor li"eri. 2e asemenea este inhi"at
producerea de colagenaz, elastaz, cito4ine %1611, 161+ #i T;7&, care
produc efecte sistemice la distan! caracteristice inflama!iei. 6a nivelul
limfocitelor, glucocorticoizii inhi" sinteza #i eli"erarea de cito4ine %1611,
10K
161-, 1618, 161+, T;7, :.1=S7&.
Fn celulele imunitare nestimulate, factorul transcrip!ional ;714G este
re!inut n citoplasm n form inactiv cu proteina >4G %sau proteina
nrudit >4G
&. Stimularea acestor celule de ctre un semnal imunitar, cum ar

fi factorul tumoral necrotic %T;7&, determin fosforilarea >4G
%la nivelul
Ser
8-
#i Ser
8+
&, urmat de degradarea proteozomic, ceea ce declan#eaz
eli"erarea de ;714G din comple*ul citoplasmatic. ;714G eli"erat %activat&
migreaz apoi n nucleu unde activeaz genele cito4inelor, dar #i alte gene.
:lucocorticoizii suprim efectiv activarea acestor celule imunitare
prin dou mecanisme(
induc transcrip!ia >4G
, care devine e*cedentar #i re!ine ;714G n

citoplasm, n form inactiv, chiar #i atunci cnd ar tre"ui s fie
eli"erat, pentru a se deplasa n nucleu)
comple*ele nucleare glucocorticoid1receptor se pot lega de ;714G
nuclear, prevenind astfel legarea acestuia de elementele
corespunztoare de rspuns din $2;, contri"uind la supresia mediat
steroidic %aspect care nu este ilustrat n figur&.
m$0;
cito4ine
3fecte "iologice
m$0;
0
;f14G
14G
14G
0
;f14G
0
T;7
;f14G
14G
14G
Fig.:& Aciunea glucorticocorticoi+ilor asupra imunosupresiei
i rspunsului in!lamator mediat de cito5ine
0J receptor) T;7J factor tumoral necrotic) J glucocorticoid) ;714GJ factor transcrip!ional)
>RG
J protein specific
!1 $u e!ect de aprare a organismului !a de !actorii stressani.
g1 $lte efecte(
inhi" activitatea osteo"lastelor, stimulnd resor"!ia osoas)
au ac!iune imunosupresiv prin scderea numrului de limfocite
10N
T, scderea produc!iei de anticorpi %diminu volumul
ganglionilor limfatici #i ai timusului&)
inhi" formarea histaminei #i a serotoninei)
stimuleaz eritropoieza #i intervin n procesele de coagulare)
cresc secre!ia de pepsin #i =>, favoriznd ulcerul gastric)
diminu formarea de <:3
1
, cu rol n citoprotec!ia gastric)
au efect e*citant asupra S;= %scad concentra!ia de :$G$
cere"ral&, n stress secre!ia glucocorticoizilor este mult crescut)
prelungesc timpul de ac!iune al catecolaminelor prin inhi"area
=E.T.
Aciunile mineralcorticoi+ilor %aldosterona&(
particip la men!inerea homeostaziei hidrice #i electrolitice,
'ucnd un rol important n reglarea "alan!ei de sodiu)
cre#te activitatea pompei de sodiu %ac!ionat de ;a
D
5R
D
1$T<1
az& de la nivelul celulelor tu"ulare, implicate n transportul ionilor de
;a
D
#i R
D
.
organul !int este rinichiul, la nivelul cruia determin re!inerea
;a
D
, =>
1
,
-
E #i eliminarea R
D
,
D
#i ;
/
D
)
scade eliminarea ;a
D
prin secre!ia sudoripar, salivar #i
sucurile digestive.
Fig.:( Reglarea !eed4#ac5 a hormonilor CSR
109
Reglarea secreiei se realizeaz prin mai multe mecanisme care se
ntreptrund, contri"uind la "una func!ionare a organismului.
a&. Secreia de glucocorticoi+i este influen!at astfel(
sistemul hipotalamo4hipo!i+ar regleaz n special, secre!ia
glucocorticoizilor. =re#terea nivelului cortizolului plasmatic
inhi" rapid secre!ia de =0, dar mai lent pe cea de $=T care
se realizeaz prin represia genei <E.=, precursor al $=T1
ului. <rin acest sistem este influen!at, dar n msur mai mic,
#i secre!ia de aldosteron #i androgeni. =ortizolul plasmatic
e*ercit un efect feed1"ac4 negativ direct asupra
hipotalamusului #i adenohipofizei, dar e*ist #i un feed1"ac4
scurt $=T1=0, cu rol n reglarea hipotalamo1hipofizar.
secre!ia cortizolului prezint un ritm circadian cu - picuri, unul
la trezire #i altul spre sear. $cest ritm este dependent de
varia!iile secre!iei de $=T #i =0.
stressul reprezint un stimul important al secre!iei de cortizol.
Stressul cre#te secre!ia de =0, iar acesta stimuleaz sistemul
activator ascendent #i secre!ia hipofizar de $=T. $cest
mecanism poate dep#i controlul prin feed1"ac4 negativ %deci
$=T1ul cre#te chiar n prezen!a nivelelor crescute de cortizol&
#i ritmul circadian. Stressul stimuleaz, de asemenea, secre!ia
hipotalamic de $2, care poten!eaz efectul =0 asupra
secre!iei de $=T.
cre#terea secre!iei de adrenalin stimuleaz secre!ia hipofizar
de $=T, influen!nd indirect cre#terea secre!iei de
glucocorticoizi.
"&. =ontrolul secre!iei de aldosteron se realizeaz prin sistemul
renin4angiotensin. 0enina, eli"erat din celulele 'u*taglomerulare ale
rinichiului, n caz de hipovolemie #i concentra!ie sczut de ;a=l, scindeaz
din angiotensinogen %?
-
1glo"ulin sintetizat n ficat& un decapeptid, care
este angiotensina > sau proangiotensina.
2in aceasta, enzima de conversie eli"ereaz de la captul =1terminal
un dipeptid, formndu1se angiotensina >>, care reprezint forma activ a
sistemului renin1angiotensin.
110
Bolumul e*tace1
lular si ;a
D
D
1
Bolumul
e*racelular
0etentia de ;a
D
si ap
iper4aliemie
ipo4aliemie
celule 'u*taglomerulare
0enina
$ngiotensinogen
$ngiotensina >
decapeptid
$ngiotensina >>
octapeptid
<eptide inactive
=S0
D
D
1
0>;>=>
S30
3nzima de
conversie
7>=$T
$ldosteron
Fig.:) Reglarea secreiei de aldosteron
$ngiotensina >> se leag de receptori specifici din zona glomerular a
=S0, activnd sistemul fosfatidilinozitolic cu formare de ><
8
#i 2$:. ><
8
eli"ereaz =a
-D
din 03. =omple*ul angiotensin Z receptor, dar #i acetil1
colina eli"erat n stress activeaz canalele mem"ranare de calciu
favoriznd ptrunderea calciului e*tracelular. =a
-D
mpreun cu 2$:
activeaz protein14inaza = care fosforileaz diferite proteine cu posi"ilitatea
de a activa etapele limitante ale "iosintezei aldosteronei. $ldosterona
sintetizat este secretat #i transportat prin sistemul sanguin, la rinichi,
unde determin reten!ie de ;a
D
5ap #i eliminare de potasiu. =a urmare are
loc cre#terea volumului #i a presiunii sngelui.
Semnale opuse celor care determin formarea de angiotensin
genereaz factorul natrial atriuretic %$;7&, care activeaz guanilat ciclaza
cu cre#terea c:.<. $cesta antagonizeaz sinteza #i secre!ia aldosteronei
precum #i formarea de c$.<. Timpul de ac!iune al angiotensinei >> este de
scurt durat, fiind transformat n peptide inactive.
Secre!ia de aldosteron este controlat #i de nivelul 4aliemiei, o
concentra!ie crescut stimuleaz secre!ia de aldosteron, iar valori sczute o
inhi".
111
$cetilcolina
$ngiotensina >>
stress
0
0
<6=
<><
-
=a
-D
0.
:p
><
8
2$:
<rotein 4inaza =
=a
-D
03
=a
-D
< 1 <roteine
$ldosteron
Secre!ie
:=
1
:T< c:.<
1
1
$=
c$.< $T<
$=T
stress
$;7
ipervolemie
>nim
D
D
D
D
D
D
Gs
;a=l
ipovolemie
D
D
Sinteza
aldosteronei
D
D
D
D
Fig.:: -lustrarea principalelor mecanisme 'n sinte+a i secreia
aldosteronei 'n +ona glomerular a CSR
0 J0eceptor) <6= J 7osfolipaza =) <><
-
J 7osfatidilinozitol1/,51difosfat)
><
8
J >nozitoltrifosfat) 2$:J 2iacilglicerol) 0.J0eceptor muscarinic)
:=J :uanilat ciclaza) $=J$denilat ciclaza
Hiposecreia %"oala $ddison& apare n procese patologice care distrug
glandele =S0 %TG=, tumori, "oli autoimune& #i se manifest prin(
eliminare urinar masiv de ;a=l cu hiponatremie #i hiper4aliemie)
reducerea rezervelor de glicogen prin scderea :;:)
scdere n greutate, hipotensiune, astenie, adinamie, rezisten!
sczut de efort, infec!ii, etc.)
la femei, deficitul de androgeni, duce la cderea prului din
regiunea pu"ian #i a*ial)
hiperpigmentarea pielii, ca urmare a stimulrii secre!iei de $=T
#i .S.
Hipersecreia %sindromul =ushing& de glucocorticoizi se poate datora
unor hiperplazii sau tumori secretante n =S0, dar #i unei secre!ii crescute
11-
de $=T n hipofiza anterioar. Se manifest prin(
hiperlipemie, o"ezitate cu dispozi!ie facio1troncular a grsimii)
hiperglicemie, care poate s epuizeze celulele A ale pancre1
asului, se instaleaz a#a1numitul dia"et steroidic)
cata"olism proteic e*agerat, osteoporoz, hipopotasemie)
tul"urri gonadice %amenoree #i virilizare la femei, scderea
poten!ei la "r"at&, tul"urri psihice, etc.
Hiperaldosteronismul primar %sindromul =onn& apare datorit
tumorilor secretoare de aldosteron, producnd(
reten!ie de ;a
D
, =l
1
#i ap, cu apari!ia edemelor)
hipertensiune, hipo4aleimie, poliurie, alcaloz)
eliminare crescut de adosteron #i meta"oli!i etc.
118
1&. Hormonii se8uali
1&.1. Hormonii se8uali masculini
Se mai numesc #i androgeni de la cuvntul grec LandreiosL J
"r"tesc. Sunt sintetiza!i n celulele intersti!iale %celule 6e9dig& din testicul.
Fn cantit!i mici sunt sintetiza!i #i n =S0 #i ovare. ormonul propriu1zis
este testosterona3 iar forma activ la nivelul organelor !int este 51?1
dihidrotestosterona. $l!i deriva!i, cum sunt androsterona #i etiocolanolona
sunt produ#i de cata"olizare a testosteronei %]10 ori mai pu!in activi&.
5 1reductazI
;$2<
;$2<
D
TestosteronI 5 1 1 2ihidro1
testosteronI
E
E
.
.
E
E
.
.
.
.
Fig.:> Acti.area testosteronei
Fn =S0 #i n !esuturile periferice se formeaz #i al!i =
19
steroizi cu
activitate androgenic( dehidroepiandrosterona, f
5
1androstendiol, andro1
stendiona, etc.
.
.
E
E
E
.
.
E E
.
.
E
2ehidroepiandrosterona $ndrostendiona
5
1$ndrostendiol
Fig.:? Structura unor C
1?
steroi+i cu acti.itate androgenic
Biosinte+a testosteronei are loc n celulele 6e9dig din colesterol, prin
intermediari comuni cu cei din sinteza corticosteroizilor. =alea ma'or de
"iosintez la om este din progesteron. E cale secundar, o reprezint 1K1?1
11/
hidro*ilarea pregnenolonei, urmat de scindarea catenei laterale, cu formare
de dehidroepiandrosteron care se transform n final n testosteron.
8 /
=
8
=E
E
.
.
E
E
.
.
E
1K 1 idro*iprogsteronI $ndrostendionI TestosteronI
E
.
.
=E
=
8
E
. .
1 -
=olesterol
E
.
.
=E
=
8
<rogesteronI
E
.
.
=E
=
8
5
1 <regnenolonI
Fig.>@ Biosinte+a testosteronei
1. 8 1 idro*isteroid 1 2 5
5

/
>zomeraza, -. 1K 1 idro*ilaza,
8. =
1K
1=
-0
16iaza%=S< 1K&, /. 1K 1 0eductaza
1
-
2ehidroepiandrosteron
5
$ndrostendiol
$ndrostendion
Testosteron
=olesterol

5
<regnenolon
1K 1 E 1 <regnenolon
E
E
E
E
E
E
E
O1
1
,
-
,
=
1K
1 =
-0
liaz
.
.
.
.
.
.
.
.
Fig. >1 E cale secundar de sinte+ a testosteronei
1. 8 1 idro*isteroid 1 2 5
5

/
izomeraza) -. 1K 1 0eductaza) 1
H
.1K 1 0eductaza)
115
-H . 8 1 idro*isteroid 1 2 5
5

/
izomeraza
Secreie i transport. 2up sintez, hormonii sunt secreta!i %nu e*ist
forme de depozitare& #i transporta!i n plasm lega!i de proteina fi*atoare a
hormonilor se*uali %SG:&, dar #i de al"umin.
2eta#olism. Fn celulele !int, su" ac!iunea 5?1testosteron1reductazei,
testosterona este transformat n dihidrotestosteron, forma "iologic activ.
3nzima 5?1reductaza este activ n !esuturile !int, cum sunt prostata,
scrotul, penisul, ficatul, foliculii pilo#i din piele. Fn ovare, dar #i n alte
organe, testosterona %nu #i 2T& poate fi transformat n estrogeni, su"
ac!iunea aromatazei.
<rincipalii produ#i de cata"olizare sunt androsterona #i etiocolanolona
denumi!i generic 1K1cetosteroizi, care sunt elimina!i pe cale renal, su"
form de glucuronocon'uga!i %90M& #i sulfocon'uga!i %10M&. 2in cantitatea
eliminat 80M provine din androgenii testiculari, restul sunt meta"oli!i ai
androgenilor din =S0.
.
.
.
.
.
.
E
$ndrosteronI 3tiocolanolonI
E
E
.
.
E
.
.
Fig.> 0rodui de cata#oli+are ai testosteronei
Aciunile principale ale testosteronului sunt(
androgen .irili+ant3 care const n(
apari!ia #i dezvoltarea caracterelor se*uale primare, cre#terea #i
dezvoltarea organelor genitale masculine)
dezvoltarea caracterelor se*uale secundare, ngro#area vocii,
sistemul pilos caracteristic, caractere psihice "r"te#ti, etc.)
favorizarea speramtogenezei #i a instinctului se*ual)
la femei, androgenii au ac!iune antifoliculinic)
somatotrop3 se manifest prin stimularea cre#terii scheletului #i a
musculaturii)
ana#oli+ant3 se e*ercit att la "r"a!i, ct #i la femei, #i const n
stimularea sintezei proteice cu cre#terea masei musculare #i a
scheletului)
stimulea+ hematopoie+a prin activarea sintezei eritropoietinei)
la nivel renal stimulea+ rea#sor#ia tu#ular de *a
F
3 Ca
F
3
!os!ai3 sul!ai i ap.
Fn scop terapeutic, modificnd structura de "az a androgenilor s1au
11+
o"!inut compu#i care s pstreze efectul ana"olic, dar s fie lipsi!i de efecte
virilizante #i antifoliculare, putnd fi administra!i la am"ele se*e pentru
efectul ana"olizant.
Controlul secreiei se realizeaz pe calea hipotalamo1hipofizar, prin
mecanism feed1"ac4(
61ul ac!ioneaz asupra celulelor 6e9dig, stimulnd
steroidogeneza)
7S1ul activeaz sinteza proteinei fi*atoare de androgeni #i a
inhi"inei n celulele Sertoli. <roteina fi*atoare de androgeni
men!ine o concentra!ie ridicat de androgeni intratesticular)
testosteronul seric poate inhi"a n hipotalamus produc!ia de :n1
0 #i de 6 hipofizar %nu #i de 7S&)
inhi"ina produs de celulele Sertoli poate inhi"a secre!ia de
7S.
Fig.>% Reglarea !unciei testiculare
"ul#urri de secreie. $pare, de o"icei, hiposecreie care se
diferen!iaz, dup cum insuficien!a a aprut nainte sau dup pu"ertate(
hipogonadismul aprut 'nainte de pu#ertate3 se manifest prin
tul"urri se*uale primare #i secundare grave, ca( eunucoidism %talie
nalt, umeri ngro#a!i, organe genitale sla" dezvoltate, sterilitate&,
infantilism se*ual, distrofie adiposo1genital, tul"urri psihice,
intelect sczut, etc.
hipofunc!ia la adult3 produce efecte mai pu!in severe( regresarea
caracterelor secundare masculine, diminuarea li"idoului, irita1
11K
"ilitate, etc.
1&.. Hormonii se8uali !eminini
1&..1. Aspecte generale
ormonii se*uali feminini sunt secreta!i de organele se*uale feminine(
ovare, trompe uterine, uter #i vagin. Evarul este organul cu rol ma'or n
secre!ia hormonal. ,nitatea morfofunc!ional este reprezentat de foliculi.
Evarul con!ine la pu"ertate apro*imativ /00.000 foliculi primordiali, dintre
care numai 8001/00 a'ung la maturitate, restul vor degenera n foliculi
atrezici.
7oliculul primordial este format(
dintr1o teac e*tern, alctuit dintr1un singur strat de celule
granuloase, delimitate de o mem"ran "azal)
o cavitate intern, n care este localizat ovocitul.
Trecnd prin mai multe stadii de dezvoltare %folicul primar, secundar,
ter!iar& se a'unge n final la foliculul graafian.
Ciclul estral reprezint modificrile ovariene, uterine #i vaginale
periodice, controlate de hipotalamus #i hormonii hipofizari. $pare la femeia
adult, de la prima menstrua!ie pn la menopauz, dureaz normal -N de
zile #i este format din - faze( faza folicular sau proliferativ #i faza luteal
sau secretorie.
Fa+a !olicular se afl su" controlul 7S1ului hipofizar, controlat #i
el de factorul de eli"erare hipotalamic.
Fn aceast faz are loc cre#terea folicului primordial. $cesta se
transform n !olicul primar, prin cre#terea ovocitului, celulele foliculare
%granuloase& prolifereaz #i se dispun n mai multe straturi.
Su" ac!iunea 7S1ului, un folicul primar ncepe s cresc #i s se
dezvolte. =elulele granuloase prolifereaz, se formeaz stratul tecal localizat
n afara mem"ranei "azale, foliculul primar se transform n !olicul
secundar.
6ichidul produs de celulele granuloase se acumuleaz ntr1o cavitate
denumit antrum, iar foliculul secundar se transform n !olicul teriar.
6ichidul folicular se m"og!e#te n estrogeni #i progesteron %nivele de
1001-00 ori mai mari dect nivele serice&, su"stan!e nutritive, electroli!i,
cito4ine, realizndu1se un mediu propice pentru dezvoltarea ovocitului.
,ltima faz este cea de !olicul de Graa!, n care antrumul este mai
mare, foliculul este proiectat pe suprafa!a ovarului, o por!iune de celule
granuloase se e*tinde n antrum #i sus!ine ovulul %cumulus ooforus&, un strat
11N
su"!ire de celule granuloase n"rac ovulul %corona radiat&.
Fig. >& $e+.oltarea sec.enial a unui !olicul
=re#terea concentra!iei de 6 produce o.ulaia la 1-11/ zile de la
menstrua!ia anterioar. 7oliculul graafian, complet matur este localizat pe
suprafa!a ovarului. <eretele folicular se su"!iaz, 61ul #i prostaglandinele
scad de"itul sanguin folicular #i stimuleaz eli"erarea activatorului de
plasminogen din celulele granuloase, care transform plasminogenul
lichidului folicular, n plasmin. <e de alt parte 61ul #i progesterona
stimuleaz sinteza de colagena+ care mpreun cu plasmina %enzime
proteolitice & distrug peretele folicular #i al ovarului, ovulul fiind e*pulzat n
trompe, de unde este condus spre uter.
Fa+a luteal /secretorie1 se instaleaz dup e*pulzarea ovulului, cnd
foliculul rupt, su" ac!iunea 6 #i <06 hipofizari, controla!i de factorii de
eli"erare hipotalamici 610 #i <0610, se transform n corp gal"en,
care secret progesterona. $cesta determin dantelarea mucoasei uterine,
pregtind1o pentru nidarea ovulului.
2ac concep!ia nu are loc, corpul gal"en rmne func!ional
apro*imativ 1/ zile, mucoasa uterin involueaz, iar dup -N de zile apare
menstrua!ia. =oncentra!ia hormonilor se*uali #i hipofizari scade. 2ac
ovulul este fecundat, corpul gal"en secret n continuare progesteron,
prote'nd sarcina. 2up /15luni de sarcin, func!iile hormonale sunt preluate
de placent.
Hormonii o.arieni
Sunt reprezenta!i de estrogeni, progestative #i androgeni. Se mai
formeaz n cantit!i mici n adrenale, testicul, ficat, piele.
1&... Hormonii estrogeni
<rincipalii reprezentan!i sunt(
estradiolul 1 este hormonul folicular propriu1zis)
119
estrona 1 apare ca intermediar n "iosintez %]5 ori mai pu!in
activ&)
estriolul 1 reprezint produsul de eliminare %]10 ori mai pu!in
activ&.
Structural sunt deriva!i ai estranului %=
1N
&, ciclul $ este aromatic, are
la =
8
un hidro*il fenolic, nu are gruparea metil =
19
.
Biosinte+a are loc la femei n ovar, placent, =S0, iar la "r"a!i, n
cantitate mic, n testicule #i =S0. 3strogenii sunt sintetiza!i prin acelea#i
reac!ii intermediare ca #i androgenii. Transformarea androgenilor n
estrogeni are loc su" ac!iunea aromatazei) din testosteron se formeaz 1K A1
estradiol, iar androstendiona este transformat n estron, #i apoi n
estradiol.
.
1
E
E
E
E
3stradiol
1 H
-
H
TestosteronI
E
<rogesteronI =olesterol
$ndrostendionI
.
=
-
E
.
E
.
- .
E
-
, -
-
E
3striol %produs de eliminare&
.
E
E
E
.
E
E
3stronI
8
E
=
E .
E
Fig.>(a Biosinte+a i degradarea hormonilor estrogeni
1. $romataz) -. 1K1reductaz) 1H. 1K1reductaz) -H. $romataz) 8. =
1+
monoo*igenaz %n ficat&.
3nolizare
=S<19
E
-
TestosteronI
E
.
.
E
E
.
.
E
E
.
E
E1=
-
1-0
-
E
=S< 19
=
-
E
3stradiol
=S<19
E
-
E
.
E
=
E E
E
.
E
=E
E
.
E
Fig.>(# Sec.ena reaciilor 'n aromati+area androgenilor la estrogeni
Transformarea androgenilor n estrogeni implic aromatizarea inelului
$ din structura steroidic. $cest proces care decurge n mai multe etape este
catalizat de aceea#i enzim =9t <
/50
aromataza, un mem"ru al su"familiei
=S< 19. $u loc - reac!ii succesive de hidro*ilare la 1 =
8
%=
19
&, n final are
loc eliminarea =
-
E #i formarea nucleului aromatic.
Steroidogeneza ovarian estrogenic are loc celulele tecale #i
granuloase(
celulele tecale %analoage celulelor 6e9dig din testicul& au receptori
pentru 6, astfel este stimulat sinteza de androgeni
%dehidroepiandrosteron #i androstendion&, care reprezint
precursorii pentru sinteza de estrogeni %n celulele granuloase&)
celulele granuloase %analoage celulelor Sertoli din testicul&
ncon'oar ovulul #i prezint receptori pentru 7S, stimulnd
produc!ia de inhi"in #i aromatizarea androgenilor. 3le nu con!in
enzima 1K?1hidro*ilaza necesar sintezei androgenilor. $stfel, ntre
cele - tipuri de celule este o strns cooperare, pentru produc!ia
corespunztoare de estrogeni.
Fig.>) Steroidogene+a !olicular primar
Cata#oli+area are loc, n special n ficat, cu formare de estriol, 1+ ?1
hidro*iestron, care su" form de glucuronocon'uga!i #i sulfocon'uga!i, se
elimin prin urin #i "il.
Secreie i transport. ;u se cunosc forme de depozitare) dup sintez
hormonii estrogeni sunt vrsa!i n snge, unde sunt transporta!i de glo"ulina
specific pentru hormonii se*uali %SG:&, dar #i de cea care fi*eaz
cortizolul %=G:&.
1-1
Aciunile principale ale hormonilor estrogeni sunt(
a1 de+.oltarea i meninerea caracterelor se8uale primare i
secundare !eminine7 fenotipul feminin, dezvoltarea organelor genitale
interne #i e*terne, instinctul se*ual, stimuleaz dezvoltarea endometrului
secretor n faza folicular, etc.
#1 e!ecte meta#olice7
asupra meta#olismului proteic3 au efect ana"olic)
favorizeaz depunerea grsimilor n locurile caracteristice
fenotipului feminin)
asupra meta#olismului hidro4mineral3 influen!eaz re!inerea apei
#i ;a
D
, mresc eli"erarea $2 din hipofiza posterioar)
asupra scheletului7 activeaz osteo"lastele, favoriznd osificarea #i
nchiderea epifizelor) n doze mari, nefiziologice, stopeaz
cre#terea. Se opun demineralizrii oaselor. =aren!a estrogenic
dup menopauz este cauza principal a osteoporozei)
la ni.el hepatic3 reduce secre!ia "ilei %favorizeaz colestaza&, cresc
sinteza unor proteine vectoriale ale unor hormoni %TG:, =G:&, a
angiotensinogenului, a unor factori ai coagulrii %fi"rinogen& #i
scad activitatea fi"rinolitic a antitrom"inei >>> %favorizeaz "olile
trom"o1em"olice&)
c1 alte aciuni7 scad nivelul colesterolului seric %@26&, scad
toleran!a la glucoz, cresc numrul receptorilor progestativi.
Hipersecreia estrogenic determin scurtri ale ciclului estral, cu
cre#terea duratei, migrene, e*cita"ilitate.
Hiposecreia estrogenic este nso!it de pertur"ri ale ciclului estral,
insuficien! se*ual, sterilitate, tul"urri nervoase, etc.
1&..%. Hormonii gestageni /progestine sau hormonii corpului gal#en1
Sunt secreta!i de corpul gal"en %corpus luteum& n faza -1a a ciclului
estral. Fn cantit!i mici sunt secreta!i #i de placent, foliculii de :raaf, =S0
#i testicul. ormonul principal este progesterona %<&, un derivat al
pregnanului.
1--
Fig.>: Structura progesteronei i a principalilor cata#olii
Biosinte+a are loc din colesterol, progesterona fiind un intermediar n
"iosinteza ma'orit!ii hormonilor steroizi. 2in colesterol, su" ac!iunea -01
--1desmolazei, se formeaz f
5
1pregnenolona, care este transformat n
progesteron, su" ac!iunea com"inat a 8A1hidro*isteroid12 5 f
5
[

f
/
izomerazei.
Secreie i transport. 2up sintez, progesterona este vrsat n
snge, fiind transportat de SG:, dar #i de al"umin.
Cata#oli+area progesteronei are loc predominant n ficat #i organele
!int, T
15-
este de +1Kmin. $u loc hidrogenri succesive la nivelul f
/
#i a
gruprilor cetonice =
8
#i =
-0
Se formeaz pregnandiolul #i pregnantriolul,
care se elimin pe cale renal #i "iliar, mai ales su" form
glucuronocon'ugat. Fn ficat se pot forma #i al!i deriva!i hidro*ila!i ai
progesteronei, 1K?1hidro*iprogesterona #i 11A11K?1dihidro*i1progesterona.
Aciunile principale ale progesteronei se manifest la nivelul a 8
organe !int( aparatul genital feminin, sn #i S;=.
a1 asupra aparatului genital7
are efecte antiestrogenice asupra miometrului)
scade e*cita"ilitatea musculaturii netede uterine #i sensi"ilitatea
la o*itocin #i <:3
-
%se previne e*pulzarea ovulului implantat&)
n endometru antagonizeaz receptorii estrogenici #i cre#te
conversia estradiolului n estrogeni mai pu!in activi, astfel
endometrul devine secretor, favora"il nidrii oului fecundat)
colul uterin se nchide, mucusul cervical devine vscos,
mucoasa vaginal se ngroa#.
b) asupra sDnilor induce procese proliferative, mai ales la nivelul
acinilor glandulari) n timpul gravidit!ii pregte#te glanda mamar pentru
lacta!ie.
c) asupra S*C i comportamentului are u#or efect anestezic #i
hipnotic, hipertermizant %cre#terea temperaturii cu 0,810,9
0
= dup ovula!ie&,
efect stimulator asupra centrilor respiratori #i cardio1vasculari %respira!ie #i
puls accelerat n faza luteal&.
!) alte e!ecte7 cre#te u#or cata"olismul proteic %cre#te eliminarea de
;&) eliminarea ;a
D
#i diureza sunt mrite, stimuleaz secre!ia de insulin.
Reglarea #iosinte+ei i secreiei hormonilor o.arieni %estrogeni #i
progestativi& se afl su" controlul a*ului hipotalamo1hipofizar, prin
intermediul :n0, 6 #i 7S, astfel(
61ul ac!ioneaz asupra celulelor interne tecale #i a celor luteale,
iar n faza folicular trzie #i asupra celulelor granuloase, pentru a
stimula cre#terea celular #i steroidogeneza %sinteza de estrogen #i
progesteron&)
7S1ul stimuleaz aromatizarea androgenilor la estrogeni n
1-8
celulele granuloase.
3strogenii ac!ioneaz prin feed1"ac4 pentru a inhi"a sinteza #i secre!ia
de 6 #i 7S, iar progesteronul influen!eaz numai secre!ia de 6. >nhi"ina
suprim secre!ia, ac!ionnd direct asupra celulelor gonadotrope hipofizare.
Fig.>> Reglarea !unciei o.ariene
"ul#urrile de secreie se manifest, n special, prin hiposecreie3
care determin pertur"area ciclului menstrual, cu hemoragii mai frecvente #i
prelungite) la femeia gravid determin predispozi!ie la avort spontan.
1&..&. Hormonii placentari nesteroidici
Gonadotropina corionic uman /hCG1
3ste o glicoprotein asemntoare structural #i func!ional cu 61ul.
h=: este un hormon al sarcinii care stimuleaz sinteza de progesteron n
corpul gal"en #i previne luteoliza, fiind esen!ial n men!inerea sarcinii.
;ivelele serice ale hormonului cresc rapid dup implanta!ie, atingnd valori
ma*ime n sptmna 911- a sarcinii.
Hormonul lactogen placentar /h0L1
Se mai nume#te somatomamotropina corionic) este format din 191
aminoacizi, se aseamn structural #i func!ional cu ST #i <06. <oate fi
detectat n serul matern dup 8 sptmni de sarcin, cantitatea produs
cre#te odat cu naintarea sarcinii %1g5zi n stadii tardive&. h<6 este un
hormon ana"olic proteic, lipolitic, antagonist al insulinei, reprezentnd
cauza dia"etului din sarcin. Stimuleaz cre#terea #i dezvoltarea glandei
mamare, alturi de <06, estrogeni #i progesteron.
1-/
1(. Hormonii esutului adipos
eesutul adipos format din adipocite, sus!inute de o re!ea de fi"re de
colagen, este cel mai important rezervor de energie al organismului %su"
form de T:&, asigur protec!ia mecanic a organelor interne #i este implicat
n procesele de termoreglare. 2e#i mult timp adipocitele au fost considerate
ca simple medii de stocare a lipidelor organismului, cercetrile efectuate n
ultimii ani asupra celulelor !esutului adipos, au pus n eviden! secre!ia unor
hormoni %leptina, adiponectina& denumi!i Lhormoni ai o"ezit!iiL. $ce#ti
hormoni #i alte "iomolecule secretate de !esutul adipos intervin n reglarea
aportului alimentar #i a termoreglrii, dar #i n comunicarea unor mesa'e de
la nivelul !esutului adipos la nivelul unor !esuturi !int, cum este de e*emplu
endoteliul vascular.
"a#elul @. 0roteine secretate de esutul adipos
"ip de protein Funcii , =!ecte
6eptina
trimite semnale la nivelul hipotalamusului despre
depozitele adipoase)
regleaz apetitul #i consumul energetic.
$diponectina
influen!eaz meta"olismul acizilor gra#i #i ai glucozei
n mu#chi #i ficat)
implicat n patologia dia"etului de tip -, a
dislipidemiilor #i o"ezit!ii.
$dipsina
posi"il activator al meta"olismului n !esutul adipos.
<roteina de stimulare a
acilrii %$S<&
influen!eaz viteza de sintez a trigliceridelor n !esutul
adipos.
T;7
%factor de necroz
tumoral&
interfereaz cu semnalul receptorilor insulinei fiind o
posi"il cauz a insulinorezisten!ei #i o"ezit!ii.
>6
+
%interleu4ina +&
implicat n aprarea gazdei #i n meta"olismul lipidic
#i glucidic.
<$>11 %inhi"itor al
activatorului
plasminogenului&
puternic inhi"itor al sistemului fi"rinolitic.
T7 %factor tisular&
ini!iator ma'or al cascadei coagulrii.
<:
1
%prostaglandin&
are func!ii reglatorii, cum ar fi inflama!ia, coagularea,
ovula!ia, menstrua!ia, secre!ia acid.
T:7
%factor de modificare
a cre#terii&
influen!eaz proliferarea #i diferen!ierea celular,
apoptoza #i dezvoltarea.
>:7
1
%factor de cre#tere
stimuleaz proliferarea celular #i mediaz unele efecte
1-5
insulin1li4e& ale ST1ului.
1(.1. Leptina
Structur. 2escoperit n 199/ de 7riedman #i cola"oratorii este un
hormon polipeptidic monocatenar, cu 1+K aminoacizi %1+ 42a&, care
prezint analogie structural cu unele cito4ine. <eptidul semnal este format
din -1 aminoacizi, iar la captul =1terminal e*ist o punte disulfuric
intracatenar ntre - resturi de =9s.
6eptina a fost identificat la #oareci ca produs al genei EG %o"ese&.
goarecii cu gene o"5o" mutante nu au capacitate de sintez a leptinei, ca
urmare dezvolt o"ezitate, hiperfagie, dia"et, hiperinsulinemie #i
hipogonadism, fenomene reversi"ile la administrare de leptin.
2e asemenea, tot la #oareci a fost pus n eviden! #i gena 2G
%dia"etic&) deficitul a - gene d"5d" determin o"ezitate #i dia"et. :ena 2G
codific receptorul pentru leptin.
2ecanism de aciune. 6eptina produs n adipocite este transportat
pe cale sanguin la nivel cere"ral, unde ac!ioneaz pe receptorii din
hipotalamus, asigurnd comunicarea ntre !esutul adipos #i hipotalamus, cu
influen!area apetitului. $stfel, un nivel plasmatic sczut al leptinei
reprezint un semnal la nivelul sistemului nervos, care determin cre#terea
apetitului #i reducerea proceselor cata"olice, ceea ce va avea ca efect glo"al
cre#terea n greutate. 2in contr, un nivel crescut al leptinei va determina
diminuarea apetitului #i accelerarea proceselor cata"olice, pentru a se
consuma e*cesul caloric.
0eceptorii pentru leptin sunt e*prima!i, n special, n nucleul arcuit
hipotalamic, care regleaz comportamentul alimentar respectiv apetitul, dar
se gsesc #i la nivelul limfocitelor, a endoteliului vascular #i celulele
pancreatice.
0eceptorii pentru leptin scad eli"erarea neurotransmi!torilor n
regiunea cere"ral responsa"il de apetit. 6eptina stimuleaz #i sistemul
nervos simpatic, crescnd presiunea sanguin, ritmul cardiac #i termogeneza
prin decuplarea transferului de electroni de fosforilarea o*idativ n
mitocondriile adipocitelor. Termogenina, numit #i proteina de decuplare
%,=<& formeaz un canal n mem"rana mitocondrial, care permite
protonilor s reintre n matricea mitocondrial, fr s treac prin comple*ul
$T<1sintetazei. $ceasta permite o*idarea continu a acizilor gra#i n
adipocite, fr sintez de $T<, cu pierdere de cldur.
1-+
0eceptorul pentru leptin face parte din familia receptorilor
cito4inelor, cu localizare mem"ranar. 3ste o protein transmem"ranar
monomeric care dimerizeaz cnd leptina se leag de domeniul
e*tracelular. Fn continuare are loc fosforilarea unui rest de T9r din domeniul
intracelular a fiecrui lan!, su" ac!iunea hanus 4inazei %h$R&. 0esturile de
T9r1< vor lega 8 proteine care sunt trasductori de semnal #i activatori ai
transcrip!iei 1 ST$T
S
.
$ceste proteine sunt fosforilate la resturile de T9r, tot su" ac!iunea
h$R. 2up fosforilare ST$T
S
dimerizeaz #i ptrunde n nucleu unde se
leag de elementul de rspuns din $2;, stimulnd e*presia unor gene
printre care gena <E.= pentru producerea de .S #i cea pentru ,=<
%fig.N9&.
Fig.>? 2odel de transducie al semnalului leptinei 'n hipotalamus
Stimularea proceselor cata"olice #i a termogenezei determinat de
leptin, se datoreaz par!ial, cre#terii sintezei de ,=< n adipocite. 6eptina
stimuleaz sinteza de ,=< prin alterarea transmiterii sinaptice din neuronii
nucleului arcuat. Fn adipocite, leptina determin cre#terea eli"errii de
noradrenalin care ac!ioneaz pe receptorii
8
, stimulnd transcrip!ia genei
pentru ,=<. 2ecuplarea transferului de electroni de fosforilarea o*idativ
cre#te o*idarea $: #i este termogenic %fig.90&.
1-K
Fig.?@ -nteraciunea dintre hipotalamus i esutul adipos
;$ J noradrenalin) ,=< J proteina decuplant) T: J trigliceride) $= J adenilat ciclaz.
Fn nucleul arcuat al hipotalamusului e*ist dou tipuri de neuroni care
controleaz aportul #i meta"olizarea energiei(
ore8igeni stimuleaz apetitul prin producerea #i eli"erarea
neuropeptidului S%;<S&, care determin urmtorul neuron din
circuit s trimit mesa' la creier. ;ivelul seric al ;<S cre#te n
timpul nfometrii #i la #oarecii o"5o" sau d"5d")
anore8igeni3 care produc 1.S din <E.= cu rol n procesul de
pigmentare al pielii, dar #i inhi"itor al apetitului.
=antitatea de leptin eli"erat de !esutul adipos depinde de numrul #i
mrimea adipocitelor. Fn cursul dietelor alimentare scderea !esutului lipidic
va determina scderea nivelului de leptin din snge #i producerea de ;<S,
ceea ce inverseaz procesele din !esutul adipos. 2ecuplarea o*idrii
"iologice scade, reducnd termogeneza #i mo"ilizarea grsimilor datorit
reducerii semnalelor c$.<1ului.
0educerea nivelului de leptin, determinat de deficitul nutri!ional,
inverseaz procesul termogenic, permi!nd conservarea energiei. <rin
reducerea pierderilor de energie #i cre#terea utilizrii rezervelor endogene,
rspunsurile mediate de leptin permit organismului s supravie!uiasc n
perioada de lips alimentar.
6eptina activeaz protein14inaza $ care regleaz multe procese din
meta"olismul energetic. 6eptina mai determin( scderea "iosintezei
hormonilor tiroidieni %ncetine#te meta"olismul "azal&, a hormonilor se*uali
%previne sarcina&, cre#terea sintezei glucocorticoizilor %mo"ilizeaz resursele
productoare de energie& prin stimularea eli"errii de corticoli"erin n
hipotalamus.
1-N
3*ist interrela!ii ntre receptorii leptinei #i cei ai insulinei. 0eceptorii
insulinei din neuronii ore*igeni din nucleul arcuat hipotalamic inhi"
eli"erarea ;<S, iar receptorii insulinei din neuronii anore*igeni stimuleaz
producerea de .S, ceea ce determin scderea aportului de energie #i
cre#te termogeneza. 2e asemenea, insulina stimuleaz n !esutul muscular,
adipos #i ficat, reac!iile cata"olice, inclusiv o*idarea, ceea ce va determina
scderea greut!ii corporale. 6eptina cre#te sensi"ilitatea acestor !esuturi la
insulin.
3*plicarea interac!iunii dintre leptin #i insulin este c am"ele pot
fosforila acela#i su"strat respectiv su"stratul doi al receptorului insulinic
%>0S1-&, care activeaz <>18R producnd inhi"area aportului alimentar. Fn
acest caz, >0S1- ac!ioneaz ca un integrator pentru semnalul a doi hormoni.
1(.. Adiponectina
3ste un hormon secretat de adipocite cu implica!ii n patologia
dia"etului zaharat de tip -, o"ezitate #i dislipidemii.
Structur. $diponectina este un hormon polipeptidic format din -//
aminoacizi, codificat de gena ap .
1
. <rezint asemnri structurale cu
colagenul B>>> #i V #i cu frac!iunea =
1i
a complementului. 6a e*tremitatea
;1terminal e*ist un segment semnal, urmeaz apoi o regiune
hipervaria"il scurt, fr omologie ntre specii, un domeniu colegen1li4e,
iar e*tremitatea =1terminal are o form glo"ular =
1i
1li4e %similar cu
structura complementului&.
$diponectina e*ist su" N izoforme, dintre care + sunt glicozilate
posttransla!ional la nivelul unor resturi de 69s din domeniul de tip colagen.
$diponectina n !esutul adipos se gse#te su" form monomeric. Fn snge
se asociaz prin interac!iunea domeniilor glo"ulare formnd homotrimeri
care la rndul lor se asociaz n /1+ trimeri.
0eceptorii adiponectinei fac parte din familia receptorilor cu K
domenii transmem"ranare dar se deose"esc att func!ional ct #i structural
de receptorii cupla!i cu proteinele :. 6egarea adiponectinei la receptori se
realizeaz prin domeniul glo"ular.
Concentraia plasmatic a adiponectinei este de apro*imativ 8 ori
mai mare, comparativ cu hormonii clasici, #i variaz invers propor!ional cu
masa !esutului adipos ntre 5180 g5ml, ceea ce reprezint apro*imativ
0,01M din totalitatea proteinelor plasmatice. <ersoanele o"eze prezint
concentra!ii serice mai mici %n medie 8,K g5ml&, la fel #i persoanele cu
afec!iuni asociate o"ezit!ii %dia"et zaharat de tip -, sindrom meta"olic,
"oal coronarian&.
1-9
2ecanism de aciune
$diponectina ac!ioneaz asupra meta"olismului lipidic #i glucidic din
!esutul muscular #i ficat astfel(
cre#te captarea acizilor gra#i din snge #i rata o*idrii acizilor gra#i
din mu#chi)
scade "iosinteza acizilor gra#i #i :;: n ficat)
stimuleaz preluarea glucozei #i cata"olizarea n mu#chi #i ficat)
cre#te e*presia proteinei decuplante %,<=& cu rol n disiparea
energiei)
la nivelul endoteliului vascular(
inhi" adeziunea monocitelor la endoteliu, formarea celulelor
spumoase, proliferarea #i migrarea celulelor musculaturii netede)
inhi" secre!ia #i ac!iunile T;7
de la nivelul macrofagelor)
inhi" acumularea colesterolului esterificat n macrofage.
$ceste efecte ale adiponectinei se produc prin modificri ale activit!ii
unor enzime meta"olice cheie. Fn acest sens se poate aminti activarea unei
protein 4inaze de ctre $.< %$.<14inaza&, diferit de protein14inaza $
activat de c$.<. =re#terea concentra!iei de $.< are loc prin consumarea
$T<1ului n activitate muscular intens, dar poate fi produs #i de ctre
adiponectin, prin mecanism insuficient elucidat. $.<14inaza activ
fosforileaz proteine !int importante, pentru meta"olizarea acizilor gra#i #i
ai glucozei, cu efecte meta"olice profunde. $stfel, n "iosinteza Lde novoL a
acizilor gra#i, enzima cheie acetil1=o$ car"o*ilaza, care produce malonil1
=o$, este inactivat prin fosforilare de ctre protein 4inaza %$.<
dependent&.
Fig.?1 Reglarea #iosinte+ei Ade no.oA a aci+ilor grai i o8idrii
180
prin inhi#area AcCoA4CL /acetil4CoA car#o8ila+1
.alonil1=o$ este un puternic inhi"itor al carnitinacil1transferazei >,
care ini!iaz procesul 1o*idrii, prin transportul acizilor gra#i din
citoplasm n mitocondrie. <rin fosforilarea #i inactivarea acetil1=o$
car"o*ilazei este inhi"at "iosinteza acizilor gra#i #i activat 1o*idarea.
Spre deose"ire de leptin, adiponectina nu influen!eaz apetitul ci
determin scderea n greutate prin stimularea consumului energetic, cu o
reducere a nivelului seric al glucozei #i al lipidelor.
Studii efectuate att pe animale de e*perien!, ct #i pe su"iec!i umani,
au demonstrat c e*presia adiponectinei este sczut n condi!iile
insulinorezisten!ei, la o"ezi #i pacien!i cu dia"et zaharat de tip -. Se poate
afirma c adiponectina are un rol protector mpotriva insulinorezisten!ei.
3ste posi"il ca produc!ia de adiponectin s fie normal n timpul
adipogenezei, dar ulterior, o dat cu dezvoltarea o"ezit!ii, s ac!ioneze un
mecanism de reglare de tip feed1"ac4 negativ, care s nhi"e produc!ia de
adiponectin n !esutul adipos. $ceast ipotez este sus!inut #i de cre#terea
adiponectinei serice o dat cu scderea ponderal.
goarecii cu deficit al genei adinopectinei sunt mai pu!in sensi"ili la
insulin, ceea ce determin o toleran! sczut la glucoz, ingestia de
glucide produce o hiperglicemie ndelungat. $ceste deficien!e meta"olice
se aseamn cu dia"etul de tip -.
<ersoanele cu o"ezitate sau dia"et de tip - au nivele serice mai reduse
de adiponectin iar administrarea de medicamente antidia"etice de tipul
tiazolidindionelor, cresc e*presia adiponectinei la nivelul !esutului adipos #i
nivelul seric, dar activeaz #i $.<1R. Se pare c adiponectina ac!ionnd
prin $.<1R moduleaz sensi"ilitatea celulelor #i !esuturilor la insulin.
2eoarece T;7
?
este implicat n procesul de rezisten! la insulin
este posi"il ca e*presia adiponectinei s fie redus su" ac!iunea acestui
factor. =a urmare cre#terea sintezei de T;7
?
poate s influen!eze reducerea
sintezei de adiponectin n o"ezitate. 2ar este posi"il #i efectul invers,
respectiv adiponectina poate s creasc sensi"ilitatea la insulin prin
inhi"area sintezei #i ac!iunii T;7
?
.
=ercetri e*perimentale au sta"ilit c glucocorticoizii, activatorii
adenilat1ciclazei #i agoni#tii "eta1adrenergici inhi" e*presia genei
adiponectinei. $stfel s1a concluzionat c reducerea sintezei de adiponectin
poate s determine rezisten!a la insulin indus de glucocorticoizi #i
catecolamine.
181
1). Factorii de cretere
Fn afar de hormonii clasici care regleaz cre#terea fiziologic a
organismului %ST, hormonii tiroidieni, corticosteroizii, insulina&, la nivel
celular ac!ioneaz o serie de factori de cre#tere %groOth factor, :7&, care
regleaz proliferarea %activitatea mitotic& #i5sau diferen!ierea celular.
$ce#ti compu#i sunt produ#i, frecvent, n mai multe !esuturi unde au ac!iuni
paracrine sau autocrine.
7actorii de cre#tere ac!ioneaz asemntor cu hormonii clasici, sunt
recunoscu!i de receptorii mem"ranari, iar semnalul e*tern este prelucrat prin
mecanisme transductoare #i efectoare asemntoare.
7actorii de cre#tere pot fi grupa!i n familii dup asemnrile
structurale, natura tipurilor celulare asupra crora ac!ioneaz #i a
mecanismului prin care intervin n proliferarea #i diferen!ierea celulelor.
1).1. Factorul de cretere plachetar
%<2:7, platelet derived groOth factor&
<2:7 este o polipeptid, care se gse#te n multe !esuturi %att n via!a
em"rionar ct #i la adult& ac!ionnd ca reglator autocrin #i paracrin al
cre#terii celulare. $ fost ini!ial detectat n plachetele sanguine, fiind eli"erat,
cnd acestea sunt distruse.
<2:7 %80 42& este o protein dimeric, lan!urile $ #i G sunt identice
n propor!ie de +0M #i prezint 8 izoforme( $$, $G #i GG.
0eceptorii celulari specifici pentru <2:7 %1K0 42a& au o structur
dimeric, forma!i din su"unit!i ? #i A. $finitatea celor 8 izoforme ale <2:7
pentru receptor este diferit, ceea ce e*plic larga posi"ilitate de reglare a
proliferrii celulare. 0eceptorul <2:7 activat prezint activitate 4inazic1
tirozin specific.
$cest factor de cre#tere este un mitogen potent al celulelor de origine
mezenchimal %celule endoteliale, epiteliale, fi"ro"la#ti, celule ale
musculaturii netede, celule gliale&, cu propriet!i chemotactice, n special
pentru macrofage.
Trom"ocitele eli"ereaz <2:7 la locul leziunii care stimuleaz
celulele vecine implicate n cre#tere #i reparare.
<2:7 are un rol important #i n formarea plcilor ateromatoase.
6eziunile aprute la nivelul vaselor determin agregare plachetar,
degranulare #i eli"erare de <2:7. $cesta ac!ioneaz chemotactic #i
18-
proliferativ asupra celulelor musculaturii netede, contri"uind la ini!ierea
formrii plcii ateromatoase.
1).. Familia !actorului de cretere epidermal
%3:7, epidermal groOth factor&
2in aceast familie mai face parte #i factorul de transformare a
cre#terii ? %T:7
?
transforming groOth factor&.
3:7 a fost ini!ial detectat n glandele salivare ale #oarecilor unde
accelereaz deschiderea ochilor la #oarecii nou1nscu!i #i erup!ia din!ilor.
,lterior a fost identificat la diverse specii de animale.
3:7 uman este un polipeptid format din /9158 resturi de aminoacizi,
sintetizat su" form de pre1proprotein, care con!ine pe lng 3:7 nc
nou polipeptide asemntoare cu 3:7 #i urogastron.
0eceptorul pentru 3:7 este o protein mem"ranar glicozilat %1+01
190 42&. 2up activare prezint activitate protein14inazic tirozin specific,
care se manifest prin autofosforilarea receptorului #i a unor proteine
citosolice.
3:7 stimuleaz cre#terea celulelor epiteliale #i epidermale #i inhi"
secre!ia acid gastric. $re rol n poliferarea #i diferen!ierea celular a
ftului.
T:7
?
este o glicoprotein %50 resturi de aminoacizi& omolog n
propor!ie de 85M cu 3:7 #i are acela#i receptor ca #i 3:7. $ fost detectat
ini!ial ca produs al unor celule tumorale, iar, ulterior, s1a sta"ilit c este
sintetizat #i n celulele normale din sistemul nervos #i piele. <rezint ac!iuni
asemntoare cu 3:7.
1).%. Familia !actorilor de trans!ormare a creterii ;.
%T:7
A
1 transforming groOth factor A&
=uprinde cinci factori T:7A
1
1 T:7A
5
cu structur dimeric.
T:7
A
produs de fi"ro"la#ti, trom"ocite, monocite, #i osteo"la#ti, este
un polipeptid "ifunc!ional, care controleaz proliferarea #i diferen!ierea
celular. Fn func!ie de tipul celular poate avea ac!iune mitogen sau
antiproliferativ. 3fect mitogen mai tardiv #i pro"a"il indirect, se manifest
asupra unor celule ca fi"ro"la#ti #i osteo"la#ti. 3fectul antiproliferativ apare,
n special, asupra celulelor epiteliale.
T:7
A
influen!eaz dezvoltarea em"rionar, n faza ini!ial, ac!iond ca
mitogen, iar n fazele finale prezint ac!iune antiproliferativ selectiv.
1).&. Familia !actorilor de cretere !i#ro#lastici
%7:7 1 fi"ro"lastic groOth factor&.
188
=uprinde - tipuri de peptide, unul cu caracter acid, iar altul cu caracter
"azic(
factorii din %rupul acid au fost izola!i din retin #i creier #i cuprind(
factorul de cre#tere al fi"ro"la#tilor din creier, factorul de cre#tere
astroglial11, factorul de cre#tere din retin, factorul de cre#tere din
ochi1-, factorul de cre#tere endotelial #i factorul de cre#tere care se
leag de heparin)
factorii din %rupul *aic au fost izola!i din retin, creier, cartila'e #i
cuprind( factorul ma'or de cre#tere al fi"ro"la#tilor din creier,
factorul de cre#tere astroglial1-, factorul de cre#tere din cartila',
factorul de cre#tere din ochi11.
$ceast familie prezint un poten!ial mitogen marcat, cu propriet!i
angiogenice #i inductive asupra dezvoltrii em"rionare.
1).(. Factorii de cretere asemntori insulinei
%>:7 1 >nsulin1li4e groOth factors, somatomedine&
Sunt reprezenta!i de(
+,!-+ (Somatomedina #), polipeptid %K0 resturi de aminoacizi&, cu
caracter "azic asemntor structural cu proinsulina, este forma
ma'or prezent n organismele adulte)
+,!-++, polipeptid %+K resturi de aminoacizi&, cu caracter acid, n
mic msur se aseamn structural cu >:71> #i cu insulina. 3ste
forma principal produs n em"rion.
Sediul sintezei factorilor de cre#tere insulin1li4e este n principal
ficatul dar #i alte !esuturi fiind su" controlul ST1ului. Fn unele !esuturi
sinteza >:7 se afl su" controlul altor semnale. 2e e*emplu, estrogenii
controleaz sinteza >:7 n endometru, $=T #i angiotensina >> n adrenale,
iar gonadotropinele n gonade.
=ircula!ia n plasm a >:7 se realizeaz lega!i de proteine
transportatoare specifice %>:71Ginding <rotein&, controlul sintezei acestei
proteine se afl su" controlul ST1ului #i starea de nutri!ie a organismului.
Fn foame sau deficit de ST, sinteza hepatic a >:7G< este sczut, iar n
caz de acromegalie #i n perioada adolescen!ei, are loc o sintez mrit.
0eceptorii specifici pentru >:7 sunt de dou tipuri(
receptorul pentru +,!-+ are o structur tetrameric %?
-
A
-
&,
asemntor structural cu receptorul insulinei. 3ste localizat n toate
!esuturile. <oate lega cu afinitate mai mic #i >:71>> #i insulina.
0eceptorul func!ioneaz asemntor cu receptorul insulinei
respectiv, dup activare prezint activitate 4inazic, tirozin1
specific)
receptorul pentru +,!-++ este format dintr1un singur lan!
18/
polipeptidic, leag cu afinitate mic #i >:71>, dar nu leag insulina,
nu dezvolt activitate 4inazic tirozin1specific %spre deose"ire de
al!i factori de cre#tere&. 0eceptorul >:71>> este identic cu receptorul
de legare a unor proteine glicozilate, care se leag la receptor prin
.an1+1<. 0eceptorul posed dou situsuri de legare, unul pentru
>:71>> #i altul pentru proteina glicozilat. $c!iunea >:71>> este
rezultatul legrii sale att de receptorul >:71>, ct #i la cel specific
pentru >:71>>.
7actorii de cre#tere insulin1li4e sunt hormoni multifunc!ionali, care
regleaz proliferarea, diferen!ierea #i meta"olismul celular, avnd ac!iuni
autocrine, paracrine #i endocrine. >:7 stimuleaz ptrunderea glucozei #i
aminoacizilor n celule, precum #i replicarea $2;1ului #i "iosinteza
proteinelor. Stimuleaz cre#terea osoas, a cartila'elor #i a !esuturilor moi,
activitatea osteo"lastic, sinteza de colagen etc.
$c!iunile meta"olice ale >:71ului sunt asemntoare cu cele ale
insulinei. 2e#i aceste efecte pot fi semnificative la nivel local %paracrine&
>:71ul nu reprezint reglatorul ma'or n meta"olismul intermediar.
1).). Factorul de cretere al ner.ilor
%;:7 1 nerve groOth factor&
3ste o protein he*americ ?
-
A
-
Y
-
n form inactiv, forma activ
este dimerul A
-
. Su"unitatea A prezint n propor!ie de -5M analogie
structural cu lan!urile $ #i G ale insulinei.
;:7 este produs de neuroni, astrocite, fi"ro"la#ti, celule epiteliale,
macrofage activate, celule musculaturii netede.
3fectul principal al ;:7 este acela de a promova supravie!uirea,
diferen!ierea #i cre#terea termina!iilor nervoase a*onale. ;u are ac!iune
mitogen asupra sistemului nervos matur, dar ac!ioneaz n acest sens
asupra precursorilor din !esutul nervos.
$lte ac!iuni constau n stimularea cre#terii #i diferen!ierii limfocitelor
G #i de stimulare a eli"errii de histamin de ctre mastocite.
;:7 este important n promovarea diferen!ierii #i e*tinderii sinaptice
ntre neuronii ganglionari, senzoriali #i sinaptici.
1).:. Factorul de cretere al endoteliului .ascular
%B3:7 1 vascular endothelial groOth factor&
$lt denumire este cea de factor de cre#tere a permea"ilit!ii vasculare
sau vasculotropin. 3ste o protein homodimeric, n care su"unit!ile sunt
legate prin pun!i disulfidice, produs de celulele endoteliale, macrofagi #i
185
celulele musculaturii netede. >ntervine n procesele de angiogenez #i de
cre#tere a celulelor endoteliale, influen!nd permea"ilitatea vascular.
1).>. =ritropoietina
%3<E1er9thropoesis stimulating factor&
3ste un homon tisular, secretat de rinichi, ca rspuns la hipo*ia renal.
S1au identificat #i alte !esuturi care pot produce acest hormon. 3<E este o
glicoprotein, cu 1+5 resturi de aminoacizi, partea glucidic reprezint /0M.
=on!ine / segmente cu structuri ?1heli* paralele #i - cu structur A,
conforma!ia este sta"ilizat de - pun!i disulfurice.
6a ft, 3<E este produs de ficat, iar la adult apro*imativ 90195M este
sintetizat de rinichi #i numai 5110M este produs de ficat #i mduva osoas.
.ecanismul de ac!iune al 3<E, nu este complet elucidat. $vnd o
structur glicoproteic, ar fi normal ca ea s ac!ioneze prin intermediul unor
receptori mem"ranari specifici, cu transmiterea informa!iei spre nucleu, prin
intermediul unui mesager secund. 2ar, pn n prezent, receptorii
mem"ranari pentru 3<E nu au fost caracteriza!i, de aceea se admite #i
posi"ilitatea e*isten!ei unor receptori intracelulari. =eea ce este sigur e c
3<E ac!ioneaz prin activarea genelor implicate n eritropoiez.
=ontrolul secre!iei este dependent de hipo*ia renal, care depinde de
aportul de o*igen la nivel renal #i consumul intrarenal de o*igen, determinat
de intensitatea meta"olismului la acest nivel. Sinteza de 3<E este controlat
de anumite zone hipotalamice detectoare ale hipo*iei. $#a se e*plic
apari!ia policitemiei n tumorile cere"rale.
7actorii care stimuleaz secre!ia de 3<E prin diferite mecanisme sunt(
$=T1ul #i hormonii tiroidieni 1 cresc consumul tisular de
o*igen)
angiotensina,renina,adrenalina 1 scad flu*ul sanguin renal)
androgenii 1 produc hipertrofie renal)
prostaglandinele 1 influen!eaz redistri"uirea flu*ului sanguin
renal.
.eta"olism( T
15-
al 3<E este de 519 ore. ;u e*ist forme de
stocare,dup producere este secretat n circula!ia general. 3<E prezint un
ritm circadian, cu valori minime diminea!a #i cte un ma*im la orele 1+ #i
-0.
1).?. Familia interleu5inelor
;omenclatura actual de interleu4ine cu prescurtarea >6 1 urmat de
un numr, evit confuziile care puteau apare n denumirile anterioare, cnd
pentru aceea#i interleu4in se foloseau denumiri diferite, n func!ie de sursa
18+
folosit pentru izolare sau ac!iunea asupra diferitelor tipuri celulare. 2e
e*emplu, interleu4ina11 era denumit( factorul 1 de activare a limfocitelor
%6$7&, proteina mitogen %.<&, factorul de nlocuire al limfocitului T
%T07&, factor celular mononuclear %.=&, factor endogen leucocitar %637&,
factor sinovial %S7& etc.
7amilia >6 este reprezentat de un grup heterogen de cito4ine care
regleaz cre#terea #i diferen!ierea limfocitelor. >nterleu4inele sunt de mai
multe tipuri %>6 11>6 1N&, iar ac!iunile lor "iologice dep#esc, de multe ori,
cadrul sistemului imun, fiind produse de diverse celule cu efecte reglatoare
asupra unor mari diversit!i de celule. >6 pot interveni n declan#area sau
men!inerea unor stri patologice, cum sunt procesele inflamatorii acute sau
cronice, procesele neoplazice etc. ,nele >6 pot ac!iona sinergic sau
antagonic, stimulndu1se sau inhi"ndu1se reciproc, fiind n rela!ii specifice
#i cu al!i factori %interferoni, diferi!i factori de cre#tere etc.&.
<e de alt parte, unii factori reglatori activi #i asupra limfocitelor #i1au
pstrat denumirea cu care au fost ini!ial descri#i, cu toate c prin modul de
producere #i ac!iuni, apar!in familiei interleu4inelor %=S7, T;7,
interferoni&.
=aracteristicile generale ale interleu4inelor pot fi sintetizate astfel(
au structur polipeptidic, de cele mai multe ori glicozilate, cu
greutate molecular mic %su" N0 42&)
au ac!iune autocrin, paracrin sau endocrin)
interac!ioneaz cu receptorii specifici e*isten!i pe diferite celule,
reglnd procesul de transcrip!ie.
$nterleu%ina&' %>611& este o protein cunoscut su" dou izoforme ?
%cu 159 resturi de aminoacizi& #i A %cu 158 resturi de aminoacizi&.
>611 produs n principal de monocite #i macrofagi, dar #i de alte
celule, prezint ac!iuni stimulatoare asupra celulelor imune, dar #i asupra
altor tipuri celulare. 3ste considerat mediatorul ma'or al rspunsului
inflamator, producnd reac!ii locale inflamatorii imediate %infiltra!ii, edeme&
fiind n acela#i timp #i un pirogen endogen. >nduce eli"erarea de mediatori
secundari ca <2:7, >61+, T;7, =S7.
$nterleu%ina&( %>61-& este o protein %158 resturi de aminoacizi, 1K,+1
42& fiind produs de celule T activate ini!iind proliferarea acestor celule.
0eceptorii pentru >61- nu se gsesc n celulele T n repaus, ei apar la cteva
ore dup activare. >61- stimuleaz activitatea citolitic a celulelor T
citoto*ice %4iller&. >nduce sinteza de >611 #i stimuleaz secre!ia de >61/ #i
interferon Y.
$nterleu%ina&) %>618& este o glicoprotein monocatenar %15- resturi
18K
de aminoacizi, 1K,-1 42&. 0eprezint o clas de cito4ine care sunt, n
principal, factori de stimulare a coloniei granulocitare5macrofagice, fiind
implicate n hematopoieaz prin controlul e*ercitat asupra producerii,
diferen!ierii #i func!ionrii granulocitelor #i monocit5macrofagelor.
Stimuleaz eli"erarea de histamin de ctre "azofile.
$nterleu%ina&* %>61/&, este o protein %1-9 resturi de aminoacizi,
1/,95 42& care reprezint un factor de cre#tere pentru limfocitele G, activate
dup fi*area antigenului. 2e asemenea, stimuleaz celule T n repaos,
mre#te activitatea citoto*ic a celulelor T 4iller.
$nterleu%ina&+ %>615& este o protein dimeric %18/ resturi de
aminoacizi, 15,-- 42& care induce diferen!ierea terminal a celulelor G n
plasmocite. Stimuleaz proliferarea eozinofilelor #i sinteza eritropoietinei #i
hematopoieza.
$nterleu%ina&, %>61+& este o glicoprotein %-1- resturi de aminoacizi,
-8,+9 42& produs de o mare varietate de celule. Fn sistemul imun induce
diferen!ierea celulelor G, dar nu #i proliferarea acestora. $re ac!iune
proliferativ asupra unor celule tumorale. >61+, eli"erat mpreun cu >611 #i
T;7, prin mecanism endocrin, induc rspunsul de faz acut a
organismului, care se manifest prin fe"r #i sinteza hepatic a unor proteine
de faz acut %?
1
1glicoproteina acid, componenta =
8
a complementului,
haptoglo"ina, ?
-
1macroglo"ulina&. $re ac!iune antiviral #i efect trofic
asupra neuronilor.
$nterleu%ina&- %>61K& este o protein %1KK resturi de aminoacizi, -0,1+
42& produs de monocite, limfocite T #i ;R, care stimuleaz proliferarea
precursorilor limfocitari.
$nterleu%ina&. %>61N& este un polipeptid %KK resturi de aminoacizi,
N,8N 42&, cu caracter "azic #i rezisten! la ac!iunea proteazelor. >61N este
produs de o mare varietate de celule( monocite, macrofage, celule
epiteliale, fi"ro"la#ti, condrocite. 3li"erarea de >61N este stimulat de >611
#i5sau T;7, infec!ii, inflama!ii.
=elulele !int pentru >61N sunt leucocitele neutrofile asupra crora
produce diferite ac!iuni printre care(
activarea sistemului contractil ceea ce determin aderarea
neutrofilelor la celulele endoteliale)
eli"erarea de enzime proteolitice %elastaz& #i proteine adezive prin
e*ocitoza de granule #i vezicule secretori)
intensificarea respira!iei e*primat prin cre#terea activit!ii
;$2<1o*idazei #i a speciilor reactive ale o*igenului)
18N
stimularea "iosintezei receptorilor pentru complement #i
chimiotactismul acestora.
$nterleu%ina&/ %>619& este o protein %1// resturi aminoacidice, 15,N9
42& care stimuleaz proliferarea limfocitelor T n a"sen!a >61-5>61/ #i
prezint efect pirogen.
$nterleu%ina&'0 %>6110& cito4in %1KN resturi de aminoacizi, -0,/N
42& sintetizat de ctre limfocitele G, macrofage, timocite, 4eratinocite.
>nhi" sinteza unor cito4ine, a >611, >61+, T;7 de ctre macrofage #i sinteza
>611-.
$nterleu%ina&'' %>6111& este format din 199 resturi de aminoacizi
%-1,/0 42&, sintetizat de celulele stem din mduva spinrii. Stimuleaz
maturarea trom"ocitelor #i cre#terea plasmocitelor independent de celule T.
>nduce sinteza proteinelor de faz acut #i ac!ioneaz sinergic cu >618.
$nterleu%ina&'( %>611-& este o glicoprotein, heterodimeric, cu unele
asemnri structurale cu >61+. 2imerul >611- con!ine o su"unitate format
din -19 resturi de aminoacizi %-/,N- 42& #i una din 8-N resturi de
aminoacizi %8K,18 42& legate prin pun!i disulfidice. 3ste sintetizat de
macrofage, celule epidermice, celule 6angerhans. $c!ioneaz ca factor de
cre#tere pentru limfocitele T activate #i pentru celulele ;R, cre#te activitatea
litic a celulelor ;R #i stimuleaz secre!ia de interferon Y de ctre leucocite.
$nterleu%ina&') %>6118&, format din 199 resturi de aminoacizi %-1,/0
42&, inhi" producerea de cito4ine inflamatorii #i ac!ioneaz sinergic cu >61
- n reglarea sintezei de interferon Y.
$nterleu%ina&'+ %>6115&, eli"erat de monocite5macrofage, celule
epiteliale, placent, celulele musculaturii striate. $c!ioneaz similar cu >61-,
avnd acela#i receptor. Stimuleaz proliferarea limfocitelor T, a limfocitelor
G activate %dar nu a celor n repaus&, activeaz func!ionarea celulelor ;R.
Stimuleaz sinteza de >615, care antreneaz eozinofilele n inducerea
astmului "ron#ic.
1).1@. Factorul de necro+ tumoral
%T;7 1 tumor necrosis factor&
3*ist su" dou izoforme(
TN!
.
- cachectin, homotrimer %15- resturi de aminoacizi& cu
un con!inut mare de structur A #i pun!i disulfurice)
189
TN!
/
-limfoto0in este un homotrimer %-05 resturi de
aminoacizi, --,-K 42&.
$m"ele forme folosesc aceia#i receptori #i ac!iunile lor sunt
asemntoare.
T;7
?
este produs de monocite, macrofage, celule epiteliale, celulele
musculaturii netede, limfocite activate #i astrocite. .ediaz e*primarea
genelor pentru factori de cre#tere, cito4ine, factori de transcriere #i receptori.
<roduce citoliza unor linii tumorale #i este un pirogen potent, determinnd
apari!ia fe"rei, fie prin intermediul >611 #i >61+. Fn anumite condi!ii
stimuleaz proliferarea #i diferen!ierea celular. $ctiveaz limfocitele T.
T;7
A
1 este produs de limfocitele T #i determin citoliza unor linii
tumorale.
1).11. Familia !actorilor de stimulare a coloniei
%=S7 1 colon9 stimulating factor&
2enumirea de factori care stimuleaz formarea de colonii a fost
atri"uit n urma cercetrilor prin care au fost descoperi!i, cnd se formau
colonii pe agar dup nsmn!are cu mduv osoas.
=S7 reprezint o familie de cito4ine care controleaz diferen!ierea
hematopoietic a celulelor stem din mduv #i periferie. $ce#ti factori
stimuleaz granulocitele #i macrofagele.
2in aceast familie fac parte(
factorii de stimulare ai coloniilor granulocitare %:1=S7&
controleaz producerea, diferen!ierea #i func!ionarea granulocitelor)
factorii de stimulare ai coloniilor de granulocite5macrofage %:.1
=S7&, sunt glicoproteine care controleaz producerea, diferen!ierea
#i func!ionarea granulocitelor #i monocitelor 1 macrofagelor)
factorii de stimulare ai coloniilor de macrofage %.1=S7& sunt
produ#i de fi"ro"la#ti, endoteliu, epiteliu #i controleaz cre#terea
coloniilor de macrofagi.
=S7 sunt produ#i n principal de limfocitele T, stimulate de antigeni
dup care urmeaz monocitele, fi"ro"la#tii #i celulele endoteliale.
1).1 -nter!eronii /-F*1
0eprezint un grup de "iomolecule din familia cito4inelor cu rol n
aprarea antiviral, modularea rspunsului imun, n controlul proliferrii #i
diferen!ierii celulare. >nterferonii sunt su"stan!e proteice, sintetizate de ctre
celule, ca rspuns la infec!ia viral, care apoi interfereaz cu replicarea
viral, avnd activitate antiviral nespecific.
>nterferonii pot fi indu#i att de virusuri, ct #i de endoto*ine
1/0
"acteriene, fitohemaglutinine, microorganisme. >nterferonii nu mpiedic
intrarea virusului n celul, dar inhi" transla!ia m$0;1ului viral, fr s o
afecteze pe cea a m$0;1ului propriu celulei.
Structural >7; sunt glicoproteine, ce cuprind 1/+11++ resturi de
aminoacizi #i au masa molecular cuprins ntre 1K1-8 42.
"ipuri de inter!eroni
>7; %1+511++ resturi de aminoacizi, .J-0 42& produs de
leucocite, cu ac!iune antiviral)
>7; %1++ resturi de aminoacizi, .J-01-8 42& produs in
principal de fi"ro"la#ti cu activitate antiviral, anti"acterian #i
antineoplazic)
>7; %homodimer cu 1/811/+ resturi de aminoacizi, .J-01-5
42&, produs de limfocitele T activate de un mitogen sau de un
antigen.
2e#i au secven! aminoacidic diferit, cel pu!in o por!iune este
comun tuturor tipurilor de >7;, care se presupune c reprezint zona activ
a >7;1lor.
$cest fragment comun este reprezentat de captul =1terminal, care
este plasat ntr1o cavitate format de regiunea heli* ;1terminal, esen!ial
pentru legarea interferonului de receptorul specific.
Receptorii pentru -F* sunt7
tipul >, comun >7; #i , este o glicoprotein %.J10042& cu
gena localizat n cromozomul -1)
tipul >>, specific pentru >7;, sinteza este dependent de
cromozomii + #i -1.
6egtura interferon1receptor este specific, satura"il %datorit
numrului limitat de receptori celulari& #i productiv, pentru c genereaz un
semnal care induce sinteza unor proteine.
2ecanisme de aciune
Sunt posi"ile cel pu!in dou mecanisme de ac!iune a >7;1lor la nivel celular
astfel(
comple*ul >7; receptor determin un proces de interna1
lizare prin endocitoz care ini!iaz o serie de reac!ii celulare
%sintez de proteine antivirale #i inhi"atoare ale cre#terii&)
prin legarea >7;1ului de receptor se declan#eaz un semnal, cu
formare de mesager secund %c$.< sau c:.<& care ac!ioneaz
asupra genomului celular #i determin astfel rspunsul celular.
Se presupune c n transduc!ia semnalului intervin proteinele :
care prin cuplare cu sistemele efectoare, genereaz mesageri
secunzi.
Aciunile #iochimice ale >7;1lor pot fi e*plicate prin interven!ia
1/1
acestora n trei direc!ii #i anume( asupra mem"ranei celulare, a
citoscheletului #i asupra activit!ii unor enzime intracelulare.
La ni.elul mem#ranelor celulare -F* pot produce7
cre#terea concentra!iei unor glicoproteine mem"ranare)
modificarea sarcinilor electrice)
cre#terea =a
-D
intracelular)
cre#terea microvscozit!ii mem"ranei #i afectarea mo"ilit!ii
receptorilor)
modularea e*primrii antigenelor de suprafa! %grupele 6$ 1
antigene ma'ore de histocompati"ilitate&.
La ni.elul citoscheletului -F* produc cre#terea numrului
fi"relor de actin #i redistri"uirea fi"ronectinei de la suprafa!a
celular.
La ni.elul celular3 comple8ul -F*4receptor in!luenea+
activitatea unor enzime astfel(
induce sinteza #i activarea, n prezen! de $0; "icatenar, a -H,5H1
adenilat sintetazei care produce din $T<, -H,5H1adenilat. $cesta
activeaz ri"onucleaza %-H,5HZadenilat dependent& care hidro1
lizeaz $0;1ul viral #i al celulei gazd)
induce sinteza unor protein14inaze %$0; "icatenar dependente&
care fosforileaz factorul de ini!iere al sintezei proteice %>71-&
#i proteina ri"ozomal <
1
. 7actorul de ini!iere fosforilat este
inactiv #i astfel este inhi"at transla!ia anumitor m$0; de
origine viral %pro"a"il #i a celulei gazde&)
activarea unei endori"onucleaze %$0; "icatenar dependent&
care ac!ioneaz preferen!ial asupra m$0; viral)
inhi" enzima care intrevine n sinteza ;1acetilglucozaminil1
dolicolfosfatului, intermediar n "iosinteza glicoproteinelor,
avnd ca efect afectarea formrii nveli#ului viral normal)
induce sinteza enzimei triptofanil1t $0; sintetazei.
Aciunile #iologice ale >7;1lor determinate de efectele "iochimice
prezentate sunt ( antiviral, imunomodulatoare , antiproliferativ #i
antitumoral.
Actiunea anti.iral a >7;1lor se manifest prin activarea -a,5a1
adenilat sintetazei #i a protein14inazei, ceea ce duce la inhi"area
sintezei proteinelor virale, astfel virusul nu se mai multiplic.
Aciunea imunomodulatoare a >7; se manifest la nivel umoral
#i celular.
>munitatea umoral este dependent de doz #i momentul
administrrii >7;1ului n raport cu antigenul. $stfel cnd
1/-
antigenul este introdus dupa >7;, rspunsul este varia"il n
func!ie de doz( cre#terea sintezei de anticorpi la doz mic de
>7; #i inhi"area sintezei anticorpilor la doz mare de >7;.
>munitatea celular demonstrat jin vitroj pentru >7; se
manifest astfel(
cre#te citoto*icitatea limfocitelor T, scade n doz mare raportul
limfocitelor T helper 5 limfocite T supresoare)
diminu transformarea limfo"lastic #i fenomenul de re'ec!ie a
grefei)
cnd este prezent nainte de antigen determin, de o"icei, o
inhi"i!ie a fenomenelor de hipersensi"ilitate ntrziat)
cnd este administrat dup antigen, e*ercit o ac!iune
stimulant, ca urmare a inhi"i!iei limfocitelor supresoare)
cre#te citoto*icitatea mediat celular, anticorp dependent %mai
ales >g:& datorit cre#terii e*presiei receptorilor 7
=
ai
limfocitelor)
cre#te capacitatea de fagocitoz #i pinocitoz a monocitelor #i
macrofagelor, se pare c tot datorit cre#terii e*presiei
receptorilor 7
=
%n special >7; &.
Aciunea antiproli!erati. i antitumoral
$c!iunea antiproliferativ se manifest att asupra celulelor tumorale,
ct #i a celor normale. $c!iunea asupra sistemului hematopoietic e*plic
mielosupresia o"servat n terapia cu >7;. $c!iunea antiproliferativ este
reversi"il la ntreruperea tratamentului #i depinde de doz, tipul histologic
al tumorii, tipul de >7; %cel mai puternic la >7;&.
2iferen!ele ar putea fi date de varia!ia receptorilor specifici pentru
anumite tipuri de >7;, n func!ie de tipul celulelor.
.ecanismul de ac!iune antiproliferativ se manifest prin(
prelungirea ciclului celular, n special a trecerii de la faza :
0
Z
:
1
)
diminuarea e*presiei oncogenelor implicate n diferen!ierea
celular)
cre#terea e*presiei antigenelor 6$)
diminuarea sintezei proteice care determin o reorganizare a
citoscheletului cu scderea motilit!ii celulare)
stimularea activit!ii celulelor ;R si R.
>7; activeaz n special asupra tumorilor cu cre#tere lent.
1/8
A#re.ieri
$ J adrenalin
aa J aminoacid
$= 1 =o$ J acetil1coenzima $
$=T J hormon adrenocorticotrop
$2 J hormon antidiuretic
$: J acid gras
$.<, $2<, $T< J adenozin 1 5H 1 mono, 1 di, 1 trifosfat
$0; J acid ri"onucleic
$0;
m
J acid ri"onucleic mesager
$T<1az J adenozin trifosfataz
=a=. J calmodulin
==R J colecisto4inin
=elul R J celul uciga# %4iller&
=elul ;R J celul natural uciga#
=ol J colesterol) =ol 3 J colesterol esterificat
=E.T J catecolamin ortometil transferaz
=0 J hormon de eli"erare a corticotropinei
=S7 J factor stimulator al celulelor formatoare de colonii
=S0 J corticosuprarenal
=T J calcitonina
2$ J dopamin
2$: J diacilglicerol
23$ J dehidroepiandrosteron
2>T J diiodtirozin
2E<$ J dihidro*ifenil alanin
3:7 J factor de cre#tere epidermal
3<E J eritropoietina
7$2 5 7$2
-
J flavinadenindinucleotid 5 form redus
7:7 J factor de cre#tere fi"ro"lastic
7S J hormoni foliculostimulatori
7S 1 0 J hormon de eli"erare al 7S1ului
7 1 1,+ 1 <
-
1 az J fructozo 1 1,+ 1 difosfataz
:$G$ J acid 1amino"utiric
:.<, :2<, :T< J guanozin 1 5H1mono, 1di #i 1trifosfat
1//
: 1 + 1 < 1 az J glucozo1+1fosfataz
:. 1 =S7 J factor stimulator al celulelor formatoare de colonii
:;: J gluconeogenez
:n 1 0 J hormon de eli"erare al gonadotropinelor
:n 1 0> J hormon de inhi"are a eli"errii gonadotropinelor
h=: J gonadotropina corionic uman
G: J glo"ulin care leag hormoni
26 J lipoproteine cu densitate mare
h<6 J hormon lactogen placentar
>7 J factor de ini!iere
>g J imunoglu"ulin
>7; J interferon
>:7 J factor de cre#tere de tip insulinic
>6 J interleu4in
42 J 4ilodalton
626 J lipoproteine cu densitate mic
6 J hormon luteinizant
. 1 =S7 J factor stimulator de formare a coloniilor macrofagocitare
.>T J monoiodtirozin
.S J hormon melanocitostimulator
.S0 J medulosuprarenal
;$ J noradrenalin
;$2
D
5 ;$2 J ;icotinamidadenindinucleotid 5 form redus
;:7 J factor de cre#tere al nervilor
;<S J neuropeptidul S
<2:7 J factor de cre#tere derivat din plachete
<3< J fosfoenol piruvat
<3< 1 =R J fosfoenolpiruvat car"o*i4inaz
<7R J fosfofructo 4inaz
<
i
J fosfat anorganic
<ir 1 =6 J piruvat car"o*ilaz
<R J protein 4inaz
<R= J protein 4inaz =
<;.T J dihidro*ifenil etanolamin1;1metiltransferaz
<E.= J proopiomelanocortin
<<
i
J pirofosfat
<06 J prolactin
<061>7 J factorul de inhi"are a prolactinei
<0610 J hormon de eli"erare a prolactinei
<T J hormon paratiroidian
0 J receptor
03 J reticul endoplasmatic
1/5
0eceptor 7c J familie de proteine care leag regiunea 7c a imunoglulinelor
$, 3 sau :
S$ J S1adenozil homocistein
S$. J S1adenozil metionin
S;= J sistem nervos central
S;< J sistem nervos parasimpatic
S;S J sistem nervos simpatic
ST J hormon somatotrop
ST10 J hormon de eli"erare a hormonului somatotrop
ST10> J hormon de inhi"are a eli"errii hormonului somatotrop
T
8
, T
/
J hormoni tiroidieni
T:7 J factor de transformare a cre#terii
Ti: J tireoglo"ulin
T;7 J factor de necroz tumoral
TS J hormon tireostimulator
TS10 J hormon eli"erator al TS1ului
B3:7 J factor de cre#tere al endoteliului vascular
1/+
Bi#liogra!ie
1. PdQm I.3 $u8 L.3 FaragR A.3 FSsTs L.3 2acho.ich R.3 2andel U.3
STmcgi B. 1 1rvo"i 2ioch3mia, .edicina Rkn9v 4iadl, 0t. Gudapest,
-00-.
-. Al#erts B.3 BraN $.3 Le6is U.3 Ra!! 2.3 Ro#erts G.3 Vatson U.$. 1
)olecular 2iolo%' of the #ell, 8
nd
edition, ;eO Sor4, 199/.
8. Attie A.$.3 Raines R.". 1 4nal'"i" of receptor - li%and interaction", h.
=hem. 3d. K-, 1995, p.11911-8.
/. A.rigeanu I.3 -mre S. 1 #himie or%anic( 2ae teoretice( ,niversit9
<ress, Trgu .ure#, -005.
5. Camp#ell 0.*.3 Smith A.$. %traducere( coordonator Socaciu C.& 1
2iochimie ilu"trat, 3ditura $cademiei 0omne, Gucure#ti, -00/.
+. Champe 0.C.3 Har.eN R.A. 1 2iochemi"tr', h.G. 6ippincott =ompan9,
<hiladelphia, 199/.
K. Coculescu 2. 1 5ndocrinolo%ie clinic, 3ditura .edical, Gucure#ti,
199/.
N. $e.lin ".2. 1 Te0t*oo6 of *iochemi"tr' 7ith clinical correlation", h.
Tile9, ;eO Sor4, -001.
9. $inu I.3 "ruia =.3 0opa Cristea =.3 0opescu A. 1 2iochimie
medical( )ic tratat( 3ditura .edical, Gucure#ti, -000.
10. $ogaru 2.".3 Iari C.=. 1 #ompendiu de !armacolo%ie %eneral,
,niversit9 <ress, Trgu .ure#, -008.
11. Fontaine U. W Travau0prati8ue" de pharmacolo%ie3 ,niversitm 6i"re de
Gru*elles, >nstitut de <harmacie, 3d. 19951199+.
1-. Giguere I.3 Hollem#erg S.2.3 Rosen!eld 2.G.3 =.ans R.2. 1
!unctional domain" of the human %lucocorticoid receptor, =ell, nr. /+,
19N+, p.+/5.
18. GuNton A.C. 1 Te0t*oo6 of medical ph'"iolo%', T.G. Saunders
=ompan9, ,.S.$., 19N+.
1/. Ho#ai Xt. i cola#. 1 2iochimie medical, 3ditura Beritas, Trgu .ure#,
-001.
15. LandrN M.3 Gies U.0. 4 9harmacolo%ie( De" ci*le" ver" l:indication
th3rapeuti8ue( 2unod, <aris, -008.
1+. Le $o+e F.3 $e!er G. 1 9harmacolo%ie de" r3tinoide", 6a 6ettre du
<harmacologue, vol. 1/, nr. /, -000, p.9019/.
1K. Lehninger A.L.3 *elson $.L.3 Co8 2.2. 1 9rinciple" of *iochemi"tr',
T.. 7reeman and =ompan9, ;eO Sor4, -005.
1N. 2argin $.3 Grdinaru $.3 2itrea *. 1 5valuarea leptinei ca mar6er
1/K
*iochimic al o*eit&ii ;i afec&iunilor cardio-va"culare a"ociate
ace"teia, 7armacia 6>>, nr. +, -00/, p.1/1--.
19. 2itrea Iasilescu *.3 Lupuleasa $.3 Andrie A.A.3 =noiu 2. 1
2iotehnolo%ii utiliate n prepararea medicamentelor, vol. 1, 3ditura
.edical, Gucure#ti, -001.
-0. 2oldo.eanu =.3 *eagu 2.3 0opescu L.2. 1 Dic&ionar de *iochimie ;i
*iolo%ie molecular, 3ditura .edical, Gucure#ti, -001.
-1. 2Ncc5 2.U.3 Har.eN R.A.3 Champe 0.C. 1 !armacolo%ie ilu"trat,
3ditura .edical =allisto, -000.
--. *orman A.V.3 Lit6ac5 G. 1 $ormone", 3ditura -1a Erlando,
$cademic <ress, 1995.
-8. Ersan R. 1 !iiolo%ia "i"temului endocrin, 3ditura >ntercredo, 2eva,
-001.
-/. Ean A. 1 2iochimie( 9roce"e meta*olice( ,niversit9 <ress, Trgu
.ure#, -00/.
-5. Rosetti 4 Coloiu 2.3 2itrea *. 1 2iochimie, 3ditura 2idactic #i
pedagogic, Gucure#ti, 19N5.
-+. StrNer L. 1 2iochemi"tr', T.. =ompan9, ;eO Sor4, 19NN.
1/N

Biochimia - Sistemului - Hormonal - 2 Corectat Si Aranjat 20.04.2007

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Biochimia - Sistemului - Hormonal - 2 Corectat Si Aranjat 20.04.2007

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Biochimia sistemului hormonal

este localizat n primul rnd n ficat #i !esutul adipos #i este

rspndit n hepatocite, activeaz genele care codific

este un reglator cheie n o*idarea grsimilor, sesiznd

su# aciunea !os!olipa+ei C cu !ormarea

Fig.%1 2odel de aciune a "SH4ului

&. Stimularea acestor celule de ctre un semnal imunitar, cum ar

, care devine e*cedentar #i re!ine ;714G n

S-ar putea să vă placă și