Introduccin

Uno de los descubrimientos ms relevantes en

Gastroenterologa ha sido el reconocimiento de Helicobacter
pylori como agente etiolgico de la lcera gastroduodenal. La
enfermedad ulcerosa pptica es un trastorno inflamatorio
crnico del estmago y el duodeno que afecta a una elevada
proporcin de la poblacin en algn momento de su
existencia. Esta elevada prevalencia condiciona unos costes
humanos y econmicos muy altos, a pesar de que la
mortalidad que comporta es en la actualidad muy escasa. En
su patogenia se han implicado a lo largo de la historia de la
medicina moderna factores como el estrs y la dieta; como
reminiscencia de esas hiptesis es todava frecuente la
prescripcin de restricciones dietticas a pacientes ulcerosos,
basadas ms en la costumbre que en la evidencia
experimental o clnica. Ms tarde surgi el concepto de que
la enfermedad ulcerosa estaba producida por los efectos
nocivos de las secreciones digestivas, y as los anticidos
constituyeron durante aos la base del tratamiento de esta
entidad. El aforismo sin cido no hay lcera se vio
reforzado a partir de la dcada de los setenta a raz del
desarrollo de frmacos antagonistas de los receptores H
2
de
la histamina y, ms recientemente, con la introduccin de los
potentes inhibidores de la bomba de protones. Estos avances
teraputicos comportaron un cambio fundamental en el
manejo de los pacientes ulcerosos, puesto que con ellos se
consigue la desaparicin de la sintomatologa y la
cicatrizacin de las lesiones en la prctica totalidad de los
individuos tratados. Sin embargo, la naturaleza crnica-
recidivante de la enfermedad obligaba, en la mayora de los
casos, a prescribir tratamientos crnicos o peridicos para
mantener a los pacientes asintomticos.
En este contexto, en 1983 Marshall y Warren efectuaron
las primeras descripciones de una bacteria que colonizaba la
mucosa gstrica de pacientes con gastritis crnica
1
. Estos
estudios iniciales se vieron seguidos de un nmero cada vez
mayor de publicaciones acerca del papel de H. pylori en
diversas entidades patolgicas del tracto gastrointestinal
superior. As, una vez superadas las reticencias iniciales,
debidas en gran parte a la ausencia de datos suficientemente
contrastados, en la actualidad est bien establecido que H.
pylori est implicado en la etiologa de la gastritis crnica y la
enfermedad ulcerosa no asociada al consumo de
antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el linfoma gstrico
de tipo MALT y el adenocarcinoma gstrico. A continuacin
se resumen los conocimientos actuales relativos a la
epidemiologa y la patogenia de la infeccin, mientras que
otros aspectos como el diagnstico y el tratamiento se
recogen en otros captulos de esta Unidad Temtica.
Medicine 2004; 9(2): 55-63 55 17
ACTUALIZACIN
Infeccin por
Helicobacter pylori.
Conceptos generales
J.I. Elizalde Frez
Servicio de Gastroenterologa.
Institut Clnic de Malalties Digestives.
Barcelona.
PUNTOS CLAVE
Epidemiologa.La prevalencia de la infeccin por
H. pylori es elevada y vara en funcin del nivel
socioeconmico.
El principal reservorio de la infeccin es el
hombre.
La transmisin se produce fundamentalmente a
travs de las vas fecal-oral y oral-oral.
Patogenia. La actividad ureasa permite a H. pylori
colonizar el medio cido y contribuye al dao
tisular a travs de mecanismos directos e
indirectos.
La protena VacA aumenta la permeabilidad del
epitelio gstrico a la urea.
CagA induce alteraciones en el control del ciclo
celular, adems de estimular la respuesta
inflamatoria.
La respuesta inflamatoria desencadenada por H.
pylori desempea un papel fundamental en la
patogenia de las lesiones asociadas a la
infeccin.
La infeccin por H. pylori promueve un infiltrado
linfocitario predominantemente de tipo Th-1.
H. pylori induce alteraciones en el control de la
secrecin gstrica.
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Aspectos microbiolgicos
H. pylori, inicialmente conocido como Campylobacter pylori-
dis o C. pylori, es un bacilo gramnegativo de morfologa
curvada o espirilar que posee la habilidad de colonizar la
mucosa gstrica humana con un elevado grado de adapta-
cin a ese medio (fig. 1). Esta capacidad viene determinada
por una serie de factores entre los que destaca su gran
movilidad, derivada de su morfologa y de la presencia de
flagelos en uno de sus polos, que le permite penetrar con re-
lativa facilidad a travs de la ca-pa de moco superficial;
adems, cuenta con la produccin de una elevada cantidad
de la enzima ureasa (en la que se basan algunos mtodos de
diagnstico de la infeccin) que le permite transformar la
urea en amonio, neutralizando as
la acidez gstrica a su alrededor.
Pertenecientes al mismo
gnero que H. pylori se han
descrito varios microorganismos
(tabla 1), la mayora de los cules
actan como patgenos en
diversas especies animales, en las
que ocasionan cuadros de gastritis,
enteritis, hepatitis, o cncer.
Todos ellos comparten una serie
de caractersticas comunes, entre
las que destaca su carcter
microaeroflico (son sensibles a
altas concentraciones de oxgeno)
y la necesidad de tiempos
prolongados de cultivo (3-6 das)
para su aislamiento, lo que en
parte explica por qu no se haba
identificado este microorganismo
con anterioridad. Esta aparente
indiferencia mostrada por la
humanidad durante dcadas hacia
uno de sus ms fieles patgenos se
ha visto compensada en los ltimos
aos con multitud de estudios
microbiolgicos, incluyendo la
reciente secuenciacin completa
de su material gentico.
Epidemiologa
H. pylori es uno de los grmenes
ms prevalentes en la humanidad
en su conjunto, afectando a una
poblacin similar o superior a la
que tiene caries dental. Este
hecho traduce, por un lado, su
elevada capacidad de colonizacin
y, por otro, su extraordinaria
adaptacin a un husped en el que
ocasiona, en la mayora de los
casos, un cuadro inflamatorio
crnico que no pone en peligro su
supervivencia. Sin embargo, la
prevalencia de la infeccin no es
uniforme, sino que existen
grandes variaciones en funcin de
las reas geogrficas analizadas
(fig. 2). Adems, tambin se ha
documentado la existencia de
diferencias significativas en
cuanto a la prevalencia de la infeccin entre zonas
geogrficamente muy prximas, probablemente debido a
diferencias en el nivel socioeconmico o las condiciones
generales de vida
2
. La existencia de esas diferencias
geograficas hacen que, en nuestro pas, las cifras de
prevalencia de infeccion por H. pylori oscilen entre el 20% y
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)
56 Medicine 2004; 9(2): 55-63 18
TABLA 1
Especies del gnero
Helicobacter
Helicobacter gstricos
H. pylori
H. bizzozzeronii (H. heilmanii)
H. mustelae
H. nemestrinae
H. rappini
H. muridarum
H. salomonis
H. felis
H. acinonyx
Helicobacter no gstricos
H. hepaticus
H. rappini
H. canis
H. fenalliae
H. cinaedi
H. muridarum
H. bilis
H. rodentium
H. cholecystus
H. westmeadii
H. parmetensis
H. pullorum
H. trogontum
Fig. 2. Prevalencia de la infeccin por H. pylori en diversas zonas geogrficas.
Fig. 1. Helicobacter
pylori.
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ms del 80% (tabla 2) En general,
en los pases subdesarrollados, la
colonizacin de los individuos se
produce de forma precoz, en la
infancia, y afecta a un porcentaje
de poblacin muy elevado, en
torno al 80%-90%. En las zonas
que disfrutan de mejores
condiciones de vida, la
prevalencia de la infeccin en la
infancia es muy baja, mientras
que entre los adultos se barajan
cifras del orden del 50%
3
(fig. 3).
Estas ltimas cifras de prevalencia
en los adultos ms que reflejar una progresiva ad-
quisicin de H. pylori a lo largo de la vida, probablemente
traducen las peores condiciones higinicas en las que
transcurri su infancia (efecto cohorte).
Aunque un reciente estudio epidemiolgico francs ha
descrito una menor tasa de infeccin en mujeres que en
varones
4
, en general no se ha apreciado que existan
diferencias en la prevalencia de la infeccin en funcin del
sexo. A pesar de las dificultades derivadas del impacto de
prcticas culturales y condiciones econmicas diferentes,
tambin se han obtenido algunas evidencias que sugieren
que la prevalencia de la infeccin por H. pylori podra
depender de factores raciales o tnicos
5
, presumiblemente
debido a posibles factores genticos condicionantes de una
mayor susceptibilidad. Tambin se ha sospechado la
existencia de una asociacin entre la infeccin por H. pylori y
determinadas ocupaciones laborales (personal de enfermera,
endoscopistas, matarifes), aunque la mayora de los estudios
no han logrado corroborar esta hiptesis.
El principal reservorio de H. pylori es el hombre, aunque
se han descrito posibles reservorios animales como los gatos
domsticos, cuya participacin en la propagacin de la
infeccin parece ser menor o nula
6
, o las ovejas
7
, que en
cualquier caso tendran un papel secundario en la
epidemiologa de la infeccin. De modo similar, a pesar de
que en condiciones de laboratorio las moscas pueden
mantener formas viables de H. pylori en su intestino, no se ha
documentado su aislamiento en insectos capturados en la
naturaleza ni se ha descrito ningn caso de transmisin al
hombre a travs de esta va
8
.
La elevada prevalencia de la infeccin y su distribucin
universal ha promovido la bsqueda y evaluacin de fuentes
ambientales de contaminacin. As, estudios experimentales
han puesto de manifiesto la capacidad de H. pylori de
sobrevivir en el agua; aunque su viabilidad en ese medio es
escasa, mediante tcnicas de reaccin en cadena de la
polimerasa (PCR) se ha logrado detectar su presencia en
fuentes acuticas destinadas al consumo humano
9
. Sin
embargo, otras evidencias epidemiolgicas descartan que el
agua acte como un vehculo importante en la transmisin
de la infeccin en las reas desarrolladas, aunque podra
suponer un mecanismo significativo en reas con menores
recursos. Tampoco parece probable que alimentos como la
leche de vaca o la carne, en los que se ha descrito la
deteccin de H. pylori, participen de forma relevante en la
transmisin de la infeccin. Por tanto, sta se produce casi
exclusivamente a partir de otros seres humanos infectados.
Existen argumentos a favor y en contra de las vas de
transmisin oral-oral, gstrica-oral y fecal-oral, y lo ms
probable es que todas ellas coexistan en diferentes grados.
As, H. pylori se ha aislado a partir de la saliva o la placa
dental en muchos estudios, aunque se ha descrito una escasa
correlacin entre este hecho y la presencia de colonizacin
gstrica
10
. Por otro lado, algunos laboratorios han logrado
cultivar formas viables de H. pylori a partir de muestras
fecales, aunque probablemente eso slo sera posible en
situaciones de trnsito rpido (diarreas, desnutricin,
consumo de laxantes) debido a los efectos antibacterianos de
las sales biliares y a la competicin por otras bacterias de la
flora intestinal
11
. Adems, H. pylori slo ha conseguido
aislarse a partir de muestras fecales frescas,
comprometindose rpidamente su viabilidad con la
desecacin de las mismas. Tambin se ha postulado la
existencia de una va de transmisin interpersonal a travs
del vmito, sobre todo en nios y de forma epid-
mica, durante episodios de infeccin aguda por esta bac-
teria
12
.
As, en la actualidad no existen suficientes evidencias
cientficas que permitan establecer el modo exacto de
transmisin de la infeccin por H. pylori, aunque hay datos
que apoyan cada una de las vas descritas. Sin que se pueda
descartar completamente la existencia de reservorios
externos, probablemente la transmisin ocurra a travs de
las diversas vas persona-persona mencionadas. De ese
modo, la va fecal-oral sera probablemente el mecanismo
de transmisin ms frecuente en las reas pobremente
desarrolladas que cuentan con malas condiciones higinicas,
mientras que en los pases ms avanzados predominara la
transmisin oral-oral. La transmisin a travs del vmito
INFECCIN POR HELICOBACTER PYLORI. CONCEPTOS GENERALES
Medicine 2004; 9(2): 55-63 57 19
TABLA 2
Prevalencia de infeccin
por Helicobacter pylori en
diversas reas
de Espaa
Palma de Mallorca 21%
Valencia 37%
Sabadell 39%
Asturias 49%
Madrid 53%
Guipzcoa 54%
Barcelona ciudad 60%
Guadalajara 84%
0 10 20 30 40 50 60 70 80
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Edad (aos)
Pases en desarrollo Pases desarrollados
Fig. 3. Prevalencia de la infeccin por H. pylori segn la edad en pases
desarrollados y en vas de desarrollo.
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(va gastrica-oral) posiblemente slo tenga relevancia entre
la poblacin peditrica.
Patogenia
La amplia disponibilidad de tcnicas de biologa molecular y
su extensa aplicacin al estudio de H. pylori ha permitido la
caracterizacin de diversas protenas y factores de
patogenicidad y virulencia, as como el establecimiento de
sus bases genticas. Puesto que la colonizacin de la mucosa
gstrica por H. pylori afecta a un porcentaje muy elevado de
la poblacin, pero slo una minora de ellos desarrollan
lcera, adenocarcinoma o linfoma gstrico MALT
13
,
numerosos estudios han intentado establecer la relacin
entre alguno de estos factores y la aparicin de dichas
lesiones. Sin embargo, cada vez se dispone de ms datos que
indican que H. pylori es un germen con una elevada
variabilidad gentica
14
, lo que dificulta que el anlisis de un
nico gen o factor de patogenicidad pueda poseer un valor
pronstico muy elevado. Por otro lado, diversas evidencias
indican que la aparicin de enfermedad ulcerosa no depende
slo de las caractersticas del germen, sino que en ella
desempean un papel muy importante determinados
marcadores de predisposicin gentica del husped como el
grupo sanguneo ABO, el estatus secretor o no secretor, o
determinados genes del sistema mayor de
histocompatibilidad
15
. A pesar de estas limitaciones, durante
los ltimos aos se ha evidenciado la relevancia clnica
derivada de los avances en el conocimiento de la biologa
fundamental de H. pylori y de los mecanismos implicados en
el dao ocasionado por su presencia en la superficie epitelial
gstrica. En la gnesis del dao epitelial se han involucrado
factores enzimticos y toxinas generadas por la bacteria que
actuaran de manera directa, aunque cada vez existen ms
datos que conceden a la respuesta inflamatoria
desencadenada por el germen un papel preponderante en la
induccin de las lesiones gastroduodenales. Tambin se
conocen cada vez con ms detalle las alteraciones en la
fisiologa de la secrecin cida gstrica asociadas a la
colonizacin de la mucosa por H. pylori y su contribucin al
desarrollo de lesiones ulcerosas o
neoplsicas.
Factores de patogenicidad y
virulencia
de H. pylori
Entre los factores determinantes de la
capacidad de la bacteria para colonizar la
mucosa gstrica y adaptarse al medio cido
(factores de virulencia) destacan su movilidad,
las actividades ureasa y catalasa, y su
capacidad de adhesin a las clulas
epiteliales gstricas (tabla 3)
La movilidad de H. pylori, conferida por
su forma espirilar y la presencia de flagelos
en uno de sus polos, es un factor esencial en la colonizacin
de la mucosa gstrica, de forma que las variantes no
flageladas resultan incapaces de colonizar la mucosa de
cerdos gnotobiticos. Se han descrito variaciones allicas en
los genes que codifican las subunidades de la flagelina (flaA y
flaB) que podran comportar diferencias en la movilidad de
las cepas de H. pylori
10
, aunque no ha podido demostrase que
esta variabilidad posea relevancia clnica. Sin embargo, se
han descrito hasta 40 protenas relacionadas con la
regulacin, la secrecin y el ensamblaje de la estructura
flagelar codificadas por los genes flbA, flgE, flgK, flgD, motA,
motB, o fliS
16
.
La ureasa, localizada en el citosol y la membrana
bacteriana, permite a H. pylori generar amonio a partir de la
urea, con lo que el entorno inmediato de la bacteria se
convierte en un medio relativamente alcalino. Su presencia
parece fundamental para permitir la colonizacin gstrica y,
aunque se han descrito diversas variantes de los genes que la
codifican
17
, no se han observado cambios en la virulencia del
germen relacionados con este factor. La presencia de una
elevada actividad catalasa en todas las cepas de H. pylori
confiere al germen la capacidad de protegerse frente a la
accin de radicales libres de oxgeno, especialmente perxido
de hidrgeno, generados por los neutrfilos en la mucosa
gstrica. El papel de otras enzimas bacterianas como
neuraminidasa, fucosidasa o superxido-dismutasa ha sido
menos explorado y no se conoce con precisin su influencia
en el poder patgeno de H. pylori.
La capacidad de adhesin de H. pylori al epitelio gstrico
debera ser considerado ms como un factor de
patogenicidad que de virulencia. De hecho, nicamente una
pequea proporcin de Helicobacter se adhiere a la superficie
epitelial, mientras que la mayora permanece en la capa de
moco. Las molculas bacterianas implicadas en la adhesin
son diversas y no todas bien conocidas, aunque
recientemente se ha caracterizado la adhesina que
interaccionara con el antgeno Lewis
b
. Sin embargo, la
contribucin de este antgeno expresado en el epitelio
gstrico en la adhesin de H. pylori sigue siendo un tema
controvertido. Su participacin podra contribuir a explicar
la mayor prevalencia de lcera pptica en pacientes del
grupo sanguneo 0 y no-secretores, aunque
datos recientes sugieren que el papel de
esta molcula como receptor de la adhesion
bacteriana es limitado
18
. Sin embargo,
algunas cepas de H. pylori poseen la
capacidad de secretar antgenos similares a
Lewis
b
(Lewis
x
, Lewis
y
), que po-
dran estar implicados en la patogenia de la
infeccin al
desencadenar fenmenos autoinmunes.
Entre las observaciones que ponen de
manifiesto la importancia patogentica de
la adhesividad de Helicobacter destaca el
hecho de que la intensidad de los
fenmenos de adhesin de H. pylori al
epitelio gstrico est relacionada con la
gravedad de las lesiones histolgicas. La
unin de la bacteria al epitelio comporta
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)
58 Medicine 2004; 9(2): 55-63 20
TABLA 3
Factores de patogenicidad
y virulencia de
Helicobacter pylori
Movilidad (flagelinas)
Ureasa
Catalasa
Adhesinas
Lipasas
Proteasas
Alcohol deshidrogenasa
Lipopolisacrido
Protena CagA
Citotoxina vacuolizante VacA
Islote de patogenicidad cag
Protena activadora de
neutrfilos (HP-NAP)
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modificaciones del citoesqueleto de la clula epitelial que
conducen a la formacin de pedestales y fosforilacin de
tirosinas en protenas celulares adyacentes, de forma similar
a lo que ocurre en la infeccin por Escherichia coli
enteropatgeno. Asimismo, induce la secrecin por la clula
epitelial de interleucina-8 (IL-8), citocina con un papel
prominente en la repuesta inflamatoria asociada a la
colonizacin por H. pylori.
Adems de la capacidad de adhesin al epitelio gstrico,
en la patogenia de la lesin epitelial inducida por H. pylori
tambin se han involucrado diversas enzimas (como la
ureasa, lipasas y proteasas), el lipopolisacrido (LPS)
bacteriano, o diversas toxinas (CagA, VacA), que constituyen
los factores de patogenicidad mejor caracterizados de esta
bacteria.
La ureasa, adems de permitir la colonizacin bacteriana,
contribuye de manera significativa al dao tisular asociado a
la infeccin a travs de mecanismos directos e indirectos. Por
una parte, la reaccin del amonio con agua produce
hidrxidos de amonio que ejercen un efecto vacuolizante
directo sobre las clulas epiteliales gstricas. Sin embargo
diversas evidencias experimentales sugieren que los efectos
nocivos ms prominentes derivados de la ureasa se producen
a travs de su capacidad de estimular la respuesta inmune. La
ureasa constituye el componente proteico ms abundante de
H. pylori y posee una elevada capacidad inmungena;
adems, podra actuar como quimiotctico para leucocitos, y
activar monocitos y neutrfilos promoviendo la formacin y
liberacin de radicales libres de oxgeno que ayudaran a
amplificar y perpetuar la respuesta inflamatoria local
19
. La
reaccin entre el amonio y el cido hipocloroso producido
por los leucocitos activados da lugar a la formacin de
metabolitos como hidroxilamina o monocloramina que
podran asimismo contribuir al desarrollo de la lesin celular
producida por la infeccin.
La principal accin de las fosfolipasas A
2
y C existentes
en todas las cepas de H. pylori consiste en la degradacin de
los fosfolpidos que componen la barrera mucosa gstrica,
disminuyendo la hidrofobicidad y aumentando la
susceptibilidad al dao celular. Sin embargo, tambin actuan
sobre los fosfolpidos de la membrana de las culas epiteliales
gstricas liberando cido araquidnico, que puede ser
biotransformado en leucotrienos, factor activador
plaquetario (PAF), o lisolecitina. Estos productos poseen una
capacidad ulcerognica directa y pueden contribuir al dao
epitelial actuando como mediadores de la respuesta
inflamatoria.
La alcohol deshidrogenasa de H. pylori es capaz de
producir cantidades significativas de acetaldehdo, que a su
vez puede formar aductos con protenas de la mucosa
gastroduodenal, interfiriendo con los mecanismos de defensa
y contribuyendo as al dao inducido por el germen.
Adems, la oxidacin de acetaldehido a acetato comporta la
formacin de radicales libres de oxgeno que podran estar
implicados en los fenmenos de peroxidacin lipdica
descritos en la mucosa gstrica de pacientes colonizados por
Helicobacter
20
. En cuanto a la transcendencia de la actividad
proteoltica detectada en H. pylori y a la que inicialmente se
concedi un importante papel patogentico, en la actualidad
se sabe que es menor o nula.
El lipopolisacrido (LPS) de H. pylori se caracteriza por
poseer un escaso efecto inmungeno, lo que podra
contribuir a la perpetuacin de la infeccin. Adems,
participa en la unin de la bacteria a la laminina y se ha
involucrado en la elevacin de los niveles de pepsingeno I
presente en la mayora de los pacientes con lcera duodenal.
La similitud de su estructura qumica con los antgenos
Lewis ofrece otro posible mecanismo a travs del cual el LPS
puede participar en la patogenia de la infeccin.
Uno de los factores de patogenicidad de H. pylori mejor
caracterizados es la citotoxina vacuolizante VacA. A pesar de
que no todas las cepas de H. pylori expresan actividad de esta
toxina in vitro, el gen vacA est presente en todas ellas.
Estudios experimentales efectuados en animales de
laboratorio indican que VacA desempea un papel
prominente en la induccin del dao epitelial causado por la
infeccin. Con posterioridad se han descrito variantes
allicas del gen vacA que afectan al pptido seal (s1a, s1b y
s2) y a la regin central de la protena (m1 y m2), que se
correlacionan con la capacidad de producir citotoxina y
enfermedad ulcerosa. Ms recientemente, en un estudio
efectuado en biopsias gstricas humanas se ha demostrado
que los fenmenos inflamatorios iran ligados a la regin s
del gen, mientras que la intensidad de la lesin epitelial
dependera de la regin m
21
. Este y otros estudios sugieren
un mayor riesgo de desarrollo de enfermedad ulcerosa
pptica en caso de infeccin por cepas s1a de H. pylori. La
secuenciacin completa del genoma de H. pylori ha puesto de
manifiesto la existencia de otro gen vac
14
, aunque no se han
efectuado estudios que permitan establecer su papel en la
patogenia de la enfermedad ulcerosa. Adems de su efecto
vacuolizante, VacA es capaz de inducir fenmenos de
apoptosis en lneas celulares en cultivo a travs de sus efectos
sobre la mitocondria y la liberacin de citocromo c, y se ha
postulado un efecto directo sobre los mastocitos en los que
inducira la liberacin de diversas citocinas
proinflamatorias
22
. Sin embargo, uno de los papeles
recientemente descritos para VacA implica a esta protena en
la adaptacin de H. pylori a su microambiente. Asi, VacA
aumenta la permeabilidad de las clulas del husped a la urea
creando en ellas canales transmembrana que permiten la
disfusin pasiva de la urea. De esa forma, la presencia de la
toxina aumenta la disponibilidad de urea, lo que
probablemente contribuye a justificar la mayor capacidad
que presentan las cepas VacA positivas para colonizar a sus
huspedes
23
.
Junto a VacA, otro de los supuestos factores de
patogenicidad ms prominentes de H. pylori es, sin duda, la
protena CagA. Los estudios iniciales revelaron que sta se
hallaba presente en prcticamente la totalidad de las cepas
aisladas en pacientes afectos de enfermedad ulcerosa,
mientras que este porcentaje era muy inferior en individuos
con gastritis crnica. Este hallazgo, asociado al hecho de que
la expresin de CagA coincida en la mayora de los casos con
la existencia de actividad vacuolizante (VacA), promovi la
clasificacin de las cepas de H. pylori en dos tipos, I y II, en
funcin de la presencia o ausencia de ambos factores de
patogenicidad. Adems, la expresin de la citotoxina CagA se
INFECCIN POR HELICOBACTER PYLORI. CONCEPTOS GENERALES
Medicine 2004; 9(2): 55-63 59 21
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ha asociado con niveles elevados de IL-8, citocina con un
papel fundamental en los fenmenos inflamatorios asociados
a la infeccin por H. pylori. Sin embargo, estudios efectuados
con posterioridad han puesto en entredicho el papel de CagA
como factor de patogenicidad; as, la produccin de IL-8
inducida por cepas cagA, obtenidas por mutacin, es similar
a la desencadenada por colonias no mutadas cagA+; por otro
lado, algunos estudios clnicos no han observado diferencias
en la prevalencia de infeccin por cepas de H. pylori CagA+
entre pacientes afectos de gastritis crnica o lcera pptica.
Algunas de estas divergencias se han intentado explicar
estudiando la expresin de otros genes, como picA/picB
ligados a cagA. En la actualidad se sabe que el gen cagA forma
parte de un islote de patogenicidad que contiene otros
muchos genes (entre los que se incluyen picA/picB), muchos
de los cuales presentan homologa con translocasas,
permeasas o protenas flagelares de otros microorganismos.
La produccin de IL-8 no depende de cagA, aunque s de
varios segmentos codificantes de protena del islote de
patogenicidad cag, en el que, adems, existen secuencias que
probablemente estn involucradas en procesos de
transposicin que justifican la elevada variabilidad en el
genoma de H. pylori. Ello hace que, a pesar de que la
expresin de CagA pueda considerarse un marcador de
patogenicidad al revelar la existencia del islote de
patogenicidad cag, los efectos biolgicos con los que se ha
correlacionado puedan depender de otros genes no siempre
coincidentes.
Recientemente se han caracterizado los efectos de CagA
sobre fosfatasas implicadas en la regulacin del ciclo celular.
La protena CagA presenta una elevada variabilidad en su
secuencia de aminocidos e incluye diversas secuencias
susceptibles de fosforilacin. En funcin del estado de
fosforilacin de CagA, esta es, a su vez, capaz de inducir
fosforilacin de diversas proteinas del husped. In vitro, tras
la fosforilacin de tirosinas de CagA por miembros de la
familia de las Src-cinasas, la toxina actua negativamente
sobre la actividad de la fosfatasa SHP-2 e induce alteraciones
en la proliferacin celular que podran hallarse implicadas en
la carcinognesis gstrica
24
.
Respuesta inflamatoria frente a H. pylori
A pesar de que diversas sustancias liberadas por H. pylori,
como la ureasa o la citotoxina vacuolizante, poseen la
capacidad de lesionar de forma directa la mucosa gstrica,
existen mltiples evidencias que otorgan a la respuesta
inflamatoria desencadenada por el germen un papel
preponderante en la induccin del dao epitelial asociado a
la infeccin. La respuesta inicial a la infeccin por H. pylori en
el hombre, aunque ha sido escasamente documentada, se
asocia a un marcado componente inflamatorio neutroflico.
Probablemente en su gnesis intervienen tanto factores
directamente producidos por el germen, como la protena
soluble de H. pylori activadora de neutrfilos (HP-NAP)
como IL-8 y otras citocinas producidas en respuesta a la
presencia de la bacteria. Se ha sugerido que sera la capacidad
de las cepas de H. pylori para estimular dicha respuesta la que
condicionara la gravedad de las lesiones asociadas a la
infeccin. En la actualidad se cree que la adhesin de H.
pylori a las clulas epiteliales gstricas supondra uno de los
estmulos iniciales ms potentes para desencadenar la
respuesta inflamatoria. La activacin subsiguiente de la
clula epitelial comporta la liberacin de diversos factores,
entre los que destacan factor de necrosis tumoral alfa (TNF-
alfa), interfern, IL-1, IL-6 e IL-8, que actan promoviendo
el reclutamiento y activacin de leucocitos
polimorfonucleares, linfocitos, clulas plasmticas y
macrfagos al lugar de la infeccin (fig. 4).
La infiltracin tisular por clulas inflamatorias es un
proceso finamente regulado y supone la culminacin de una
serie de interacciones que se establecen entre la superficie
endotelial venular y los leucocitos. Durante los ltimos aos,
el desarrollo de tcnicas basadas en la administracin de
anticuerpos monoclonales contra las molculas implicadas
en el reclutamiento de clulas inflamatorias (molculas de
adhesin), junto con la aplicacin de tcnicas de microscopa
intravital han permitido un gran progreso en el
conocimiento de las bases moleculares de la respuesta
inflamatoria. Los procesos de infiltracin tisular por
elementos inflamatorios se inician con un movimiento de
rodamiento (rolling) de los leucocitos a lo largo del endotelio
venular, al que sigue una activacin leucocitaria, su adhesin
firme al endotelio y, finalmente, su migracin al espacio
intersticial. Los determinantes moleculares de estas
interacciones han sido estudiados en diversos modelos de
inflamacin gstrica. As, se conoce el papel fundamental que
la integrina leucocitaria CD11/CD18 y la molcula de
adhesin endotelial ICAM-1 desempean en el dao
gstrico secundario a fenmenos de isquemia/reperfusin.
De forma similar, la respuesta inflamatoria tambin ha sido
involucrada en la patogenia del dao gstrico inducido por
AINE y ha podido evidenciarse que el tratamiento con
anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD18, ICAM-1,
o P-selectina atena la adhesin leucocitaria y el dao
microvascular inducidos por indometacina. Recientemente
tambin se ha imputado a los neutrfilos un papel directo en
el dao gstrico inducido por etanol que actuara
promoviendo las interacciones leucocito-endotelio a travs
de la molcula de adhesin CD18.
H. pylori produce muchos factores que pueden activar
neutrfilos e inducir su adhesin a las clulas endoteliales
25
.
Extractos de H. pylori inducen la expresin de CD11b/CD18
en los neutrfilos, facilitando as la adhesin y posterior
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)
60 Medicine 2004; 9(2): 55-63 22
Fig. 4. Linfocitos
infiltrando la lmina
propia en la infeccin
por H. pylori.
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migracin leucocitaria por interaccin de esta molcula con
ICAM-1
25
. Adems, a diferencia de lo que ocurre con otras
bacterias, la activacin leucocitaria inducida por extractos
acuosos de H. pylori no induce la liberacin de L-selectina de
la superficie leucocitaria, lo que crea las condiciones
favorables para que los neutrfilos mantengan de forma ms
prolongada las interacciones de rodamiento con la superficie
endotelial. Los fenmenos de rolling leucocitario en la
microcirculacin gstrica inducidos por la infeccin por H.
pylori han sido caracterizados en un modelo animal, y se ha
demostrado que estas interacciones iniciales dependen de las
molculas L y P-selectina
26
. Estas mismas molculas
participan en uno de los eventos microvasculares ms
caractersticos de la infeccin por H. pylori como es la
formacin de agregados plaquetarios (fig. 5), cuyo
significado es todava desconocido
26
. En la infeccin por H.
pylori en animales de experimentacin, la formacin de
agregados plaquetarios se asocia a un incremento en la
expresin plaquetaria de la molcula de adhesin P-selectina.
Esta activacin plaquetaria (aumento de la expresin de P-
selectina) ha sido corroborada en muestras de sangre de
pacientes infectados por H. pylori, y se ha comprobado su
desaparicin tras la erradicacin de la infeccin. Por el
momento se desconocen los mecanismos a travs de los
cuales se produce esta activacin y su significado
fisiopatolgico, aunque podra desempear un papel en la
fisiopatologa de las alteraciones vasculares extraintestinales
que se han asociado a la infeccin por H. pylori.
Tras los fenmenos de rodamiento, la adhesin firme de
los leucocitos al endotelio vascular se asocia a fenmenos de
degranulacin mastocitaria y a un incremento en la
permeabilidad vascular, fenmenos caractersticos de la
respuesta inflamatoria y que pueden contribuir al dao
ocasionado por la infeccin. Algunos de los datos sobre
expresin de molculas de adhesin endoteliales obtenidos
en modelos experimentales de infeccin por H. pylori han
sido confirmados en un reciente estudio efectuado en
especmenes humanos, al demostrar un incremento en la
expresin de ICAM-1 y VCAM-1 sin variaciones en la
expresin de E o P-selectina endotelial en pacientes con
gastritis crnica
27
.
La infiltracin tisular por neutrfilos activados comporta
la generacin de productos metablicos con marcada
actividad txica tisular, entre los que destacan la
mieloperoxidasa y radicales libres de oxgeno, cuyos efectos
deletreos sobre la integridad de la mucosa gstrica se ven
potenciados por la presencia de amonio. Adems, los
neutrfilos activados generan eicosanoides como leucotrieno
C4 que potencian y amplifican la respuesta inflamatoria.
En todos los casos de infeccin por H. pylori aparece un
infiltrado inflamatorio crnico en el que se demuestra un
marcado predominio de linfocitos T. En funcin del perfil
de secrecin de citocinas, los linfocitos T helper pueden
clasificarse en dos tipos: Th-1 y Th-2. Los primeros
producen IL-2 e interfern gamma, favoreciendo la
respuesta inmunitaria celular, mientras que los linfocitos
Th-2 secretan IL-4, IL-5 e IL-10, citocinas esenciales para
promover la respuesta humoral. A pesar de que los efectos de
estas citocinas sobre las diversas subpoblaciones linfocitarias
son complejos, las evidencias disponibles en la actualidad
indican que la infeccin por H. pylori promueve una
respuesta predominantemente Th-1
28
, y que este hecho
probablemente contribuye a la persistencia de la infeccin a
pesar de producirse una respuesta inflamatoria tan intensa.
La produccin de xido ntrico (NO) por parte de las
clulas inflamatorias tambin se ha involucrado en el dao
tisular producido por la infeccin por H. pylori, tras haberse
comprobado un incremento en la actividad NO sintasa
inducible en la mucosa gstrica de pacientes con gastritis
crnica y lcera duodenal
29
. Mientras estudios in vitro han
demostrado que extractos de H. pylori inducen la expresin
de NO sintasa en lneas celulares macrofgicas, utilizando
tcnicas de inmunohistoqumica se ha observado que el
origen de esta actividad en biopsias antrales de pacientes con
gastritis crnica radica en las clulas mononucleares y
neutrfilos. Adems de su participacin en los fenmenos
inflamatorios, su asociacin temporal y espacial con la
formacin de nitrotirosinas y fenmenos de apoptosis
sugieren un posible papel en la patogenia del
adenocarcinoma gstrico.
Efectos de H. pylori sobre la secrecin
gstrica
Las consecuencias de la infeccin por H. pylori sobre la
secrecin gstrica difieren en funcin de la fase de la misma
(aguda frente a crnica), la intensidad de la colonizacin y el
patrn de distribucin de la bacteria (gastritis antral,
pangastritis). En la tabla 4 se representan los efectos
opuestos de la infeccin sobre la secrecin cida gstrica que
se observan en dos situaciones clnicas distintas.
Durante la fase aguda de la infeccin, difcil de
INFECCIN POR HELICOBACTER PYLORI. CONCEPTOS GENERALES
Medicine 2004; 9(2): 55-63 61 23
Fig. 5. Agregados
plaquetarios en la
mi croci rcul aci n
gstrica.
TABLA 4
Efectos de la infeccin por Helicobacter pylori sobre la secrecin cida
Gastritis antral

Aumento de la secrecin cida
Aumento de la masa celular parietal
Hipergastrinemia
Dficit de somatostatina
Gastritis corporal/pangastritis

Disminucin de la secrecin cida
Disminucin de la masa celular parietal
Hipergastrinemia
Mantenimiento de la somatostatina
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documentar en adultos, se produce una disminucin de la
secrecin cida. Esta hipoclorhidria probablemente se deba a
la afectacin predominante, durante la gastritis aguda, de las
clulas parietales u oxnticas frente a las clulas principales,
ya que se asocia a hiperpepsinogenemia I. En esta fase
tambin suele detectarse un discreto aumento de la
gastrinemia, aunque esto puede ser consecuencia de los
efectos derivados de la secrecin de IL-8 o de la disminucin
de la secrecin acida. Los efectos de la infeccin aguda sobre
la secrecin cida podran estar mediados por la inhibicin
de AMP cclico a travs de una protena existente en
extractos de H. pylori. Tambin se ha postulado que una
produccin local intensa de leucotrienos en la fase aguda de
la infeccin podra causar fenmenos de isquemia en la
microcirculacin gstrica con aumento de la retrodifusin de
hidrogeniones y lesin secundaria de las clulas epiteliales.
Durante la infeccin crnica por H. pylori el fenmeno
ms relevante en cuanto a sus efectos fisiopatolgicos sobre
la secrecin cida gstrica es la disminucin en la sntesis de
somatostatina antral, lo que origina una incapacidad para
inhibir la gastrina en presencia de iones hidrgeno. Adems,
tambin disminuye la secrecin de colecistocinina, por lo
que se pierde su efecto competitivo sobre la gastrina. La
disminucin de la sntesis de somatostatina se produce como
consecuencia de los fenmenos inflamatorios antrales
mediados por citocinas, por un efecto directo del amonio
generado por la bacteria, y por el bloqueo de los receptores
H3 de las celulas D por la N-metilhistamina liberada por H.
pylori
30
. Estos efectos comportan que los individuos
infectados por H. pylori presenten hipergastrinemia basal y
estimulada por la comida, incluso en condiciones de
acidificacin antral. Estos datos contrastan con la ausencia
de un aumento en la secrecin cida basal en los individuos
infectados, en los que s se observa un aumento significativo
de la secrecin cida estimulada. As, la infeccin por H.
pylori comporta una prdida del control fisiolgico de la
secrecin cida puesto que se altera la inhibicin de la
secrecin cida mediada por el propio cido a travs del
aumento de la produccin de
somatostatina antral y colecistocinina. Al fracasar los
mecanismos de contrarregulacin, los individuos infectados
presentan un aumento neto de la secrecin cida. La
hipergastrinemia mantenida puede ejercer efectos trficos
sobre las clulas parietales, lo cual contribuye a aumentar la
hipersecrecin cida.
Frente a esos efectos, apreciados sobre todo en pacientes
con gastritis de predominio antral, cuando los fenmenos
inflamatorios se centran en el cuerpo o se extienden a toda la
superficie mucosa gstrica se observa una disminucin de
la gastrinemia y una reduccin de la secrecin cida como
consecuencia de la prdida de masa celular parietal.
La infeccin por H. pylori tambin induce cambios en la
secrecin de pepsingenos y moco gstrico. Cuando existe
una gastritis superficial se estimula la produccin de
pepsingeno I por parte de las clulas principales,
aumentando la relacion pepsingeno I/pepsingeno II, ya
que el ltimo es sintetizado por la totalidad de la mucosa
gstrica y se mantiene ms estable; cuando hay gastritis
atrfica o atrofia gstrica, la produccin de pepsingeno I
disminuye. En cuanto al moco gstrico, los pacientes
infectados por H. pylori presentan un capa de moco de menor
grosor y con menor viscosidad, lo que ocasiona una
capacidad ms reducida para frenar la retrodifusin de
hidrogeniones. Estos efectos de la infeccin sobre el moco
gstrico probablemente dependen de la secrecin de una
mucoproteasa por parte de la bacteria. Adems, existe una
evidente prdida de la hidrofobicidad de la capa de moco
asociada a la infeccin como consecuencia de la secrecin de
fosfolipasas por parte de H. pylori.
Todos estos datos ponen de relieve que los mecanismos
a travs de los cuales la infeccin por H. pylori produce
lesiones tisulares no estn todava completamente aclarados.
Sin embargo, los conocimientos actuales revelan que dicho
microorganismo cuenta con un amplio potencial para
producir lesiones en el epitelio a travs de mecanismos tales
como la amplificacin de la respuesta inflamatoria,
alteraciones en la secrecin gstrica, o produccin directa de
productos txicos. La asociacin de estos mecanismos con
factores ambientales (dieta, tabaco) y genticos del husped
probablemente es la que condiciona que la presencia de este
germen en la mucosa gstrica determine el desarrollo de una
gastritis crnica, lcera, linfoma o cncer.
Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Ensayo clnico controlado

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