Recibido: 11.03.02. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: 19.04.02. Servicio de Neuropediatra. Hospital Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander, Espaa. Correspondencia: Dr. Benigno Caviedes. Servicio de Neuropediatra. Hos- pital Universitario Marqus de Valdecilla. Avda. Valdecilla, s/n. E-39008 Santander. E-mail: pedhfj@humv.es 2002, REVISTA DE NEUROLOGA INTRODUCCIN Las enfermedades y sndromes que condicionan dolor crnico afectan a millones de personas en todo el mundo y producen una enorme repercusin en los pacientes, en sus familiares as como en el conjunto de la sociedad. De hecho, se estima que slo en Estados Unidos el coste anual de los procesos dolorosos crnicos asciende a 50.000 millones de dlares, incluidos los tratamientos, bajas laborales y pensiones [1,2]. Debido a la dificultad para definir de manera consensuada el dolor y para clasificar los diferentes sndromes de dolor crnico, la Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor (IASP), reunida en 1986 y en 1992, defini el dolor como una experien- cia sensorial y emocional desagradable, asociada a una lesin hstica real o potencial. Posteriormente, el subcomit de taxono- ma de la IASP estableci una clasificacin de los sndromes de dolor crnico, en la que se definen los diferentes tipos de dolor [1,3]. Esta clasificacin unific la terminologa, que permiti simultneamente la comparacin de diferentes medidas terapu- ticas, aplicadas en funcin del tipo de dolor y no en funcin de la etiologa del mismo. As, se entiende como dolor nociceptivo el que surge de la activacin de los receptores trmicos qumicos o mecnicos de las fibras nerviosas aferentes de la piel o las vsce- ras, mientras que el dolor neuroptico se produce por una altera- cin en la propia va somatosensitiva y persiste aunque desapa- rezca la causa que lo provoc. Se origina hiperalgesia cuando Avances en la fisiopatologa y en el tratamiento del dolor neuroptico B.E. Caviedes, J.L. Herranz estmulos dolorosos de pequea intensidad (mecnicos, qumi- cos o trmicos) crean una gran sensacin dolorosa, desproporcio- nada a la intensidad del estmulo. En la alodinia, estmulos de tipo o intensidad no dolorosos son capaces de producir sensaciones dolorosas. Debido a la gran cantidad de estructuras anatmicas y de mecanismos neuroqumicos implicados, tradicionalmente se han obtenido malos resultados en el tratamiento del dolor crnico, especialmente en el del dolor neuroptico. Sin embargo, los re- cientes conocimientos de la neuroqumica cerebral, responsable de los fenmenos paroxsticos en la despolarizacin neuronal y el desarrollo de nuevos frmacos, han permitido mejorar las ex- pectativas teraputicas en los pacientes con dolor neuroptico. A continuacin se revisan los datos disponibles en la actua- lidad en relacin con la fisiopatologa del dolor neuroptico, as como con los avances en su tratamiento. FISIOLOGA DE LA VA NOCICEPTIVA La va nociceptiva comienza en los receptores del dolor, de los que se han descrito tres tipos [4]: 1. Terminaciones nerviosas libres, constituidas por fibras C no mielinizadas (ramificadas y glomerulares). 2. Mecanorreceptores de umbral elevado, formadas por fibras A mielinizadas, responsables del dolor punzante. 3. Receptores polimodales, compuestos por fibras C responsa- bles de la sensacin dolorosa ardiente y mantenida. Las primeras neuronas de la va somatosensitiva se encuentran en el ganglio de la raz dorsal de los nervios espinales, y perma- necen en reposo hasta que reciben un estmulo de los receptores nociceptivos. Estos estmulos activan los canales de Na + voltaje- dependientes de la membrana plasmtica, lo que provoca la des- polarizacin y generan potenciales de accin. Se han identifica- REVISIN ADVANCES IN PHYSIOPATHOLOGY AND THE TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN Summary. Aims. We review the most significant studies on the treatment of neuropathic pain over the last few decades, as well as the most recent research work in which the physiopathological mechanisms of pain, with the intention of looking for evidence-based criteria that can help us to choose the most appropriate treatment. Method. The physiopathological bases of neuropathic pain are founded, peripherally, on alterations in the neuronal excitability mediated by voltage-dependent sodium channels; from the central point of view, the chief neurotransmitter involved is glutamate, which allows calcium to enter through the N-methyl D-aspartate receptor and conditions a more prolonged depolarisation and the activation of secondary messengers. This determines the chronification of the pain. Thanks to these physiopathological findings about pain, some of the new antiepileptics, which inhibit the sodium channels or the calcium channels, increase the GABA or reduce the level of glutamate in the synapses, have been added to the already existing classic forms of medication. Conclusions. Different neurophysical alterations induce the most diverse clinical manifestations, such as paresthesia, hyperalgesia or allodynia, regardless of the etiological processes that condition them. The efficiency of tricyclic antidepressants and of carbamazepine is made clear in different clinical studies, but the new antiepileptics (with the exception of gabapentin) have frequently been used in open clinical studies, which means there is a need for double-blind controlled clinical trials in order to determine the efficiency and the tolerability of the different therapeutic alternatives in each of the clinical manifestations of neuropathic pain. [REV NEUROL 2002; 35: 1037-48] Key words. Antiepileptics. Channelopathies. Neuropathic pain. Physiopathology. Tricyclic antidepressants. REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048 B.E. CAVIEDES, ET AL 1038 do ocho subtipos de canales de Na + , codificados por genes dis- tintos que se expresan en diferente grado en las diversas regiones del sistema nervioso central (SNC) y de los cuales, al menos seis subtipos, se expresan en los ganglios de la raz dorsal. El control de la excitabilidad de la membrana se realiza a travs de la expre- sin de distintos genes que codifican diferentes canales, en fun- cin de los estmulos nociceptivos que provienen de los recep- tores del dolor [5,6]. Los canales de Na + se pueden distinguir segn el voltaje que los excita y su sensibilidad a la tetrodotoxi- na. En las neuronas del asta posterior de la mdula algunos ca- nales responden slo a potenciales pequeos y lentos (PN1, hNE), que se encuentran en lugares donde es necesario amplificar los estmulos, como las neuronas sensoriales. Otros, en cambio, tie- nen un umbral de excitacin semejante al potencial de membra- na y se despolarizan rpidamente (Fig. 1) [5,7]. Los axones de las primeras neuronas llegan por la raz dorsal de los nervios espinales al asta posterior de la mdula, donde realizan la primera sinapsis, la cual se encuentra altamente estruc- turada funcional, qumica y topogrficamente (Fig. 2). Topogr- ficamente porque las diferentes fibras nerviosas van a conectar en regiones distintas del asta posterior, de tal forma que las fibras ms gruesas conectarn en las porciones ms mediales y anterio- res, mientras que las fibras ms finas lo harn en las regiones ms laterales y posteriores (las fibras C y A en las lminas I, II y V principalmente). Funcionalmente porque la sinapsis del asta dor- sal est regulada por interneuronas espinales inhibitorias que li- Figura 2.Esquema anatmico de la entrada de la primera neurona de la va nociceptiva en la mdula y de la sinapsis en el asta dorsal de la mdula. Figura 3. Esquema de la organizacin de la va nocipropioceptiva. Los estmulos propioceptivos ascienden por la va lemniscal medial y se decusan despus de realizar la sinapsis en el bulbo raqudeo. Los estmulos dolorosos ascienden por la va espi- notalmica y se decusan despus de entrar en la mdula. Figura 1. Diferentes tipos de canales de Na + voltajedependientes en neuronas del ganglio de la raz dorsal. a) Canal de Na + sensible a tetrodotoxina de despolarizacin rpida; b) Canal de Na + resis- tente a tetrodotoxina de despolarizacin lenta; c) Canal de Na + con componentes resistentes y sensibles a tetrodotoxina y pa- trn intermedio de despolarizacin. a b c 10 nA 2 ms 5 nA 2 ms 10 nA 2 ms DOLOR NEUROPTICO 1039 REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048 beran GABA y por neuronas inhibitorias descendentes desde el hipotlamo, mesencfalo (ambas liberando opioides), la sustan- cia reticular (serotoninrgica) y el rafe ( -adrenrgica) [4]. Por ltimo, en la sinapsis del asta posterior se liberan diferentes neu- rotransmisores que actan sobre numerosos receptores, los cua- les quedan estructurados del siguiente modo [8,9]: 1. Presinpticamente, los potenciales excitadores rpidos indu- cen la liberacin de glutamato, tanto en las neuronas aferentes como en las interneuronas excitadoras. Adems, en las afe- rentes tambin se libera adenosintrifosfato. Por el contrario, los potenciales de excitacin lentos inducen a la liberacin de glutamato y de sustancia P. En este punto, la liberacin de neurotransmisores est inhibida por: 1. Interneuronas gabr- gicas que, actuando por medio de receptores GABA A y GA- BA B , producen la entrada presinptica de Cl - y de K + ; 2. Neuronas descendentes, que liberan opiceos y serotonina, los cuales hacen disminuir la respuesta glutamatrgica a tra- vs de receptores AMPA, y 3. Neuronas descendentes, que al producir norepinefrina y acetilcolina, potencian la libera- cin de GABA. 2. Postsinpticamente, el glutamato produce su respuesta exci- tadora fundamentalmente a travs de tres tipos de receptores: AMPA, kanico y N-metil-D-aspartato (NMDA). En el asta dorsal de la mdula se han aislado tres tipos de sinapsis glu- tamatrgicas [9]: a) Las que solamente tienen receptores NMDA, llamadas sinapsis silentes; b) Las que tienen recep- tores NMDA y AMPA y reciben impulsos de bajo umbral, y c) Las que tienen receptores NMDA, AMPA y kanico, y reciben impulsos de alto umbral. Los receptores AMPA/ka- nico facilitan la entrada de Na + postsinptico y contribuyen a aumentar el potencial excitador de los estmulos aferentes. Sin embargo, los receptores NMDA facilitan la entrada de Ca ++ y amortiguan la respuesta excitadora (por este motivo se denominan sinapsis silentes). Los inhibidores de las neuronas descendentes (opiceos y serotonina) actan en el mbito post- sinptico, aumentan el nmero de receptores NMDA y blo- quean los receptores AMPA/kanico [10]. Una vez realizada la primera sinapsis, los axones se decusan en la mdula espinal y ascienden fundamentalmente por el tracto espinotalmico lateral (los que provienen de la lmina II) o por el tracto espinotalmico anterior (los que provienen de la lmina V). A medida que ascienden (Fig. 3), las fibras espinales realizan conexiones en el tronco del encfalo y, sobre todo, en el ncleo ventral caudal del tlamo, que contiene la tercera neurona de la va nociceptiva y responde a estmulos trmicos y mecnicos de intensidad sensorial y dolorosa [11]. Las sinapsis supramedulares estn menos estudiadas desde el punto de vista neuroqumico, pero se sabe que se libera glutamato como agente excitador. Por ltimo, desde los ncleos talmicos parten axones que van a establecer sinapsis en mltiples zonas del crtex (zonas SI y SII, reas 3a y 24c) y del sistema lmbico (crtex anterior del girus cinguli), identificadas mediante estudios de metabolismo neuronal tras estmulos nociceptivos con diferentes tcnicas de imagen, como la tomografa por emisin de positrones (PET) y la resonancia magntica (RM) con espectroscopia [12]. Figura 4.Esquema de los cambios en los receptores y en los neurotransmisores que se originan en la va nociceptiva cuando se produce un dao tisular, desde el punto de vista perifrico, medular y central. REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048 B.E. CAVIEDES, ET AL 1040 FISIOPATOLOGA DEL DOLOR NEUROPTICO Sea cual sea la etiologa del dolor neuroptico (postherptico, traumtico, diabtico, quirrgico, etc.), se producen una serie de cambios en las vas aferentes nociceptivas resumidos en la figura 4, que incluyen alteraciones en la despolarizacin, en la libera- cin de neurotransmisores (tanto de forma inmediata como a lar- go plazo) y en la reorganizacin de las sinapsis en el centro. Alteraciones en la despolarizacin Cuando se produce una lesin inflamatoria en los tejidos que albergan receptores nerviosos del dolor se liberan bradicininas, histamina y serotonina. Estos agentes influyen en la transcripcin gentica neuronal seleccionando canales de Na + hiperexcitables, lo que provoca potenciales de accin espontneos [6,13]. Ade- ms, en algunos estudios se sugiere que, a consecuencia de alte- raciones axonales (traumticas, quirrgicas, etc.), se produce un incremento en la expresin de genes que codifican canales de Na + en el cuerpo neuronal y en las dendritas de motoneuronas [14] y de neuronas sensitivas [15], lo que induce a la hiperexcitabilidad. Algunos proponen, adems, que la seleccin de un tipo de canales de Na + se debe, posiblemente, a que las rupturas axonales produ- cen alteraciones en los niveles de factor de crecimiento neuronal circulante en los axones [16]. Todos estos cambios contribuyen a disminuir el umbral doloroso de los nociceptores y crean un aumento de la seal para pequeos estmulos [5], mecanismo que se conoce como sensibilizacin perifrica. Alteraciones en la liberacin de neurotransmisores Cuando el estmulo, producido por potenciales de accin ectpi- cos o de alta frecuencia e intensidad, llega al asta dorsal de la mdula, se liberan neurotransmisores excitadores, como la sus- tancia P y el glutamato. La sustancia P, que se libera por trenes de impulsos de alta frecuencia, activa receptores especficos NK1 y NK2 que se han relacionado con la hiperalgesia [17,18]. Por otro lado, el glutamato liberado por este tipo de potenciales anmalos acta sobre los receptores AMPA y kanico que permite la entrada de Na + . ste impide que el Mg ++ bloquee el canal del Ca ++ NMDA y, de esta manera, entra continuamente Ca ++ en la neurona, lo que produce una despolarizacin mantenida y un aumento de la exci- tabilidad [17,19,20] (Fig. 5). Por este mecanismo, las descargas repetidas de las fibras C, originadas a partir de las alteraciones de los canales de Na + , producen despolarizacin mantenida o sensi- bilizacin central, de modo que disminuye el umbral doloroso y, ante pequeos estmulos perifricos, se producen amplias descar- gas centrales que se prolongan ms tiempo que las despolariza- ciones dependientes del Na + [21,22]. Pero la entrada de Ca ++ en la neurona permite, adems, la acti- vacin de algunas proteincinasas dependientes de Ca ++ , que actan como segundos mensajeros (proteincinasa A, proteincinasa C, GMP cclico dependiente de proteincinasa, xido ntrico). Despus de la activacin, las proteincinasas pueden fosforilar varios sustratos proteicos, como los canales inicos, los receptores de membrana y otras enzimas que perpetan la despolarizacin. Por ltimo, todos estos cambios influyen en la transcripcin gentica, de tal modo que se seleccionan genes de canales inicos con el umbral ms bajo. Todos estos cambios influyen a largo plazo en los pacientes y contribuyen a la cronificacin del dolor [17,23]. Plasticidad neuronal y reorganizacin de las sinapsis La alodinia es un complejo proceso que incluye simultneamente la alteracin en las terminaciones nociceptivas y la sensibiliza- cin central descritas anteriormente. Adems, para que los est- mulos inicialmente no dolorosos sean percibidos como tales, debe haber dos mecanismos adicionales: a) Reorganizacin central de las vas aferentes, y b) Prdida de los mecanismos inhibitorios. Figura 5. Liberacin de neurotransmisores en la sinapsis medular. En condiciones normales el M g ++ bloquea el receptor NM DA e impide la entrada de Ca ++ , pero cuando se produce un estmulo doloroso el Na + desbloquea el canal NM DA y permite la entrada de Ca ++ . DOLOR NEUROPTICO 1041 REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048 Reorganizacin central de las vas aferentes En condiciones normales, la lmina II del asta posterior de la mdula recibe la inervacin de fibras C. Sin embargo, en la alo- dinia, las fibras A encargadas de transmitir impulsos tctiles tambin llegan a esta zona espinal y, por tanto, los estmulos no dolorosos pueden sentirse como dolorosos [21,24-27]. Cuando se produce una sensibilizacin perifrica y los trenes de impulsos de alta intensidad y frecuencia llegan a la espina dorsal, se produ- cen nuevas conexiones dendrticas y apoptosis neuronal espec- fica [17,24,28]. Junto con la reorganizacin neuronal del asta posterior de la mdula, se producen otros cambios a lo largo de toda la va nociceptiva que, actualmente, estn empezando a comprenderse. As, cuando se estimula la regin ventrocaudal talmica en pacientes con dolor neuroptico, la sensacin que se percibe es dolorosa, mientras que si se realiza la misma estimu- lacin en pacientes sin este tipo de dolor, la sensacin que se percibe es trmica [29]. Estos hallazgos sugieren que en el dolor neuroptico existe tambin reorganizacin talmica. Otros estu- dios demuestran que desde el punto de vista cortical tambin se producen cambios en las conexiones de las vas nociceptivas. Al analizar mediante tcnicas de imagen el metabolismo neuronal (PET) se aprecia que, en pacientes con dolor neuroptico, se pro- duce una expansin de la zona de representacin cortical del dolor, por lo que, de este modo, los estmulos nociceptivos afec- tan a amplias zonas corticales de integracin, y contribuyen as a una mayor alteracin de la afectividad del individuo [30,31]. Prdida de los mecanismos inhibitorios Las sinapsis inhibitorias de la va nociceptiva actan en la mdula espinal mediante interneuronas y a travs de las vas descenden- tes superiores. Se ha demostrado que, en las lesiones perifricas de las fibras C, disminuyen los niveles de GABA de las interneu- ronas inhibidoras espinales [32-34]. Adems, en la alodinia hay una disminucin de serotonina y de noradrenalina en las neuronas inhibitorias descendentes [19]. De este modo hay una seleccin de receptores AMPA/kanicos [10] y, en consecuencia, el estmu- lo excitatorio se conduce y se amplifica hacia estructuras nervio- sas superiores. MANIFESTACIONES CLNICAS Independientemente de la etiologa del dolor, todos los pacientes refieren los mismos sntomas, que deben ser reconocidos espec- ficamente para enfocar de manera adecuada el tratamiento: 1. Parestesias y disestesias. Se producen por descargas ectpi- cas (axonales) de fibras A que facilitan la entrada excesiva de Na + a travs de los canales dependientes de voltaje [35]. 2. Dolor ardiente continuo. Se produce por los tres mecanismos descritos anteriormente: a) sensibilizacin perifrica; b) impul- sos ectpicos de fibras C como consecuencia de la entrada de Na + por canales voltajedependientes, y c) prdida de los mecanis- mos inhibitorios con disminucin de serotonina y de GABA. 3. Dolor paroxstico o lancinante. Se debe a la activacin de cana- les de Na + voltajedependientes en focos ectpicos de fibras C. Adems de la sintomatologa derivada directamente del dolor, se asocian otros trastornos que pueden influir de manera decisiva en la actitud teraputica y en su xito: 1. Alteraciones del sueo. Es indudable que los pacientes con dolor crnico tienen alteraciones del sueo. Sin embargo, hasta hace poco tiempo no se haba estudiado la repercusin del dolor en las diferentes fases del sueo. Durante la etapa de ondas lentas se produce una entrada masiva de Ca ++ en las neuronas talmicas y corticales, que se relacionaron inicial- mente con cambios en la expresin gentica. Pero en estudios recientes se ha comprobado que la expresin de genes que influyen en la plasticidad neuronal (desarrollo de nuevas co- nexiones) se inducen principalmente durante la vigilia [36]. Adems, durante el inicio del sueo se produce una desafe- rentizacin de los impulsos nociceptivos [37]. En pacientes con dolor crnico se pierde calidad en el sueo, prdida que se relaciona con una intensidad mayor en el dolor [38]. Por ejemplo, en las personas con fibromialgia aumenta la dura- cin de la fase I del sueo y se reduce la de las otras fases del mismo [39]. 2. Trastornos psicolgicos. Se ha sugerido que el dolor aso- ciado con el dao tisular o neurolgico puede producir cambios emocionales y que los factores psicolgicos, in- cluso en ausencia de dao fsico, pueden producir dolor crnico [40]. La asociacin repetitiva de estmulos doloro- sos con estmulos inocuos hace que se desarrolle una sen- sacin dolorosa en los estmulos inicialmente no doloro- sos, probablemente por reorganizacin neuronal cortical [31]. En consecuencia, para el tratamiento adecuado del dolor es necesario investigar las alteraciones psicolgicas que le pueden acompaar y que contribuyen a la vivencia global de la sensacin dolorosa [30]. En resumen, la mayora de los sntomas asociados al dolor neu- roptico se explican por alteraciones en la transmisin del impul- so nervioso debidas a modificaciones en la permeabilidad de los canales inicos, en la liberacin de neurotransmisores y en la reorganizacin central de las fibras nerviosas. Sin embargo, es importante destacar que la reorganizacin cortical hace que lesio- nes semejantes en distintos pacientes produzcan vivencias total- mente diferentes del dolor, por lo que aspectos como el sueo y las alteraciones psicolgicas, debern ser consideradas siempre. TRATAMIENTO Cuando se considera la multitud de estructuras que intervienen en el desarrollo del dolor neuroptico, se comprende la enorme di- ficultad que ha supuesto tradicionalmente el tratamiento de estos pacientes y la frecuente ineficacia del mismo. A los tratamientos clsicos con analgesia tpica, antidepresivos tricclicos o carba- macepina se estn aadiendo recientemente nuevos frmacos con mecanismos de accin conocidos que actan en diferentes nive- les sobre la liberacin de neurotransmisores, principalmente los nuevos antiepilpticos. Adems, se estn valorando de nuevo las indicaciones de los opiceos al hilo de los nuevos conocimientos sobre su mecanismo de accin. A continuacin se refieren los avances ms recientes en los frmacos antineuropticos, en los tratamientos no farmacolgi- cos y, por ltimo, se sugieren las indicaciones teraputicas ms adecuadas en cada uno de los sndromes de dolor neuroptico. Opiceos Clsicamente se han considerado a los opiceos frmacos id- neos en el tratamiento del dolor agudo y se han empleado con diferente xito en pacientes con dolor neuroptico. Debido a su mecanismo de accin, los opiceos son particularmente eficaces REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048 B.E. CAVIEDES, ET AL 1042 en el dolor con importante componente inflamatorio y en el dolor canceroso, pero son menos eficaces en el dolor neuroptico. Los opiceos actan fundamentalmente a travs de tres mecanismos: a) inhibicin de los canales de Ca ++ ; b) inhibicin de la adenilciclasa, y c) hiperpolarizacin por entrada de K + en las neuronas. Adems, reducen la liberacin presinptica de GABA. Debido a este amplio mecanismo de accin se han em- pleado en distintos tipos de dolor. Sin embargo, ha sido en el tratamiento de la sensibilizacin perifrica donde resultan ms eficaces. Recientemente se han identificado receptores perifri- cos opioides que, al inhibir la adenilciclasa, disminuyen la pro- duccin de bradicininas (prostaglandinas y leucotrienos), lo que disminuye la hiperpolarizacin por estmulo de los canales Na + voltajedependientes. El empleo de analgsicos tpicos o de ant- inflamatorios no esteroideos contribuye a aumentar este efecto, ya que stos tambin actan disminuyendo la sntesis de prosta- glandinas y de leucotrienos [41,42]. Anestsicos locales y antagonistas de canales inicos Estos frmacos se han empleado con frecuencia para combatir el dolor agudo que sigue a la inflamacin de los tejidos. Sin embargo, los anestsicos locales comenzaron a utilizarse en el dolor neuro- ptico debido al importante papel que tiene la inflamacin en la sensibilizacin perifrica. Su mecanismo de accin principal es el bloqueo de los canales de Na + voltajedependientes, aunque la cap- saicina acta produciendo una deplecin de sustancia P en los receptores perifricos [43,44]. Es decir, los anestsicos locales son ms eficaces en el dolor neuroptico originado en el sistema nervio- so perifrico y producido por una enfermedad inflamatoria cono- cida, que en el dolor neuroptico que surge de una lesin en el sistema nervioso central que no tiene una causa conocida. Recientemente se ha comenzado a administrar estos frmacos por va sistmica. As, la lidocana por va intravenosa o subcu- tnea se ha mostrado eficaz en el tratamiento del dolor crnico y del dolor neuroptico [45]. Pero la dificultad de aplicar este tipo de tratamientos limita su uso en la prctica clnica diaria. Por este motivo, se estn ensayando anestsicos orales como la mexileti- na, aunque los resultados obtenidos no son concluyentes. De he- cho, aunque Sindrup y Jensen refieren eficacia de la mexiletina en el dolor neuroptico [46], Wright et al no encuentran diferencias significativas con el placebo [47]. El ziconitide (SNX-111) es un nuevo frmaco desarrollado para el tratamiento del dolor crnico canceroso y no canceroso. Su mecanismo de accin se desarrolla a travs del bloqueo de los canales del Ca ++ de tipo N. En un estudio preliminar comparativo, doble ciego frente a placebo, realizado con 150 pacientes, se ha reducido la intensidad del dolor en un 30% [48]. Sin embargo, la necesaria administracin por va intratecal limita considerable- mente su empleo, reservado a casos muy seleccionados. Antidepresivos Los antidepresivos y los nuevos antiepilpticos se han convertido en las dos terapias farmacolgicas ms importantes y prometedo- ras en el tratamiento del dolor neuroptico [49]. Clsicamente, los antidepresivos se ha utilizado en el tratamiento de pacientes con dolor neuroptico de diferentes tipos (postherptico, diabtico, neuralgias, etc.) y su mecanismo de accin se basa en el aumento de la norepinefrina o de la serotonina en las vas descendentes de la mdula [50,51]. Se distinguen varios tipos: Dentro de los antidepresivos tricclicos, las aminas secunda- rias (nortriptilina y desipramina), que inhiben la recaptacin de norepinefrina, y las aminas terciarias (amitriptilina e imi- pramina), que inhiben la recaptacin de norepinefrina y de serotonina. El grupo de frmacos que inhiben de forma selectiva la recap- tacin de serotonina (fluoxetina). Debido a los cambios que producen desde el punto de vista cortical en la serotonina y en la norepinefrina, estos frmacos actan sobre el componente psicolgico del dolor, y hacen mejorar de este modo la calidad de vida de los pacientes. McQuay et al [52] realizaron un metanlisis de los estudios pu- blicados en los que se emplearon antidepresivos en el dolor neu- roptico, que constataron su eficacia, pero sin apreciar diferen- cias significativas en la eficacia entre los diferentes tipos de antidepresivos. Antiepilpticos Desde que la fenitona (PHT) se administr con xito en el trata- miento de la neuralgia del trigmino en los aos cuarenta [53], los anticonvulsionantes se han utilizado en el tratamiento del dolor crnico. El descubrimiento, en la dcada de los noventa, de nue- vos antiepilpticos con mecanismos de accin mejor conocidos, y con importantes mejoras farmacodinmicas y farmacocinti- cas, est potenciando su empleo en diferentes patologas ajenas a la epilepsia [54]. Recientemente, la utilizacin de los antiepilp- ticos se ha justificado por la gran similitud fisiopatolgica de los trenes de impulsos que se producen por activacin de canales de Na + en la sensibilizacin perifrica del dolor neuroptico y del kindling de las neuronas del hipocampo en la epilepsia [55]. Carbamacepina (CBZ) La CBZ es una molcula derivada de los antidepresivos triccli- cos y acta tanto en el centro, con la disminucin de la excita- bilidad de los ncleos reticular y caudal del trigmino [56], como en la periferia, con la antagonizacin de los potenciales de accin producidos en los canales de Na + y de K + voltajedepen- dientes [57]. Desde los aos sesenta se ha empleado con xito la CBZ en pacientes con neuralgia del trigmino, y se ha objetivado una mejora en el 70-80% de casos despus de una o dos semanas de tratamiento [58-61]. Ms recientemente se ha comenzado a analizar la eficacia de la CBZ en otras patologas dolorosas, con ensayos clnicos mejor diseados. En la neuropata diabtica, la CBZ ha sido eficaz en dos ensayos comparativos frente a placebo. En el estudio de Rull et al [62], la CBZ administrada a 600 mg/da redujo el dolor en 28 de 30 pacientes despus de seis semanas de tratamiento. Wilton [63] observ que la CBZ, con dosis de 600 mg/da durante dos semanas, produce una mejora del dolor superior a la del placebo (p<0,01). Sin embargo, en ambos estudios fue escaso el nmero de pacientes y se produjeron efectos adversos en muchos casos. Gmez-Prez et al [64] analizaron la eficacia de CBZ frente a nortriptilina-flufenacina en 16 pacientes con neuropata diabti- ca. Administrando CBZ (300-600 mg/da), nortriptilina (30-60 mg/da) y flufenacina (1,5-3 mg/da), constataron la disminucin del 50% de la intensidad de las parestesias, sin diferencias signi- ficativas entre los dos tipos de tratamientos. En resumen, la CBZ ha demostrado su eficacia en el trata- miento de la neuralgia del trigmino, en donde se ha convertido en el tratamiento de primera eleccin. Sin embargo, en otras en- fermedades no ha sido suficientemente estudiada y, al considerar DOLOR NEUROPTICO 1043 REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048 sus interacciones y sus efectos adversos, actualmente se utiliza cuando han fracasado otros frmacos de primera lnea. Fenitona (PHT) La PHT fue el primer antiepilptico empleado en el tratamiento del dolor neuroptico, concretamente en pacientes con neuralgia del trigmino. Pero la frecuencia y la intensidad de sus efectos adver- sos relegan a este frmaco a un segundo plano en esta afeccin. La PHT bloquea los canales de Na + voltajedependientes y, adems, inhibe la liberacin presinptica de glutamato. En la neuropata diabtica se han realizado dos estudios comparativos, pero los resultados son contradictorios. En el primero [65] se compar la eficacia de 300 mg/da de PHT frente a placebo en 30 pacientes con neuropata diabtica y no se encontraron diferen- cias significativas. En el segundo [66], con un diseo semejante en 40 pacientes, la PHT produjo una moderada mejora clnica en un 74% y el placebo en un 26% de los pacientes. En un ensayo comparativo, doble ciego frente a placebo, en 20 pacientes con diferentes tipos de dolor neuroptico, la PHT administrada en dosis de 15 mg/kg por va intravenosa fue ms eficaz que el placebo en la reduccin de las exacerbaciones del dolor durante la administracin del frmaco y durante los cinco das siguientes [67]. En resumen, dados los pocos estudios realizados, sus resulta- dos contradictorios y los efectos adversos de la PHT, habitual- mente se desaconseja su utilizacin en el tratamiento del dolor neuroptico. Valproato (VPA) Aunque el VPA es un frmaco con un amplio espectro teraputico, utilizado en el tratamiento de todo tipo de crisis epilpticas, su efica- cia en el tratamiento del dolor neuroptico es limitada. Su mecanis- mo de accin [68] comprende: a) inhibicin de los canales de Na + voltajedependientes; b) en dosis altas, bloqueo de los canales de Ca ++ de tipo T, y c) estmulo de la glutamil D-carboxilasa, que au- menta la produccin de GABA. A pesar de ese amplio espectro de accin, el mecanismo por el que acta en el dolor es poco conocido. El VPA se ha empleado con xito en el tratamiento de la neuralgia del trigmino, pero en estudios abiertos y con pocos pacientes [69]. En el nico ensayo comparativo doble ciego, el VPA administrado en dosis de 600 mg/da no tuvo mayor eficacia que el placebo en la reduccin de la intensidad del dolor neuro- ptico [70]. Con esta experiencia, el VPA no suele utilizarse en pacientes con dolor. Sin embargo, con dosis de 400-1.000 mg/da es un frmaco eficaz, de segunda eleccin, en el tratamiento pro- filctico de las migraas [54], despus de los betabloqueadores y de la flunaricina. Gabapentina (GBP) La GBP es un antiepilptico que combina en su estructura el GABA y un anillo ciclohexano. Aunque su mecanismo de accin no es totalmente conocido, se han identificado las siguientes ac- ciones [71]: Aumenta la concentracin y la sntesis de GABA al potenciar la actividad de la descarboxilasa del cido glutmico. Potencia la accin de la enzima succinil-semialdehdo-deshi- drogenasa que cataboliza el glutamato, y reduce su concentra- cin en un 20%. Inhibe los potenciales generados por flujo de Na + en los cana- les de Na + voltajedependientes, pero no inhibe su propaga- cin cuando ya se han producido. Se une a un receptor en la unidad 2 - de los canales de Ca ++ de tipo L. Aumenta las concentraciones de serotonina. La GBP es el frmaco antiepilptico ms estudiado en pacientes con dolor neuroptico, adems de existir un gran nmero de en- sayos experimentales que avalan su eficacia en diferentes mode- los animales: prueba de formalina, induccin de inflamacin en la rodilla, alodinia inducida por estreptozocina, etc. [72-75]. En el dolor neuroptico, la GBP es incapaz de bloquear los potencia- les de accin repetitivos generados en canales de Na + [76]. Algu- nos autores han comprobado que tiene un efecto ms intenso en la alodinia que en la hiperalgesia y, aunque se pretendi explicar este efecto por el aumento de GABA, se ha comprobado que el efecto antialodnico no se bloquea con antagonistas de receptores gabrgicos [77]. Al bloquear la entrada de Ca ++ , la GBP podra actuar al inhibir los receptores NMDA, y como disminuye tam- bin el nivel de glutamato, ambos efectos podran actuar con la inhibicin de la respuesta excitadora en la alodinia. Sin embargo, estos efectos an no se han demostrado, por lo que se relaciona la accin de la GBP con efectos indirectos no determinados del aumento de GABA [78,79]. En estudios con animales se ha observado que, cuando no existe dolor neuroptico, la GBP facilita la respuesta de las neu- ronas del asta dorsal a los estmulos de fibras C y A, pero no a los de fibras A. Sin embargo, cuando se produce dolor neurop- tico, la GBP inhibe la respuesta de fibras C pero no la de fibras A, lo que sugiere un doble mecanismo de accin en las vas nocicep- tivas, en funcin de si stas se encuentran en estado normal o estimuladas, como sucede en el dolor neuroptico [80]. La GBP no es capaz de atenuar el dolor inmediato que se produce tras la inyeccin de formalina en la pata de la rata, pero s atena el dolor latente que se produce 10-60 minutos despus de la inyeccin, lo que sugiere que el frmaco acta sobre la hiperalgesia inflamato- ria pero no en la sensibilizacin perifrica [72]. En los ltimos aos se han publicado numerosos trabajos en los que se pone de manifiesto la utilidad de la GBP en el dolor neuroptico debido a diferentes patologas, como en la neuropa- ta diabtica [81-83], en la neuralgia postherptica [84,85], en el sndrome de Guillain-Barr [86], en la neuralgia del trigmino [87-89], en la eritromelalgia [90], en la neuralgia del glosofarn- geo [91], en la enfermedad de Paget [92] y en la esclerosis ml- tiple [93]. Sin embargo, la mayora de esos estudios son observa- ciones clnicas de pocos pacientes [1-20], en los que la GBP se aade al tratamiento previo (amitriptilina, carbamacepina, etc.) de forma no controlada, con dosis muy variables (300-2.400 mg/ da) y sin que puedan establecerse diferencias significativas de- bido al tamao de las muestras. Rosemberg et al [94] examinaron de forma retrospectiva los datos de 122 pacientes con dolor de etiologa variada (97 con dolor neuroptico). Hubo una reduccin media del dolor del 26% (p<0,001), que fue menos intensa en los pacientes que previamente no haban sido tratados con opiceos (p<0,05). Ness et al [95] analizaron la disminucin de dolor a corto y largo plazo (durante aproximadamente seis meses) admi- nistrando GBP en 152 pacientes, 86,8% de los cuales manifesta- ron mejora a corto plazo y 57,2% a largo plazo. La mejora en los pacientes cuya patologa se originaba en el sistema nervioso pe- rifrico fue superior a la de los pacientes con lesiones centrales. Entre los estudios mejor diseados, Backonja et al [83] rea- lizaron un estudio comparativo, doble ciego y multicntrico com- parando la eficacia de la GBP o de placebo en 165 pacientes con REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048 B.E. CAVIEDES, ET AL 1044 neuropata diabtica (84 con GBP). Se evalu el dolor de acuerdo a la escala de McGill (de 0 a 10) partiendo de una puntuacin de 6,4 en el grupo con GBP y de 6,5 en el grupo placebo. Con dosis de GBP de 1.200-3.600 mg/da se consigui una reduccin a 3,9 en la puntuacin global, mientras que en el grupo placebo la reduccin se produjo de hasta 5,1 (p<0,001). Adems, hubo una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes y en las alteraciones del sueo de los mismos (p<0,01). Siguiendo un esquema semejante al anterior, Rowbotham et al [85] disearon un estudio aleatorizado y valoraron la eficacia de la GBP frente a placebo en 225 pacientes con neuralgia pos- therptica (113 con GBP). Al igual que en el caso anterior, se administraron 1.200-3.600 mg/da de GBP y se midi el dolor de acuerdo con la escala de McGill, partiendo de una puntuacin de 6,3 en el grupo con GBP y de 6,5 en el grupo placebo. En los pacientes tratados con GBP se produjo una reduccin del 33% en la escala de dolor, mientras que en el grupo placebo slo se redujo un 7% (p<0,001). Adems, hubo una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes tratados con GBP (43,2% frente a 12,1%). En otro estudio, que analiz la eficacia de GBP frente a pla- cebo en un ensayo comparativo y aleatorizado en 40 pacientes con neuropata diabtica [96], no se encontraron diferencias sig- nificativas en la reduccin de las puntuaciones de dolor medidas en la escala de McGill (p=0,42), pero la GBP se utiliz en una dosis mxima de 900 mg/da, sensiblemente inferior a la de los ensayos precedentes. Entre los estudios comparativos con otros frmacos, Adrete et al [97] compararon la eficacia de GBP frente a PHT en un estudio abierto de 64 pacientes con dolor neuroptico secundario a aracnoiditis (30 con GBP), y observaron la reduccin del dolor urente del 71% con GBP y del 28% con PHT (p<0,05). En otro ensayo abierto comparativo [98], al administrar 1.200-2.400 mg/ da de GBP en 13 pacientes o 30-50 mg/da de amitriptilina en otros 12 pacientes, la GBP produjo una reduccin mayor del dolor (p= 0,026) y de las parestesias (p= 0,004); adems, los efectos adversos fueron ms frecuentes en los tratados con ami- triptilina (p= 0,003). Sin embargo, en otro estudio comparativo, doble ciego y cruzado [99], en 25 pacientes con neuropata dia- btica, no se encontraron diferencias significativas entre la efica- cia de GBP y de amitriptilina, ni tampoco en la incidencia de efectos adversos. En conclusin, no se ha podido demostrar una mayor efica- cia de la GBP respecto a otros frmacos clsicos, pero induda- blemente es superior al placebo. La mayor parte de la evidencia cientfica se desprende de observaciones clnicas no controla- das en las que la GBP se asocia a otros frmacos y en pocos pacientes. Sin embargo, ensayos efectuados con una metodolo- ga adecuada indican la eficacia de la GBP en pacientes con neuropata diabtica y con dolor postherptico. La alodinia res- ponde mejor al tratamiento que la hiperalgesia, y la GBP no disminuye el umbral nociceptivo en condiciones de dolor agudo (como los opiceos). As pues, aunque la GBP se perfila como el ms eficaz de los nuevos antiepilpticos en el tratamiento del dolor neuroptico, son necesarios ms estudios para concretar las indicaciones, las dosis y el lugar que ocupa dentro de las diferentes opciones teraputicas. Topiramato (TPM) El topiramato es un nuevo antiepilptico cuya estructura qumica corresponde a la de un derivado monosacrido, concretamente un D-enancimero de la fructosa. Como antiepilptico tiene un me- canismo de accin mltiple: Bloquea los canales de Na + voltajedependientes. Es un agonista de los receptores GABA A . Es un antagonista del receptor kanico del glutamato. Bloquea los canales del Ca ++ de tipo L y podra ejercer algn efecto en los canales de tipo T. Inhibe los tipos II y IV de la anhidrasa carbnica. Estos mecanismos de accin tan diversos abarcan a los de algunos trastornos que son la base del dolor neuroptico, como la sensi- bilizacin perifrica o central, hecho que ha justificado la utiliza- cin del TPM en estas enfermedades. Sin embargo, hasta el mo- mento son escasos los estudios publicados sobre la eficacia de TPM en el dolor neuroptico, que habitualmente han sido obser- vaciones clnicas referidas en congresos [100]. Shadiack et al [101] emplearon un modelo animal con ratas para evaluar la eficacia de TPM en el tratamiento de la alodinia tctil comparando los resultados con tramadol. El TPM en dosis nica produjo un descenso de la sensibilidad en la va afectada del 41%, y con dos dosis una disminucin del 92 y del 83% a las dos y cinco horas, respectivamente. Glvez et al [102] utilizaron TPM en el tratamiento de 70 pacientes con dolor neuroptico: 15,7% con neuralgia posther- ptica, 14,29% neuralgia postraumtica y 11,43% con neuropata diabtica. Entre los 58 pacientes que mantuvieron el tratamiento el tiempo suficiente para ser evaluados (90 das), el TPM redujo el dolor espontneo en un 74,3%, la alodinia tctil en un 44,3% y los ataques dolorosos en un 45,7%, sin diferencias significati- vas entre los diferentes grupos etiolgicos. As pues, aunque el TPM tiene un amplio mecanismo de ac- cin relacionado con el dolor neuroptico, sern necesarios ms estudios para concretar su eficacia en estas dolencias. Lamotrigina (LTG) La LTG acta principalmente a dos niveles: a) Bloquea los cana- les de Na + voltajedependientes, y b) Disminuye la liberacin de glutamato. Se ha analizado su eficacia en modelos animales ex- perimentales de dolor [103], pero la experiencia del frmaco en estudios clnicos es limitada. En pacientes con neuralgia del tri- gmino, dosis de LTG de 50-400 mg/da han demostrado eficacia como un tratamiento de segunda eleccin [104]. Tambin se ha utilizado con xito en pacientes con neuropata diabtica [105,106]. Para determinar la dosis eficaz de LTG en pacientes con dolor neuroptico, Webb y Kamali [107] observaron que 300 mg dia- rios de LTG era significativamente ms eficaz que el placebo para revertir la alodinia. Pero en otro estudio [108], con 200 mg diarios de LTG no pudo observarse ms eficacia que con placebo en el control del dolor neuroptico. As pues, la LTG parece eficaz en el control de la neuralgia del trigmino, pero dosis de 200 mg/da o menores no parecen efica- ces para suprimir otros tipos de dolor neuroptico. En cualquier caso, son necesarios otros estudios en los que se determine el posicionamiento del frmaco entre las diferentes alternativas te- raputicas. Otros frmacos Otros antiepilpticos, como felbamato o vigabatrina, tericamente deben actuar en el mecanismo del dolor neuroptico: el felbamato mediante el bloqueo del receptor NMDA del glutamato y la viga- batrina con el aumento de GABA mediante la inhibicin de la DOLOR NEUROPTICO 1045 REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048 Tabla.Sntomas y signos: tratamiento basado en la etiologa de los mecanismos neuropticos. Signo/Sntoma Etiologa Tratamiento propuesto Hiperalgesia trmica Sensibilizacin perifrica Anestsicos tpicos y mecnica Lidocana Capsaicina tpica Hiperalgesia punctata Sensibilizacin perifrica Anestsicos tpicos Sensibilizacin central de fibras A Lidocana Capsaicina tpica CBZ, PHT (canales Na) TPM , FBM Amitriptilina (?) Alodinia Sensibilizacin central de fibras A TPM , FBM Reorganizacin central de fibras A G BP, baclofeno Prdida de mecanismos inhibitorios Amitriptilina Clonidina Ciruga del ganglio simptico Parestesias Descargas ectpicas de fibras A CBZ, PHT (canales Na) Lidocana Amitriptilina (?) Disestesias Descargas ectpicas de fibras A CBZ, PHT (canales Na) Lidocana Amitriptilina (?) Dolor ardiente continuo Sensibilizacin perifrica Anestsicos tpicos Prdida de mecanismos inhibitorios Lidocana Descargas ectpicas de fibras C Capsaicina tpica PHT, CBZ GBP Amitriptilina Clonidina Dolor paroxstico Descargas ectpicas de fibras C CBZ, PHT (neuralgia trigeminal) Lidocana Amitriptilina (?) GBP Dolor en el cncer M ecanismos neuropticos O pioides dependientes de la etiologa GBP Antidepresivos tricclicos Anticonvulsionantes (?) GABAtransaminasa. Sin embargo, la toxicidad en la mdula sea del felbamato y los efectos adversos de la vigabatrina sobre el campo visual limitan el empleo de ambos frmacos en pacientes con dolor neuroptico. La oxcarbacepina es un antiepilptico recientemente comer- cializado en Espaa que se ha utilizado en pacientes con dolor neuroptico, principalmente en la neuralgia del trigmino [109-112], en monoterapia y en pacientes resistentes al trata- miento con CBZ. Sin embargo, aunque se ha demostrado que la oxcarbacepina es eficaz (80-100% de los pacientes mejoran a las 48 horas de iniciar el tratamiento), la evidencia cientfica se fun- damenta en observaciones clnicas con pocos pacientes (cada estudio incluye entre 6 y 15 pacientes). El baclofeno es un agonista de los receptores GABA B , que disminuye la liberacin de neurotransmisores excitadores y po- tencia la inhibicin de las interneuronas espinales. Este frmaco resulta ms eficaz en el tratamiento de la alodinia que en las lesiones perifricas del sistema nervioso [113,114]. La clonidina es un 2 -adrenrgico que facilita la inhibicin descendente en la mdula espinal, aunque solamente ha mos- trado eficacia en el dolor neuroptico en modelos animales [115-117]. Tratamientos no farmacolgicos Debido a las dificultades para mejorar cl- nicamente a los pacientes con dolor neuro- ptico, se han ensayado con diferente for- tuna algunas medidas teraputicas, como la acupuntura o la estimulacin del SNC o perifrico. La acupuntura parece ms eficaz cuan- do el dolor es muscular, isqumico o se debe a una lesin cutnea [118], y acta produciendo un aumento en la liberacin de endorfinas en el lquido cefalorraqudeo cuando las agujas de acupuntura se asocian a estimulacin elctrica [119]. Se ha realizado tambin la estimula- cin elctrica del sistema nervioso en dife- rentes niveles. Con la estimulacin de la corteza motora se ha observado una dismi- nucin del 75% de la intensidad del dolor, tanto en el dolor neuroptico central como en pacientes con neuralgia facial. La im- plantacin de electrodos requiere una eva- luacin prequirrgica con tcnicas de neu- ronavegador o tomografa [120]. La esti- mulacin de la mdula espinal se realiza con electrodos de alta frecuencia que esti- mulan las vas inhibitorias descendentes [121]. Pero todava no se han realizado ensayos comparativos que demuestren la eficacia de estas terapias a largo plazo. RECOMENDACIONES FINALES Aunque existen numerosas alternativas te- raputicas, muchos pacientes responden de forma impredecible al tratamiento. Como se ha referido, estn involucrados mlti- ples mecanismos fisiopatolgicos y muy diversas estructuras ana- tmicas, lo cual dificulta la estandarizacin de los tratamientos, aunque la etiologa de los procesos sea la misma. Todava resulta frecuente en los ensayos clnicos la agrupacin de los pacientes con dolor segn el proceso etiolgico. Sin embargo, pacientes con una misma entidad responsable del dolor (neuropata diab- tica, postherptica, etc.) pueden manifestar sntomas totalmente distintos y, por otra parte, pacientes con los mismos sntomas pueden presentar etiologas diferentes (parestesias, dolor urente, dolor paroxstico, etc.). Es necesario conseguir una uniformidad en la terminologa y realizar un esfuerzo para identificar el tipo de dolor de cada pa- ciente, ya que cada uno responde a un mecanismo fisiopatolgico diferente y, por lo tanto, requiere un tratamiento distinto. De esa manera, en cada uno de los sndromes de dolor neuroptico se podran aplicar los tratamientos de forma ms eficaz, e incluso de manera combinada, con la bsqueda de efectos sinrgicos, como se refieren a continuacin (Tabla): REV NEUROL 2002; 35 (11): 1037-1048 B.E. CAVIEDES, ET AL 1046 BIBLIOGRAFA 1. 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Alodinia: dado que los mecanismos que producen la alodinia son variados, tambin lo es su tratamiento. En la sensibiliza- cin central y en la hiperalgesia se pueden utilizar frmacos antagonistas de receptores AMPA/kainato y NMDA. Para mejorar los trastornos que producen la prdida de mecanis- mos inhibitorios se puede actuar en dos sentidos: como las interneuronas inhibitorias del asta posterior de la mdula re- ducen la liberacin de GABA, estarn indicados los frmacos que aumentan el tono gabrgico (GBP, baclofeno). Adems, para tratar las alteraciones en las fibras descendentes inhibi- torias se pueden administrar antidepresivos tricclicos, como la amitriptilina, que aumenta la liberacin de serotonina, o la clonidina, que facilita la liberacin de noradrenalina. 4. Para el tratamiento de parestesias y disestesias debidas a las descargas ectpicas, se emplean frmacos que bloquean los canales de Na + voltajedependientes. 5. En el dolor ardiente continuo se emplean anestsicos tpicos (EMLA o capsaicina) para la sensibilizacin perifrica, anta- gonistas de los canales de Na + voltajedependientes (PHT, CBZ) para las descargas ectpicas, y frmacos que regulan el tono gabrgico (GBP), el tono serotoninrgico (amitriptilina) o el tono adrenrgico (clonidina). 6. Para tratar el dolor paroxstico, como en la neuralgia del tri- gmino, se emplean antagonistas de los canales Na + voltaje- dependientes, como CBZ, LTG o PHT. En el futuro sern necesarios estudios que analicen la eficacia de stas y otras alternativas teraputicas en pacientes con el mismo tipo de sintomatologa, y en la prctica diaria ser necesario con- cretar adecuadamente cada cuadro clnico para individualizar al mximo las estrategias teraputicas. 17. Sandkhler J, Benrath J, Brechtel C, et al. Synaptic mechanisms of hype- ralgesia. In SandkhlerJ, Bromm B, Gebhart GF, eds. Nervous system plasticity and chronic pain. Amsterdam: Elsevier; 2000. p. 81-100. 18. 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Se revisan los estudios ms relevantes sobre el tra- tamiento del dolor neuroptico durante las ltimas dcadas, as como los trabajos ms recientes en los que se profundiza en los mecanismos fisio- patolgicos del dolor, con la intencin de encontrar criterios basados en la evidencia que faciliten la eleccin del tratamiento ms adecuado. Desarrollo. Las bases fisiopatolgicas del dolor neuroptico se susten- tan, perifricamente, en las alteraciones de la excitabilidad neuronal mediada por canales de sodio dependientes de voltaje; desde el punto de vista central, el principal neurotransmisor involucrado es el glutamato, que permite la entrada de calcio a travs del receptor N-metil-D-aspar- tato, el cual condiciona una despolarizacin ms prolongada y la acti- vacin de segundos mensajeros; ello determina la cronificacin del dolor. Gracias a estos hallazgos fisiopatolgicos sobre el dolor, a los frmacos clsicos antidepresivos tricclicos, carbamacepina, opiceos se han incorporado algunos de los nuevos frmacos antiepilpticos, que inhiben canales de sodio o canales de calcio, aumentan el GABA o disminuyen el glutamato en las sinapsis. Conclusiones. Diferentes alteraciones neu- rofisiolgicas inducen a manifestaciones clnicas muy diversas, como parestesias, hiperalgesia o alodinia, con independencia de los procesos etiolgicos que las condicionan. La eficacia de los antidepresivos tric- clicos y de la carbamacepina es evidente en diversos estudios clnicos, pero los nuevos frmacos antiepilpticos a excepcin de la gabapenti- na se han utilizado habitualmente en estudios clnicos abiertos, por lo que son necesarios ensayos clnicos controlados doble ciego con los que se concrete la eficacia y la tolerabilidad de las diversas alternativas teraputicas, en cada una de las manifestaciones clnicas del dolor neu- roptico. [REV NEUROL 2002; 35: 1037-48] Palabras clave. Antidepresivos tricclicos. Canalopatas. Dolor neu- roptico. Frmacos antiepilpticos. Fisiopatologa. AVANOS NA FISIOPATOLOGIA E NO TRATAMENTO DA DOR NEUROPTICA Resumo. Objectivo. So revistos os estudos mais relevantes sobre o tratamento da dor neuroptica durante as ltimas dcadas, assim como os trabalho mais recentes em que se aprofundam os mecanismos fisio- patolgicos da dor, com a inteno de encontrar critrios baseados na evidncia que facilitem a eleio do tratamento mais adequado. Desen- volvimento. As bases fisiopatolgicas da dor neuroptica baseiam-se, perifericamente, nas alteraes da excitabilidade neuronal mediada por canais de sdio dependentes da voltagem; sob o ponto de vista central, o principal neurotransmissor envolvido o glutamato, que permite a entrada de clcio atravs do receptor N-metil-D-aspartato, o qual condiciona uma despolarizao mais prolongada e a activao de segundos mensageiros; o mesmo determina a cronicidade da dor. Gra- as a estes achados fisiopatolgicos sobre a dor, aos frmacos clssicos (anti-depressivos tricclicos, carbamazepina, opiceos), foram incor- porados alguns dos novos frmacos antiepilpticos, que inibem os ca- nais de sdio ou canais de clcio, aumentam o GABA ou diminuem o glutamato nas sinapses. Concluses. Diferentes alteraes neurofisio- lgicas induzem a manifestaes clnicas muito diversas, como pares- tesias, hiperalgesia ou alodinia, independentemente dos processos eti- olgicos que as condicionam. A eficcia dos anti-depressivos tricclicos e da carbamazepina evidente em diversos estudos clnicos, mas os novos frmacos antiepilpticos ( excepo da gabapentina), foram utilizados habitualmente nos ensaios clnicos abertos, pelo que so necessrios ensaios clnicos controlados com dupla ocultao para que se concretize a eficcia e a tolerabilidade das diversas alternativas teraputicas, em cada uma das manifestaes clnicas da dor neurop- tica. [REV NEUROL 2002; 35: 1037-48] Palavras chave. Anti-depressivos tricclicos. Dor neuroptica. Fr- macos antiepilpticos. Fisiopatologia. Patologias dos canais.