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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIS

ESCOLA DE VETERINRIA E ZOOTECNIA
PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CINCIA ANIMAL



Disciplina: SEMINRIOS APLICADOS





DIAGNSTICO PRECOCE DE INSUFICINCIA RENAL EM CES







Thas Domingos Meneses
Orientadora: Maria Clorinda Soares Fioravanti







GOINIA
2011
ii
THAS DOMINGOS MENESES




DIAGNSTICO PRECOCE DE INSUFICINCIA RENAL EM CES



Seminrio apresentado junto Disciplina Seminrios
Aplicados do Programa de Ps-Graduao em
Cincia Animal da Escola de Veterinria e Zootecnia
da Universidade Federal de Gois
Nvel: Mestrado

rea de Concentrao:
Patologia, Clnica e Cirurgia Animal

Linha de Pesquisa:
Alteraes clnicas e laboratoriais dos animais
e meios auxiliares de diagnstico



Orientadora:
Prof. Dr. Maria Clorinda Soares Fioravanti - UFG

Comit de Orientao:
Prof. Dr. Marcello Rodrigues da Roza - UFG
Dr.
a
Patrcia Lorena da Silva Neves Guimares - UFG


GOINIA
2011
iii
SUMRIO

1 INTRODUO........................................................................................... 1
2 REVISO DE LITERATURA...................................................................... 3
2.1 Insuficincia renal................................................................................... 3
2.1.1 Azotemia e uremia............................................................................. 6
2.2 Provas de leso renal............................................................................ 9
2.2.1 Proteinria e microalbuminria........................................................... 9
2.2.2 Relao protena:creatinina urinria .................................................. 13
2.2.3 Gama glutamiltransferase urinria (GGT)......................................... 15
2.3 Provas de funo renal.......................................................................... 17
2.3.1 Uria................................................................................................... 17
2.3.2 Creatinina........................................................................................... 19
2.3.3 Densidade urinria (DU)..................................................................... 22
2.3.4 Cistatina C.......................................................................................... 27
3 CONSIDERAES FINAIS...................................................................... 34
REFERNCIAS........................................................................................... 35




1
1 INTRODUO

O rim responsvel por funes reguladoras, excretoras e endcrinas,
sendo essencial para a manuteno do equilbrio hdrico, eletroltico,
homeosttico e cido-bsico (STRASINGER, 1996).
Est bem estabelecido que a funo renal declina de maneira
progressiva na maioria das enfermidades que acometem o rgo, resultando em
complicaes como hipertenso arterial, desnutrio, anemia, osteodistrofia,
neuropatia e qualidade de vida insatisfatria (MARTINEZ et al., 2003; HOJS et al.,
2006; STEVENS et al., 2006).
A insuficincia renal apresenta duas fases, aguda e crnica. A fase
aguda caracterizada pela reversibilidade dos danos morfolgicos, podendo
haver restaurao da funo do nfron, enquanto que a fase crnica marcada
por leses estruturais e funcionais irreversveis, sendo esta a forma de maior
prevalncia da afeco renal em ces e gatos (BROWN et al., 1997; POLZIN et
al., 1997). Portanto, nota-se um limite na recuperao da funcionalidade do rgo
pois as alteraes estruturais nem sempre so acompanhadas por recuperao
funcional (POLZIN et al.,1997).
A estrutura e funo renal devem ser avaliadas separadamente. Os
testes usados para detectar a presena de alterao na estrutura renal incluem
urinlise, exames de imagem e bipsia renal, entretanto, outros exames, que
evidencia leso morfolgica precoce, devem ser institudos na rotina clnica, tais
como as enzimas urinrias, que so sensveis indicadores de leso renal (FINCO,
1989; LANIS et al., 2008).
A funo renal pode ser mensurada por testes que avaliam a
permeabilidade glomerular, a capacidade de concentrao renal e,
principalmente, a taxa de filtrao glomerular, a qual geralmente avaliada pela
quantificao de um marcador glomerular, que deve ser eliminado do organismo
via renal (PRATES et al., 2007).
Alguns exames laboratoriais permitem localizar e identificar leses
renais precoces, antes do desenvolvimento do estgio inicial da doena (POLZIN
et al., 1997). A importncia disso refere-se ao fato de que, uma leso inicial em
determinada localizao do nfron pode progredir para as estruturas adjacentes,
2
danificando-as e ocasionando alteraes morfolgicas (POLZIN et al, 1997;
NELSON & COUTO, 2001).
Assim, o estabelecimento de um diagnstico precoce primordial para
instituio de medidas que auxiliem na recuperao do rgo, antes que o
organismo desempenhe mecanismos metablicos adaptativos e compensatrios
que culminem na impossibilidade de reverter o quadro patolgico,
comprometendo a qualidade de vida do animal com reduo da sua sobrevida. A
avaliao da funo renal a chave para o diagnstico, monitorizao e manejo
das doenas renais, bem como para o clculo adequado de doses dos frmacos
que so excretadas pelos rins (STEVENS et al., 2006).

3
2 REVISO DE LITERATURA


2.1 Insuficincia renal

Os nfrons consistem na unidade organizacional bsica do rim,
apresentando um leito capilar especializado, denominado glomrulo, envolto por
um epitlio urinrio, denominado cpsula de bowman, que est conectado a uma
sucesso de segmentos epiteliais especializados, os tbulos renais. Essa a
unidade morfofuncional responsvel pela filtrao do plasma e formao da urina,
de forma que, o total de urina produzida pelo rim ser a soma da urina produzida
por todos os nfrons do rgo. O nmero de nfrons de um rim varia conforme a
espcie e, dentro da mesma espcie, varia conforme o tamanho do animal, entre
800 e 8 milhes (GARCIA-NAVARRO, 1996; MOTTA, 2009).
As doenas renais em ces so desencadeadas por desordens de
etiologia variada que induzem alteraes estruturais e funcionais do rgo
(SPARGOS & HAAS, 1994). Sabe-se que a funo renal essencial para a
manuteno do equilbrio hdrico, eletroltico, homeosttico e cido-bsico,
eliminando produtos de excreo do metabolismo corporal, controlando as
concentraes da maioria dos constituintes do sangue e dos lquidos intracelular e
intersticial por meio dos mecanismos de reabsoro e secreo, caracterizando
os rins como rgos excretores e reguladores. Alm disso, contribuem para para
a eritropoiese e so responsveis pela liberao de hormnios para o controle da
presso sangunea (STRASINGER, 1996).
O auxlio na manuteno da homeostasia do meio interno ocorre por
meio de trs fatores: a filtrao, a reabsoro e a secreo, tendo como produto
final a urina (Figura 1). Esse um processo mecnico, que independe do gasto
de energia, sendo necessria adequada perfuso sangnea ao rgo,
processamento correto do ultrafiltrado do sangue pelos glomrulos e tbulos
renais e transporte de urina ao longo de condutos desobstrudos (GARCIA-
NAVARRO, 1996).
A irrigao do nfron se faz pela arterola aferente, a qual forma o
glomrulo e continua, a partir da, com o nome de arterola eferente. A arterola
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eferente se ramifica, capilarizando-se ao redor dos tbulos, irrigando-os e
recebendo o produto de sua reabsoro. Esses capilares do incio rede venosa
responsvel pela circulao de retorno, formando-se as vnulas, que vo unindo-
se entre si para formar as diversas veias que, finalmente, constituem a veia renal
(GARCIA-NAVARRO, 1996).
O sangue que chega ao nfron pela arterola aferente filtrado no
capilar glomerular gerando um lquido, o filtrado glomerular. Esse lquido
apresenta composio qumica semelhante ao plasma, mas destitudo de
protenas. Em sua passagem pelos tbulos renais, ocorre a reabsoro de
substncias importantes para o organismo, como a glicose, uma parte de gua,
aminocidos e vrios ons. O produto final, no reabsorvido nos tbulos renais,
constitui a urina (CASTIGLIA & VIANNA, 1992).




Figura 1: Eventos biofsicos envolvidos na produo de urina
Fonte: http://www.ibb.unesp.br


eferente
aferente
5
Os animais apresentam reserva funcional correspondente quantidade
de nfrons necessrios para manter a funo renal. Em ces e gatos sadios essa
reserva maior que 50% (NELSON & COUTO, 2001; GREGORY, 2003).
Aps a injria renal so observadas alteraes metablicas adaptativas
e compensatrias, como hipertrofia e hiperplasia dos nfrons normais, na
tentativa de manter a funo do rgo. Entretanto, quando esses nfrons
hipertrofiados no conseguem mais manter a funo renal adequada, os rins
tornam-se afuncionais. Assim sendo, a insuficincia renal instala-se quando
ocorre perda significativa da reserva funcional do rgo, correspondente a 75%
da populao total de nfrons. Esse processo poder ocorrer mediante qualquer
leso progressiva do tecido renal e os danos podem afetar, primariamente, os
glomrulos, os tbulos, o tecido intersticial ou a vasculatura renal (SPARGOS &
HAAS, 1994; POLZIN et al., 1997; NELSON & COUTO, 2001; GREGORY, 2003)
A fase aguda corresponde ao momento de instalao do quadro clnico
mediante a estabilizao da funo renal por mecanismos compensatrios
atuantes. Quanto mais precocemente essa fase for detectada, maior ser a
chance de xito na reversibilidade dos danos morfolgicos e, s vezes,
funcionais. O quadro tem carter progressivo e pode manter-se por semanas e,
s vezes, meses, at que as alteraes adaptativas iniciais sejam substitudas por
alteraes destrutivas de gravidade varivel como atrofia, inflamao, fibrose e
mineralizao, caracterizando a fase crnica, em que no h regenerao
funcional (POLZIN et al., 1997). O diagnstico da enfermidade renal ocorre com
maior freqncia entre seis a sete anos em ces e entre sete a oito anos em
gatos (BROWN et al., 1997; LUSTOZA & KOGIKA, 2003).
A taxa de filtrao glomerular (TFG) o principal indicador da funo
renal, sendo definida como clearance de uma substncia presente no plasma,
metabolizada exclusivamente pelos rins e filtrada livremente pelos glomrulos. Na
insuficincia renal h um declnio, sbito ou lento, no ritmo de filtrao glomerular,
que determina decrscimo varivel no volume urinrio e reteno, entre outros, de
dejetos nitrogenados, substncias indesejveis ao organismo, provenientes do
catabolismo de protenas e cidos nuclicos, que, em condies fisiolgicas, so
eliminados pela urina. Na rotina laboratorial, a dosagem desses compostos no
6
organismo faz parte da avaliao do status renal do paciente (CASTIGLIA &
VIANNA, 1992; MOTTA, 2009; GABRIEL et al., 2011).


2.1.1 Azotemia e uremia

A reduo da quantidade de nfrons funcionais acarreta em queda da
TFG. Nessa condio, os produtos provenientes da degradao protica,
normalmente excretados pela urina, deixam de ser filtrados pelos rins, resultando
em reteno e acmulo na circulao. A azotemia refere-se ao excesso desses
componentes nitrogenados no sangue circulante, sendo rotineiramente detectada
pelo aumento de uria e creatinina srica (FINCO, 1995; NELSON & COUTO,
2001; STOCKHAM & SCOTT, 2002).
A uremia a manifestao clnica secundria azotemia, assim sendo,
na ausncia de sinais clnicos o animal est azotmico mas no est urmico.
Geralmente a uremia o estgio clnico final no qual todas as alteraes
progressivas generalizadas confluem, ocorrendo maior comprometimento da
funo do rgo. O acmulo de componentes nitrogenados no proticos na
circulao sangunea, potencialmente txicos, resultar em alterao
polissistmica (POLZIN et al., 1997; BELLODI, 2008).
Os sinais clnicos iniciais da doena renal podem variar dependendo da
natureza, gravidade, durao, velocidade da progresso, presena de outra
enfermidade no relacionada, idade, espcie e administrao concomitante de
medicamentos. Esses sinais associados uremia incluem anorexia, depresso,
vmito, diarria, desidratao, hemorragia gastrointestinal, estomatites
ulcerativas, letargia, tremores musculares, convulses, coma, hipertenso, perda
de peso e hlito com odor amoniacal. A polidipsia compensatria poliria
tambm pode ser observada nos ces, uma vez que estes apresentam menor
capacidade de concentrar a urina quando comparados aos felinos (POLZIN et al.,
1997; NELSON & COUTO, 2001; STOCKHAM & SCOTT, 2002).
O acometimento gastrointestinal a ocorrncia mais comum na
uremia. Toxinas urmicas estimulam a elevao dos nveis de gastrina srica e
estas, por sua vez, ligam-se aos receptores das clulas parietais localizadas na
7
mucosa gstrica, estimulando-as a secretarem maiores quantidades de H
+

(prtons de hidrognio) por um perodo prolongado. Na tentativa de eliminar o H
+

h formao de cido clordrico. Alm disso, 40% da gastrina circulante so
metabolizadas pelos rins, ento, a reduo do funcionamento renal resulta em um
aumento e prolongamento da estimulao das clulas parietais, com aumento da
produo de H
+
. A hiperacidez causa irritao, inflamao, ulcerao, hemorragia
gstrica e o contato do cido clordrico e da pepsina com a mucosa provoca
liberao de histamina estimulando novamente as clulas parietais. Fatores
agravantes ocorrem concomitantemente, como a urease bacteriana, que produz
amnia piorando as eroses, causando alteraes vasculares que acarreta
isquemia, prejudicando a reconstituio adequada da mucosa gstrica, induzindo
refluxo biliar devido disfuno pilrica, que pode ser provocada, indiretamente,
pelo aumento da gastrina srica (POLZIN et al., 1997).
A azotemia pode ocorrer por diminuio da excreo de uria ou
creatinina, sendo classificada em causas de origem no-renal, pr-renal, renal e
ps-renal. Para o diagnstico preciso importante que essa diviso esteja clara
ao clnico e no h teste capaz de fazer essa distino (STOCKHAM & SCOTT,
2002).
A azotemia no-renal consiste no aumento de uria porm, com nveis
de creatinina dentro dos parmetros da normalidade, isso indica que a funo
renal est preservada mas h maior degradao protica, com aumento da uria
srica (MOTTA, 2009). Esse fato mais comumente observado em situaes que
cursam com o aumento da lise protica e maior disponibilidade de amnia.
Quando o animal alimenta-se de dieta hiperprotica, h maior disponibilidade de
aminocidos que so absorvidos pelo trato gastrointestinal e, se esta quantidade
de aminocidos excede o requerimento nutricional, sero convertidos em uria,
com o intuito de eliminar os resduos nitrogenados do organismo. Ocorrer da
mesma forma em casos de sangramentos no trato gastrointestinal, em que h
reabsoro de protenas sanguneas. Outras alteraes no metabolismo protico
incluem desordens que aumentem o catabolismo protico, tais como estado febril,
hipertireoidismo, exerccio prolongado, enfermidades crnicas que cursam com
reduo da ingesto alimentar, como a caquexia na doena renal, bem como a
reduo do anabolismo e uso de frmacos catablicos, como corticosterides e
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tetraciclinas (FINCO, 1995; STOCKHAM & SCOTT, 2002; FETTMAN & REBAR,
2004; MOTTA, 2009).
Os ces da raa Yorkshire terrier, de meia-idade a idosos, apresentam
particularidades no que se refere azotemia. Nessa raa pode estar presente
altas concentraes de uria sem que haja nenhuma razo aparente. Alm disso,
no caso de insuficincia renal, frequentemente apresentam concentraes de
uria desproporcionalmente altas em relao creatinina (MOTTA, 2009).
A azotemia pr-renal desenvolve-se quando h situaes que cursam
com a diminuio do fluxo sanguneo para os rins, tais como desidratao, perda
sangunea e insuficincia cardaca congestiva, resultando na diminuio da taxa
de filtrao glomerular. A hipovolemia causa, no tbulo contorcido proximal, um
aumento da reabsoro de sdio (Na
+)
, gua e, passivamente, de uria, pois o
fluxo mais lento permite maior tempo para reabsoro (STOCKHAM & SCOTT,
2002).
Quando a presso arterial renal menor que 60 a 70 mmHg, a filtrao
glomerular diminui sem a formao de urina. Ocorrem graus variveis de reduo
na velocidade de filtrao glomerular apesar do sistema auto-regulador do rim
tentar manter o suprimento de sangue ao rgo, como o estmulo hipovolmico
liberao do hormnio antidiurtico (ADH), o qual causa aumento da reabsoro
de uria nos tbulos coletores (STOCKHAM & SCOTT, 2002).
A restaurao do fluxo sanguneo suficiente para restabelecer a
perfuso do rgo e, consequentemente, a filtrao glomerular. No entanto, se a
hipoperfuso for intensa e prolongada poder provocar leso renal permanente,
devido hipxia, instalando-se a insuficincia renal aguda (STOCKHAM &
SCOTT, 2002; MOTTA, 2009).
A azotemia de origem renal refere-se leso parenquimatosa do
rgo, suficiente para causar significativa diminuio da taxa de filtrao
glomerular com consequente aumento dos produtos nitrogenados no sangue
(STOCKHAM & SCOTT, 2002; SENIOR, 2005). As causas mais comuns so
necrose tubular aguda, glomerulonefrite, leso arteriolar, nefrite intersticial aguda
induzida por medicamentos, deposio intra-renal de sedimentos, embolizao
pelo colesterol, hemoglobinria e mioglobinria (MOTTA, 2009).
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Na azotemia ps-renal a causa inicial est distal aos nfrons, como
processos obstrutivos do trato urinrio, tais como urolitase, sndrome urolgica
felina, neoplasia, hiperplasia prosttica benigna. A ruptura da bexiga outra
causa de azotemia ps-renal, com perda de urina para a cavidade abdominal, d
onde a uria e a creatinina da urina so absorvidas passivamente pelo mesotlio
peritoneal e retornam ao plasma (FINCO, 1995; STOCKHAM & SCOTT, 2002).


2.2 Provas de leso renal

2.2.1 Proteinria e microalbuminria

Em condies normais, as protenas no esto presentes, em grandes
quantidades, no filtrado glomerular. O colgeno do tipo IV, localizado na
membrana basal da parede capilar glomerular, o responsvel por restringir a
filtrao da maioria das protenas plasmticas, principalmente em funo do peso
molecular e tamanho das partculas proticas. Essa permeabilidade seletiva no
permite nem mesmo a passagem da albumina, que uma das protenas de
menor peso molecular (69.000 dltons). Alm disso, a parede dos glomrulos
apresentam carga negativa, impedindo a passagem de protenas, tambm
carregadas negativamente, como a albumina (GRAUER, 2011). Ainda assim, as
protenas de menor peso molecular ou protenas maiores com carga positiva, que
conseguem passar pelos glomrulos, so completamente reabsorvidas pelas
clulas epiteliais do tbulo contorcido proximal, podendo ser degradadas e
utilizadas pelas clulas tubulares ou retornarem ao sangue (SENIOR, 2005;
GRAUER, 2011).
Em condies fisiolgicas, o filtrado glomerular de ces e gatos
saudveis contm apenas 2 a 3 mg/dL de albumina em comparao aos 4 g/dL
encontrados no plasma. Isso corresponde 40% a 60% de albumina urinria em
relao s demais protenas (MEYER & HARVEY, 1998; SCOTT & STOCKHAM,
2002; BARSANTI et al., 2004; GRAUER, 2011).
A proteinria a presena excessiva de qualquer tipo de protena na
urina e microalbuminria est relacionada presena de pequena concentrao
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de albumina na urina em valores acima dos parmetros fisiolgicos permitidos. A
proteinria pode refletir funo renal inadequada e, quando detectada,
importante avaliar sua origem, visando estabelecer um diagnstico adequado
(GREGORY, 2003; LESS et al., 2005; GRAUER, 2011).
A presena excessiva de protena na urina pode ter causas fisiolgicas
ou patolgicas. A condio fisiolgica ou benigna geralmente transitria, de
baixa magnitude e tende a reduzir quando o agente desencadeante removido.
As principais causas so ingesto alimento hiperprotico, exerccios extenuantes,
convulses, febre, estresse, exposio ao calor ou frio (McCAW et al., 1985).
Em estudo realizado por McCAW et al. (1985), observaram que a
reduo da atividade fsica influenciou no desenvolvimento de proteinria em
ces, mostrando que a perda protica pela urina foi maior em ces confinados em
baias quando comparada aos ces com nvel de atividade fsica normal.
Entretanto, segundo GARY et al. (2004), ces submetidos caminhada em
esteira por 20 minutos no apresentaram proteinria, indicando que o aumento da
atividade fsica no foi um fator de risco.
O mecanismo pelo qual a proteinria fisiolgica ocorre ainda no est
completamente esclarecido, mas acredita-se que esteja relacionado
vasoconstrico renal transitria, isquemia e/ou congesto (BUSH, 2004;
LAROUTE et al., 2005).
A proteinria patolgica pode ser oriunda de causas pr-renal, renal ou
ps-renal. A proteinria de origem pr-renal relaciona-se estados patolgicos
que aumentam as concentraes de protenas de baixo peso molecular na
circulao, como o caso em leses musculares extensas (mioglobinria),
anemias hemolticas (hemoglobinria) e at mesmo devido a alta produo de
imunoglobulinas de cadeias leves por clulas plasmticas neoplsicas, como o
mieloma mltiplo. As protenas de baixo peso molecular, quando em excesso,
extrapolam a capacidade de reabsoro tubular e concentram-se na urina
(MEYER & HARVEY, 1998; SCOTT & STOCKHAM, 2002; BARSANTI et al.,
2004; GRAUER, 2011).
A proteinria de origem renal ocorre, principalmente, devido s
alteraes na permeabilidade glomerular, frequentemente associada
hipertenso intraglomerular, a presena de complexos imunes, inflamao
11
vascular nos capilares glomerulares ou defeitos estruturais na membrana basal do
glomrulo (GRAUER, 2011). Na hipertenso intraglomerular h aumento da TFG,
resultando em hiperfiltrao, com consequente sobrecarga nos nfrons residuais
e progresso da doena renal (FINCO et al., 1999).
A glomerulonefrite uma das principais causas de proteinria renal,
por ser a principal causa de IR em ces. Nesse caso, a permeabilidade seletiva
do mecanismo de filtrao glomerular perdida, permitindo a passagem de
grande quantidade de protenas sricas. A leso glomerular geralmente evidencia
proteinria mais severas do que aquelas associadas s leses tubulares
(DIBARTOLA & BENSON, 1989; GRAUER, 1994; GRAUER, 2011). Outras
causas de proteinria de origem renal incluem doenas inflamatrias ou
infiltrativas do rim, como as pielonefrites, leptospirose, neoplasias, que muitas
vezes so acompanhadas por sedimento urinrio ativo com alteraes renais
detectveis na avaliao ultrassonogrfica (GRAUER, 2011).
Quando a proteinria de origem renal deve ser feito um
monitoramento, analisando a persistncia e quantificao da sua magnitude.
Deve ser interpretada em associao avaliao da concentrao de creatinina
srica, pois a proteinria pode reduzir com a progresso da doena renal, devido
diminuio da quantidade de nfrons funcionais. Essa condio quando
associada creatinina srica estvel, indica resposta positiva ao tratamento e,
quando associada ao aumento da creatinina srica, sugere progresso da doena
renal (GRAUER, 2011).
A proteinria de origem ps-renal a mais comum. Trata-se de leses
inflamatrias e/ou hemorrgicas do trato urinrio inferior, podendo envolver os
ureteres, bexiga e uretra, sendo a cistite a causa mais frequentemente observada.
importante ressaltar que a obteno de amostra urinria por meio da
cistocentese minimiza o potencial de contaminao por protenas presentes no
trato urinrio inferior. A anlise do sedimento pode estimar, de acordo com a
celularidade presente, a desordem que influenciou as concentraes proticas
encontradas. No sedimento urinrio compatvel com o processo inflamatrio,
encontra-se, piria, hematria, bacteriria e aumento de clulas epiteliais de
transio (LESS et al., 2005; GRAUER, 2011).
12
Alm das complicaes clssicas relacionada forte proteinria, tais
como hipoalbuminemia, edema, ascite, hipercolesterolemia, hipertenso e
hipercoagulabilidade, h evidncias de que a proteinria tambm pode
desencadear dano glomerular e tubular, resultando em perda progressiva dos
nfrons, pois as protenas plasmticas que atravessam a parede dos capilares
glomerulares podem se acumular dentro dos glomrulos e estimular a proliferao
celular mesangial e aumento da produo de matriz mesangial (JERUMS et al.,
1997).
Em humanos, a albuminria j um indicador preciso de doena renal
e sua deteco precoce, com a instituio de tratamento adequado, tem retardado
a progresso da enfermidade. Alm disso, o excesso de protenas no filtrado
glomerular pode resultar em toxicidade s clulas epiteliais tubulares, gerando
inflamao intersticial, fibrose e morte celular (ABRASS, 1997; KEANE &
EKNOYAN, 1999; EDDY, 2001).
Estudos em ces mostram que a microalbuminria um bom marcador
da funo renal, considerando o incio da doena. Nesse caso, os ces devem
receber maior ateno e cuidados especiais. Entretanto, a sua prevalncia parece
variar de acordo com diferentes doenas, podendo refletir outras alteraes alm
da doena renal, incluindo doenas cardiovasculares, inflamatrias no
infecciosas e metablicas (LEES et al., 2002; PRESSLER et al., 2003;
WHITTEMORE et al., 2003). Ces com linfossarcoma e osteossarcoma
apresentaram aumentos significativos nas concentraes de albumina urinria,
que tendem a reduzir medida que diminui a carga tumoral (PRESSLER et al.,
2003; GRAUER, 2011).
REGO (2006) avaliou a concentrao de albumina na urina em ces
com insuficincia renal crnica (IRC) comparativamente aos ces hgidos,
estabeleceu ainda a relao albumina:creatinina urinria (RAC) e
protena:creatinina urinria (RPC), correlacionando presso arterial. Foi
observado aumento gradual na RPC nos ces doentes, seguido por aumento
igualmente gradual na RAC, acompanhados por aumento da presso arterial. O
estudo mostrou que a albuminria resulta em hipertenso e esta causa efeito
adverso sobre os rins de ces com IRC, assim como observado na medicina
humana.
13
Relatos em ces mostram que a albuminria estava presente em
grande porcentagem dos animais que precisaram ser eutanasiados ou que
morreram naturalmente, sugerindo que, assim como nas pessoas, pode ser
indicador de prognstico desfavorvel (LEES et al., 2002).


2.2.2 Relao protena:creatinina urinria (PU/CU)

A relao protena:creatinina urinria obtida dividindo-se a
concentrao de protena pela de creatinina numa amostra de urina. O objetivo
dessa avaliao obter, aproximadamente, a magnitude de eliminao de
protena pela urina, detectando assim a gravidade das leses renais, a resposta
ao tratamento ou a progresso da doena (GREGORY, 2003).
Uma nica amostra j considerada efetiva para a determinao da
relao protena:creatinina urinria, possuindo alta correlao com a anlise da
urina produzida pelo animal em 24 horas. Porm, necessrio que a protena
total e a creatinina sejam mensuradas de uma mesma amostra (CHRISTOPHER,
2003; GREGORY, 2003).
Inicialmente, valores menores que 0,5 eram considerados normais para
a espcie canina, enquanto que os resultados obtidos acima de 1,0 eram tidos
como anormais e valores entre 0,5 e 1,0 eram considerados suspeitos ou
inconclusivos, sendo recomendada a repetio do teste (MEYER & HARVEY,
1998; SCOTT & STOCKHAM, 2002; BARSANTI et al., 2004).
Resultados de estudos mais recentes alteraram esses valores, sendo
estabelecidos como limites borderline a relao de 0,2 a 0,5 em ces e 0,2 a 0,4
em gatos. So considerados valores anormais a relao PU/CU >0,5 para ces e
>0,4 para gatos. provvel que a definio dos parmetros considerados normais
para PU/CU continuem a mudar a medida que ocorram pesquisas adicionais
(LEES et al., 2005; LYON et al., 2010, GRAUER, 2011).
A proteinria persistente com resultados superiores aos limites
mximos permitidos espcie, com causas pr-renal e ps-renal descartadas,
so achados consistentes de doena glomerular ou tubular intersticial crnica.
14
Relao PU/CU > 2,0 indica forte excreo protica, sendo sugestiva de doena
glomerular (LEES et al., 2005).
A proteinria persistente, mesmo em nveis baixos, j tida como um
fator de risco progresso da doena renal, sendo necessrio estimar sua
magnitude para estabelecer um prognstico preciso. Em ces nefropatas
crnicos, o risco de crise urmica ou mortalidade foi trs vezes maior quando
estes apresentaram PU/CU > 1,0 em relao aos ces com PU/CU < 1,0,
indicando que o declnio da funo renal foi maior em ces que apresentaram
maior PU/CU, evidenciando a ligao entre proteinria e a progresso da doena
renal. Portanto, a proteinria no representa apenas um marcador de dano
glomerular, mas tambm, um dos principais sinais de progresso insuficincia
renal (JACOB et al., 2005; LESS et al., 2005). REGO (2006) evidenciou esse fato,
concluindo ainda que a relao albumina:creatinina urinria o melhor ndice
para avaliar a microalbuminria em ces sadios, sendo tambm uma boa medida
de acompanhamento clnico em ces nefropatas.
Ao contrrio da tiras reagentes para a deteco de protenas na urina,
a relao protena:creatinina urinria possui como vantagem no sofrer influncia
da concentrao urinria e do volume da amostra sobre o seu resultado. Alm
disso, as tiras, comumente utilizadas na urinlise, detectam apenas
concentraes proticas entre 5 e 30 mg/dL, assim sendo, concentraes
menores nas amostras em que a urina encontra-se excessivamente diluda
podem gerar resultados falso-negativos (MEYER & HARVEY, 1998; SCOTT &
STOCKHAM, 2002; BARSANTI et al., 2004).


2.2.3 Gama glutamiltransferase urinria

A existncia da atividade enzimtica na urina conhecida h mais de
160 anos, no entanto, sua determinao em relao ao estado de sade e
enfermidades tem causado maior impacto nas ltimas dcadas (PALACIO et al.,
1994).
Devido limitada sensibilidade dos mtodos disponveis para a
deteco dos danos renais agudos, as enzimas urinrias, foram motivo de
15
estudos e avaliaes sendo que mais de 40 j foram mensuradas com fins de
diagnstico, mas poucas tm real importncia na prtica clnica (GRAUER &
LANE, 1997; CLEMO, 1998).
A gama glutamiltransferase (GGT) uma enzima urinria que tem sido
destacada em inmeros estudos. Apresenta concentrao mxima nas clulas
epiteliais dos tbulos contorcidos proximais e ala de Henle dos nfrons,
normalmente aumentos de duas a trs vezes superiores ao valor basal indica
leso do epitlio tubular, sendo por isso considerada um marcador precoce de
dano tubular renal (RUDOLPH & CORVALAN, 1992; UECHI et al., 1994;
GRAUER & LANE, 1997; CLEMO, 1998).
Algumas situaes clnicas que podem cursar com enzimria so a
senilidade, febre, septicemia, hepatopatias, diabetes mellitus, aminoglicosideos,
nefrotoxinas, intoxicao por metais pesados, antiinflamatrios no esteroidais e
anestsicos (POPPL et al., 2004).
A GGT tambm pode ser encontrada, em pequenas concentraes, em
outros rgos como fgado, pncreas, bao, pulmes, intestino delgado, placenta,
sistema nervoso central, prstata e corao. Essa enzima exerce papel essencial
no transporte de aminocidos e auxilia na manuteno da reserva desses nas
clulas (RUDOLPH & CORVALAN, 1992).
A GGT urinria fornece informaes importantes sobre a progresso da
leso tubular, devido variao de sua atividade no curso da doena renal, alm
disso, o seu aumento pode tambm estar relacionado leso glomerular grave,
permitindo o aumento da filtrao das enzimas sricas (GRAUER & LANE, 1997).
Relatos indicam que ces nefropatas, mesmo na presena de funo
renal normal, podem apresentar aumento na atividade da GGT urinria,
demonstrando sua precocidade em indicar leses renais antes mesmo que
ocorram alteraes funcionais do rgo (UECHI et al., 1994; HARST et al., 2005).
A atividade da GGT urinria foi avaliada por SILVA et al. (2006),
utilizando um agente nefrotxico, o acetaminofeno (paracetamol), induzindo leso
renal em ratos com reduo significativa na TFG. Concluiu-se que a dosagem de
GGT urinria um procedimento simples, de baixo custo e til na deteco
precoce de leses renais.
16
Estudo realizado em ces avaliou, comparativamente, a atividade da
enzima GGT urinria com os testes utilizados na rotina clnica que avaliam a
disfuno renal, como a urinlise, uria e creatinina sricas, durante a induo de
IRA por outro agente nefrotxico, a gentamicina. Concluiu-se que a enzima
urinria gama glutamiltransferase mais sensvel e especfica quando comparada
aos testes de funo renal convencionais, mostrando ser um indicador precoce de
leso tubular renal (HENNEMANN et al., 1997). Em avaliao similar, realizada
por MELCHERT et al., (2007), foi demonstrado que o aminoglicosdeo causou
reduo significativa da taxa de filtrao glomerular aps estabelecimento de
leses tubulares severas. A GGT urinria teve aumento da sua atividade srica
quatro dias aps induo da nefrotoxicidade, enquanto que a uria e creatinina
indicaram alteraes renais aps sete dias e a urinlise sofreu alteraes aps
cinco dias instalao do agente agressor.
MENEZES et al. (2010) avaliaram a integridade e funo renal de ces
submetidos isquemia e reperfuso. Concluiu-se que a atividade da GGT urinria
um dos mtodos mais sensveis em detectar leso tubular aguda quando
comparado urinlise de rotina, apresentando ntidas vantagens ao detectar
alteraes precoces.
Em um experimento, os ces foram submetidos ao envenenamento
crotlico, o quadro nefrotxico gerou insuficincia renal aguda. A sedimentoscopia
urinria mostrou turbidez acentuada, colorao marrom-avermelhada, hematria,
proteinria e glicosria, indicando alteraes renais. A densidade urinria no
apresentou alteraes, enquanto que a GGT urinria apresentou aumento em
todos os animais, logo na primeira amostra analisada aps o envenenamento,
indicando leso tubular renal, caracterizando sua precocidade como marcador
(OLIVEIRA et al., 2004).
A nefrotoxicidade foi detectada por meio da mensurao da GGT
urinria em vrias espcies, como ovinos, felinos e caninos. Vrios artigos
apontam a GGT urinria como o marcador mais sensvel para detectar leso
renal, apresentando vantagens no que diz respeito precocidade de diagnstico,
sendo comparada, nesse sentido, urinlise e determinao srica de uria e
creatinina que apresentam pouco ou nenhum valor (HENNEMANN et al., 1997;
SILVA et al., 2006; MELCHERT et al., 2007; MENEZES et al. , 2010).
17
SANTIN et al. (2006), ao pesquisar a atividade da GGT urinria em
ces sadios submetidos terapia com anfotericina-B, frmaco causador de
disfuno tubular proximal e distal, relataram que esta enzima no foi eficaz para
o diagnstico precoce de leso renal. Entretanto, os valores de referncia
utilizados foram de 13 a 92 UI/L, limites muito amplos que dificultam a correta
interpretao dos resultados.


2.3 Provas de funo renal

2.3.1 Uria

A uria um composto nitrogenado no protico, classificado
quimicamente como amida. Apresenta em sua constituio uma pequena
quantidade de ferro e chumbo, que no so considerados txicos. solvel em
gua, lcool e compostos orgnicos slidos, sendo, desta maneira, de fcil
excreo (SANTOS et al., 2001).
O catabolismo de protenas exgenas, provenientes da alimentao, e
endgenas, oriundas da renovao celular, gera aminocidos. Em geral, os
aminocidos so absorvidos pelo intestino e utilizados para a sntese protica,
porm, quando em excesso, no so armazenados nem excretados, mas
degradados (DONALD et al., 2002).
Os aminocidos so captados pelos hepatcitos, entrando no ciclo da
uria ou ciclo da ornitina e, nas mitocndrias, sofrem catabolismo por meio de
dois mecanismos: transaminao e desaminao oxidativa. Nesse processo
haver a desaminao e oxidao dos aminocidos, com a transferncia de um
grupo amino para um cetocido, resultando na produo de amnia (DONALD
et al., 2002; STOCKHAM & SCOTT, 2002; FETTMAN & REBAR, 2004).
A amnia um composto potencialmente txico ao organismo, sendo
convertido em uria (NH
2
-CO-NH
2
) e esta transportada pelo plasma at os rins,
onde filtrada pelos glomrulos e eliminada na urina. Entretanto, 50% a 60%
reabsorvida, por difuso passiva, pelos tbulos proximais e coletores, para a
18
manuteno do gradiente de concentrao renal (STOCKHAM & SCOTT, 2002;
FETTMAN & REBAR, 2004).
Um quarto da uria reabsorvida vai para o trato gastrointestinal, via
corrente sangunea ou sistema biliar, sendo metabolizada pela ao da microbiota
bacteriana entrica normal para formao da amnia. A amnia pode ser
absorvido passivamente por via portal ou excretado nas fezes (STOCKHAM &
SCOTT, 2002; FETTMAN & REBAR, 2004).
Assim sendo, os mamferos excretam o nitrognio na forma de uria,
sendo por isso denominados ureotlicos. A maior parte da uria excretada
pelos rins e, por isso, considerada um dos ndices que avaliam a taxa de
filtrao glomerular, com valores inversamente proporcionais (FINCO, 1995;
SCHOSSLER et al., 2001).
A reabsoro da uria pelos rins influenciada pelo fluxo de filtrado
nos tbulos renais ou taxa de filtrao glomerular (TFG). Assim, o aumento da
perfuso renal diminui a reabsoro do metablito, aumentando sua excreo na
urina. Nesse sentido, a reduo da perfuso renal cursa com o aumento de
reabsoro de uria pelo tbulo renal, aumentando sua concentrao srica. Por
essa razo, o aumento de uria em animais desidratados pode ser um ndice no
confivel da TFG (FINCO, 1995; FETTMAN & REBAR, 2004).
O aumento na concentrao srica da uria mediante queda na TFG
pode ocorrer, principalmente, como conseqncia de perfuso renal diminuda,
catabolismo tissular ampliado e dieta hiperprotica, dentre outros. Por outro lado,
a hipouremia pode ser causada por fatores relacionados inibio de sua
produo, como dieta pobre em protenas e, mais grave e comumemente
relatado, por problemas hepticos, como a insuficincia hepatocelular ou shunt
portossitmico (WILLARD et al., 1994).
Filhotes da raa Irish Wolfhound apresentam hiperamonemia
assintomtica e benigna nos primeiros meses de vida que tende a se normalizar
quando adultos. Esse aspecto importante pelo fato do desvio portossistmico
congnito ser relativamente comum nessa raa. Nessa situao a mensurao
dos cidos biliares seria o teste de escolha (MOTTA, 2009).
O fgado, quando lesado, torna-se incapaz de sintetizar uria,
resultando no acmulo de amnia na corrente sangunea, que potencialmente
19
txico, podendo causar encefalopatia heptica. A hipouremia tambm pode
ocorrer, embora muito raramente, por deficincia no ciclo enzimtico da uria e
por desordens que aumentem a excreo de uria, como na diabetes mellitus e
diabetes insipidus central ou nefrognica. Assim, quando h doena heptica
concomitante insuficincia renal o diagnstico torna-se obscuro, pois no h
produo de uria suficiente para que ocorra acmulo anormal na presena da
baixa taxa de filtrao glomerular (STOCKHAM & SCOTT, 2002; FETTMAN &
REBAR, 2004).
A mensurao da uria pode ser realizada no soro, no plasma ou
sangue total, pois encontra-se livremente difundida na maioria das membranas
celulares. estvel por um dia em temperatura ambiente, vrios dias de 4
o
C a
6
o
C e por pelo menos dois a trs meses quando congelada. A hemlise pode
causar um falso aumento da uria; 50mg/dL de hemoglobina pode causar um
aumento de aproximadamente 1mg/dl (FINCO, 1995; STOCKHAM & SCOTT,
2002).


2.3.2 Creatinina

A creatinina, em sua grande maioria, origina-se da creatina endgena.
Os aminocidos, arginina e glicina, associam-se, formando o guanidinoacetato no
pncreas, rins e intestino delgado. No fgado, a metionina fornece um grupo metil
para converso de guanidinoacetato em creatina, que circula no plasma para ser
captada pelos msculos, passando a armazenar energia sob a forma de
fosfocreatina. A partir da, ocorre degradao espontnea, irreversvel, no
enzimtica, da creatina e fosfocreatina presentes nas fibras musculares,
originando a creatinina (FINCO, 1989; CHEW & DIBARTOLA, 1992).
Posteriormente, a creatinina desloca-se para o plasma, sendo filtrada
pelos glomrulos e eliminada, quase que exclusivamente, via renal, sem sofrer
reabsoro tubular. Suspeita-se que pequena parcela possa ser excretada via
trato gastrointestinal, em ces e gatos, j que a creatinina apresenta baixo peso
molecular, sendo difundvel pela maioria das membranas celulares. Esse fato
observado em humanos, nos quais a creatinina srica no aumenta,
20
proporcionalmente, medida que a taxa de filtrao glomerular diminui, pois,
quando sofre elevao, degradada por bactrias entricas (FINCO, 1995;
STEVEN & SCOTT, 2002; STOCKHAM & SCOTT, 2002).
Nos animais domsticos, a creatinina srica o marcador endgeno
mais comumente utilizado na prtica clnica, sendo considerada de eleio para
avaliar a funo renal. Pode ser mensurada no soro ou plasma, sendo estvel a
4
o
C por um dia e por mais tempo quando congelada. Sua mensurao consiste
em um mtodo simples, quando comparado s dificuldades e aos custos
inerentes relacionado s demais tcnicas (SCHOSSLER et al., 2001; STOCKHAM
& SCOTT, 2002; FETTMAN & REBAR, 2004; PRATES et al., 2007). Entretanto,
h muitos fatores que limitam sua acurcia, exercendo influncias em sua
determinao, sendo, por isso, no considerada ideal para avaliao da TFG
(DEINUM & DERK, 2000).
A massa muscular individual um dos principais fatores limitantes
utilizao da creatinina, uma vez que a sua concentrao srica reflexo da sua
produo. Assim, animais que perdem massa muscular apresentam reduo na
produo de creatinina e, consequentemente, em seu nvel plasmtico. Quando
h leso de micitos com adequada funo renal, o excesso de creatinina srica
rapidamente removido do plasma (MARTINEZ et al., 2003; HOJS et al., 2006;
STEVENS et al., 2006).
H estudos, em humanos, que demonstram a no influncia da massa
muscular sobre os valores de creatinina srica (FETTMAN & REBAR, 2004).
Entretanto, MEDAILLE et al. (2004) ao avaliarem 4.799 pacientes clinicamente
saudveis, verificaram que, em 27,5% dos casos houve aumento na concentrao
srica da uria e a creatinina apresentou valores dentro da normalidade. O estudo
concluiu que a discrepncia observada reflete a atuao de fatores no renais e,
sobretudo, relao com a massa muscular individual.
Fatores como citocinas, que aumentam o catabolismo muscular
endgeno, durante a sepse ou caquexia por neoplasia, podem aumentar a
liberao de creatina e, consequentemente, a quantidade de creatinina produzida
(STOCKHAM & SCOTT, 2002; FETTMAN & REBAR, 2004). Entretanto para HARI
et al. (2007), no estado de desnutrio h queda nos nveis de creatinina.
21
A funo tireoideana tambm pode interferir no nvel srico de
creatinina. Foi demonstrado que os pacientes com hipotireoidismo apresentavam
nveis de creatinina mais elevados, enquanto pacientes com hipertireoidismo
apresentavam nveis menores. Aps o tratamento e consequente estado de
eutireoidismo, os nveis se reduziram e se elevaram, respectivamente (GABRIEL
et al., 2011).
A creatinina tambm influenciada por outros fatores, como a idade,
gnero, dieta, desnutrio e treinamento fsico (MARTINEZ et al., 2003;
STOCKHAM & SCOTT, 2002; FETTMAN & REBAR, 2004; HOJS et al., 2006;
STEVENS et al., 2006; HARI et al., 2007).
Dietas hiperproticas e hemorragias gastrointestinais so fatores que,
ao contrrio do que fazem com a uria, no alteram a creatinina (MEYER &
HARVEY, 1998). Contudo, para FETTMAN & REBAR (2004), dietas com fonte de
creatina, como a carne vermelha cozida, aumentam a produo de creatinina e,
por conseqncia, sua elevao srica enquanto que as demais refeies, na sua
maioria, tendem a reduzir a concentrao do metablito, pois a absoro dos
nutrientes induz um aumento ps-prandial da taxa de filtrao glomerular.
FERREIRA (2006) dividiu ces em grupos, conforme o nvel de
protena bruta oferecida na dieta, sendo, 12%, 22% e 32%. O estudo mostrou
que, nveis crescentes de protena bruta na dieta de ces adultos sadios
acarretam graduais aumentos sricos de uria e aumentos gradativos de
creatinina na urina.
Uma significativa limitao, relacionada mensurao da creatinina
srica, refere-se sua baixa sensibilidade. incapaz de detectar graus leves de
perda de funo renal, ou seja, no serve como precocidade em diagnstico.
Alm disso, no identifica rpidas alteraes funcionais. Entretanto, atua bem em
pacientes com reduo a partir de 75% na TFG, indicando acometimento renal de
intensidade moderada a severa (SCHOSSLER et al., 2001; PRATES et al., 2007).
Outro fator que limita a utilizao da creatinina como marcador ideal da
funo renal o fato de ser secretada pelos tbulos renais, superestimando,
dessa forma, a TFG (DEINUM & DERK, 2000).
Os fatores externos que interferem em sua determinao analtica so
substncias endgenas como glicose, bilirrubinas, cido rico, triglicerdeos,
22
cetonas e protenas plasmticas. Dentre esses, bilirrubina e glicose tendem a
reduzir seus valores enquanto que as demais substncias podem levar a
resultados falsamente elevados. A interferncia tambm pode estar relacionada
utilizao de alguns medicamentos, como cefalosporinas, cido ascrbico,
cimetidina, sulfas e trimetropim, que inibem secreo tubular de creatinina,
elevando, assim, seu nvel srico, sem afetar a TFG (BOKENKAMP et al., 1998;
MARTINEZ et al., 2003; HOJS et al., 2006).
A funo renal foi avaliada em ces expostos ao antineoplsico
doxorrubicina, que mostrou causar leso glomerular, hipoproteinemia e
proteinria, evidenciando sua ao nefrotxica, entretanto, os valores de uria e
creatinina mantiveram-se dentro da normalidade, mesmo diante da agresso
renal (NAKAGE & SANTANA, 2008). Pacientes com alteraes significativas da
funo renal podem apresentar valores de creatinina dentro dos limites normais, o
que torna evidente a necessidade de reavaliar os exames laboratoriais que so
pedidos na rotina clnica, bem como estabelecer outras medidas que avaliem,
com maior exatido, veracidade e precocidade, bem como o nvel da funo
orgnica (BURMEISTER et al., 2007).


2.3.3 Densidade urinria (DU)

Os solutos encontrados na urina so os ons e molculas dissolvidas,
incluindo, em sua maioria, eletrlitos (Na
+
, K
+
, Cl
-
, Ca
2+
, PO
4
e NH
4
+
) e produtos
metablicos, como uria e ceatinina. A concentrao desses solutos no filtrado
so modificadas pela sua reabsoro ou secreo tubular e pela reabsoro da
gua do filtrado (STOCKHAM & SCOTT, 2011).
A densidade urinria utilizada para estimar a quantidade de soluto
que est presente em uma amostra urinria sendo, a parte mais importante do
exame fsico de urina, pois fornece informaes sobre a capacidade regulatria
dos rins. Ao medir o grau de solutos existentes na amostra, a densidade urinria,
avalia, indiretamente, a capacidade de concentrao e diluio tubular, sendo,
uma medida de funo renal (GARCIA-NAVARRO, 1996; TRHALL et al., 2007).
23
A DU considerada um dos mtodos mais prticos e sensveis, sendo
indicador precoce de acometimento renal pois suas alteraes podem ocorrer
antes das observadas na bioqumica srica (BROWN, 2003; REYERS, 2003). Em
estudo realizado por SANTIN et al. (2006), ces sadios foram submetidos
terapia com anfotericina B, o agente nefrotxico gerou disfuno tubular proximal
e distal. A queda da densidade urinria foi a alterao obtida na urinlise,
indicando leso renal, mais precocemente que a atividade da GGT urinria.
Osmolalidade a concentrao de soluto em uma soluo. Na amostra
urinria h uma adequada correlao linear entre osmolalidade e densidade
urinria, sendo esta uma estimativa do reflexo acurado da concentrao de soluto
na urina. A osmolalidade pode ser expressa em osmol de partculas do soluto por
quilograma do solvente (osmol/kg) ou em mol de soluto por quilograma de
solvente (mol/kg), enquanto que a densidade urinria uma relao sem unidade
(STOCKHAM & SCOTT, 2011).
Essa varivel pode sofrer alteraes devido ao peso, grau de
hidratao, ingesto hdrica, dieta, exerccio, idade, condies climticas e
metabolismo do animal. influenciada pelo nmero de partculas de soluto por
unidade de volume, mas principalmente pelo peso de cada partcula.
Convencionou-se que a densidade da gua, a 37 C, na presso atmosfrica ao
nvel do mar, tem densidade de 1.000 mg/1L, assim sendo, a densidade urinria
avaliada em relao densidade da gua e, em animais saudveis,
inversamente proporcional ao volume urinrio (KERR, 2003; LOPES & VEIGA,
2008).
Em condies normais, a densidade urinria aumenta
proporcionalmente osmolaridade urinria, sendo assim, quanto mais os rins
absorverem gua maior ser a concentrao de soluto na amostra urinria
(FABER et al., 1993; BROWN, 2003).
Animais sadios com funo renal normal ou adequada podem excretar
urina com uma variao ampla da densidade urinria, dependendo do desafio
provocado aos rins. Em geral, consideram-se valores entre 1.015 a 1.045 no co,
1.035 a 1.065 no gato e para grandes animais de 1.015 a 1.030 (KERR, 2003;
STOCKHAM & SCOTT, 2011).
24
A diluio mxima da urina em mamferos domsticos avaliada pela
DU prxima a 1,001 e a concentrao mxima prxima a 1,060 em ces e
1,089 em gatos (STOCKHAM & SCOTT, 2011). Os valores da densidade urinria
podem sofrer alteraes fisiolgicas, em geral transitrias, ou patolgicas, que
so permanentes (GARCIA-NAVARRO, 1996).
Eustenria a excreo de urina com a osmolalidade esperada para
um animal que tenha funo renal adequada e um estado de hidratao normal e
hiperesternria a excreo de urina altamente concentrada. Entretanto, os
temos eustenria e hiperestenria raramente so utilizados (STOCKHAM &
SCOTT, 2011).
A DU baixa pode ser observada em casos de desidratao,
hematcrito elevado e, no raro, aumento da quantidade de uria no sangue.
Isostenria o estado em que a osmolalidade urinria a mesma da
osmolalidade plasmtica, esteja a osmolalidade plasmtica diminuda, normal ou
elevada. Na maioria dos mamferos domsticos, a urina isostenrica apresenta
DU entre 1.007 a 1.013 (STOCKHAM & SCOTT, 2011). A isostenria deve ser
diferenciada de outras causas de DU baixa pela tcnica de privao hdrica por
12horas, aps esse perodo colhe-se amostra para determinar DU. No rim normal,
a DU estar superior a 1020, enquanto que na isostenria ela permanece baixa,
sendo que quanto mais prxima for de 1010, maior ser a leso renal (GARCIA-
NAVARRO, 1996).
Hipoestenria o estado em que a urina excretada apresenta
osmolalidade menor do que os valores isostenricos, ou seja, a DU ser menor
que 1.007, indicando que esta urina est diluda (STOCKHAM & SCOTT, 2011).
A DU est diminuda na urina diluda ou hipotnica, que acompanha
geralmente os estados de poliria, com exceo da diabetes mellitus, em que h
poliria com densidade elevada. As principais causas de diminuio da DU so,
conforme GARCIA-NAVARRO (1996) e STOCKHAM & SCOTT (2011):





25
Nefrite intersticial crnica: A causa da queda da DU a incapacidade do rim de
concentrar urina e, neste caso, os valores permanecem entre 1.003 e 1.015, mas
pode tambm haver isostenria
Uremia de origem renal: Nos casos mais avanados, pode apresentar baixa DU,
por incapacidade do rim em diluir a urina
Diabetes inspidus nefrognica: Condio em que o hormnio anti-diurtico
(ADH) est presente mas os tbulos renais no so responsivos a ele. Em geral,
nesse caso, a DU permanece entre 1.002 a 1.006
Diabetes inspidus central: uma doena hipotalmica ou hipofisria que cursa
com a diminuio da produo do ADH e, portanto, os ductos coletores no
podem reabsorver gua resultando em diluio do filtrado. Nessa condio, o
animal encontra-se polirico, no azotmico e DU entre 1.001 a 1.015
Piometra: Produz polidipsia nas cadelas e consequentemente poliria com baixa
DU. A patogenia especfica ainda no est clara mas acredita-se que, nessa
situao, os rins esto refratrios ou fracamente responsivos ao ADH,
possivelmente por um mecanismo potencial desencadeado pela ao das
endotoxinas bacterianas
Terapias com corticosterides, lquidos parenterais (fluidoterapia) ou diurticos:
Geralmente vm acompanhadas de poliria com DU baixa
Falncia heptica: Cursa com reduo na sntese de uria, podendo gerar
gradiente de concentrao medular reduzido com baixa DU
Hipercalcemia: Inibe a atividade do ADH, alm disso, existem evidncias de que
altas concentraes de clcio reduzem a reabsoro de Na
+
e Cl
-
no ramo
ascendente da ala de Henle, o que reduz o gradiente osmtico necessrio para
reabsoro de gua no nfron distal
Polidipsia psicognica: H consumo excessivo de gua que causa expanso do
volume do fluido extracelular e hiposmolalidade. A TFG aumenta e a secreo de
ADH diminui, resultando em poliria

A elevao da DU est presente na urina concentrada ou hipertnica,
indicando diminuio da filtrao glomerular e/ou um aumento de reabsoro da
gua, geralmente associada oligria com excesso, j vista, da diebetes
mellitus, e se d nos seguintes casos:
26
Nefrite intersticial aguda: Quando os valores da DU permanecem entre 1.030 a
1.060, devido a uma incapacidade do rim em eliminar gua durante a fase inicial
da doena
Nefrite generalizada aguda: Por diminuio da filtrao glomerular, o que deixa a
urina mais concentrada
Diabetes mellitus e glicosria renal primria (insuficincia renal aguda): Casos
em que h uma elevao da DU acompanhada de poliria devido ao fato da
glicose carregar consigo uma maior quantidade de gua
Desidrataes (vmitos, diarria ou sudorese intensa): Diminuem a quantidade
de gua disponvel perfuso renal resultando em urina mais concentrada, o que
aumenta a DU. Valores acima de 1050 em ces e 1060 em gatos sugerem uma
desidratao significativa
Febre de qualquer natureza etiolgica: Quando a elevao da DU causada pela
reteno de gua pelo organismo, com produo de urina mais concentrada
Edema: Onde h uma disfuno circulatria, que tem como causa a excessiva
reteno de lquidos no organismo. Nessa situao haver, consequentemente,
oligria com DU elevada
Choque hipotensivo: Cursa com queda brusca da perfuso renal, produzindo
oligria, que pode chegar a anria, com DU elevada, principalmente se no
houver doena renal associada. A hipovolemia ou hiperosmolalidade plasmtica
estimula a liberao de ADH que promove a reabsoro de gua nos tbulos
coletores, concentrando assim o fluido tubular e, portanto, a urina.

A densidade urinria pode ser estimada, principalmente, por meio de
duas tcnicas diferentes: tira reagente e refratmetro. A tira reagente fornece o
resultado por colorimetria, pelo princpio de indicadores de concentrao inica
(FELDMAN & SINK, 2006). Esse mtodo apresenta alguns inconvenientes, pois
no fornece valores precisos, no sensvel s alteraes de DU diante da
presena de glicose ou uria e pode dar resultado falso-positivo de DU baixa em
urina alcalina (GARCIA-NAVARRO, 1996).
A refratometria uma metodologia rpida e fcil de ser aplicada, segue
o princpio de medir a densidade especfica da urina comparando-a com a da
gua destilada (FELDMAN & SINK, 2006). O refratmetro um aparelho em
27
forma de luneta, que utiliza o principio da relao entre a quantidade de soluto
num lquido e seu ndice de refrao, cuja leitura se faz colocando uma gota de
urina no local apropriado, na parte superior do aparelho, fazendo a leitura na
escala apropriada para esse fim (GARCIA-NAVARRO, 1996).


2.3.4 Cistatina C

Diversas protenas de baixo peso molecular foram analisadas, com o
objetivo de identificar um marcador adequado para avaliar a TFG. Dentre elas, a
cistatina C destacou-se, sendo reconhecida e bem documentada como um bom
marcador endgeno da filtrao renal. Sua utilizao foi sugerida desde 1985 na
medicina veterinria, porm, s recentemente tem sido avaliada de forma
sistemtica (DEINUM & DERK, 2000; GRUPTA-MALHOTA et al., 2003; GRUBB
et al., 2005).
A cistatina C um dos 11 membros da superfamlia das cistatinas,
potente inibidor das proteases endgenas cistenicas. Acredita-se que seu papel
seja o de inibir tais proteases, secretadas ou vazadas dos lisossomos, de
clulas doentes ou rompidas, protegendo o tecido conjuntivo (FILLER et al.,
2005).
uma protena bsica, constituda por 120 aminocidos dispostos em
uma cadeia polipeptdica simples, cuja sequncia foi determinada em 1981. A
cistatina C no glicosilada e apresenta duas pontes de enxofre, sendo
sintetizada como uma pr-protena (BOKENKAMP et al., 1998; LATERZA et al.,
2002; FILLER et al., 2005; ROSENTHAL et al., 2007).
Estudos demonstram que essa protena produzida num ritmo
constante por todas as clulas nucleadas e est presente nos lquidos biolgicos.
O gene que a codifica est localizado no cromossomo 20, cuja estrutura parece
ser do tipo housekeeping, sendo compatvel com a sua estabilidade de produo
(BOKENKAMP et al., 2002; UCHIDA & GOTOH, 2002; FILLER et al., 2005;
DEMIRTAS et al., 2006; STEVENS et al., 2006; ROSENTHAL et al., 2007).
A cistatina C apresenta baixo peso molecular (aproximadamente 13
kDa), alto ponto isoeltrico (9,3) e carga eltrica positiva, sendo, por isso,
28
facilmente filtrada pela membrana glomerular e reabsorvida no tbulo proximal em
uma proporo significativa, sendo catabolizada de forma quase total neste stio,
assim como as demais protenas de baixo peso molecular. Uma vez filtrada, a
cistatina C no vai retornar circulao de forma intacta, sendo degradada em
peptdeos menores e/ou seus aminocidos constituintes, portanto, sua
concentrao urinria praticamente indetectvel (LATERZA et al., 2002;
DHARNIDHARKA et al., 2002; UCHIDA & GOTOH, 2002; GUPTA-MALHOTA et
al., 2003; NEWMAN, 2003; CURHAN, 2005; FILLER et al., 2005).
H evidncias de que, ao contrrio da creatinina, a concentrao srica
da cistatina C no influenciada por fatores como idade, gnero, dieta, estado
nutricional, febre, massa muscular e peso corporal. Alm disso, a cistatina C
apresenta alta sensibilidade, sendo essencialmente dependente da filtrao
glomerular e da reabsoro e metabolizao a nvel tubular, elevando-se diante
da TFG reduzida. Essas caractersticas a indicam como melhor marcador
bioqumico para avaliar a funo renal, quando comparada creatinina, fato esse
confirmado por uma srie de estudos tanto em animais quanto em humanos
(FINNEY et al., 1999; BURKHARDT et al., 2002; GUPTA-MALHOTA et al., 2003;
CURHAN, 2005; FILLER et al., 2005; OGNIBENE et al., 2006; RULE et al., 2006;
HARI et al., 2007; PRATES et al., 2007).
No que se refere populao humana peditrica, a cistatina C
apresenta notria vantagem em relao creatinina, principalmente para
detectar, precocemente, pequenas mudanas na TFG uma vez que, nessa
populao, a massa muscular reduzida, principalmente em crianas com idade
inferior a quatro anos, resulta em um valor muito baixo de creatinina srica. Seus
valores tendem a aumentar com o avanar da idade at o incio da adolescncia,
em virtude do ganho de massa muscular que ocorre com o crescimento.
Enquanto que a concentrao srica de cistatina C, em crianas saudveis, est
elevada no primeiro dia de vida, evoluindo com uma rpida reduo nas semanas
seguintes e tende a estabilizar no segundo ano de vida, apresentando valores de
referncia idnticos ao dos adultos (BOKENKAMP et al., 1998; LATERZA et al.,
2002; FILLER et al., 2005; ROSENTHAL et al., 2007).
A determinao da TFG um fato preocupante em pacientes idosos.
ERIKSEN et al. (2010) concluram que no existe ainda um mtodo preciso para
29
avaliar a funo renal nesse grupo, entretanto, a cistatina C o marcador
bioqumico que confere parmetros teis de avaliao.
Recentemente, um estudo em pacientes humanos com doena renal
crnica comprovou que o contedo protico da dieta, independente das
mudanas na TFG, um fator que no interfere nos valores da cistatina C, ao
contrrio do que ocorre com a creatinina srica. Verificou-se que a cistatina C
pode fornecer estimativas mais precisas da TFG que a creatinina em pacientes
com ingesto reduzida de protenas (TANGRI et al., 2011). Concluso similiar foi
obtida, referente maior preciso da cistatina C em comparao creatinina, em
pacientes com doena renal crnica que desenvolveram complicaes
cardiovasculares. Isso indicou que esse marcador bioqumico importante
tambm em indivduos que apresentam fatores de risco aos problemas cardacos
(WU et al., 2010; PERALTA et al., 2011).
O peso corporal e a massa magra no se correlacionam com os nveis
sricos de cistatina C, sendo esta uma alternativa na avaliao da funo renal
em pacientes com grande massa muscular (BAXMANN et al., 2008).
Entretanto, VUPPUTURI et al. (2009) constataram que a adiposidade
est associada aos nveis sricos de cistatina C, superestimando a TFG em
indivduos com ndice de massa corporal elevada, sendo difcil avaliar a funo
renal em paciente obesos, contrariando, assim, as expectativas de achar um
marcador bioqumico ideal.
Um estudo in vitro, utilizando diferentes concentraes de
dexametasona, constatou aumento dose-dependente na produo de cistatina C
por clulas expostas ao corticide Esse achado sugeriu que a imunossupresso
seja o principal fator capaz de influenciar tais resultados (BJARNADTTIR et al.,
1995). RISCH et al. (2001) fizeram um estudo prospectivo, evidenciando que os
pacientes que receberam corticide apresentaram nveis sricos de cistatina C
superiores aos dos grupos que no receberam tal imunossupressor. Dentro do
grupo tratado com corticide, verificou-se ainda que os nveis de cistatina C foram
significativamente maiores nos indivduos que receberam altas doses do frmaco
quando comparado aos indivduos que receberam baixa dose.
Outros trabalhos tm evidenciado elevao no nvel srico de cistatina
C relacionada a altas doses de corticide em pacientes portadores de asma
30
brnquica, hemorragia subaracnidea e oftalmopatia severa secundria doena
de Graves. No entanto, os mecanismos envolvidos nessas mudanas ainda no
esto bem esclarecidos (CIMERMAN et al., 2000; RISCH & HUBER, 2002;
RISCH et al., 2005; MANETTI et al., 2005; GABRIEL et al., 2011).
Por outro lado, foram publicados dados de um estudo realizado com
crianas portadoras de sndrome nefrtica idioptica, as quais a concentrao
srica de cistatina C no foi afetada pela administrao de altas doses de
corticide (BOKENKAMP et al., 2002).
No estudo de pacientes com insuficincia renal aguda, indivduos
transplantados e na avaliao da rejeio de transplantes, a cistatina C
demonstrou ser um marcador acurado da funo renal, sendo mais rpido e mais
sensvel que a creatinina srica em detectar redues agudas da filtrao
glomerular (LE et al., 1999).
Observou-se que, ao contrrio do que ocorre com a creatinina, a
concentrao srica de cistatina C menor no estado de hipotireoidismo e maior
no hipertireoidismo, quando comparada quela observada no estado de
eutireoidismo. Possveis explicaes para esses achados baseiam-se nos efeitos
dos hormnios tireoideanos sobre a hemodinmica renal, a homeostase renal de
sal e gua e o transporte tubular ativo de sdio, potssio e ons hidrognio. No
que se refere creatinina, possvel que sua secreo tubular esteja reduzida no
hipotireoidismo e aumentada no estado oposto. J no que tange cistatina C,
como o estado tireoideano influencia o metabolismo geral, ele pode influenciar a
sua produo (MANETTI et al., 2005; GABRIEL et al., 2011).
O nvel srico da cistatina C parece no ser afetado por condies
extra-renais, como processos inflamatrios, infecciosos e neoplsicos, ao
contrrio do que ocorre com outras protenas de baixo peso molecular, como 2-
microglobulina (11,8 kDa). Entretanto, foi observado a elevao dos nveis de
cistatina C durante a evoluo de doenas malignas, na ausncia de alteraes
da funo renal, sugerindo que o aumento da sntese desta protena seja induzida
por estes processos patolgicos. Contudo, alterao nos nveis sricos de
cistatina C no foi identificado em pacientes com doenas proliferativas de origem
hematolgica (BOKENKAMP et al., 2002; MARTINEZ et al., 2003; FILLER et al.,
2005; ROSENTHAL et al., 2007).
31
Estudos realizados em ces mostraram que h similaridade com
resultados obtidos em estudos humanos. Inclusive, o reagente comercial utilizado
para avaliar o soro de ces o mesmo de uso humano. Esses estudos permitem
afirmar o mesmo que se conclui espcie humana, que a cistatina C o
marcador mais apropriado avaliao da funo renal quando comparado s
concentraes sricas de uria e creatinina. Hipercistatinemia indicativo de
progresso da doena como conseqncia de alterao na filtrao renal,
indicando, precocemente, o acometimento do rgo. Entretanto, mais pesquisas
so necessrias no co, assim como nos outros animais, a fim de avaliar
interferncias de fatores no renais nos nveis sricos de cistatina C (BRAUN et
al., 2002; ANTOGNONI et al., 2005).
Frmulas matemticas vm sendo desenvolvidas, nos ltimos anos,
utilizando os marcadores bioqumicos, com o objetivo de melhor avaliar a funo
renal, estimando a TFG (GRUBB et al., 2005; MACISAAC et al., 2006; RULE et
al., 2006; STEVENS et al., 2008). Segundo investigadores, as frmulas que
envolviam a cistatina C apresentaram melhor desempenho que a da creatinina
(GRUBB et al., 2005). Outros pesquisadores acreditam que apresentaram efeitos
similares (RULE et al., 2006). Alguns autores relatam que a melhor opo
associar as dosagens sricas de creatinina e cistatina C (RIGALLEAU et al.,
2007; STEVENS et al., 2008; TIDMAN & SJOSTROM, 2008).
A mensurao da cistatina C pode ser feita em soro ou plasma, nas
mesmas condies das amostras para dosagem da creatinina. A cistatina C
muito estvel no soro, podendo ser mantida, sem separao do sangue total, por
at 24 horas sem que haja alterao da sua quantidade na amostra (NEWMAN,
2003). Pode ser armazenada a 4C ou congelada durante semanas ou meses
sem perda aprecivel da sua concentrao. Conforme o fabricante do reagente,
sua estabilidade temperatura ambiente de sete dias; a -20C, de um a dois
meses; - 80C por seis meses. Alm disso, resiste a um mnimo de sete ciclos
congelamento/descongelamento. Os valores de referncia variam conforme os
reagentes comerciais utilizados (GABRIEL et al., 2011).
A determinao da cistatina C pode ser realizada por
enzimaimunoensaio, radioimunoensaio, fluoroimunoensaio e a imunodifuso
radial simples, sem que haja uma padronizao especfica. Destes, o
32
radioimunoensaio foi o primeiro a ser desenvolvido, em 1979, e tinha como limite
de deteco 30 g/L, o que foi suficiente para detectar a cistatina C no soro de
indivduos saudveis. Posteriormente, as outras tcnicas foram desenvolvidas,
apresentando como limite de deteco o intervalo de 0,13 a 1,9 g/L (LATERZA
et al., 2002).
Atualmente, mtodos imunolgicos baseados na turbidimetria e
nefelometria vm ganhando espao no laboratrio clnico para quantificar a
protena. Tais tcnicas requerem pequenas quantidades de amostra, sendo
mtodos rpidos, precisos, acurados e simples. Estudos recentes comprovam que
a cistatina C um marcador confivel e de rpida execuo na anlise da funo
renal em diversas situaes clnicas (DATI, 1998; PRATES et al., 2007).
No Brasil, esse exame no est disponvel na maioria dos servios e
seu custo ainda elevado. Em alguns laboratrios de qualidade reconhecida no
pas que realizam tal exame, o custo de aproximadamente oito vezes o da
creatinina (GABRIEL et al., 2011).
Portanto, uma condio em que a utilizao da cistatina C parece
particularmente promissora a leso renal aguda, na qual se tem revelado um
biomarcador preciso para deteco precoce e alguns estudos trazem evidncias
que a tornam superior creatinina. No entanto, inmeros estudos, j realizados e
outros que esto em andamento visam definir melhor, cada vez mais, o papel da
cistatina C e ainda h resultados inconsistentes. Um possvel fator limitante
questionvel se custo-efetiva em relao creatinina e se os dois testes
teriam papis complementares (BAGSHAW & BELLOMO, 2010).


33
3 CONSIDERAES FINAIS

Os mtodos rotineiramente utilizados na prtica clnica no so
suficientes para a realizao do diagnstico precoce no que se refere s leses
renais. Isso tem trazido graves conseqncias, pois, na maioria das vezes, a
insuficincia renal detectada muito tardiamente. Sabe-se que as alteraes
morfolgicas conduzem s funcionais e, sem medidas renoprotetoras adequadas,
o processo pode evoluir cronicidade, com alteraes adaptativas e
compensatrias irreversveis, comprometendo a qualidade de vida dos animais e,
consequentemente, afetando a sobrevida dos mesmos.
Em virtude disso, h necessidade da realizao de exames que
detectam leses estruturais e funcionais precoces, permitindo ao clnico a
instituio de protocolos de tratamento conforme o caso, visando preservar a
funo renal residual, evitando o agravamento e progresso da molstia.
Vrios estudos tm sido desenvolvidos buscando encontrar um
marcador ideal e promissor na mensurao da TFG. A cistatina C um exemplo
dessa inovao, destacando-se na precocidade em avaliar a funcionalidade dos
rins, j sendo, por isso, utilizada na prtica clnica em todo o mundo.


34
REFERNCIAS

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