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MODE D'ACTION DES ANTIBIOTIQUES

Dr Hedi Mammeri,
MCU-PH, Service de Bactriologie,
CHU Amiens



Sommaire


I) Antibiotique inhibant la synthse de la paroi

Fosfomycine p. 2
Glycopeptides p. 3
!-Lactamines p. 4
Polymyxines p. 8
Lipopeptides

p. 9
II) Antibiotiques inhibant la synthse de l'ADN ou de l'ARNm

Quinolones p. 9
Imidazols p. 11
Ansamycine p. 12
Cotrimoxazole

p. 12
III) Antibiotiques inhibant la synthse des protines

Aminosides p. 13
Ttracyclines p. 14
Glycylcycline p. 15
Macrolides et apparents p. 16
Oxazolidinone p. 19
Phnicols p. 20
Acide fusidique

p. 20
IV) Tableau rcapitulatif p. 22

2



MODE D'ACTION DES ANTIBIOTIQUES



Dr Hedi Mammeri,
MCU-PH, Service de Bactriologie,
CHU Amiens




Dfinition des antibiotiques

Dfinition : les antibiotiques sont des molcules produites par des micro-
organismes ou par synthse chimique dont lactivit bactriostatique ou
bactricide se manifeste dose faible.

Mcanismes daction

Trois grands modes daction peuvent tre individualiss en fonction de la cible de
l'antibiotique :

Action sur la paroi : - action sur le peptidoglycane
- action sur la membrane externe
Action sur l'ADN
Action sur la synthse des protines



I - ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LA PAROI


A) INHIBITION DE LA SYNTHESE DU PEPTIDOGLYCANE


1) Fosfomycine

Mode d'action

Aprs pntration dans le cytoplasme de la bactrie, la fosfomycine inhibe
la conversion de lUDP-N-actylglucosamine en acide UDP-N-actylmuramique
en se liant par une liaison covalente un rsidu cystine de la pyruvyltransfrase
(Figure 1).
Son action est bactricide

UDP-N-actyl-muramyl-pentapeptide
(prcurseur prcoce)
N-actyl-glucosamine-
N-actyl-muramyl-pentapeptide
Membrane
cytoplasmique
Cytoplasme
Peptidoglycanne
Pyruvyl transfrase
Phosphonol-pyruvate
UDP-N-actyl-glucosamine
Acide UDP-N-actyl-muramique
PARTIE
GLYCANNIQUE
PARTIE
PEPTIDIQUE
Chane pepti di que l atral e
(pont i nterpepti di que)
CARBOXYPEPTIDASES
TRANSGLYCOSYLASES
TRANSPEPTIDASES
D-Alanine
D-Alanine
D-Alanine L-Alanine
Racmase
Priplasme
Figure 1. Schma simplifi de la synthse du peptidoglycanne
3

Spectre d'action

La fosfomycine est active sur les staphylocoques ( l'exception de
Staphylococcus saprophyticus), sur certains bacilles Gram positif comme
Propionibacterium spp., et sur les bacilles Gram ngatif arobies comme les
entrobactries ( l'exception des Klebsiella spp.), Pseudomonas aeruginosa et
Acinetobacter baumannii.
Espces rsistantes (ou prsentant une sensibilit rduite cet antibiotique) : les
bactries anarobies, les entrocoques, les corynbacteries, les lgionelles, les
germes intracellulaires (Chlamydiae, Rickettsies), les mycoplasmes, les
mycobactries.

Indications

Les indications de la fosfomycine sont restreintes : infections urinaires non
compliques en traitement monodose (par voie orale), infections svres germes
rsistants (par voie parentrale). La fosfomycine doit tre associe un autre
antibiotique pour viter l'mergence de mutant rsistant.


2) Glycopeptides

Les glycopeptides (vancomycine et ticoplanine) sont des molcules de
grande taille qui ne peuvent pas traverser la membrane externe des bactries
Gram ngatif.












Mode d'action

Ils agissent sur les bactries Gram positif en se fixant sur les prcurseurs
du peptidoglycane comportant le dipeptide D-alanyl-D-alanine. Les glycopeptides
forment un complexe avec les dipeptides D-alanyl-D-alanine prsents dans la
paroi en formation. Du fait de lencombrement strique, les dcarboxylases,
transglycosylases et des transpeptidases impliques dans la synthse de la paroi
sont inhibes.
Les glycopeptides ont un effet bactricide.

Spectre antibactrien

Le spectre antibactrien de ces molcules est limit aux bactries Gram




comycine
Structure chimique de la
vancomycine
4

positif (arobies ou anarobies).

Indications

L'utilisation des glycopeptides est limite aux traitements des infections
svres (bonne diffusion tissulaire l'exception des mninges) dues des
bactries Gram positif rsistantes ou chez des patients qui sont allergiques aux
autres classes d'antibiotiques. Ils ne sont pas absorbs par le tube digestif. Leur
action systmique ncessite une administration par voie parentrale. La
vancomycine possde une indication par voie orale : le traitement des diarrhes et
colites pseudomembraneuses Clostridium difficile.
Ces mdicaments sont nphrotoxiques et veinotoxiques.

3) !-Lactamines

Structure chimique

Possdent un cycle !-lactame dans leur structure chimique (Figure 2). En
fonction de l'htrocycle associ au cycle !-lactame, on distingue les pnicillines,
les cphalosporines, les carbapnems, et les monobactames.
De plus, en fonction des chanes latrales R1 et/ou R2 (Figure 2), il existe
plusieurs types de pnicillines : la pnicilline G, la pnicilline V, les pnicillines
M, les carboxypnicillines, les acyluridopnicillines (Tableau 1), et plusieurs
types de cphalosporines : les cphalosporines de premire, de seconde et de
troisime gnrations, et les cphalosporines zwittrioniques, appeles
abusivement cphalosporines de quatrime gnration (Tableau 2).

Mode d'action

Les !-lactamines inhibent la dernire tape de la synthse du
peptidoglycane. Par analogie structurale avec le dipeptide D-alanyl-D-alanine,
elles inhibent les PLP (protines liant la pnicilline) qui se trouvent sur la face
externe de la membrane cytoplasmique. Les PLP sont des enzymes
(transglycosylase, transpeptidase, ou carboxypeptidase) qui synthtisent la paroi.

Les !-lactamines ont un effet bactricide


Spectre antibactrien

Le spectre antibactrien des !-lactamines est variable. Il dpend de l'affinit
pour les PLP, de la capacit traverser la membrane externe pour atteindre les
PLP localises dans l'espace priplasmique (espace dlimit par la membrane
externe et la membrane cytoplasmique), et des !-lactamases (enzymes
hydrolysant les !-lactamines) naturellement production par certaines espces
bactriennes (Tableau 1 et 2) (voir cours sur les mcanismes de rsistance aux
antibiotiques).

O
N
S
N
COOH O
N
COOH
OH
R1
R1
O
N
N
R2
R1
O
N
N
S
COOH
R2
R1
cycle pname
caractristique des PENICILLINES
cycle pnme
caractristique des CARBAPENEMES
cycle cphme
caractristiquedes CEPHALOSPORINES
monobactame
caractristique des MONOBACTAMES
cycle !-lactame
Figure 2. Structures simplifies des diverses !-lactamines
Le cycle !-lactame qui caractrise les !-lactamines, est en rouge. En fonction de la nature de l'htrocycle accoci
au cycle !-lactame, on distingue les pnicillines, les cphalosporines, les monobactames, et les carbapnmes.
5

Tableau 1. Spectre des principales pnicillines ( l'exception des associations comportant un inhibiteur de !-lactamases) vis--vis des
principales bactries (de phnotype sauvage) rencontres en pathologie humaine.

Groupes de
pnicillines
Molcules
Pntration au travers de la
membrane des bacilles Gram
ngatif arobies non exigeants
(entrobactries, Pseudomonas
spp., Acinetobacter spp, etc...)

Rsistance aux !-
lactamases
d

Spectre antibactrien (parmi les bactries de phnotype
sauvage les plus frquemment isoles en bactriologie
clinique humaine)
Pnicilline G Benzyl benzathyl
pnicilline
aucune Streptocoques, Neisseria spp., BGP
a
, spirochtes
b
,
anarobies ( l'exception de ceux produisant des !-
lactamases ex : Bacteroides fragilis frquemment isol dans
les flores anarobies).
Pnicilline V Phnyl mthoxy
pnicilline
aucune Streptocoques, Neisseria spp., Haemophilus spp., BGP
a
,
spirochtes
b
, anarobies ( l'exception de ceux produisant
des !-lactamases ex : Bacteroides fragilis frquemment isol
dans les flores anarobies)
c
.
Pnicillines M Isoxazollyl
pnicillines :
-mticilline
-cloxacilline


-
(Pas de pntration)
Rsistance naturelle
ces pnicillines chez ces
espces
Rsistance l'hydrolyse
par les pnicillinases des
staphylocoques
Staphylocoques mti-S
c

Pnicillines A Aminopnicillines :
amoxicilline
ampicilline
+
aucune Streptocoques, Neisseria spp., Haemophilus spp., BGP
a
,
spirochtes
b
, anarobies ( l'exception de ceux produisant
des !-lactamases ex : Bacteroides fragilis frquemment isol
dans les flores anarobies), entrobacterie du groupe 1.
d

carboxy-
pnicillines
Ticarcilline
+
Rsistance l'hydrolyse
par les cphalosporinases
produites bas niveau
Streptocoques, Neisseria spp., Haemophilus spp, BGP
a
,
spirochtes
b
, anarobies ( l'exception de ceux produisant
des !-lactamases ex : Bacteroides fragilis frquemment isol
dans les flores anarobies), entrobacterie du groupe 1 +3.
d

acylurido-
pniclline
Pipracilline
+
Rsistance l'hydrolyse
par les cphalosporinases
produites bas niveau
Strepto, Neisseria spp., Haemophilus spp, BGP
a
,
spirochtes
b
, anarobies ( l'exception de ceux produisant
des !-lactamases ex : Bacteroides fragilis frquemment isol
dans les flores anarobies), entrobacterie du groupe 1 +3.
d


a
, BGP : bacilles Gram positif arobies = Corynebacterium, Listeria
b
, spirochtes : trponme de la syphilis (Treponema pallidum), Borrelia burgdorferi,leptospire (Leptospira interrogans).
c
, Staphylocoque Meti-S = staphylocoque sensible la mticilline (absence de PLP-2a)
d

d
, voir cours sur les mcanismes de rsistance aux !-lactamines .
6

Tableau 2. Spectre des principales cphalosporines injectables vis--vis des principales bactries rencontres en pathologie humaine.
Gnration de
cphalosporines
Molcules Rsistance aux
!-lactamases
e

Spectre antibactrien (parmi les bactries de phnotype sauvage les plus
frquemment isoles en bactriologie clinique humaine)

Cphalosporines
de 1
ire
gnration
Cfalotine
Cfazoline
Rsistance aux
pnicillinases produites
bas niveau
Streptocoques ( l'exception des entrocoques), staphylocoques mti-S
d
,
Neisseria spp., Haemophilus spp., spirochtes
c
, anarobies ( l'exception de
ceux produisant des !-lactamases ex : Bacteroides fragilis frquemment
isol dans les flores anarobies)
e
, entrobactries du groupe 1+2.
e

Cphalosporines
spectre troit
Cphalosporines
de 2
nd
gnration
Cfuroxime
Cfoxitine
a

Rsistance aux
pnicillinases de bas et
haut niveaux
Streptocoques, staphylocoques mti-S
d
, Neisseria spp., Haemophilus spp.,
spirochtes
b
, anarobies ( l'exception de ceux produisant des !-lactamases
ex : Bacteroides fragilis frquemment isol dans les flores anarobies)
e
,
entrobactries du groupe 1+2.
e

Cphalosporines
de 3
ime
gnration
Cfotaxime
Ceftriaxone
Ceftazidime
b

Rsistance l'hydrolyse
des cphalosporinases
produites bas niveau

Staphylocoques mti-S
d
, streptocoques
b
( l'exception des entrocoques),
Neisseria spp., Haemophilus spp., spirochtes
c
, anarobies ( l'exception de
ceux produisant des !-lactamases ex : Bacteroides fragilis frquemment
isol dans les flores anarobies)
e
, entrobactries du groupe 1+2+3+4,
e
Pseudomonas aeruginosa (qui est naturellement sensible la ceftazidime
mais rsistant la cefotaxime et au ceftriaxone), Acinetobacter baumanni.

Cphalosporines
spectre tendu
Cphalosporines
zwittrioniques
Cfpime
Cefpirome
Rsistance l'hydrolyse
des cphalosporinases de
classe C mme produites
haut niveau
e

Staphylocoques mti-S
d
, streptocoques ( l'exception des entrocoques),
Neisseria spp., Haemophilus spp., spirochtes
c
, anarobies ( l'exception de
ceux produisant des !-lactamases ex : Bacteroides fragilis frquemment
isol dans les flores anarobies)
e
, entrobactries du groupe 1+2+3+4,
e
Pseudomonas aeruginosa (qui est naturellement sensible la ceftazidime
mais rsistant la cefotaxime et au ceftriaxone), Acinetobacter baumanni.
a
, la cfoxitine est une cphalosporine dont la structure chimique prsente une particularit. Son noyau !-lactam est additionn d'un groupement mthoxy qui
lui confre une rsistance certaines !-lactamases parmi lesquelles celle produite par Bacteroides fragilis (voir cours sur la rsistance aux antibiotiques).
b, la ceftazidime n'a aucune action sur les bactries Gram positif (streptocoques, staphylocoques, bactries anarobies Gram positif, etc...)
c
, spirochtes : syphilis (Treponema pallidum), Lyme (Borrelia burgdorferi), leptospire (Leptospira interrogans).
d
, Staphylocoques Mti-S = staphylocoques sensibles la mticilline (absence de PLP-2a)
e

e
, voir cours sur les mcanismes de rsistance aux !-lactamines .
7


Spectre d'action des monobactames

Une seule molcule dans ce groupe : l'aztronam. Action uniquement sur
les bactries Gram ngatif.

Spectre d'action des carbapnems

Large spectre d'action en raison de leur excellente pntration au travers
de la membrane externe des bactries Gram ngatif et de leur rsistance
l'action hydrolytique exerce par la plupart des !-lactamases. Le chef de file de ce
groupe est l'imipnem. C'est la plus ancienne et la plus prescrite des carbapnems.

Le spectre antibactrien de l'imipnem comporte les staphylocoques
sensibles la mticilline, les streptocoques (y compris les entrocoques), les
Neisseria spp., les Haemophilus spp., les anarobies (y compris les
Bacteroides fragilis), les entrobactries (y compris les souches produisant
des cphalosporinases et des !-lactamases spectre tendu (voir cours sur
les mcanismes de rsistance aux antibiotiques)), Pseudomonas aeruginosa,
et Acinetobacter baumannii.
Le mropnem et le doripnem ont une meilleure pntration au travers de
la membrane externe des bacilles Gram ngatif compar l'imipnem. Par
contre, le mropnem n'est pas actif sur les entrocoques, et certaines
espces d'entrobactries (Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella
morgannii, Providencia stuartii).
L'ertapnem a une diffusion au travers de la membrane externe rduite
compar aux autres carbapnems. Elle est naturellement inactive vis--vis
du Pseudomonas aeruginosa et de Acinetobacter baumannii qui ont
naturellement une permabilit membranaire rduite.




Association pnicillines et inhibiteurs de !-lactamases

Les !-lactamases (voir cours sur les mcanismes de rsistance aux
antibiotiques) sont des enzymes qui inactivent les !-lactamines en hydrolysant le
cycle !-lactame.
Il existe actuellement en France plusieurs spcialits pharmaceutiques
comportant l'association pnicilline et inhibiteur des !-lactamases (les inhibiteurs
de !-lactamases sont des substrats suicides qui se fixent de faon permanente sur
les !-lactamases) :

Amoxicilline (pnicilline A) + acide clavulanique (inhibiteur)
Ticarcilline (carboxypnicilline) + acide clavulanique (inhibiteur)
Pipracilline (acyluridopniclline) + tazobactam (inhibiteur)

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Les inhibiteurs permettent d'largir le spectre antibactrien des pnicillines.
Ces associations sont actives sur : les staphylocoques Mticilline sensible qui
produisent une pnicillinase, sur les Bacteroides fragilis (bacille Gram ngatif
anarobie du tube digestif frquemment responsable d'infections abdomino-
pelviennes), sur les entrobactries et les Haemophilus influenzae producteurs de
pnillinases.

Les !-lactamines usage hospitalier

Carbapnems (ex : Tienam"), l'association pipracilline + tazobactam
(Tazocilline"), ceftazidime (Fortum"), qui possdent des spectres antibactriens
soit trs larges (les deux premiers), soit cibls sur des germes typiquement
hospitaliers, comme le Pseudomonas aeruginosa (ex : Fortum").


B) ANTIBIOTIQUES ACTIFS SUR LES MEMBRANES


1) Les polymyxines

Les polymyxines sont constitues dun polypeptide cyclique et dun acide gras.














Mode d'action

Par leur extrmit hydrophobe (acide gras), ces antibiotiques pntrent
lintrieur de la membrane et sincorporent la couche lipidique alors que
lextrmit hydrophile (peptide cyclique) reste oriente vers lextrieur.
Dsorganisation de la structure membranaire et la mort de la cellule. Ces
molcules agissent sur la membrane externe essentiellement.

Spectre antibactrien

Le spectre antibactrien des polymyxines est limit aux bactries Gram
ngatif arobies : Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii,
entrobactries ( l'exception des Proteus spp., Morganella morgannii,
Providencia spp., Serratia spp.).
Acide gras
lipophile
Partie polypeptidique
cyclique
hydrophile

Structure chimique de la
colistine
9


Indications

Il existe actuellement deux spcialits commercialises contenant des
polymyxines
Polymyxine B : utilise en topique sous forme de collyre ou de solution
auriculaire
Polymyxine E (dnomme colistine) administre par voie injectable (effet
systmique) ou en arosol (dans le traitement des pneumopathies bacilles Gram
ngatif multirsistants).


2) Les lipopeptides

Les lipopeptides constituent une nouvelle classe dantibiotiques. Une
seule molcule commercialise : la daptomycine.



Mode daction

La daptomycine, qui ne pntre pas la membrane externe des bactries
Gram ngatif, agit en se fixant sur la membrane cytoplasmique des bactries
Gram positif. Formation de canaux ioniques, fuite de potassium et dune
dpolarisation membranaire.
La daptomycine est bactricide.

Spectre antibactrien et indications

Ses indications sont actuellement limites en France au traitement des infections
svres des tissus mous dues des bactries Gram positif multirsistantes.



II) ANTIBIOTIQUES ACTIFS SUR LADN


La rplication ou la transcription de lADN constituent une cible daction
pour des antibiotiques dont certains, comme les quinolones, sont largement
utiliss en clinique.
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A) INHIBITION DE LA REPLICATION

1) Quinolones


Structure des quinolones

Lacide nalidixique est le chef de file des quinolones de premire
gnration (Figure ci-dessous). Des modifications structurales ont permis
damliorer le spectre antibactrien et les proprits pharmacocintiques. La
principale modification repose sur la substitution dun atome de fluor en position
6 sur le noyau quinoline. Les molcules obtenues, les fluoroquinolones, ont une
meilleure pntration au travers de la paroi bactrienne ce qui permet dlargir
leur spectre vers les bactries Gram positif.
O
COOH
O
COOH
N
N
F
O
COOH
N
N
F
O
N
O
COOH F
N
6 6
7
7
6
7
Acide nalidixique
Ofloxacine
Ciprofloxacine
Moxifloxacine


Mode d'action

Inhibition rapide de la synthse de lADN par inhibition des topoisomrases II et
IV qui sont impliques dans le processus de rplication de l'ADN.

Les quinolones ont un effet bactricide.

Spectre antibactrien et indications

Les quinolones de premire gnration sont actives principalement sur les
bacilles Gram ngatif. Leurs indications thrapeutiques sont limites au
traitement des infections urinaires basses non compliques (elles ne sont
plus recommandes actuellement)
Les quinolones de deuxime gnration (premires fluoroquinolones mises
sur le march: ofloxacine, ciprofloxacine) sont indiques dans le
traitement des infections dues des bacilles Gram ngatif arobies
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(entrobactries, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii) ou
dues certains cocci Gram positif (staphylocoques), quelques soit la
localisation de l'infection (osseuses, mninges, crbrales, pulmonaires,
urinaires, des tissus mous...).
Les quinolones de nouvelles gnrations (fluoroquinolones nouvellement
introduites en thrapeutique : lvofloxacine, moxifloxacine) ont un spectre
antibactrien tendu par rapport aux premires fluoroquinolones vers les
streptocoques et les mycobactries. Leurs indications sont limites pour
l'instant au traitement des infections respiratoires.


2) Imidazols


Mode d'action et spectre antibactrien

Les imidazols (mtronidazole = Flagyl") sont des molcules dont laction
ncessite une rduction de leur groupement NO2 que seules les bactries
anarobies sont capables de raliser. Helicobacter pylori et Gardnerella vaginalis,
qui sont des bactries microarophiles, constituent des exceptions puisqu'elles
sont elles aussi capables d'effectuer cette rduction et sont sensibles aux
antibiotiques de ce groupe.
Les drivs rduits sont les produits biologiquement actifs qui se fixent sur
lADN et provoquent une oxydation suivie dune coupure des brins dADN.
L'action des imidazols est bactricide.

Indications

L'excellente pharmacocintique de ces molcules (diffusion dans tous les
tissus : osseux, crbraux, tissus mous etc...) permet leur utilisation dans les
traitement des infections profondes dues des germes anarobies.

3) Nitrofuranes


Mode d'action

Le mode d'action des nitrofuranes s'apparente celui des imidazols. Leur activit
ncessite une rduction de leur groupement NO2. Cependant, cette rduction est
ralise par les nitrorductases des bactries arobies. Les drivs rduits
provoquent des coupures et des mutations dans lADN et leur effet est
bactriostatique ou bactricide selon la dose.

Spectre antibactrien

Ces molcules agissent sur les cocci Gram positif et les entrobactries
Les indications des nitrofuranes sont limites au traitement de diarrhes
(furazolidone, nifuroxazide) ou aux traitement des infections urinaires basses non
compliques (nitrofurantone, hydroxymthylnitrofurantone).

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B) INHIBITION DE LA TRANSCRIPTION

1) Les ansamycines

Mode d'action

Les ansamycines se fixent sur la sous-unit ! de lARN polymrase des bactries
et empchent linitiation de la synthse des ARNm.
L'action des ansamycines est bactricide

Spectre antibactrien et indications

Il existe trois ansamycines disponibles en thrapeutique actuellement

La rifamycine SV qui nest active que sur les bactries Gram positif et sur
les coques Gram ngatif. Cet antibiotique est utilis sous forme de collyre
dans le traitement de certaines conjonctivites bactriennes.
La rifampicine qui prsente un spectre antibactrien largi vers certains
bacilles Gram ngatif (Brucella, Legionella, Haemophilus) et vers certaines
mycobacytries, dont Mycobacterium tuberculosis. L'excellente
pharmacocintique de cet antibiotique (absorption et diffusion), son action
bactricide et ses faibles CMI, permettent son utilisation dans le traitement
systmique d'infections svres Staphylococcus spp. et Mycobacterium
tuberculosis. Il doit toujours tre utilis en association pour viter l'mergence
de mutants rsistants.
La rifabutine qui pntre plus facilement au travers des parois trs
lipophiles de certaines mycobactries atypiques comme Mycobacterium avium
et Mycobacterium intracellulare. Elle est essentiellement utilise dans la
traitement des mycobactrioses atypiques toujours en association pour viter
l'mergence de mutants rsistants.


C) LES INHIBITEURS DE SYNTHESE

Lacide ttrahydrofolique intervient dans la synthse des purines et des
pyrimidines qui servent de prcurseurs dans la synthse de l'ADN. Sa synthse est
inhibe par les sulfamides et le trimthoprime.

Mode d'action

#) Sulfamides
Leur mode daction est li une inhibition de la dihydroptroate synthtase.
Laction des sulfamides est bactriostatique.

!) Diaminopyrimidine
Les 2-4-diaminopyrimidines, comme le trimthoprime, sont des analogues de
lacide dihydrofolique. Ils inhibent laction de la dihydrofolate rductase (figure
ci-dessous). Le trimthoprime est bactriostatique.
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Spectre antibactrien

#) Sulfamides
Les sulfamides ont un spectre large (ils sont cependant inactifs sur Enterococcus
spp., les mycobactries, Pseudomonas aeruginosa, les germes anarobies, les
spirochtes).

!) Diaminopyrimidines
Leur spectre est plus restreint que celui des sulfamides. Parmi les espces
bactriennes rsistantes, on peut citer Pseudomonas aeruginosa, Neisseria,
Campylobacter, les germes anarobies, les mycobactries, les spirochtes.

Indications

Les sulfamides et les diaminopyrimidines sont souvent administrs en association
sous la forme d'un mdicament (le Bactrim
TM
(DCI = cotrimoxazole) qui contient
le sulfamthoxazole (sulfamides) et le trimthoprime (diaminopyrimidine)).
Lassociation est synergique et souvent bactricide si la souche est sensible aux
deux molcules.
En raison de la bonne diffusion tissulaire de ces antibiotiques et de leur spectre
assez large, cette association peut tre indique dans le traitement des infections
urinaires, digestives, respiratoires, osseuses, crbrales (listriose et nocardiose
neuromninge) etc...



III) ANTIBIOTIQUES INHIBITEURS DE LA SYNTHESE DES
PROTEINES

La traduction des ARNm en protines seffectue au niveau des ribosomes.


A) ACTION SUR LA SOUS-UNITE 30S DU RIBOSOME

1) Aminosides

Mode d'action

Les aminosides (ou aminoglycosides) pntrent dans le cytoplasme au
travers de la membrane cytoplasmique grce aux enzymes qui constituent la
chane respiratoire.
Ces molcules se fixent ensuite sur leur cible qui est constitue par la sous-
unit 30S des ribosomes. Cette fixation provoque une altration de la structure du
ribosome et la survenue d'erreurs durant la traduction.
Les aminosides ont une action bactricide

Spectre antibactrien
Les aminosides sont des antibiotiques large spectre : ils agissent sur la
plupart des germes arobies (bacilles Gram ngatif arobies, ex :
14

entrobactries, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii,
Haemophilus spp, Brucella spp.; sur les bacilles Gram positif arobies, ex :
Listeria monocytogenes ; sur les cocci Gram positif arobies, ex :
staphylocoques ; sur les mycobactries).
Par contre, ils sont naturellement inactifs vis--vis des germes anarobies, qu'ils
s'agissent d'anarobies stricts, comme Clostridium perfringens, Bacteroides
fragilis, ou de germes anarobies arotolrants, comme les streptocoques, qui sont
dpourvus de chanes respiratoires mais possdent des enzymes de dtoxification
de radicaux libres oxygns leur permettant de survivre en prsence d'oxygne.
Dans les deux cas, l'absence de chane respiratoire ne permet pas le transport actif
des aminosides dans le cytoplasme de la bactrie.
Si les aminosides sont inactifs en monothrapie vis--vis des streptocoques,
ils exercent contre ces bactries une action synergique en association avec des
antibiotiques inhibiteurs de la synthse de la paroi (!-lactamines, glycopeptides).
En effet, en dgradant la paroi, les !-lactamines et les glycopeptides facilitent la
pntration passive des aminosides au travers de la membrane cytoplasmique.

Indications

Les aminosides (gentamicine, tobramycine, kanamycine, streptomycine,
netilmicine, ispamicine, amikacine, spectinomycine) ne sont pas absorbs par
voie digestive. Ils sont utiliss soit par voie locale sous forme de collyre, soit par
voie gnrale sous forme de prparations injectables.
Ils sont indiqus dans le traitement de nombreuses infections (tissus mous,
pulmonaires, abcs crbraux Listeria monocytogenes, infections osto-
articulaires, rnales, abdominales) par contre ils diffusent mal dans la prostate,
dans les tissus ncross mal vasculariss, et n'ont intrinsquement aucune action
sur les infections dues des germes anarobies (voir mode d'action).
Les aminosides ont une toxicit rnale et auditive. Ils sont souvent utiliss
en association avec un autre antibiotique pendant une dure limite.


2) Ttracyclines

La ttracycline est le chef de file de cette classe thrapeutique (figure ci-
dessous). Les autres cyclines actuellement commercialises (doxyclycline,
minocycline) se distinguent de la ttracycline par des substitutions chimiques.


15

O O
O
OH
N
OH
N H
2
OH OH
O H
O
O
OH
N
OH
N H
2
OH
NH
2
N
N
O
OH O
Ttracycline
Tigcycline
1
2
3
4
7
8
9


Mode d'action

Les cyclines pntrent dans le cytoplasme et inhibent la sous unit 30S des
ribosomes.
Les ttracyclines sont des antibiotiques bactriostatiques.

Spectre antibactrien

Les ttracyclines ont un large spectre antibactrien comprenant les cocci
Gram positif (streptocoques, staphylocoques), les bacilles Gram ngatif (la plupart
des entrobactries), les bactries intracellulaires (Chlamydia spp., Rickettsia spp.),
les spirochtes et les mycoplasmes.
Par contre ils sont inactifs sur les Pseudomonas aeruginosa, sur la plupart
des mycobactries ( l'exception de certaines mycobactries croissance rapide
comme Mycobacterium fortuitum et certaines mycobactries croissance semi-lente
comme Mycobacterium marinum).

Indications

Leurs indications sont limites en raison de leur action bactriostatique. Ils
sont essentiellement prescrits dans le traitement des infections causes par des
germes intracellulaires.

3) Les glycylcyclines

La tigcycline est le seul reprsentant commercialis appartenant cette classe
d'antibiotiques. Cette molcule drive de la minocycline par la substitution de
l'hydrogne en position 9 par un groupement butylglycylamido, ce qui lui confre
une rsistance certains mcanismes d'efflux auxquels les ttracyclines sont
sensibles (figure ci-dessus).

Mode d'action
Le mode d'action de la tigcycline est identique celui des ttracyclines.
Il s'agit d'un antibiotique bactriostatique.

Spectre d'action

Le spectre d'action de la tigcycline est largi par rapport celui des
16

ttracyclines, notamment vers certaines bactries multirsistantes qui ont acquis des
mcanismes de rsistance (efflux) contre les ttracyclines. La tigcycline agit sur les
cocci Gram positif (staphylocoques y compris les staphylocoques Mti-R,
streptocoques, entrocoques y compris les entrocoque Vanco-R), sur certains
bacilles Gram ngatif parmi lesquels certaines espces d'entrobactries comme
Escherichia coli (y compris certaines souches productrices de !-lactamases
spectre tendu). D'autre part, la tigcycline agit sur les germes anarobies, y compris
Bacteroides fragilis.
Par contre, cette molcule est inconstamment active vis--vis de certaines
espces d'entrobactries, comme Enterobacter spp., vis--vis des Acinetobacter
baumannii, et elle est inactive vis--vis de Pseudomonas aeruginosa et de certaines
espces d'entrobactries, comme Proteus spp.


Indication

La tigcycline est un nouvel antibiotique dont les seules indications
actuellement sont le traitement des infections nosocomiales abdominales ou des
tissus mous dues une flore polymicrobienne comprenant des germes
multirsistants.


B) ACTION SUR LA SOUS-UNITE 50S DU RIBOSOME


4) Macrolides et apparents

Les macrolides, lincosamides, streptogramines, ktolides, sont apparents
par leur spectre dactivit, leur mcanisme daction et les mcanismes de
rsistance.

Structure chimique

Malgr des modes d'action similaire, ces molcules possdent des structures
chimiques diffrentes.

#) Les macrolides

Les macrolides sont constitus par un macrocycle porteur d'une fonction
lactone, sur laquelle viennent se greffer deux ou plusieurs sucres dont l'un
est amin.
17

O
O
O
O
O
OH O H
O
O H
O
N O H
N
N
N
O
O
O
O
OH
N O H
O
O
N
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Erythromycine
Tlithromycine

L'rythromycine est le chef de file des macrolide.
Les macrolides sont classs en fonction de la taille de leur macrocycle :
- 14 atomes : rythromycine (figure), roxithromycine, clarithromycine.
- 15 atomes : azithromycine
- 16 atomes : spiramycine (figure ci-dessous).

O
O
O
O
O
O
OR
O
N
CHO
O
OH
N
OH
O
OH
Structure de la spiramycine
cycle
16 sommets

!) Les ktolides, drivs des macrolides :
Les ktolides constituent une classe de composs antibiotiques drivs
des macrolides : ce sont des 3-kto-macrolides (figure ci-dessus). Les
ktolides sont des drivs semi-synthtiques de l'rythromycine (macrocycle
14 atomes), qui comportent une fonction ctone en position C-3 la place
du sucre de type L-cladinose (en position C-3), d'o le terme de ktolides.
La tlithromycine est le seul ktolide commercialis actuellement.

18

$) Les lincosamides
Actuellement, en France, seule la clindamycine est commercialise
parmi les lincosamides. Cette molcule ne prsente pas de communaut
structurale avec les macrolides.
%) Les streptogramines (ou synergistines)
Mlanges complexes de 2 types de molcules agissant en synergie:
streptogramines A (macrolactones polyinsaturs) et les streptogramines B
(polypeptides cycliques).
Il existe actuellement deux spcialits commercialises : la
prystinamycine qui est extraite de Streptomyces pristinaespiralis et le
Synercid
TM
qui est un driv semi-synthtique de la pristinamycine.


Dnomination
commerciale
Dnomination
commune internationale
(DCI)
Streptogramine A Streptogramine B Voie
d'administration
Pyostacine
TM
Pristinamycine Pristinamycine II Pristinamycine I Orale
Synercid
TM
- Dalfopristine Quinupristine Injectable

Mode d'action

Les macrolides, les lincosamides, et la streptogramine B se fixent sur la
sous-unit 50S. Ils inhibent la synthse protique.

Le mode d'action des ktolides fait intervenir une liaison la sous-unit 50S
comme les macrolides conventionnels, mais il existe galement un deuxime site
d'interaction avec cette mme sous-unit 50S, ce qui explique la persistance de
l'activit des ktolides vis--vis des souches bactriennes qui ont dvelopp des
mcanismes de rsistances vis--vis des macrolides.
L'action de ces composs (macrolides, lincosamides, streptogramine B, ktolides)
est bactriostatique.

La fixation de la streptogramine A sur la sous-unit 50S augmente l'affinit
entre le ribosome et la steptogramine B, ce qui renforce l'action antibactrienne de
cette dernire molcule.
La streptogramine A et la streptogramine B, pris isolment, entranent une
bactriostase par blocage rversible de la synthse protique. Le mlange des
deux composants est bactricide.

Spectre antibactrien des macrolides, ktolides, lincosamides, synergistines

Le spectre antibactrien de ces molcules regroupe les cocci Gram positif
arobies (staphylocoques, streptocoques), les bacilles Gram positif arobies
(corynbacteries), les cocci Gram ngatif arobies (Neisseria spp.), certains
bacilles Gram ngatif (Legionella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter
19

spp.), les mycoplames et les bactries intracellulaires (Chlamydia spp. et
Rickettsia spp.).
Les Haemophilus spp. ne sont pas sensibles ces antibiotiques sauf aux
synergistines qui restent actives.
Les macrolides et les ktolides ne sont pas utiliss dans le traitement des
infections dues des germes anarobies, alors que les lincosamides
(clindamycine) sont des antibiotiques de choix dans le traitement de ces infections
(la clindamycine est active vis--vis des germes anarobies y compris les bacilles
Gram ngatif comme Bacteroides fragilis).
Les bacilles Gram ngatif non exigeants (entrobactries, Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter baumannii) sont naturellement rsistants tous ces
antibiotiques. Cette rsistance naturelle est due une absence de pntration au
travers de la membrane externe constitue de lipopolysaccharides.

Indications

Elles sont varies. Globalement, les macrolides et ktolides sont utiliss
dans le traitement des infections respiratoires et ORL; certains macrolides sont
utiliss dans le traitement de certaines infections sexuellement transmissibles, la
clindamycine est utilise dans le traitement des infections des tissus mous et
osseux (trs bonne diffusion osseuse de cet antibiotique) notamment lorsque des
germes anarobies sont impliqus; les synergistines sont utiliss dans le traitement
des infections respiratoires, ORL, cutanes, des tissus mous. Le Synercid
constitue une alternative thrapeutique dans le traitement des pneumopathies et
infections des tissus mous dues des cocci Gram positif multirsistants.


6) Les oxazolidinones

Le linzolide est le seul reprsentant de cette classe thrapeutique.

Mode daction

Inhibition de la synthse protique bactrienne. Le linzolide se fixerait
sur un site du ribosome 50S, dans la phase initiale de la traduction protique,
empchant l'assemblage ultrieur avec la sous unit 30S. Ce mcanisme d'action
tant unique, il n'existe pas de rsistance croise avec d'autres familles
d'antibiotiques.

Spectre antibactrien

Le spectre du linzolide couvre essentiellement les bactries Gram
positif. S'il est bactricide vis--vis des streptocoques, il n'est que bactriostatique
sur les staphylocoques et les entrocoques. Le linzolide est actif sur les bacilles
Gram positif tels que Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Nocardia
spp., Actinomyces spp., et Mycobacterium tuberculosis.

Indications

Depuis son introduction rcente en thrapeutique, le linzolide est indiqu
20

dans le traitement des pneumopathies et des infections cutanes et des tissus
mous. En raison de son cot et de sa toxicit (hmatopotique, neurologique), le
linzolide est essentiellement utilis comme alternative dans le traitement des
infections dues des bactries Gram positif multirsistants (ex: staphylocoques
mti-R, entrocoques Vanco-R).


8) Phnicols

Le chloramphnicol et le thiamphnicol sont les deux seuls reprsentants de cette
classe thrapeutique.

Mode d'action

Le chloramphnicol et le thiamphnicol se fixent prfrentiellement sur le
site A au niveau de la sous-unit 50S (site proche mais diffrent de celui de la
clindamycine et des macrolides).
L'action des phnicols est bactriostatique.

Spectre antibactrien

Les phnicols ont un spectre large comprenant la plupart des cocci Gram
ngatif, des bacilles Gram ngatif, des anarobies et des germes intracellulaires.

Indications

En raison de sa toxicit (hmatopotique), le chloramphnicol n'est plus
utilis en France que sous forme de collyre. Le thiamphnicol (qui prsente une
toxicit moins importante que celle du chloramphnicol) est commercialis sous
forme de comprims et de prparation injectable. Il est indiqu dans les infections
germes rsistants aux autres antibiotiques. L'excellente pharmacocintique de
ce produit (bonne diffusion tissulaire : os, mninges; pntration intracellulaire) et
son large spectre antibactrien permettent son utilisation ventuelle dans une
grand nombre d'infections.

9) Acide fusidique

Lacide fusidique est un antibiotique de nature strolique et hydrophobe.

Mode d'action

L'acide fusidique inhibe la synthse peptidique en stabilisant le complexe
ribosome-facteur dlongation.
L'acide fusidique exerce faible concentration un effet bactriostatique,
plus forte concentration un effet bactricide sur les germes Gram positif, en
particulier Staphylococcus aureus.

Spectre

21

En raison de son caractre hydrophobe, l'acide fusidique ne traverse pas la
membrane externe des bactries Gram ngatif. Cet antibiotique n'est actif que
sur les germes Gram positif.

Indications

L'acide fusidique est utilis comme antistaphyloccique en association avec
un autre antibiotique.
22

TABLEAU RECAPITULATIF MODE D'ACTION DES ATB
Cible mode d'action Type d'action Spectre
Fosfomycine Inhibition de la
synthse de la paroi
Inhibition de la
pyruvyltransfrase
Bactricide Staphylocoques,
Entrobactries,
Pseudomonas
aeruginosa
Glycopeptides
(vancomycine,
ticoplanine)
Inhibition de la
synthse de la paroi
Fixation sur les 2 derniers
acides amins (D-alanine)
constituant le prcurseur
du peptidoglycane =>
encombrement strique.
Bactricide Bactries Gram
positif
!-Lactamines
(pnicillines,
cphalosporines,
monobactam,
carbapnems)
Inhibition de la
synthse de la paroi
Fixation et inhibition des
PLP
Bactricide Variable
voir tableau 1
Polymyxines
(ex : colistine)
Altration de la
membrane externe
Bactricide Bactries Gram
ngatif
Fluoroquinolones (FQ) Inhibition de la
synthse de l'ADN
Inhibition des
topoisomrases II et IV
Bactricides Staphlocoques
Entrobactries
Pseudomonas
aeruginosa
Nouvelles FQ :
extension du spectre
vers les streptocoques
Imidazols
ex : mtronidazole
Coupure des brins
d'ADN
les imidazols rduits se
fixent sur l'ADN et
provoquent oxydation et
coupure des brins d'ADN
Bactricidie Anarobies strictes, et
Helicobacter pylori
(germe microarophile)
Rifampicine Inhibition de la
transcription
Inhibition de l'ARN
polymrase
Bactricide Staphylocoques
Mycobactries
Lgionelles
Bactrim"
= sulfamthoxazole
(groupe des sulfamides)
+ trimtoprime (groupe
des diaminopyrimidines)
Inhibition de la
synthse de l'ADN
Les sulfamides inhibent la
dihydroptroate
synthtase
Les diaminipyrimidines
inhibent la dihydrofolate
rductase
isolment,
sulfamides et
diaminopyrimidines
sont
bactriostatiques.
En association, ils
sont bactricides
Entrobactries,
staphylocoques,
Listeria
Aminosides Inhibition de la
synthse protique
Fixation sur la sous-unit
30S du ribosome
Bactricides Actifs sur la plupart des
Germes arobies
(Staph, entrobactries,
Pseudomonas,...)
Inactifs sur les
anarobies
Ttracyclines Inhibition de la
synthse protique
Fixation sur la sous-unit
30S
Bactriostatiques surtout Chlamydiae et
Rickettsies
Macrolides et apparents Inhibition de la
synthse protique
Fixation sur la sous-unit
50S
Bactriostatiques
sauf la
Pristinamycine
Streptocoques,
staphylocoques,
legionelles,
Haemophilus (pour la
pristinamycine),
Chlamydiae
Oxazolidinones
(Linzolide)
Inhibition de la
synthse protique
Inhibition de l'assemblage
des sous-units 30S et 50S
Bactricide sur les
streptocoques,
bactriostatique sur
les staphylocoques
et les entrocoques
Action sur les bactries
Gram positif
Phnicols Inhibition de la
synthse protique
Fixation sur la sous-unit
50S
Bactriostatique Large spectre mais peu
utiliss en systmique
en raison de leur
toxicit
Acide Fusidique Inhibition de la
synthse protique
Stabilisation du complexe
Ribosome/facteur
d'longation
Bactriostatique
faible dose,
bactricide forte
dose
Staphylocoques

23

MECANISMES DE RESISTANCE AUX
ANTIBIOTIQUES (DCEM1)



Sommaire


I) Gnralits


A Support gntique de la
rsistance aux antibiotiques

p. 24
B) Principaux mcanismes de
rsistance aux antibiotiques


p. 24
II) Les mcanismes de rsistance par grandes familles dantibiotiques

A) Rsistance aux !-lactamines

p. 26
B) Rsistance aux aminosides

p. 31
C) Rsistance aux quinolones

p. 32
D) La rsistance aux glycopeptides

p. 33
E) La rsistance aux macrolides

p. 34
F) La rsistance aux autres classes
dantibiotiques

p. 35


24



MECANISME DE RESISTANCE AUX
ANTIBIOTIQUES




Dr Hedi Mammeri,
MCU-PH,
Service de Bactriologie, CHU Amiens





I) GENERALITES


A) SUPPORT GENETIQUE DE LA RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES


La rsistance est un caractre phnotypique qui peut tre naturel ou acquis. La
rsistance naturelle concerne toutes les souches d'une espce bactrienne. Elle
dtermine un phnotype sauvage. Sur le plan molculaire, les gnes de rsistance
naturelle sont d'origine chromosomique. La rsistance chromosomique est un
caractre permanent transmissible aux cellules filles lors de la rplication
bactrienne.
La rsistance acquise ne concerne qu'une partie des souches d'une espce
bactrienne. L'acquisition d'un nouveau mcanisme de rsistance rsulte soit d'une
mutation dans un gne chromosomique soit de l'acquisition d'un gne
extrachromosomique port par un plasmide conjugatif ou par un bactriophage
(Figure 3).


B) PRINCIPAUX MECANISMES DE RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES


Trois catgories de mcanismes de rsistance aux antibiotiques (Figure 4).

1) Diminution de la quantit d'antibiotique atteignant la cible

a) Baisse de la permabilit membranaire

La baisse de la permabilit membranaire (de la membrane externe) concerne
essentiellement les bactries Gram ngatif. Des modifications affectant la
quantit ou la qualit des porines membranaires (protines enchsses dans la
25

membrane externe formant des canaux transmembranaires) peuvent rduire la
concentration de l'antibiotique au niveau de son site d'action.

b) Systmes d'efflux

Les systmes d'efflux sont constitus de protines jouant le rle de pompe
capables d'expulser l'antibiotique prsent dans l'espace priplasmique ou dans le
cytoplasme hors de la cellule.
Les systmes d'efflux peuvent tre spcifiques d'un antibiotique ou d'une classe
thrapeutique (ex : protine CmlA qui excrte les phnicols) ou se comporter
comme des systmes de rsistance multiple confrant une rsistance plusieurs
groupes d'antibiotiques.

2) La modification de la cible

a) Modifications quantitatives

L'absence de paroi chez les bactries du genre Mycoplasma est responsable de
leur rsistance naturelle aux !-lactamines. L'hyperproduction de dihydroptroate
synthtase et de dihydrofolate rductase confre une rsistance aux sulfamides et
au diaminopyridines, respectivement.

b) Modifications qualitatives

La modification de la structure de la cible peut diminuer son affinit pour
l'antibiotique. C'est un phnomne de rsistance acquise frquent qui concerne la
rsistance aux !-lactamines (PLP modifies du pneumocoque), la rsistance aux
fluoroquinolones (mutations des topoisomrases II et IV), la rsistance aux
ansamycines (mutations de la sous unit ! de l'ARN polymrase), la rsistance
aux macrolides et antibiotiques apparents (mthylation de la sous-unit 50S des
ribosomes), la rsistance aux glycopeptides (modification de la structure du
prcurseur du peptidoglycane).

c) Protection de la cible

Il s'agit d'une protection rversible de la cible. Ce type de mcanisme est illustr
par la rsistance de type Qnr aux quinolones. Ces protines protgent les
topoisomrases II et IV en empchant la fixation ultrieure des quinolones.


3) Inactivation de l'antibiotique

C'est un mcanisme frquemment dcrit parmi les souches cliniques.
L'inactivation de l'antibiotique est catalyse par des enzymes qui peuvent soit
hydrolyser la molcule dantibiotique (ex : !-lactamines) soit modifier sa
structure en substituant de nouveaux groupements chimiques (ex : aminosides).

Cette liste n'est pas exhaustive. D'autres exemples seront dtaills dans les
chapitres ci-dessous.

Mutati on ( ) du gne chromosomi que ( )
naturel l ement prsent dans l 'espce
bactri enne
Chromosome
bactri en
Nouveau gne de
rsi stance
Pl asmi de conj ugati f
Pntrati on du pl asmi de
par conj ugai son
Di vi si on cel l ul ai re
Cellule f ille sans plasmide de rsistance.
La rsistance plasmidique peut tre
perdue. Par contre, le gne
chromosomique mut est transmis
toutes les cellules f illes. C'est un
caractre permanent
Di vi si on cel l ul ai re
Possibilit d'intgration du gne de
rsistance plasmidique dans le
chromosome par des phnomnes
de recombinaison homologue, de
transposition.
Figure 3. Reprsentation schmatique de l'acquisition de nouveaux marqueurs de rsistance
Systme defflux
Cytoplasme
Membrane cytoplasmique
Membrane externe
porine
Antibiotique
Inacti vati on
enzymati que
de
l 'anti bi oti que
1
5
2
3
Ci bl e normal e
de l 'anti bi oti que
Ci bl e modi fi e
de l 'anti bi oti que
Figure 4. Reprsentation schmatique des diffrentes mcanismes de rsistance aux antibiotiques
(1) l a perte de pori nes entrave l a pntrati on de l 'anti bi oti que dans l a bactri e ; (2) L'anti bi oti que peut tre i nacti ver par l 'acti on
d'une enzyme; (3) La modi fi cati on de l a ci bl e empche l a fi xati on de l 'anti bi oti que; (4) La protecti on de l a ci bl e empche l a
fi xati on de l 'anti bi oti que; (5) l es systmes d'effl ux provoque une excrti on de l 'anti bi oti que hors de l a cel l ul e.
4
Ci bl e protge
26



II) LES MECANISMES DE RESISTANCE PAR GRANDES
FAMILLES D'ANTIBIOTIQUES


A) RESISTANCE AUX !-LACTAMINES


1) Absence ou perte de permabilit membranaire (concerne les bactries
Gram ngatif)

a) Absence naturelle de permabilit membranaire

Certaines !-lactamines, comme la pnicilline G, la pnicilline V, les pnicillines
M, ne peuvent pas traverser les membranes externes constitues de
lipopolysaccharides (comme la membrane externe des entrobactries, de
Pseudomonas aeruginosa, de Acinetobacter baumannii).

b) Perte de permabilit membranaire acquise

#) Perte de permabilit membranaire chez Pseudomonas aeruginosa

La rsistance par impermabilit est illustre par la mutation impliquant un
dficit en porine OprD rendant les souches rsistantes l'imipnem. En effet,
cette porine psente la particularit d'tre spcifique aux carbapnems.


2) La rsistance aux !-lactamines due la production de PLP de faible
affinit (concerne essentiellement les bactries Gram positif)

a) Rsistance naturelle

Certains genres bactriens (Listeria spp., Enterococcus spp.) prsentent
naturellement une rsistance aux cphalosporines spectre tendu
(cfotaxime, cfpime) en rapport avec des PLP peu affines pour ces
antibiotiques.
Toutes les bactries Gram positif sont rsistantes l'aztronam
(monobactam) et la ceftazidime (cphalosporine de troisime gnration)
en rapport avec des PLP de faible affinit pour ces antibiotiques.

b) Rsistance acquise

Rsistance acquise par hyperproduction d'une PLP sans affinit pour les !-
lactamines. Ce mcanisme est dcrit chez Enteroccus faecium.
L'hyperproduction de sa PLP5, qui prsente naturellement une faible affinit
pour les !-lactamines, confre une rsistante de haut niveau pour toutes les
!-lactamines.
27

Rsistance acquise par modification des PLP. Ce mcanisme est dcrit
principalement chez Streptococcus pneumoniae. La modification des PLP
correspond l'acquisition, par transformation, de fragments d'ADN codant
pour des PLP appartenant des espces commensales du rhynopharynx (ex :
Steptococcus sanguis, Streptococcus mitis). Une recombinaison homologue
permet ensuite lintgration des fragments dADN dans le gnome de la
souche rceptrice donnant naissance un gne mosaque comportant des
fragments du gne sauvage de l'espce (par exemple Streptococcus
pneumoniae) et du gne d'espces voisines intrinsquement moins sensibles
la pnicilline. Le gne mosaque code pour une PLP hybride d'affinit
diminue la pnicilline, responsable d'une augmentation des CMI des
pnicillines (pnicilline G, amoxicilline) et, plus rarement, des CMI des
cphalosporines (cfotaxime, ceftriaxone).
Rsistance acquise par production d'une nouvelle PLP sans affinit pour les
!-lactamines. Cest le mcanisme de rsistance exprim par les souches de
staphylocoques rsistantes la mticilline (souches Mti-R). Par
transposition, ces souches ont acquis le gne mecA qui code pour une
nouvelle PLP, dnomme PLP2a. Cette protine, sans affinit pour les !-
lactamines, confre une rsistance de haut niveau pour toutes les
pnicillines, cphalosporines et carbapnems (Rsistance toutes les !-
lactamines).


3) La rsistance aux !-lactamines par inactivation enzymatique

C'est le plus frquent mcanisme de rsistance aux !-lactamines. Il est repose
sur la production denzymes, les !-lactamases, qui hydrolysent le cycle !-lactame
(Figure 5).

Figure 5. Hydrolyse dune molcule de type pnicilline (A) en acide
pnicillinoque (B) (inactif) par les -lactamases (ex : pnicillinase). La
liaison amide clive par les -lactamases est indique par une flche rouge.

a) Classification des !-lactamases

Il existe plusieurs centaines de !-lactamases qui se distinguent par leur structure
protique, et leur spectre d'hydrolyse (pnicillinases, cphalosporinases,
carbapnmases...).

28

- Pnicillinases (trs frquentes) : elles hydrolysent les pnicillines mais
pargnent la plupart des cphalosporines (sauf les C1G=cphalosporines de
premire gnration), les monobactams, les carbapnems. Elles sont
sensibles aux inhibiteurs (acide clavulanique et tazobactam).

- !-lactamases spectre tendu (BLSE) (frquentes) : elles hydrolysent
toutes les !-lactamines sauf les carbapnems. De plus, les BLSE sont
sensibles aux inhibiteurs (acide clavulanique (augmentin") et tazobactam
(tazocilline")).

-Cphalosporinases (dnomme aussi AmpC) (trs frquentes): elles
hydrolysent prfrentiellement les cphalosporines, mais leur spectre inclus
aussi les pnicillines et les monobactams qui sont plus faiblement
hydrolyss. Ces enzymes sont rsistantes aux inhibiteurs. Elles sont
produites par les entrobactries du groupe 3 (Tableau 2), Pseudomonas
aeruginosa. Le phnotype de rsistance confr par ces enzymes dpend de
leur niveau de production : Cphalosporinases de bas niveau ou de haut
niveau (Tableau 2).

- Carbapnmases (rares): ces enzymes prsentent un spectre qui est
caractris par une hydrolyse importante des carbapnems. Toutes les !-
lactamines sont hydrolyses l'exception de l'aztronam.

29

Tableau 1. Phnotypes de rsistance habituels confrs par les !-lactamases.



Pnicillines


Cphalosporines


Monobactam


Carbapnem

Aminopnicillines


Carboxypnicllines

Acyluridopnicillines

Cphalosporines
spectre troit

Cphalosporines spectre
tendu




Type de
!-Lactamases

Amoxicilline

Amoxicilline+
acide
clavulanique


Ticarcilline

Ticarcilline+
acide
clavulanique

Pipracilline

Pipracilline+
tazobactam

Cfalotine
(C1G)

Cfuroxime
(C2G)

Cfotaxime,
ceftazidime
(C3G)

Cfpime
(cphalosporine
zwittrionique)

Aztronam

Imipnem


Pnicillinases

R

I/S

R

I/S

I/R

I/S

S/I/R

S

S

S

S

S
Cphalosporinases
de classe C
produites bas
niveau

R R S S S S R R S S S S
Cphalosporinases
de classe C
produites haut
niveau
R R I/R I/R I/R I/R R R I/R S I/R S
!-Lactamases
spectre tendu
(BLSE)
R S R S I/R S R R I/R I/R I/R S
Carbapnmases
(metallo !-
lactamases de
classe B)
a

R R R R R R R R I/R I/R S R
a
, Phnotype confr par une carbapnmase chez une souche de Pseudomonas aeruginosa
30



b) Rsistance naturelle ou acquise et support gntique des !-lactamases

") Rsistance naturelle

La plupart des !-lactamases naturelles sont d'origine chromosomique. Beaucoup
d'espces de bacilles Gram ngatif produisent naturellement des !-lactamases. Parmi
les principales espces impliques en bactriologie clinique :

! Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii produisent naturellement une
cphalosporinase.
! Bacteroides fragilis (le germe le plus frquemment responsable d'infections parmi
les bactries anarobies strictes) produit naturellement une BLSE.
! Les entrobacteries. Elles peuvent tre divises en plusieurs groupes en fonction
du type de !-lactamases produites (Tableau 2).


Tableau 2. Classification des espces d'entrobactries en fonction de la !-lactamase
naturellement produite.


Groupe 1

Groupe 2

Groupe 3

Groupe 4
(rare)

Exemples :
Escherichia
coli, Shigella
spp.,
Salmonella
enterica,
Proteus
mirabilis

Klebsiella
pneumoniae,
Citrobacter koseri

Enterobacter
aerogenes,
Enterobacter cloacae,
Citrobacter freundii,
Morganella morganii,
Hafnia alvei


Yersinia
enterocolitica

Type de !-
lactamase
produite

Aucune

Pnicillinase


Cphalosporinase de
classe C (ces enzymes
sont rgules et
produites naturellement
bas niveau ; elles sont
donc inductibles)

Pnicillinase +
cphalosporinase
de classe C



!) La rsistance acquise

La rsistance acquise provient soit de l'acquisition de gnes exognes codant pour une
!-lactamase, soit de mutations dans des gnes chromosomiques provoquant une
modification du niveau d'expression de la !-lactamase (ex : hyperexpression de la
cphalosporinase chromosomique).

Acquisition de gnes exognes

Les gnes exognes sont majoritairement plasmidiques. Dans certains cas, ils
peuvent s'intgrer dans le chromosome de la bactrie partir du plasmide par
transposition. Lacquisition de gnes exognes est rpandue en bactriologie
clinique notamment chez les bacilles Gram ngatif :
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! Pnicillinases
! Cphalosporinases plasmidiques acquises par des souches dentrobactries
(gnralement exprimes haut niveau)
! BLSE (!-lactamases spectre tendu). Ces !-lactamases ont un impact
important en bactriologie clinique. A l'exception des carbapnems, elles
confrent une rsistance toutes les !-lactamines utilises en traitement
curatif. D'autre part, elles sont associes un risque pidmique important.
Effectivement, les bactries productrices de BLSE sont responsables
dpidmies nosocomiales et communautaires.
! Carbapnmases plasmidiques acquises par des souches de Pseudomonas
aeruginosa. Mcanisme rare.


Mutations de gnes chromosomiques

Mutations responsables de l'hyperproduction de la !-lactamase

Ces mutations peuvent affecter soit le promoteur du gne de la !-lactamase soit
un gne servant rguler son expression. Cest un mcanisme de rsistance
acquise frquemment observ parmi les souches dentrobactries du groupe 3.
Des mutations dans les gnes servant rguler la synthse de la cphalosporinase
chromosomique vont conduire une hyperproduction constitutive de lenzyme.
Ces souches acquirent une rsistance aux cphalosporines de troisime gnration
(ceftazidime, cfotaxime, ceftriaxone), laztronam, et prsentent une sensibilit
diminue la ticarcilline et la pipracilline (Tableau 2).


B) RESISTANCE AUX AMINOSIDES

1) Rsistance par impermabilit membranaire (rsistance naturelle frquente)

Les bactries anarobies (anarobies strictes ou anarobies arotolrantes), qui sont
naturellement dpourvues de chane respiratoire, sont naturellement rsistantes aux
aminosides (voir cours sur mode d'action des antibiotiques). Cependant, dans le cas des
streptocoques et des entrocoques, la synergie entre les aminosides et les antibiotiques
agissant sur la synthse du peptidoglycane est conserve permettant leur utilisation en
bithrapie.

2) Rsistance par modification de la cible (rsistances acquises rares)

-Mutations conduisant une altrations structurales de l'ARN 16S qui constitue la
sous-unit 30S du ribosome (cible des aminosides). Ces mutations sont rares.
- Mthylation de l'ARN16S : modification de l'ARN16S par une enzyme d'origine
plasmidique responsable d'une rsistance de haut niveau tous les aminosides. Rares en
France.

3) Rsistance par inactivation enzymatique (frquent)

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C'est le mcanisme de rsistance le plus frquemment dcrit. Il repose sur l'action de
trois groupes d'enzymes, les aminosides-phosphotransfrases (APH), les aminosides-
nuclotidyl transfrases (ANT), et les aminosides-actyl transfrases (AAC), qui
catalysent la phosphorylation des groupements hydroxyles (OH), la nuclotidylation des
groupements hydroxyle, et l'actylation des groupements amins (NH2),
respectivement.
Les aminosides dont la structure chimique est modifie perdent leur activit
antibactrienne.
Ces enzymes inactivatrices sont majoritairement acquises par des plasmides.



C) RESISTANCE AUX QUINOLONES

1) Rsistance naturelle aux quinolones

Les cocci Gram positif sont naturellement rsistants aux quinolones de premire
gnration qui ne peuvent pas traverser leur paroi paisse. Les Streptocoques sont peu
sensibles aux plus anciennes fluoroquinolones (norfloxacine, ofloxacine, ciprofloxacine)
par contre ils sont sensibles aux nouvelles fluoroquinolones (lvofloxacine,
moxifloxacine). Pseudomonas aeruginosa est naturellement rsistant aux quinolones de
premire gnration, cette espce est sensible in vitro aux fluoroquinolones, comme la
norfloxacine, lofloxacine, la lvofloxacine, la ciprofloxacine. Cependant les CMI
modales des souches sauvages de Pseudomonas aeruginosa sont leves pour la
norfloxacine, lofloxacine, et la lvofloxacine (environ 1 mg/L). Leur utilisation est
donc impossible in vivo en raison du risque lev de slectionner un mutant rsistant.
Les CMI modales sont basses pour la ciprofloxacine (0,125 mg/L) qui reste la seule
fluoroquinolone utilisable dans le traitement des infections P. aeruginosa.

2) Les mcanismes de rsistance acquis

a) Rsistance acquise aux quinolones par perte de permabilit membranaire (Rare)

La perte de plusieurs porines membranaires provoque une rduction modre de la
sensibilit aux quinolones (rsistance de bas niveau).

b) Rsistance acquise aux quinolones par phnomnes d'efflux (Rare)

La majorit des systmes d'efflux dcrits chez les bacilles Gram ngatif sont des
systmes de rsistance multiple. L'hyperexpression de ces systmes d'efflux,
conscutive des mutations dans les gnes rgulateurs, conduit une rsistance de bas
niveau aux quinolones hydrophiles, comme la norfloxacine et la ciprofloxacine.
Chez les bactries Gram positif, il existe des systmes d'efflux spcifiques, comme
NorA, capables de confrer un bas niveau de rsistance aux quinolones.

c) Rsistance acquise aux quinolones par modification de la cible (Frquent)

Cest le mcanisme de rsistance aux quinolones le plus frquemment dcrit. Des
mutations dans les gnes chromosomiques peuvent conduire des modifications
structurale du site de fixation des quinolones dans la topoisomrase II ou de la
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topoisomrase IV, responsables d'une perte d'affinit de ces enzymes pour cette classe
d'antibiotiques.

d) Rsistance acquise aux quinolones par protection de la cible (Rare)

Il sagit dun mcanisme de rsistance rcemment dcouvert dans des souches
dentrobactries. Il repose sur la production de protines appeles Qnr (pour quinolone
resistance) dorigine plasmidique et possdent toutes une structure tertiaire
pseudohlicodale similaire celle de lADN. Ces protines se fixent sur les
topoisomrases II et IV en comptition avec lADN empchant la fixation ultrieure des
quinolones.


D) LA RESISTANCE AUX GLYCOPEPTIDES

1) La rsistance naturelle (Rare)

Le prcurseur du peptidoglycane de certaines espces bactriennes n'est pas constitue
dans sa partie C terminale par le dipeptide D-Ala-D-Ala (D-alanine-D-alanine) qui est la
cible des glycopeptides (voir cours sur mode d'action des antibiotiques). Ces espces
sont Leuconostoc spp., Erisypelothrix rusiopathiae, pour lesquelles la rsistance aux
glycopeptides est de haut niveau, et certaines espces d'enterocoques comme
Enterococcus gallinarum, Enterococcus flavescens, Enteroccocus casseliflavus, pour
lesquelles la rsistance est de bas niveau (ce sont des bactries rarement isoles en
bactriologie clinique).

2) La rsistance acquise (frquent car pidmique)

Il faut distinguer la rsistance acquise qui est due la production d'enzymes d'origine
plasmidique et concerne essentiellement des souches d'entrocoques (appeles souches
ERV = Entrocoques Rsistants la Vancomycine) et la rsistance non enzymatique qui
concerne certaines souches de staphylocoques (ex: souches GISA = Glycopeptides
intermediate Staphylococcus areus).

a) Rsistance acquise mdie par des enzymes

C'est un mcanisme de rsistance complexe qui rsulte de l'expression de plusieurs
gnes organiss sous la forme d'un opron (srie de gnes orients dans le mme sens
dont l'expression dpend d'un unique promoteur). Cet opron est localis dans un
transposon (systme de mobilisation de gnes de rsistance) qui peut tre port par un
plasmide conjugatif, ce qui amplifie le risque de dissmination de ces marqueurs de
rsistance.
Il existe 5 types de mcanismes de rsistance enzymatiques acquis, VanA (le plus
frquent), VanB, VanD, VanE, et VanG, qui possdent globalement des structures
gntiques et un mode d'action similaires.
L'opron vanA (le plus frquent) comporte plusieurs gnes dont les actions sont
synergiques. Ces gnes codent pour des protines permettant l'induction de la rsistance
en prsence de glycopeptides, la synthse d'un prcurseur anormal du peptidoglycanne
(qui comporte dans sa partie C-terminale un dipeptide D-Alanine-D-Lactate la place
du dipeptide D-Alanine-D-Alanine habituel), et l'hydrolyse du prcurseur normal.
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Les niveaux de rsistance confrs par l'opron vanA la vancomycine et la
ticoplanine sont levs. La rsistance de type vanA a t dcrite essentiellement chez
les entrocoques (surtout Enterococcus faecium).
Lopron vanB (moins frquent en France) confre un niveau variable de rsistance
la vancomycine (la sensibilit la ticoplanine nest pas altre), lopron vanD (moins
frquent) confre une rsistance de niveau modr la vancomycine et la ticoplanine,
tandis que les oprons vanG et vanE (moins frquent) confrent un bas niveau de
rsistance la vancomycine (la sensibilit de la ticoplanine nest pas modifie).

b) Rsistance acquise non enzymatique

Cette rsistance concerne les souches de staphyloques, plus frquemment les
staphylocoques coagulase ngative que les staphylocoques dors (ces souches sont
dnommes GISA pour glycopeptides intermediate sensibility Staphylococcus aureus).
Elle confre une rsistance de bas niveau la ticoplanine (CMI entre 16 et 64 mg/L)
tandis que la sensibilit la vancomycine reste inchange. Son mcanisme reste encore
indtermin, probablement d'origine chromosomique (paississement de la paroi).


E) RESISTANCE AUX MACROLIDES

1) Rsistance acquise par modification de la cible

a) Modification enzymatique de la cible (frquent)

Ce mcanisme de rsistance est li la production de mthylases dont les gnes erm
(erythromycin ribosome methylase) sont plasmidiques ou chromosomiques. Les
mthylases catalysent la mthylation de l'ARN23S qui compose la sous-unit du
ribosome 50S (cible des macrolides). Cette modification empche la fixation des
macrolides, des lincosamides et des streptogramines B. Seule la streptogramine A, qui
se fixe sur un site diffrent, n'est pas touche. En cas de mthylation du ribosome,
l'association de la streptogramine A et de la streptogramine B conserve une action
bactriostatique mais perd son activit bactricide.
Chez les staphylocoques, les gnes erm peuvent confrer soit un phnotype de
rsistance inductible ou constitutif. Les souches prsentant un phnotype inductible
(phnotype MLSb inductible) sont rsistantes uniquement aux macrolides en C14 et en
C15, comme l'rythromycine, la roxithromycine, la clarithromycine, l'azithromycine, car
ces molcules se comportent comme des inducteurs de la synthse de la mthylase. Les
souches prsentant un phnotype constitutif (MLSb constitutif) sont rsistantes tous
les macrolides, aux lincosamides. mais elles restent sensibles lassociation
streptogramine A + streptogramine B, dont laction est bactriostatique.
Chez les streptocoques et les entrocoques, l'expression du gne erm est
majoritairement inductible. A la diffrence des staphylocoques, tous les macrolides en
C14, C15 et C16 ( l'exception de la tlithromycine qui est un ktolide) et les
lincosamides se comportent comme des inducteurs enzymatiques. Ainsi, le mcanisme
de type erm chez les streptocoques confre une rsistance aux macrolides, aux
lincosamides, mais pargnent la tlithromycine et les synergistines, qui conservent une
action bactricide.

b) Modifications non enzymatiques de la cible (trs rare)
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Des mutations dans les gnes codant pour l'ARN23S ou pour des protines
ribosomales peuvent provoquer une perte d'affinit de lantibiotique pour sa cible. Ce
mcanisme de rsistance reste rare.

c) Rsistance acquise par systme d'efflux (assez frquent)

Les mcanismes defflux sont capables dexcrter les macrolides en C14 et en C15. Ils
confrent un bas niveau de rsistance (I/R) ces antibiotiques. Ces mcanismes de
rsistance, qui sont acquis par certaines souches de staphylocoques ou de streptocoques,
sont un peu moins frquemment observs que les mthylases de type Erm.


F) RESISTANCE AUX AUTRES CLASSES D'ANTIBIOTIQUES

1) Rsistance aux phnicols (antibiotiques peu utiliss)

Deux types de mcanismes peuvent confrer une rsistance aux phnicols
(chloramphnicol, thiamphnicol) : linactivation enzymatique de l'antibiotique ou les
systmes d'efflux.

2) Les ttracyclines

La rsistance provient de mcanismes d'efflux ou de modification de la cible
ribosomale.

3) Rsistance aux ansamycines (frquent)

Cette rsistance est due des mutations dans le gne rpo! qui code pour une sous
unit de l'ARN polymrase. Ces mutations conduisent une diminution de l'affinit
pour l'antibiotique. La survenue des mutations dans l'ARN polymrase est frquente ce
qui ncessite l'utilisation de la rifampicine en association avec d'autres antibiotiques
pour prvenir la slection de mutants rsistants.

4) Rsistance au Linzolide (classe des oxazolidinones) (rares)

Les mutations dans les gnes rrl codant pour l'ARN23S peuvent conduire une
rsistance au linzolide.

5) Rsistance aux sulfamides et au trimthoprime

a) Rsistance aux sulfamides

Chez les streptocoques, les staphylocoques, les Neisseria spp., la rsistance aux
sulfamides, essentiellement chromosomique, rsulte de modifications de la DHPS
(dihydroptroate synthtase) responsables d'une diminution de l'affinit pour
l'antibiotique.
Chez les entrobactries, le dterminisme gntique de la rsistance aux sulfamides est
essentiellement plasmidique. Cette rsistance repose sur la production de
dihydroptroate synthtases dont l'affinit pour les sulfamides est rduite.
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b) Rsistance au trimthoprime

La rsistance chromosomique au trimthoprime rsulte de modifications de la DHFR
(dihydrofolate rductase) responsables d'une perte d'affinit pour l'antibiotique. La
modification qualitative est souvent associe une hyperproduction de l'enzyme. La
rsistance chromosomique peut aussi rsulter d'une hyperproduction de systmes
d'efflux chez les bacilles Gram ngatif.
La rsistance plasmidique au trimthoprime est frquemment observe chez les
entrobactries. Elle repose sur la production d'une DHFR possdant une faible affinit
pour l'antibiotique.

6) Rsistance la Fosfomycine (antibiotique rarement utilis)

La rsistance acquise la fosfomycine est lie dans la majorit des cas des mutations
chromosomiques qui affectent les systmes de transport membranaires de l'antibiotique.
Cette rsistance survient frquemment ce qui justifie l'utilisation systmique de la
fosfomycine en association avec un autre antibiotique.

7) Rsistance lacide fusidique

La rsistance lacide fusidique est lie des mutations chromosomiques qui
modifient un facteur dlongation.