www.neurologia.

com Rev Neurol 2012; 54 (Supl 4): S99-S106 S99

PONENCIA
Neurodegeneracin con acmulo cerebral de hierro
P. Clavero-Ibarra
Introduccin. Las alteraciones en el metabolismo del hierro se han relacionado con diversas enfermedades neurodegene-
rativas, en algunas de ellas se trata del principal elemento de la enfermedad mientras que en otras, como la enfermedad
de Alzheimer o Parkinson, se ha descrito su alteracin pero no se conoce su signicado siopatolgico exacto.
Objetivo. Revisin bibliogrca sobre el conocimiento actual de las enfermedades que cursan con depsitos enceflicos
de hierro.
Desarrollo. Se denomina neurodegeneracin asociada a depsito de hierro (NAEH), a un grupo heterogneo de enferme-
dades hereditarias (la mayor parte de ellas autosmicas recesivas) que cursan con depsitos de hierro en determinadas
reas cerebrales. La causa ms frecuente es la mutacin en el gen PANK2, recibiendo el nombre de Neurodegeneracin
asociada a Pantotenatocinasa (NAPC). La descripcin inicial corresponde al sndrome de Hallervorden-Spatz. El cuadro
clnico incluye manifestaciones motoras y deterioro psicomotor con una evolucin progresiva hasta la incapacidad y falleci-
miento del paciente. La resonancia magntica muestra alteraciones caractersticas afectando fundamentalmente al globo
plido. Tambin se incluyen dentro de la NAEH la Neuroferritinopatia, la aceruloplasminemia y algunas formas asociadas a
mutaciones en el gen PLA2G6, enfermedades que comparten algunas caractersticas clnicas y la presencia de alteraciones
en la RM aunque con diferencias entre ellas.
Conclusiones. El conocimiento de las distintas alteraciones genticas ha permitido una mejor clasicacin nosolgica de la
NAEH. Tanto la clnica como el patrn de alteraciones en RM pueden resultar de utilidad en el diagnstico. Por el momento
no se dispone de tratamientos que modiquen el curso de la enfermedad.
Palabras clave: Aceruloplasminemia. Hallervorden-Spatz. NAEH. NAPC. Neuroferritinopata. PANK2.
Servicio de Neurologa.
Hospital Virgen del Camino.
(Complejo Hospitalario de
Navarra).
Correspondencia:
Pedro Clavero Ibarra.
Servicio de Neurologa.
Hospital Virgen del Camino.
(Complejo Hospitalario de
Navarra). Irunlarrea n 6
31008 Pamplona
E-mail:
p.clavero@hotmail.com
Aceptado:
09.05.12
Cmo citar este artculo:
Clavero-Ibarra P.
Neurodegeneracin con acmulo
cerebral de hierro. Rev Neurol
2012; 54 (Supl 4): S99-106.
2012 Revista de Neurologa
Introduccin
El hierro es un oligoelemento esencial para el fun-
cionamiento corporal normal y en especial del sis-
tema nervioso central (SNC). Est presente tanto
en las neuronas como en las clulas de la gla. Una
de las funciones ms importantes es la relacionada
con el normal funcionamiento de la cadena respi-
ratoria de electrones y por tanto en la obtencin de
la energa necesaria para el mantenimiento de las
funciones celulares, adems resulta necesario para
la sntesis de neurotransmisores y de la mielina [1].
Las alteraciones del metabolismo del hierro se
han implicado en diversas enfermedades neurode-
generativas, en algunas de ellas con un papel prin-
cipal como en la degeneracin con acumulo ence-
flico de hierro y en otras con una implicacin en
su siopatologa como en la Enfermedad de Alzhei-
mer, Enfermedad de Parkinson (EP), Enfermedad
de Huntington o en la Ataxia de Friedreich [2].
Metabolismo del hierro
El hierro resulta fundamental tanto en el metabolis-
mo celular, para la sntesis de DNA y la obtencin
de energa a travs de la cadena respiratoria mito-
condrial como para la sntesis intracerebral de neu-
rotransmisores (catecolaminas) y de la mielina. Sin
embargo el exceso de hierro tambin resulta pato-
lgico habindose implicado en el dao oxidativo y
muerte neuronal as como en la gnesis de tumores,
por lo que resulta imprescindible el mantenimiento
de una correcta homeostasis [3].
Las reas corporales con una mayor concen-
tracin de hierro son el hgado y algunas regiones
cerebrales, especialmente los ganglios basales. La
capacidad txica del hierro a nivel heptico resul-
ta menor dada la mayor capacidad de este rgano
para la eliminacin del mismo y la mayor capacidad
de regeneracin del tejido heptico una vez daado
[4]. El cerebro tiene capacidad de mantener dep-
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sitos de hiero que le coneren cierta independen-
cia respecto a los niveles y disponibilidad de hierro
plasmtico. Adems se ha comprobado como a ni-
vel cerebral se realiza sntesis de protenas implica-
das en la homeostasis y deposito del hierro como
son la transferrina, el receptor de la transferrina-1,
el transportador para metales divalentes, ferritina y
ferroportina.
Neurodegeneracin asociada
a depsito de Hierro (NAEH)
Se conoce con este nombre una serie de enferme-
dades hereditarias, la mayor parte de ellas auto-
smicas recesivas (AR), que cursan con depsitos
enceflicos de hierro. La descripcin inicial corres-
ponde a Hallervorden y Spatz [5], quienes descri-
bieron una familia con una serie de manifestaciones
neurolgicas con debut en la infancia, consistentes
en distona en miembros, coreoatetosis, deterioro
intelectual, disartria y disfagia. Desde el punto de
vista anatomopatolgico observaron la existencia
de depsitos de color rojo parduzco en globo plido
y sustancia negra reticulata.
Las tcnicas de neuroimagen y en concreto la
RM ha permitido un mejor conocimiento de este
grupo de enfermedades y el diagnstico en vida. En
la ltima dcada la clasicacin y diagnstico ha
cambiado de forma notable al describirse cmo la
mayor parte de los pacientes presentan una muta-
cin en el gen de la pantotenatocinasa 2 (PANK2).
Esto ha permitido clasicar a los pacientes con
NAEH entre aquellos en los que PANK2 se encuen-
tra mutado, dndose en llamar Neurodegeneracin
asociada a pantotenatocinasa (NAPC) y otras for-
mas de NAEH. En este segundo grupo se incluye la
Neuroferritinopatia, la aceruloplasminemia y algu-
nas formas de distroa neuroaxonal atpica (en la
tabla 1 se resumen las principales caractersticas de
cada una de estas entidades).
Neurodegeneracin asociada
a la pantotenato cinasa
La primera descripcin clnica y anatomopatolgi-
ca de esta entidad corresponde a trastorno descrito
por Julius Hallervorden y Hugo Spatz [5]. La des-
cripcin de la asociacin con el defecto gentico en
la pantotenato cinasa [6] y la implicacin Hallervor-
den en actividades contrarias a la tica mdica du-
rante el periodo de la segunda guerra mundial [7],
han hecho que en los ltimos aos se haya extendi-
do la denominacin de Neurodegeneracin asocia-
da a pantotenato cinasa (NAPC) frente al epnimo
de sndrome de Hallervorden-Spatz.
Desde el punto de vista clnico se pueden dis-
tinguir dos formas de la enfermedad, la primera la
correspondiente a la descripcin original del sn-
drome que se ha dado en llamar forma clsica y una
forma atpica caracterizada fundamentalmente por
una presentacin ms tarda, progresin ms lenta
y mayor heterogeneidad en la sintomatologa.
La forma clsica est caracterizada por el inicio
en la edad infantil, normalmente por debajo de los 6
aos (media 3-4 aos) de edad y una progresin r-
pida que lleva al fallecimiento del paciente en la se-
gunda o tercera dcadas de la vida [8;9]. Los snto-
mas de inicio suelen incluir alteracin de la marcha
y lo ms caracterstico es la aparicin de distona,
rigidez y disartria, aadindose normalmente de
forma ms tarda un sndrome piramidal bilateral.
La mayora de los pacientes pierden la capacidad
para la deambulacin al inicio de la segunda dca-
da. Adems de los problemas motores se produce
una detencin del desarrollo psicomotor y deterio-
ro progresivo de las habilidades adquiridas.
Las formas atpicas resultan ms heterogneas
tanto en su presentacin como en la evolucin. El
inicio es ms tardo, situndose en torno a los 13-
15 aos y la progresin ms lenta, los signos moto-
res son menos prominentes, sin embargo destacan
las alteraciones psiquitricas y cognitivas.
Al principio de los aos 90 Higgins et al. [10] des-
cribieron la existencia de un grupo de pacientes que
asociaban el desarrollo de un cuadro motor carac-
terizado por parkinsonismo, distona fundamental-
mente oro-facial y coreotatetosis junto con alteracio-
nes analticas con presencia de acantocitos en sangre
perifrica y ausencia de banda prebeta en estudios de
electroforesis (Hipoprebetalipoproteinemia). En los
estudios de neuroimagen se observaron alteraciones
por deposito de hierro en globo plido [11], a este
cuadro se le dio el nombre de Hipoprebetalipoprotei-
nemia, acantocitosis y degeneracin del globo plido
(HARP). Con posterioridad se ha comprobado cmo
este fenotipo tambin est causado por mutaciones
en el gen de la PANK2 y por tanto ha de considerarse
como una variante de NAPC [12].
En el pasado se desarrollaron criterios clnicos
para el diagnstico y clasicacin de los pacien-
tes con sndrome de Hallervorden-Spatz [13], sin
embargo desde el desarrollo de tcnicas de apoyo
como la RM y fundamentalmente a partir de la des-
cripcin del gen de la PANK2, dichos criterios han
perdido valor. El patrn de herencia es autosmi-
co recesivo y la enfermedad est causada por una
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PONENCIA
mutacin en el gen PANK2 [6], situado en el cro-
mosoma 20p12.3 [14], que codica para la pantote-
nato cinasa, enzima necesaria para la biosntesis de
Co-enzima A. Las mutaciones que producen trun-
camiento se han relacionado con la forma clsica,
mientras que las formas atpicas se han descrito en
relacin con cambios aminoacdicos [9].
Desde el punto de vista anatomopatolgico en
los estudios clsicos se describi la existencia de
una coloracin rojo parduzca debido al depsito de
hierro en globo plido y sustancia negra reticula-
ta, sin que exista un incremento del hierro cerebral
total [15;16]. Existe prdida neuronal, gliosis y des-
mielinizacin. En las reas con acumulo de hierro
se ha descrito la presencia de esferoides axonales (se
trata de expansiones axonales probablemente rela-
cionadas con disfuncin del transporte axonal) [16].
El advenimiento de las tcnicas de neuroimagen
y en especial de la RM supuso un gran avance en
el estudio de NAEH, permitiendo el diagnstico en
vida. Los depsitos de hierro se identican por la
prdida de seal en secuencias potenciadas en T2,
fundamentalmente en GP y SN. Gran parte de los
pacientes presentan en el GP una imagen de hiper-
intensidad en T2 rodeada de un halo hipointenso,
este fenmeno se ha denominado imagen en ojo
de tigre [9;17] imagen que resulta relativamente
especica (aunque no exclusiva) de los NAPC fren-
te a otras formas de NAEH [18;19]. Hayick et al.
describieron cmo el centro hiperintenso puede
estar presente desde la fase presintomtica de la en-
fermedad [20] y ser con el desarrollo de la misma
cuando surge, y posteriormente aumenta, el halo
hipointenso. Con la evolucin de la enfermedad
puede desparecer el centro hiperintenso y por tanto
la imagen de ojo de tigre [21].
En el momento actual no existe ningn trata-
miento especco que detenga o modique el cur-
so de la enfermedad. Se han ensayado sin xito el
tratamiento con quelantes del hierro, adems con
el uso a dosis altas se puede observar alteraciones
por deplecin del hierro sistmico [13]. En cuanto
a tratamientos sintomticos los ms empleados son
aquellos que alivian al distona, como son los anti-
colinrgicos, tambin se ha empleado el baclofeno,
tanto por va oral como intratecal [22]. En algunos
pacientes los frmacos dopaminrgicos pueden ser
de utilidad en el tratamiento del parkinsonismo,
pero en general la respuesta es pobre. El tratamien-
to neuroquirrgico (tanto palidotoma como esti-
mulacin cerebral profunda) ha sido utilizado en
algunos casos aislados con respuesta positivas en
algunos de los sntomas, principalmente de las ma-
nifestaciones distnicas [23-25].
NAEH ligada al gen PLA2G6
La Distroa neuroaxonal infantil (DNI) es un
trastorno AR causado por mutaciones en el gen
PLA2G6. Se trata de una enfermedad infantil que
se inicia antes de los 2 aos de edad con regresin
mental, ataxia y alteraciones de la marcha. Es fre-
cuente el desarrollo de atroa ptica, hipotona y
tetraparesia. Los pacientes suelen fallecer en la
primera dcada de la vida [26]. En el ao 2006 se
identic como el gen causante de esta enfermedad
al gen de la fosfolipasa A2 (PLA2G6) [27]. En algu-
nos pacientes con formas atpicas de la enfermedad
puede existir un cuadro de aparicin ms tarda,
los sntomas ms destacables son la inestabilidad
y ataxia, adems pueden presentar alteraciones del
lenguaje y trastornos del espectro autista. En estas
formas se ha descrito la presencia de depsitos de
Tabla. Resumen de las caractersticas principales de cada una de las distintas enfermedades por acu-
mulo de hierro. *en los pacientes con sndrome HARP.
NAPC PLA2G6 Neuroferritinopata Aceruloplasminemia
Herencia AR AR AD AR
Gen PINK2 PLA2G6 FTL
Gen de la
ceruloplasmina
Clnica
Inicio precoz
y rpida
progresin.
Alteracin de la
marcha, distona,
disartria y rigidez,
Sd. piramidal.
Deterioro
cognitivo
Inestabilidad
y ataxia,
atroa ptica,
alteraciones
del lenguaje y
trastornos del
espectro autista
Inicio en la 3-6
dcadas.
Coreo-atetosis,
distona,
espasticidad,
rigidez, discinesias
bucolinguales
blefaroespasmo,
signos cerebelosos
Diabetes
Degeneracin
retiniana
Ataxia,
blefaroespasmo,
temblor, distona,
corea, parkinsonismo,
nistagmus trastorno
de la marcha
RM
Signo de ojo de
tigre
Hipointensidad
en GP y SN.
Signo de ojo
de tigre.
Atroa
cerebelosa
Hiperintensidad T2
en estriado y SN
Hipointensiad en T1
en GP y ND
Hipointensidad en T1
y T2 en estriado, ND y
tlamo
Analtica
Hipoprebetali-
poproteinemia y
acantocitos*
- Ferritina
Ausencia de
ceruloplasmina
Ferritina Cobre y
Hierro
Anatoma
patolgica
Hierro en GP y SN
Esferoides
axonales
Esferoides
axonales
Hierro en GP y SN
Esferoides axonales
Ubiquitina, tau
Hierro en estriado,
corteza y cerebelo
Perdida de clulas de
Purkinje
Abreviaturas empleadas: AR: Autosmico Recesivo; AD: Autosmico dominante; PINK2: pantotenato cinasa 2; PLA2G6: gen
de la fosfolipasa A2; FTL: gen de la cadena ligera de la ferritina; GP: globo plido; SN: Sustancia negra; ND: Ncleo dentado.
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puede iniciarse con un parkinsonismo (7,5%) tam-
bin se han descrito casos de inicio con blefaroes-
pasmo o calambre del escribiente. La prevalencia y
evolucin no es diferente entre sexos. Con el curso
de la enfermedad se suele mantener como signo do-
minante aquel por el que se inici la enfermedad.
La mayor parte de los pacientes acaban desarrollan-
do distona que suele tener una afectacin predo-
minante en extremidades inferiores. La mayor parte
de los pacientes (65%) presentan discinesias peribu-
cales, si bien la mayor fuente de incapacidad provie-
ne del trastorno distnico y de los problemas para
la expresin del lenguaje (severa disfona) y disfagia.
La mayora de los pacientes mantienen la capacidad
para la deambulacin hasta estadios muy avanzados
de la enfermedad. Aunque sutil al inicio del cuadro,
es habitual el desarrollo de deterioro cognitivo, con
un perl predominantemente subcortical. Sin em-
bargo no todos los pacientes sufren deterioro cog-
nitivo incluso con tiempos de evolucin de la enfer-
medad muy largos (ms de 30 aos) [35].
Desde el punto de vista anatomopatolgico se ha
descrito una coloracin rojiza en ganglios basales.
El globo plido contiene abundantes depsitos de
hierro en forma de inclusiones esfricas, muchas de
ellas adems positivas para ferritina. Estas mismas
alteraciones tambin se pueden observar en mes-
encfalo y cerebelo. La mayora de estos depsi-
tos se localizan a nivel extracelular, pero tambin
a nivel de microgla, oligodendrocitos y neuronas
[32;34;36;37].
Los estudios de RM [38] muestran un patrn
caracterstico de hiperintensidad en secuencias
T2 fundamentalmente en GP, SN, caudado y n-
cleo dentado con hipointensidad en T1 en estadios
avanzados, en los que se puede observar una ima-
gen de cavitacin. Recientemente se ha descrito
como la perdida de seal en secuencias T2* en n-
cleos dentado, rojo y GP resulta un hallazgo precoz
en el curso de la enfermedad [35;39].
En el diagnstico diferencial se deben considerar
otras enfermedades neurodegenerativas heredita-
rias con un patrn AD, como son la Enfermedad
de Huntington y Atroa dentorrubropalidoluisano
[40], tambin ha de considerarse la neuroacantoci-
tosis que aunque habitualmente tiene un patrn de
herencia AR, pero se han descrito formas dominan-
tes [41], y los rasgos clnicos pueden ser semejantes
(cabe mencionar como la hiporreexia es excepcio-
nal en la neuroferritinopata, mientras que es fre-
cuente en la neuroacantocitosis).
No se dispone de tratamientos especcos de
esta enfermedad. Segn predominen unos u otros
signos se pueden emplear diversos tratamientos
hierro que, en RM, dan lugar a imgenes hipoden-
sas en T2 en globo plido [28;29] y por tanto se
pueden considerar como formas atpicas de Distro-
a neuroaxonal con neurodegeneracin por acu-
mulo enceflico de hierro.
En el ao 2003 se describi bajo el epnimo de
sndrome de Karak [30] el caso de una familia de
pacientes con un cuadro de inicio precoz consis-
tente en ataxia, espasticidad distona y deterioro
intelectual. En la RM se identic atroa cerebelosa
e imagen en ojo de tigre. El estudio gentico no
demostr ligamiento con el gen de PANK2, pos-
teriormente s se ha demostrado ligamiento a gen
PLA2G6 [28]
El marcador histolgico propio de esta entidad
es la presencia de esferoides axonales, se trata de
abombamientos en los axones probablemente de-
bidos a la alteracin del transporte axonal [29]. Se
pueden observar en otras enfermedades e incluso
en pacientes ancianos sin enfermedades neurol-
gicas. La presencia de esferoides en nervios perif-
ricos si resulta ms especico de la DNI, mientras
que en la NAPC se observan de forma exclusiva a
nivel central [16].
Hasta la fecha no se dispone de ningn trata-
miento especco de esta enfermedad.
Neuroferritinopata
Se trata de un trastorno hereditario con patrn au-
tosmico dominante (AD). Tambin se ha denomi-
nado ferritinopata hereditaria y NAEH tipo 2. Se
trata de un trastorno poco frecuente, que se presen-
ta entre la 4 y 6 dcadas de la vida con distona,
corea o signos rgido-bradicinticos. Desde el ao
2001 se conoce la causa de esta enfermedad que es
la mutacin en el gen de la cadena ligera de la fe-
rritina (FTL1) [31]. Se trata de un gen situado en
el cromosoma 19 (19q13.3) y se han descrito varias
mutaciones causantes [32-34].
La ferritina es la protena ms importante para
el almacenamiento del hierro. Est compuesta de
24 subunidades de dos tipos diferentes, pesadas y
ligeras, stas ltimas son las alteradas en la Neuro-
ferritinopata [31]. Los niveles de ferritina en sangre
se encuentran tpicamente disminuidos, aunque en
mujeres premenopusicas los niveles se pueden en-
contrar dentro del rango de la normalidad [35].
La clnica de presentacin ms habitual es el ini-
cio de un cuadro de corea focal (en torno al 50%
de los pacientes) o distona (40%) en torno a los 40
aos (edad media de inicio de 39,4 aos). Se ha des-
crito como, aunque poco frecuente, la enfermedad
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sintomticos, en gran medida similares a los dispo-
nibles para la NAPC. Se ha descrito la utilidad de la
tetrabenazina en el tratamiento de un paciente con
neuroferritinopata y marcadas discinesias y este-
reotipias peribucales y linguales [42].
Aceruloplasminemia
La aceruloplasminemia es una enfermedad con
herencia AR caracterizada por el dcit de cerulo-
plasmina [43]. La ceruloplasmina es una ferroxidasa
multicobre relacionada con la regulacin del hierro
intracerebral [44].
Se ha descrito la relacin de esta enfermedad con
mutaciones en el gen de la ceruloplasmina que se
encuentra localizado en 3q23-24. La ausencia de
ceruloplasmina produce un incremento de hierro
en el cerebro, hgado y pncreas y una disminucin
del hierro srico [45].
Los rasgos clnicos fundamentales son el desa-
rrollo de diabetes mellitus en la 4 dcada de la vida,
degeneracin retinianas y manifestaciones neurol-
gicas que se suelen iniciar de forma algo ms tarda
(5-6 dcadas). La sintomatologa neurolgica est
presente en la mayora de los pacientes pero puede
estar ausente hasta en un 25-30% de los mismos.
Las manifestaciones ms frecuentes son la ataxia,
blefaroespasmo, distona, temblor, parkinsonismo,
corea, nistagmus, trastorno de la marcha y deterio-
ro cognitivo [45;46].
Como se ha mencionado previamente se trata de
una enfermedad AR, y por tanto el fenotipo tpico se
puede ver en aquellos paciente con la mutacin en
el gen de la ceruloplasmina en homocigosis, sin em-
bargo se han descrito casos de pacientes con afecta-
cin parcial portadores de la mutacin en heteroci-
gosis [46]. De esta forma en los pacientes homoci-
gotos la ceruloplasmina en plasma es indetectable,
la ferritina se encuentra elevada y el cobre y hierro
se encuentran muy disminuidos. En los pacientes
portadores de la mutacin en heterocigosis los ni-
veles de ceruloplasminemia y cobre se encuentran
aproximadamente al 50% de los niveles normales y
la ferritina y hierro sricos dentro de la normalidad.
Se producen depsitos de hierro en diversos r-
ganos, el ms afectado suele ser el hgado, seguido
de pncreas y cerebro. A nivel enceflico los dep-
sitos de hierro (de color rojo-parduzco) se sitan
fundamentalmente en estriado, cerebelo y corteza
cerebral. Adems se identican reas de atroa en
corteza tanto cerebral como cerebelosa y techo del
mesencfalo. En el cerebelo existe una notable pr-
dida de clulas de Purkinje [45;47].
En la RM se han descrito imgenes de hipointen-
sidad tanto en T1 como en T2 localizadas en estria-
do, tlamo y ncleo dentado[39;48].
En el diagnstico diferencial deben incluirse la
enfermedad de Wilson [49], en la que tambin se
encuentra reducida la ceruloplasmina en plasma
pero el cobre se encuentra elevado tanto en sangre
como en orina, y la enfermedad de Menke [50], que
muestra el mismo patrn analtico que la acerulo-
plasminemia pero la edad de presentacin se sita
en los primeros meses de vida.
En cuanto el tratamiento resultan tiles los que-
lantes del hierro (principalmente la desferroxia-
mina [51]) que disminuye los depsitos hepticos
y pancreticos de hierro, resulta dudosa la ecacia
del tratamiento en la reduccin de los depsitos
cerebrales y las manifestaciones neurolgicas [52].
El sulfato de zinc puede resultar til, se postula un
doble mecanismo, por una parte por su efecto an-
tioxidante y por otra por disminuir la absorcin del
hierro [53].
El hierro en las enfermedades
neurodegenerativas
Adems de las enfermedades arriba descritas, en las
que la alteracin en el metabolismo del hierro gene-
ra las alteraciones neurolgicas, existen otros tras-
tornos que cursan con alteracin en el metabolismo
del hierro en las que los pacientes afectos pueden
presentar sintomatologa neurolgica.
En la hemocromatosis, enfermedad caracteri-
zada por el depsito de hierro en distintas vsceras
con patrn de herencia AR, se ha observado una
mayor incidencia de parkinsonismo, sin embargo se
desconoce el mecanismo siopatolgico por el que
esto ocurre.
El hierro es un cofactor esencial para muchas
protenas que estn implicadas en el funcionamien-
to cerebral. Existen datos de que con la edad existe
un incremento del hierro a nivel cerebral, que no
se produce por igual en todo el cerebro sino en de-
terminadas reas especialmente relacionadas con
determinadas enfermedades neurodegenerativas
como son la Enfermedad de Parkinson o la Enfer-
medad de Alzheimer. En el caso de la EP se cree
que el hierro puede estar implicado en el dao a las
neuronas dopaminrgicas por el incremento de ra-
dicales libres (a travs de la reaccin de Fenton). Por
otra parte, se ha postulado que el hierro podra ser
un catalizador para la reaccin en virtud de la cual
la alfasinucleina en forma de alfa hlice cambia a l-
mina beta, en la que se encuentra en los cuerpos de
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Lewy [54]. Adems la alfasinucleina en presencia de
hierro activa mecanismo de apoptosis y por tanto
participa en el proceso de muerte celular.
Conclusiones
El hierro es un oligoelemento esencial implicado
en mltiples enfermedades neurodegenerativas. La
neurodegeneracin asociada a depsitos de hierro
est constituida por un grupo de enfermedades cl-
nica y genticamente heterogneo, caracterizadas
todas ellas por la presencia de depsitos de hierro
en determinadas reas cerebrales.
En los ltimos aos se han producido grandes
avances en el conocimiento de la gentica de las
enfermedades que conforman la NAEH, lo que ha
permitido clasicar a los pacientes en entidades
nosolgicas ms homogneas. La NAPC supone
la ms frecuente de estas alteraciones habindose
descrito distintos fenotipos que pueden estar en
relacin con distintas mutaciones en el gen de la
PANK2. El alto ndice de sospecha clnica y funda-
mentalmente el patrn de alteraciones en RM re-
sultan esenciales para orientar adecuadamente el
diagnstico, que puede ser conrmado gracias a los
estudios de gentica molecular.
La neuroferritinopata y la aceruloplasminemia
son enfermedades todava menos frecuentes, en
ellas adems de la clnica (tanto neurolgica como
extraneurolgica) resulta fundamental las alteracio-
nes analticas (ceruloplasmina, hierro y ferritina).
La descripcin de mutaciones en el gen PLA2G6
en algunos casos de NAEH genera dudas sobre la
relacin entre DNI y la NAEH. El mejor conoci-
miento de las bases genticas de estas enfermeda-
des no ha permitido el desarrollo, por el momento,
de tratamientos especcos que modiquen el cur-
so de la enfermedad. Resulta dudoso el papel de los
quelantes del hierro en el tratamiento de las mani-
festaciones neurolgicas de la aceruloplasminemia.
El mejor conocimiento de la siopatologa de
estas enfermedades y de la homeostasis del hierro
probablemente permita entender mejor los proce-
sos neurodegenerativos y extraer conclusiones apli-
cables a otras enfermedades neurodegenerativas
ms prevalentes.
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Neurodegeneration with brain iron accumulation
Introduction. Alterations in iron metabolism have been related with several neurodegenerative diseases. In some cases
it is the main element of the disease while in others, such as Alzheimer's or Parkinsons disease, its alteration has been
reported but its exact pathophysiological signicance remains unknown.
Aims. The aim of the study was to carry out a review of the literature on the current knowledge about diseases that are
accompanied by deposits of iron in the brain.
Development. The term neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA) is used to refer to a heterogeneous
group of hereditary (mostly autosomal recessive) diseases that are accompanied by deposits of iron in certain areas of
the brain. The most frequent cause is a mutation in the PANK2 gene, which is called Pantothenate Kinase-Associated
Neurodegeneration (PKAN). The initial description corresponds to Hallervorden-Spatz syndrome. The clinical picture
includes motor manifestations and psychomotor deterioration with a progressive development until disability and the
death of the patient. Magnetic resonance imaging shows characteristic alterations mainly involving the globus pallidus.
NBIA also includes neuroferritinopathy, aceruloplasminemia and some forms associated to mutations in the PLA2G6 gene,
diseases that share certain clinical characteristics, and the presence of alterations in the MRI scan, although there are
dierences from one to another.
Conclusions. Understanding the dierent genetic alterations has made it possible to achieve a better nosological
classication of NBIA. Both the clinical features and the pattern of alterations in MRI can be useful in the diagnosis. For the
time being there are no treatments that modify the course of the disease.
Key words. Aceruloplasminemia. Hallervorden-Spatz. NBIA. Neuroferritinopathy. PANK2. PKAN.