Alfredo Bernard Claudio Delgado Curso Tecnologa Farmacutica 2
PRACTICA SESIN 10: FORMULACION DE SUSPENSIONES
Introduccin
Las suspensiones son sistemas dispersos heterogneos constituidos por la dispersin de un slido en un lquido. En general, las suspensiones farmacuticas suelen poseer un tamao de partcula mayor de 1>m.
Los medicamentos se administran en suspensin por diversas razones, pero lo ms frecuente es la baja solubilidad en agua; tambin pueden prepararse para enmascarar caracteres organolpticos desagradables o aumentar la estabilidad porque el medicamento no se encuentra en disolucin, e incluso en algunas circunstancias aumentar la biodisponibilidad.
Habitualmente se requiere una formulacin en forma de suspensin cuando el frmaco es insoluble o poco soluble en un disolvente adecuado. Algunas gotas oculares, principalmente las de acetato de hidrocortisona y neomicina, se formulan como suspensiones por la mala solubilidad de la hidrocortisona en medio acuoso.
Otras veces, aunque el frmaco sea soluble, su estabilidad en disolucin es limitada, por lo que se recurre a diferentes estrategias. Por ejemplo, el clorhidrato de oxitetraciclina se utiliza en formas farmacuticas solidas ya que en medio acuoso se hidroliza con rapidez. Ante esta situacin, se recurre a la elaboracin de una suspensin de una sal insoluble del mismo, en concreto, suspendiendo la sal calcica insoluble en un vehculo acuoso apropiado. El contacto prolongado entre las partculas slidas del frmaco y el medio de dispersin puede reducirse considerablemente si se prepara la suspensin inmediatamente antes de su uso por el paciente.
Por ejemplo, la amoxicilina como sal trihidrato se encuentra en el mercado como suspensin extempornea, presentando un plazo de validez de 14 das a una temperatura de 25oC una vez preparada. Como alternativa, un frmaco que se degrada en presencia de agua puede suspenderse en un vehculo no acuoso. El aceite de coco fraccionado se usa como vehculo para algunas formulaciones de antibiticos para uso oral y en algunos pases se dispersa clorhidrato de tetraciclina en una base similar para uso oftlmico.
El sabor de la mayora de los frmacos es ms apreciable si se encuentra en solucin y no en su forma insoluble. El paracetamol se puede encontrar en el mercado como solucin oral o como suspensin para uso peditrico. Esta ltima es ms agradable al paladar y, por tanto, particularmente adecuada para los nios. Por las mismas razones, las mezclas de cloranfenicol se pueden formular como suspensiones que contienen palmitato de cloranfenicol insoluble.
Las suspensiones farmacuticas tambin se pueden formular para su uso tpico, caso de la locin de calamina o en forma de pastas, preparaciones semislidas utilizando como medio de dispersin una base de parafina. Tambin puede suspenderse el frmaco en una base de emulsin, como la crema de cinc.
Las suspensiones tambin se pueden formular para su administracin intramuscular y poder controlar la velocidad de absorcin del frmaco. Al variar el tamao de las partculas dispersadas de principio activo se puede controlar la biodisponibilidad. La velocidad de absorcin del frmaco en el torrente sanguneo depender simplemente de su velocidad de absorcin. Si el frmaco se suspende en un aceite fijo, como aceite de man, el producto se mantendr despus de la inyeccin en forma de un glbulo de aceite, con lo que se presenta al fluido tisular con una pequea superficie a partir de la Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado Curso Tecnologa Farmacutica 2
cual se puede ir cediendo el frmaco. La liberacin del frmaco suspendido en un vehculo acuoso ser mas rpida, ya que se producir la difusin del frmaco a largo de las fibras musculares y ser miscible con el lquido tisular. Con ello, se presentara una mayor superficie a partir de la cual se puede liberar el frmaco.
Las suspensiones presentan una serie de problemas relativos a su formulacin entre las que cabe citar problemas de humectacin, sedimentacin, derivados de las interacciones existentes entre las partculas, de crecimiento de cristales y de adsorcin de las partculas al envase. Un trmino que se suele utilizar en el campo de las suspensiones es el de caking, formacin de un sedimento no redispersable en una suspensin. Las principales causas de caking son la formacin de puentes cristalinos entre partculas y la de coagulados. Idealmente podra definirse una suspensin como estable cuando no se produce agregacin entre sus partculas y estas permanecen uniformemente distribuidas en el medio de dispersin. Sin embargo, las suspensiones reales no se comportan de esta forma. Desde un punto de vista farmacutico, podemos considerar que una suspensin es estable cuando cumple las siguientes condiciones:
1. La suspensin debe permanecer homognea durante un tiempo mnimo, aquel que transcurre entre la agitacin del recipiente y la retirada de la dosis correspondiente. 2. El sedimento que se forma durante el almacenamiento debe poderse resuspender fcilmente mediante agitacin. 3. La viscosidad debe estar bien equilibrada, de forma que la retirada de la dosis y su aplicacin sea fcil, pero tambin dificulte la sedimentacin. 4. El tamao de partcula ha de ser pequeo y homogneo; ello proporciona una textura ms aceptable a la formulacin.
Formulacin de las suspensiones
En el momento de su formulacin debe considerarse una serie de aspectos que inciden de forma importante, entre ellos tenemos:
1. Tamao de partcula
A la hora de formular una suspensin hay que obtener un tamao de partcula apropiado y que se mantenga durante el tiempo. Las partculas mayores de 5>m ocasionan una textura desagradable y pueden provocar irritacin si se inyectan o se instilan en los ojos. La facilidad de administracin de una suspensin por va parenteral puede depender del tamao y la forma de sus partculas y es bastante posible bloquear una aguja hipodrmica con partculas que tengan un dimetro mayor de 25>m, en particular si tienen forma aciculada y no esfrica. Asimismo, se puede elegir un intervalo concreto del tamao de las partculas para controlar la velocidad de disolucin del frmaco y, con ello, su biodisponibilidad. El tamao de partcula puede experimentar variaciones durante el almacenamiento de una suspensin por diversas razones, por ejemplo, una modificacin en el habito cristalino puede ocasionar diferencias importantes en lo que se refiere a su redispersabilidad, sedimentacin, estabilidad fsica y la apariencia de la suspensin.
Otros factores como cambios en el pH o las fluctuaciones de la temperatura durante el almacenamiento pueden modificar la solubilidad y con ello la granulometra de la fase dispersa debida a la dependencia de la solubilidad con el tamao de partcula (Ecuacin de Ostwald-Freundlich). El efecto de la temperatura depende de cunto se Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado Curso Tecnologa Farmacutica 2
haya modificado esta y durante cunto tiempo, as como del grado de dependencia de la solubilidad y de la recristalizacion del principio activo respecto de la temperatura.
Por ejemplo, se observa crecimiento cristalino en el caso de principios activos poco solubles, como el paracetamol. Las formas polimrficas de un frmaco pueden mostrar solubilidades diferentes, siendo su estado metaestable el ms soluble. La conversin de una forma metaestable en solucin a un estado estable menos soluble y su precipitacin posterior puede provocar cambios en el tamao de partculas.
2. Humectabilidad del solido
Para poder obtener una suspensin, es indispensable que el lquido humecte a las partculas del slido, es decir, que el lquido desplace al aire en contacto con el slido y se pueda situar a su alrededor. Si esto no ocurre no se puede redispersar una fase en la otra. Para garantizar una humectacin adecuada, la tensin interfacial entre el slido y el lquido se debe reducir de forma que el lquido desplace al aire adsorbido en las superficies slidas. El problema de la humectacin es una consecuencia de la tensin interfacial, en este caso la establecida en la interfaz solido-liquido. Para reducir dicha tensin se recurre a la utilizacin de agentes humectantes como tensioactivos, coloides hidrofilicos y disolventes. Los tensioactivos con un valor de balance hidrofilia - lipofilia (HLB) comprendido entre 7 y 9 son los ms adecuados ya que las cadenas hidrofobicas del tensioactivo se adsorben en las superficies de las partculas hidrofobicas, mientras que los grupos polares se proyectan hacia el medio acuoso y se hidratan. La humectacin del solido se produce como resultado de la cada de la tensin interfacial entre el slido y el lquido y, en menor grado, entre el lquido y el aire. Las desventajas de la incorporacin de los agentes tensioactivos pueden ser la excesiva formacin de espuma y la formacin de un sistema defloculado.
Los coloides hidrofilicos actan disponindose alrededor del solido hidrfobo formando capas multimoleculares que aportan a la partcula un carcter ms hidrfilo. A este grupo pertenecen materiales como goma arabiga, tragacanto, alginatos, goma de xantano, bentonita, silice coloidal y derivados de la celulosa. Por otra parte, segn el tipo de material y su concentracin, se pueden utilizar como agentes suspensores (incrementan la viscosidad del sistema) y, como los tensioactivos, pueden producir un sistema defloculado, especialmente cuando se usan a concentraciones bajas.
Por ltimo, tambin es posible recurrir a la adicin de algunos disolventes miscibles con el agua y que reducen la tensin superficial liquido-aire, lo que favorece la humectacin. Ejemplos de solventes utilizados con este fin son los alcoholes, glicerol y los glicoles.
3. Viscosidad
Una suspensin farmacutica ideal es aquella que en reposo, durante su almacenamiento, posea una elevada viscosidad; as se evitan los procesos de sedimentacin, caking y agregacin. Pero tambin interesa que tras una agitacin simple (por ejemplo, manual), la viscosidad se reduzca para permitir la reconstitucin y homogenizacin necesaria para la retirada de la dosis correcta. Tras efectuar la retirada de la dosis, interesa que la elevada viscosidad inicial se recupere rpidamente para evitar procesos de estabilizacin. En el caso de productos de uso tpico, se debe diseminar fcilmente pero no debe ser tan fluido como para deslizarse por la superficie de la piel. Si est destinado a la administracin parenteral, el producto debe atravesar fcilmente una aguja hipodrmica al aplicar una presin solo moderada en el embolo de la jeringa. Por tanto, ser importante que la viscosidad aparente inicial se vuelva a Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado Curso Tecnologa Farmacutica 2
definir despus de un corto periodo de tiempo para mantener la estabilidad fsica adecuada. Se aprecia, por tanto, que interesan suspensiones que presentan propiedades tixotropicas y que requieren cierta fuerza de ruptura. Se deben evitar, por el contrario, sistemas pseudoplasticos que no posean punto de ruptura, dilatantes y reopexicos (en los que la viscosidad aumenta con la fuerza de cizalla). Para modificar la viscosidad de las suspensiones se utilizan agentes viscosizantes, dentro de los cuales es posible destacar varios grupos: polisacridos, derivados hidrosolubles de la celulosa, silicatos hidratados, polmeros derivados del cido poliacrilico (CarbopolR) y el dixido de silice coloidal.
Entre los viscosizantes ms utilizados estn los derivados de la celulosa, como la Metilcelulosa con diferentes grados de mutilacin, que proporcionan diferentes viscosidades y son estables a pH entre 3 y 11, o bien la celulosa microcristalina que, adems de aumentar la viscosidad por gelificacion, previene el efecto defloculante que podra producir por la adicin de electrolitos. En la Tabla 1 se recogen las caractersticas ms relevantes de agentes suspensores utilizados en la elaboracin de suspensiones.
Tabla 1.- Caractersticas de agentes suspensores de uso comn en suspensiones farmacuticas. AGENTE SUSPENSOR ESTABILIDAD VENTAJAS, APLICACIONES Gomas Xantana pH 3,5 11; incompatible con sales neutras concentradas Agente suspensor excelente muy soluble en agua fra. Derivados de la Celulosa Carboximetil celulosa sdica (CMCNa) pH 4 9; incompatible con tensioactivos catinicos y sales neutras concentradas Protector coloidal; retarda el crecimiento de los cristales Metilcelulosa (metil ter de la celulosa) pH 2 10; insoluble a concentracin de etanol > 10% Amplia gama de viscosidades Avicel 592R (celulosa microcristalina coprocesada con CMCNa) pH 3 10; incompatible con tensioactivos catinicos y sales neutras concentradas Previene la defloculacion Polmeros derivados del vinilo Carbomer (Carbopol 934R) pH 5 11; incompatible con cidos y cationes polivalentes; no se hidroliza Agente suspensor excelente; puede suspender hasta un 10% de solidos Silicatos Silicato de aluminio y magnesio coloidal (VeegumR) pH 3 10; la presencia de Ca2+ aumenta la viscosidad de la dispersin Las suspensiones se resuspenden con facilidad
4. Sistemas floculados y defloculados.
Una vez incorporado un agente humectante adecuado, es necesario determinar a continuacin si la suspensin esta floculada o defloculada y decidir qu estado es preferible. El estado de la solucin depende de las magnitudes relativas de las fuerzas de repulsin y atraccin entre las partculas. As, en un sistema defloculado las partculas dispersadas se mantienen como unidades separadas y, como la velocidad de sedimentacin depende del tamao de cada unidad, esta ser lenta. El sobrenadante de un sistema defloculado continuara turbio durante un tiempo Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado Curso Tecnologa Farmacutica 2
apreciable despus de la agitacin debido a la velocidad de sedimentacin lenta de las partculas ms pequeas del producto, incluso despus de que hayan sedimentado las ms grandes. Las fuerzas de repulsin que existen entre las partculas las permitir deslizarse unas sobre otras al ir sedimentando. La velocidad de sedimentacin lenta impide que el lquido quede atrapado dentro del sedimento, que ser compacto y muy difcil de redispersar.
La agregacin de partculas en un sistema floculado dar lugar a una velocidad de Sedimentacin ms rpida, porque cada unidad est compuesta por muchas partculas individuales y, por tanto, tiene mayor tamao. La velocidad de sedimentacin tambin depender de la porosidad del agregado porque si es poroso, el medio de dispersin fluir atravesando y rodeando cada agregado o floculo a medida que sedimenta.
La naturaleza del sedimento de un sistema floculado es tambin muy diferente de la que tiene un sistema defloculado. La estructura de cada agregado se mantiene despus de la sedimentacin, con lo que se atrapa una gran cantidad de fase liquida. Por tanto, el volumen del sedimento final ser aun grande y se redispersara con facilidad tras una agitacin moderada, mientras que el sobrenadante se vuelve transparente con rapidez porque los grandes flculos que sedimentan rpidamente estn compuestos por partculas de todos los tamaos.
En resumen, los sistemas defloculados tienen la ventaja de su velocidad de sedimentacin lenta que permite tomar una dosis uniforme del envase, pero el sedimento es compacto y difcil de redispersar cuando se produce la sedimentacin. Los sistemas floculados forman sedimentos fcilmente redispersables, pero la velocidad de sedimentacin es rpida y hay peligro de que la dosis administrada no sea exacta; adems, el producto tendr un aspecto poco elegante.
Una suspensin ideal consistira en un sistema defloculado que tuviera una viscosidad suficientemente alta para prevenir la sedimentacin. Sin embargo, no se puede garantizar que se mantenga homogneo durante todo el periodo de validez del producto. Habitualmente, se alcanza un compromiso en el que la suspensin se encuentra parcialmente floculada para permitir la re dispersin adecuada si es necesario, y con una viscosidad apropiada de forma que la velocidad de sedimentacin sea mnima.
En el proceso de formulacin de una suspensin, despus de la adicin del agente humectante, se adiciona el agente floculante para lograr el grado correcto de floculacin. Una floculacin escasa confiere unas propiedades no deseadas que se asocian con los sistemas defloculados, mientras que un producto floculado en exceso tendr un aspecto poco elegante.
Por ltimo, y para minimizar la velocidad de sedimentacin, se aade el agente suspensor ms adecuado.
Los componentes esenciales a la hora de formular una suspensin son, adems del principio activo, el humectante, el agente suspensor (o viscosizante) y el agente floculante. Otros aditivos que suelen incorporarse a las suspensiones podemos citar reguladores del pH, colorantes, aromatizantes, colorantes, conservantes y edulcorantes. La seleccin de cualquiera de ellos debe basarse en su eficacia y compatibilidad con el sistema. La adicin de tampones puede ser necesaria por razones de estabilidad, tonicidad o de compatibilidad fisiolgica; sin embargo, ha de realizarse con precaucin debido al efecto que los electrolitos pueden tener sobre la Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado Curso Tecnologa Farmacutica 2
estabilidad del sistema. La adicin de conservantes resulta imprescindible cuando una suspensin contiene componentes de origen natural.
Caracterizacin y controles de las suspensiones
La mayora de los controles especficos de suspensiones son los destinados a evaluar su estabilidad. En general, los ensayos se realizan a tiempo cero y tras distintos periodos de almacenamiento, recurriendo a la aplicacin de condiciones extremas. Por ejemplo, se somete a la suspensin a fluctuaciones de temperatura exageradas en comparacin a las que experimentara durante un almacenamiento normal. As pueden usarse ciclos de almacenamiento en los que la muestra se somete durante varias horas a 40oC seguidas de un proceso de congelacin. As se compara adems la estabilidad relativa de series de suspensiones en la etapa de formulacin.
La estabilidad fsica de una suspensin suele evaluarse en funcin de la velocidad de sedimentacin, el volumen o la altura del sedimento y la facilidad de re dispersin del producto.
Un primer ensayo es la medida del volumen de sedimentacin R, cociente entre Vs, o volumen del sedimento y Vt, o volumen total de la suspensin. El valor de R tambin se puede obtener mediante el cociente entre la altura del sedimento, h y la altura inicial de la suspensin, h0.
Para ello se deja en reposo la suspensin en una probeta graduada en condiciones estndar y se determina R mediante la ecuacin 1. Cuanto ms elevado sea el valor de R, mejor ser la re dispersin de la suspensin, ya que ello indica la formacin de flculos voluminosos. La representacin de R frente al tiempo permite evaluar la velocidad de sedimentacin a travs del valor de la pendiente. Si R no vara con el tiempo indica que no existe sedimentacin. Cuanto menor sea la pendiente, ms lento ser el proceso de sedimentacin. Este habr cesado cuando R alcance un valor constante. Estas representaciones resultan de inters para comparar suspensiones durante la etapa de formulacin.
Para evaluar la facilidad de re dispersin, se puede utilizar simple agitacin. La forma ms sencilla de hacer este ensayo es mediante agitacin manual del envase. Sin embargo, para eliminar la variabilidad entre ensayos, es mejor recurrir a una agitacin mecnica que simule la agitacin manual pero en condiciones estndar.
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EXPERIENCIA PRCTICA
SUSPENSIONES CON AGENTES HUMECTANTES Y FLOCULANTES
Los principios de la humectacin y floculacin pueden observarse en la preparacin de las suspensiones recogidas en la Tabla 2. La composicin de cada una de las Suspensiones esta expresada en porcentaje peso/volumen (% p/v). Por ejemplo, la suspensin A contiene un 2,0% (p/v) de sulfadiacina en agua destilada y as sucesivamente.
1. Formulacin
Composicin A B C D E P.a. (usaremos Hidrxido de Mg) 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Tween 20 (gotas) - III III III III Lauril sulfato sodico - 0,2 0,2 0,15 0,2 Cloruro de alumino - - 0,1 0,1 - Carboximetilcelulosa - - - 0,2 - Fosfato bipotasico - - - - 0,1 Agua c.s.p. 30 ml 30ml 30ml 30ml 30ml
Tabla 2. Composicion (% p/v) de las diferentes suspensiones.
2. Preparacin.
Deben prepararse 30 mL de cada una de las suspensiones recogidas en la tabla de acuerdo con la composicin recogida en la misma, proponiendo un modus operandi para cada una de ellas.
3. Resultados.
A. Indicar la solubilidad del hidrxido de magnesio. B. Indicar la funcin de cada uno de los componentes de las diferentes preparaciones. C. Indicar el modus operandis propuesto para preparar cada una de las formulaciones recogidas en la Tabla 2. Explicar brevemente el procedimiento propuesto en cada caso. D. Describir los procesos observados en cada una de las diferentes preparaciones, prestando especial atencion a los procesos floculados y defloculados. E. Dejar en reposo 24 horas y determinar el volumen de sedimentacin.
Cuestionario. 1. Que es la humectabilidad y como influye en la formulacin o estabiidad de una suspensin? 2. Qu es un sistema defloculado y cmo se puede lograr? 3. Cmo influye la viscosidad y el tamao de partcula en la estabilidad de una suspensin? 4. Identifique las caractersticas que debe tener una suspensin y como ayudan los excipientes usados en la prctica para lograrlo.