UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLAN

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD A LARGO PLAZO DE
MEDICAMENTOS EN CAPSULA DE GELATINA BLANDA





TRABAJO PROFESIONAL


QUE PARA OBTENER EL TITULO DE:
QUMICA FARMACEUTICA BIOLOGA
P R E S E N T A

MORENO PARRA LUZ MARA


ASESOR: M. en C. ENRIQUE AMADOR GONZALEZ




CUAUTITLAN IZCALLI, EDO. DE MX 2007

AGRADECIMIENTOS



A EL GRAN SUPREMO ARQUITECTO DEL UNIVERSO


Por guiarme sabiamente a travs de las dificultades
Y sobre todo por permitirme que
saliera victoriosa de mltiples batallas.










A MIS PADRES

Por la entrega, la educacin, el trabajo y la vida dedicada a sus hijos,
as como las enseanzas que me han dado la fortaleza de
afrontar toda adversidad.
Por su amor, confianza y apoyo incondicional.
Los quiero mucho






A LA UNIVERSIDAD NACONAL AUTNOMA DE MXICO


Por darme una herramienta valiosa e incomparable y sobre todo por brindarme esta gran
oportunidad de ser universitaria, gracias por su gente, por su personal docente, por sus
instalaciones y por todo lo que nos brinda da a da.






MUY ESPECIALMENTE A MI ASESOR

ASESOR: M. en C. ENRIQUE AMADOR GONZALEZ
Por su tiempo, apoyo y orientacin
durante el desarrollo de este trabajo.






A MIS SINODALES

Dra. Raquel Lpez Arellano
Dr. Roberto Daz Torres
QFB. Elvira Adriana Morales Hiplito
QFB. Luis Mendoza Romero
Por el tiempo dedicado para revisar este trabajo.



LABORATORIOS GELCAPS S. A. DE C. V.


Les agradezco la oportunidad que me han dado de pertenecer al equipo de trabajo de
Gelcaps, contribuyendo a mi aprendizaje y crecimiento profesional.

Por la autorizacin para llevar acabo este trabajo y as concluir la carrera de QFB.

A la QFB. Celia Garca
Por permitirme titularme por experiencia laboral en esta empresa, por el tiempo
dedicado para revisar este trabajo de tesis, sobre todo su apoyo y comprensin.


A la I.Q.I. Edith Rojas
Por brindarme su apoyo, confianza, capacitacin obtenida en el desempeo de mis
labores y el tiempo dedicado para revisar este trabajo de tesis.

A MIS COMPAEROS DE GELCAPS
Xochil, Argel, Daniel, David, Sara, Alfonso, Felipe, Oscar, Moiss, Simon, Delia,
Manuel, Edgar, Julio, Hilda, Monicas, Fabiola, Elizabeth, Edwin, Juanis, Fabiola,
Jesus, por formar parte de mi desarrollo profesional y por su apoyo incondicional.


A TODOS MIS MAESTROS

Que construyeron mis bases para ser una profesionista.









DEDICATORIAS

A MIS HERMANOS
Ignacio, Maria, Pablo, Ismael, Alicia, Antonio, Guadalupe, Juan, Lourdes, Rosa, por
sus consejos, la confianza, motivacin, su ejemplo de trabajo que me impulsa seguir
adelante, gracias por su apoyo incondicional.
Los Quiero Mucho

A mis cuadas y cuados: Norma, Laura, Ana, Ruben, Miguel, Sergio.
A mis sobrinos; Norma, Ivan, Nancy, Eric, Brayan, Cezar, Miriam, Ruby, Ruben,
Abel, Marisela, Salvador, Edna, Pepe, Anthony, Derrick, Andy, Vania, Yaret, Ana,
Elizabeth, Omar.
Por alegrar mi vida
A Elizabeth ( hija postiza ) por motivarme gracias por tu apoyo incondicional.
Los Quiero Mucho

A MIS AMIGOS
Edith, Miguel, Gilberto
En memoria de Edith Snchez especialmente dedico este titulo .
A mis amigos Fabiola, Bere, Luis Enrique, Javier, Zenon, Emelia, Santa.
A mis amigos de la FES: Magda, Minerva, Mayen, Silvia, Roberto, Juan Carlos,
Alma, Edgar, Carlos, J. Luis, Paul, Israel, Angel, Alvaro, Ivan, Victor, Fernando,
Hugo, Rigos, Omar, Felix, Ernesto, Fabian, Demetrio, Jacobo, Ray, Nadia, Oscar,
Ricardo, Roy, Sergio, Jess, Pedro.
Por los buenos momentos que slo nosotros podiamos pasar.

Gracias a todas las personas que de
alguna forma contribuyeron para
que este sueo fuera realidad.

NDICE
OBJETIVO GENERAL
OBJETIVOS ESPECIFICOS
PROLOGO
INTRODUCCIN
CAPTULO 1 MARCO TERICO
1.1 CAPSULAS DE GELATINA BLANDA
1.1.1 Cpsulas
1.1.2 Historia
1.2 LA GELATINA FARMACEUTICA
1.2.1 Generalidades
1.2.2 Conversin del colgeno a gelatina
1.2.3 Manufactura comercial de gelatina
1.2.3.1 Pretratamiento de la materia prima
1.2.3.2 Trituracin de los huesos
1.2.3.3 Desengrasado
1.2.3.4 Graduacin (seleccin, clasificacin) de los huesos
1.2.3.5 Desmineralizacin
1.2.3.6 Piel
1.2.3.7 Piel de cerdo
1.2.3.8 Acondicionamiento del colgeno
1.2.3.8.1 Proceso alcalino
1.2.3.8.2 Proceso cido
1.2.4 Extraccin y purificacin de gelatina
1.2.4.1 Extraccin cida
1.2.4.2 Extraccin neutra
I
I
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1.2.4.3 Filtracin y clarificacin
1.2.4.4 Deionizacin
1.2.5 Concentracin
1.2.6 Esterilizacin
1.2.7 Enfriamiento y Secado
1.2.8 Molido, tamizado y mezclado
1.2.9 El tratamiento preliminar de la gelatina
1.2.9.1 Proceso cido
1.2.9.2 Proceso alcalino
1.2.10 Propiedades cidas y bsicas
1.2.11 Resistencia del gel
1.3 NATURALEZA DEL GEL DE GELATINA
1.3.1 Efecto de temperatura y tiempo
1.3.2 Efecto del pH
1.3.3 Efecto de aditivos
1.3.4 Viscosidad
1.3.5 Degradacin de la gelatina
1.3.6 Punto de fusin de geles de gelatina


1.4 PROPIEDADES DE PELCULAS SECADAS EN FRO
1.4.1 Efecto del contenido de humedad
1.4.2 Efecto de la exposicin a humedad relativas elevadas
1.4.3 Interacciones qumicas en soluciones de gelatina
1.4.4. Reactividad de la molcula de gelatina
1.4.5 Interacciones con colorantes
1.5 MTODOS OFICIALES
1.6. LAS PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DE LA GELATINA
1.6.1 Formulacin y propiedades fsicas de las cpsulas blandas
1.6.2 Cpsulas de gelatina blanda
1.6.3 Composicin de la cubierta de la cpsula.
1.6.4 Plastificantes
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1.6.5 Otros aditivos
1.6.6 Colorantes y agentes opacantes
1.6.7 Composiciones del relleno
1.7. MANUFACTURA DE CPSULAS DE GELATINA BLANDA
1.7.1 Tecnologa para la manufactura de cpsulas blandas
1.7.2 Mtodos de manufactura
1.7.2.1 Mtodo Globex
1.7.2.2 Mtodo de matriz rotatoria
1.8 CUBIERTA
1.9 CONTENIDO
1.10 PROCEDIMIENTO DE ENCAPSULADO

CAPITULO II ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
2.1 Estabilidad farmacutica
2.2 Pruebas de estabilidad
2.3 Condicionantes de la estabilidad
2.4 Tipos de estudios de estabilidad
2.4.1 Estudios de estabilidad acelerada
2.4.2 Estudios de estabilidad a largo plazo
2.5 Programa anual de estabilidades
2.6 Zona climtica
2.7 Pruebas para slidos
2.8 Estudios de estabilidad para someter un registro
2.8.1 Obtencin de un registro
2.9 Estabilidad a largo plazo
2.9.1 Programa anual de estabilidades
2.9.2 Reporte de estabilidad
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CAPTULO III
3.1 Perfil de puesto
3.2 Anlisis y discusin
RECOMENDACIONES
CONCLUSIONES
ANEXO 1
ANEXO 2
APENDICE
BIBLIOGRAFA

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84
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93
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107
113
115



































NDICE DE FIGURAS Y TABLAS
INDICE DE FIGURAS


Fig. 1.1 Estructura qumica de la gelatina
Fig.1.2 Estructura del tropocolageno
Figura 1.3 Diagrama de flujo del proceso de manufactura de la gelatina
Figura 1.4 Esquema de la formacin de gelatina
Figura 1.5 Mtodo Globex
Figura 1.6 Maquinaria de encapsulacin
Figura 1.7 Describe la Cua
Figura 1.8 Preparacin de la Gelatina
Figura 1.9 Preparacin de Contenido
Figura 1.10 Muestran los moldes que se usan dependiendo el producto
a encapsular
Fig. 1.11 Muestran los moldes que se usan dependiendo el producto a
encapsular
Figura 1.12 Partes del sistema de dosificacin
Figura 1.13 Sistema de dosificacin
Fig. 1.14 Sistema de encapsulacin
Figura 1.15 Etapa de secado
Figura 1.16 Etapa de Inspeccin
Figura 1.17 Proceso de fabricacin de las cpsulas blandas
Figura 1.18 Muestras las diferentes formas de cpsulas blandas
3

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Figura 1.19 Cpsulas de forma redonda
Figura 1.20 Cpsulas de forma oblonga
Figura 1.21 Cpsulas de forma ovaladas
Figura 1.22 Cpsulas de forma tubos
Figura 1.23 Supositorios y cpsulas de forma especial
Figura 1.24 Cpsulas de forma Twist-off y especiales
Figura 2.1 Cmara Climtica para estudios de estabilidad

















63

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65

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76





































INDICE DE TABLAS
Tabla 1.1 Clasificacin de zonas climticas
Tabla 1.2 Pruebas fsico-qumicas de gelatina farmacutica
Tabla 1.3 Formas tpicas, volmenes de llenado y aplicaciones de
cpsulas blandas
Tabla 1.4 Tamao y forma de cpsulas redondas
Tabla 1.5 Tamao y forma de cpsulas oblonga
Tabla 1.6 Tamao y forma de cpsulas ovaladas
Tabla 1.7 Tamao y forma de cpsulas de forma tubos
Tabla 1.8 Tamao y forma de supositorios
Tabla 1.9 Tamao y forma de cpsulas especiales
Tabla 1.10 Tamao y forma de cpsulas Twist-off
Tabla 1.11 Tamao y forma de cpsulas especiales
Tabla 2.1 Los factores que influyen en la intensidad y velocidad de
deterioro de un producto farmacuticos
Tabla 2.2 Zonas climticas
Tabla 2.3 Pruebas para cpsulas
Tabla 2.4 Condiciones de estabilidad para someter un registro
Tabla 2.5 Estabilidad a largo plazo
Tabla 2.6 Protocolo de Estabilidad
Tabla 2.7 Reporte de estabilidad
Tabla 2.8 Principales responsabilidades de desempeo



VI

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I
OBJETIVO GENERAL

Presentar un reporte de las actividades que se realizan, como parte del
seguimiento al programa de estabilidades a largo plazo de productos en
forma de cpsulas de gelatina blanda, como un caso particular del ejercicio
profesional.

OBJETIVOS ESPECIFICOS

Realizar una resea de las actividades que se llevaron acabo para
monitorear el anlisis de los productos, as como documentar los resultados,
y conservar el respaldo para garantizar la rastreabilidad y confiabilidad de
los anlisis.
Describir las actividades del seguimiento al programa de estabilidades a
largo plazo, solicitado por los clientes.
Describir la elaboracin de la cdula de estabilidad, proporcionando
evidencia documentada de cmo la calidad del medicamento varia con el
tiempo, bajo la influencia de factores ambientales como: temperatura,
humedad o luz.
Confirmar que los estudios de estabilidad son de vital utilidad para
establecer las condiciones de almacenamiento, periodos de reanlisis y vida
til del producto.







II
PRLOGO


La informacin de este trabajo fue realizada por Laboratorios Gelcaps Exportadora
de Mxico S.A. de C.V. con giro farmacutico.

A lo largo de ms de doce meses, me he desempeado en el puesto
denominado Qumico Analista en Documentacin. Los objetivos y actividades que
son responsabilidad del puesto se concentran en el control, registro y trmite de la
certificacin de anlisis de cpsulas blandas en la Industria Farmacutica.

Para cumplir el objetivo propuesto, este documento est organizado en tres
captulos. En el primer captulo se aborda el marco terico acerca de las
cpsulas de gelatina blanda.
En el segundo captulo se presenta informacin de estudios de estabilidad a
largo plazo en cpsulas de gelatina blanda. Finalmente, en el tercer capitulo se
incluye el contexto en el cual se enmarcan las actividades que se realizan
cotidianamente, en el desempeo del puesto de qumico analista en
documentacin.












III
INTRODUCCIN

Gelcaps Exportadora de Mxico S.A. de C.V., tiene su origen en 1971,
su principal negocio era maquilar cpsula de gelatina blanda a otras empresas en
lo que actualmente es la Planta ubicada en Alce Blanco, Naucalpan, Estado de
Mxico. En entre 1976-1984 se crea una lnea de productos de marca Gelcaps,
que en un inicio fueron: Vitamina E, Lecitina de Soya y Ajo, hecho que marca el
ingres de Gelcaps al mercado naturista.10
Con ms de 30 aos en el mercado. Gelcaps Exportadora de Mxico S.A.
de C.V., se ha consolidado como lder indiscutible en Mxico en la fabricacin de
cpsulas de gelatina blanda hermticamente selladas,
tambin conocidas como Softgels.
La experiencia adquirida en este perodo nos ha permitido incursionar en otros
mercados tales como Europa, Canad, Amrica Latina y el Caribe.
Gelcaps forma parte de Banner Pharmacaps, la divisin del cuidado de la salud
del corporativo holands SOBEL, grupo de empresas que participan en diferentes
sectores industriales. Banner Pharmacaps
es uno de los grupos lderes a nivel mundial en cpsulas de gelatina blanda,
respaldado por estndares
de calidad internacional e investigacin constante en formas farmacuticas de
liberacin.
En 1991 Sobel, un corporativo farmacutico de origen holands adquiere
Pharmacaps, Inc., empresa estadounidense matriz de Gelcaps Exportadora de
Mxico, hacia el ao de 1992 Sobel adquiere Banner, con plantas en Canad y
en Estados Unidos y principal competidor de Pharmacaps, se hace oficial la
fusin de estas empresas a las que se les da el nombre de Banner
Pharmacaps,Icn.
10




IV
En 1993 se impulsa el lanzamiento de la lnea pharmacaps,
medicamentos y suplementos para ser distribuidos en el mercado de impulso.
En 1998, se crea un departamento de Exportaciones, con lo cual los
productos Gelcaps y Pharmacaps comienzan a venderse en la mayora de
los pases de Latinoamrica.
10


En 1999 Sobel adquiere una planta farmacutica en Holanda para
incrementar su presencia en Europa, en este mismo ao se realiza una sociedad
en la India consistente en 2 plantas con participacin mayoritaria. En el ao de
2000 se crea el departamento de Private Label (Marcas Privadas), con el objeto
de desarrollar marcas propias de empresas locales y trasnacionales.
10


Hasta la fecha Gelcaps Exportadora de Mxico S. A. de C. V. se
consolida como parte de una red mundial de formas farmacuticas de liberacin,
pertenece a una corporacin global dedicada a la tecnologa de liberacin de
frmacos y de productos propios para el cuidado de la salud.
10

Derivado de su crecimiento, sus integrantes estn comprometidos a
encontrar soluciones creativas para las necesidades de sus clientes, a brindar un
servicio inigualable y a ofrecer productos de la ms alta calidad dentro de la
industria. Para lograr esta misin, Sobel, Banner y Gelcaps en Mxico fomentan
una cultura que promueve: aprendizaje y crecimiento, innovacin, pasin por el
trabajo, excelencia e integridad.
10


Con Tecnologa avanzada, altos estndares de calidad y un compromiso
probado por sus clientes, las 5 Divisines: Gelcaps, Pharmacaps, Private
Label, Maquilas y Exportaciones se han abocado a servir al creciente en los
mercados del rea de Centroamrica, Sudamrica y El Caribe. ( Fig. 1)
10




V

Cuentan con clientes en los siguientes pases:

Fig. 1 Clientes en los mercados del rea de Centroamrica, Sudamrica y El Caribe.
10














VI


PAIS CLIMA ZONA CLIMATICA
Argentina Caliente y Hmedo IV
Bolivia Caliente y Hmedo IV
Brasil Caliente y Hmedo IV
Chile Caliente y Hmedo IV
Colombia Caliente y Hmedo IV
Costa Rica Caliente y Hmedo IV
Cuba Caliente y Hmedo IV
Ecuador Caliente y Hmedo IV
El salvador Caliente y Hmedo IV
Guatemala Caliente y Hmedo IV
Honduras Caliente y Hmedo IV
Mxico Mediterrnea, Subtropical II
Nicaragua Caliente y Hmedo IV
Panam Caliente y Hmedo IV
Paraguay Caliente y Hmedo IV
Per Caliente y Hmedo IV
Republica dominicana Caliente y Hmedo IV
Uruguay Caliente y Hmedo IV
Venezuela Caliente y Hmedo IV
Tabla 1.1 Clasificacin de zonas climticas.
13









VII

En particular, las cpsulas de gelatina blanda Sotfgels

de Gelcaps representan
un envase ideal para contener medicamentos alopticos, fitoteraputicos y
suplementos alimenticios. Se emplean tambin para aplicaciones cosmticas y
pueden ser viables para productos veterinarios.
10

El objetivo de los estudios de estabilidad, es proporcionar evidencia documentada
de cmo la calidad de un frmaco o un medicamento vara con el tiempo, bajo la
influencia de factores ambientales como: temperatura, humedad o luz. Los
estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento, periodos de
reanlisis y vida til.
9


Hoy en da, el estudio y la determinacin de la estabilidad de los medicamentos se
ha convertido en una necesidad de la industria farmacutica moderna, a fin de
poder garantizar la venta de los productos en el mercado, con una vida til
adecuada que les permita permanecer en la red de distribucin con la potencia
requerida.
9


La necesidad de mantener el control de los reportes sobre estabilidad de
largo plazo atiende principalmente objetivos de control de calidad. Con adecuado
manejo de muestras, reactivos, tiempos y procesos de anlisis es posible
garantizar que los productos diseados para ofrecer salud y bienestar a los
clientes se cumplan.










CAPTULO 1 MARCO TERICO

1.1 CAPSULAS DE GELATINA BLANDA

La palabra cpsula se deriva del latn cpsula que significa caja
pequea o contenedor, igualmente su acepcin tambin significa envoltura
en que se encierran a veces las medicinas o conjunto de la medicina y la
envoltura.
7


1.1.1 Cpsulas

Las cpsulas son formas farmacuticas de administracin oral en las que
el medicamento est incluido en un envoltorio inerte de gelatina, en general las
cpsulas pueden ser de gelatina dura o rgidas y de gelatina blanda, stas
ltimas tambin son conocidas como cpsulas elsticas. Las cpsulas de
gelatina dura son cpsulas formadas por dos piezas cilndricas abiertas en uno
de sus extremos y cuyo fondo es semiesfrico, las dos piezas, tapa y cuerpo
encajan la una en la otra, la cubierta es prefabricada y constituida
fundamentalmente por gelatina y agua, tambin puede incluir opacificantes,
conservadores, edulcorantes, colorantes autorizados y aromatizantes si son
necesarios.
1


1.1.2 Historia

En farmacia el trmino cpsula, ha sido usado para la descripcin de una
ampolleta de vidrio y tambin como un nombre para la cubierta protectora sobre
los tapones de un frasco de medicina.



1
En tiempos mas recientes, se usa principalmente para describir una forma
de dosificacin oral slida, la cual consiste de un contenedor hecho de gelatina
llenado con una sustancia medicinal.
7

Las cpsulas de gelatina blanda para aplicaciones mdicas fueron inventadas
en Pars hacia el siglo XlX, su invento se atribuye al farmacutico francs A.
Mothes hacia el ao de 1833 en las primeras cpsulas, Mothes sumergi
pequeas bolsas de cuero llenas de mercurio en una solucin de gelatina
caliente y concentrada, posteriormente la cpsula era removida del molde de
piel y secada, enseguida se rellenaba con la medicina deseada y se sellaba con
gelatina.
7

Mothes describi el mtodo de fabricacin y sus mejoras; las cpsulas
fueron formadas en moldes los cuales estn hechos de pequeas bolsas
redondas de suave cuero atadas a un largo cuello de un embudo de metal por
una cuerda encerada, los moldes eran llenados con mercurio para hacerlos
firmes, luego sumergidas en una solucin de gelatina posteriormente la cpsula
era removida del molde colocndolas en unas cajas a una temperatura de 40 C
para secado, como resultado las cpsulas venan paredes consistentes de dos
capas, Mothes considero que este mtodo era caro e incapaz de producir
cpsulas de gran tamao.
7

Mothes describi el mtodo de fabricacin el cual mejor su patente y
consisti en utilizar moldes slidos en forma de una esfera alargada, hechos de
latn bruido para prevenir la oxidacin, los cuales eran sumergidos en solucin
concentrada de gelatina y luego colocados verticalmente sobre una charola para
enfriarlas, las cpsulas eran retiradas antes de que secaran completamente, y
eran colocadas sobre un tamiz en un espacio o cuarto ligeramente calentado,
finalmente eran llenadas cuidadosamente del blsamo y selladas con una gota
de la solucin de gelatina.
7





2
1.2 LA GELATINA FARMACEUTICA

1.2.1 Generalidades

La gelatina es una pseudoprotena comercial derivada del colgeno
presente en la piel, huesos y tejido conectivo de animales, el trmino gelatina
se origina del latn gelatus, que significa rgido, duro, tieso o congelado.
7


















Fig. 1.1 Estructura qumica de la gelatina
7








3
Propiedades qumicas;
Las protenas son polmeros de alto peso molecular formados por
macromolculas compuestas de Carbono (50.50%), Hidrgeno
(6.80%), Nitrgeno (17.0%) y Oxigeno (25.20%) y frecuentemente
azufre y fsforo.
El rompimiento del colgeno da origen a fracciones de diferente
tamao.
Propiedades fsicas:
La gelatina es casi incolora, transparente, inodora e inspida en su
forma purificada. Se disuelve en agua caliente y presenta una
textura de gel al enfriarse.
Es un slido quebradizo ligeramente amarillo y vidrioso
Contiene del 8 -13% de humedad.
En agua fra se hidrata formando partculas infladas, en agua
caliente estas se disuelven formando una solucin.
Insoluble en polialcoholes como el glicerol y el propilenglicol
Soluble en cido actico, trifluoroetanol y formamida.
Insoluble en disolventes orgnicos benceno, acetona, ter y
cloroformo.

Otras propiedades:
Viscosidad
Bloom
pH






4
La gelatina posee todas las propiedades requeridas para cumplir las
necesidades tcnicas de la industria farmacutica; como solubilidad, viscosidad
en solucin y gelificacin reversible trmicamente en solucin acuosa, la
gelatina produce pelculas resistentes, transparentes, flexibles, lustrosas, las
cuales se disuelven rpidamente bajo las condiciones presentes en el
estmago.

El colgeno es una protena fibrosa insoluble, presente en huesos, piel y tejido
conectivo, su nombre viene del vocablo griego colla (goma) y gen (origen). El
colgeno esta formado por otras molculas denominadas tropocolageno que al
agruparse entre si componen las llamadas fibrillas de colgeno (fig.1.2).
3

















Fig.1.2 Estructura del tropocolageno
3


Fig.1.2 Estructura del tropocolageno
3




5
El colgeno es la nica protena en los mamferos que contiene grandes
cantidades de hidroxiprolina e hidroxilisina y con un alto contenido de imino
cido (prolina e hidroxiprolina); aproximadamente un tercio de los residuos
consisten de glicina y la metionina es el nico aminocido conteniendo azufre
presente; la cistina y cistena estn ausentes, as como el triptfano.
3

La rigidez del colgeno formado, depende de la cantidad de hidroxilisina e
hidroxiprolina que contenga la hlice y esto es propio de cada especie animal.
3


1.2.2 Conversin del colgeno a gelatina

La estructura de triple hlice del tropocolgeno puede ser desnaturalizada
por la aplicacin de calor o por el uso de compuestos que sean capaces de
destruir los enlaces de hidrgeno, donde como resultado conversin en
gelatina.
3

La desnaturalizacin involucra la ruptura solamente de los enlaces de
hidrgeno y aquellos enlaces hidrofbicos que ayudan a estabilizar la hlice de
colgeno, esto es seguido por el desenredo de las cadenas y disociacin en
componentes ms pequeos con una configuracin espiral al azar la prdida de
la estructura helicoidal da como resultado una marcada cada en la viscosidad
intrnseca, una alteracin en la rotacin ptica especfica (de aproximadamente
400 a 140), y un incremento en el volumen especfico parcial. La
desnaturalizacin trmica ocurre a aproximadamente 40C, a pH 7, pero esta
temperatura puede variar dependiendo de la fuente de colgeno, el pH y la
fuerza inica.
3

Es conveniente definir la transicin en trminos de temperatura de
desnaturalizacin(T
D
) que es la temperatura a la cual la viscosidad o la rotacin
ptica disminuye al 50% de su valor original (estable) en un lapso de 30
minutos.
3




6
1.2.3 Manufactura comercial de gelatina

Hervir huesos o piel en agua da cmo resultado en un bajo rendimiento
de gelatina impura con pobres propiedades fsicas y organolpticas. Los
procesos comerciales para convertir el colgeno a gelatina estn diseados con
el objeto de lograr el mximo rendimiento de gelatina consistente con valores
comercialmente aceptables de propiedades como la fuerza (resistencia) del gel,
viscosidad, color, claridad y sabor.
3


La manufactura generalmente involucra los siguientes pasos:
1. La remocin de material que no contiene colgeno.
2. Conversin de colgeno a gelatina.
3. Purificacin y recuperacin de la gelatina en forma seca.
3





7



Figura 1.3 Diagrama de flujo del proceso de manufactura de la gelatina.
3










8
1.2.3.1 Pretratamiento de la materia prima

Es posible utilizar un amplio rango de materias primas colagenosas para
conversin en gelatina, en la prctica la eleccin se ha restringido por razones
de proceso, econmicas y de calidad, el hueso de ganado vacuno, de cerdo, piel
de ganado vacuno y de cerdo.
3

El pretratamiento de las materias primas es necesario, esto se refiere a
aquellos procedimientos necesarios para limpiar el material y para remover
materia orgnica e inorgnica que de otra manera tendra efectos adversos en el
acondicionamiento qumico del colgeno y sobre la extraccin de la gelatina.
3

El hueso requiere un pretratamiento muy diferente de la piel y tejido
conectivo, en todos los procesos de pretratamiento el objetivo es mantener el
colgeno en una forma intacta para prevenir la posible prdida potencial de
gelatina o de su calidad.
3


1.2.3.2 Trituracin de los huesos

Los huesos frescos tienen que ser seleccionados, clasificados, ordenados
para remover materia prima inaceptable y materia extraa, esta parte del
proceso se realiza a mano, con la asistencia de electro magnetos para la
remocin de hierro conforme el hueso es alimentado sobre la banda
transportadora hacia el triturador, para lo anterior se han utilizado equipos
diversos como cortadores de cuchillas y molinos de martillos.









9
Los parmetros ms importantes a considerar son en primer lugar, que
las piezas de hueso tienen que ser suficientemente pequeas para minimizar el
tiempo gastado en las etapas de desengrasado y desmineralizacin, en
segundo lugar que no deben ser tan pequeas para crear problemas como una
pobre velocidad de drenaje o prdidas causadas por finos que pasan a travs de
las mallas para retener slidos, generalmente el lmite de tamao superior es de
aproximadamente 20 mm y el menor de 3 mm.
Adems del tamao de las piezas de hueso, la forma tambin puede ser
importante e influir sobre la remocin de grasa, con lo cual est es funcin el
diseo del triturador (molino).
3


1.2.3.3 Desengrasado

El hueso fresco contiene aproximadamente 35% de humedad y 15% de
grasa, esta grasa debe ser removida o causar problemas de procesamiento,
por ejemplo, durante la etapa de alcalinizacin, la grasa o los jabones de calcio
formados a partir de esta, pueden bloquear los espacios en el hueso
desmineralizado (osena) e impedir la penetracin del lcali.
3


La grasa, que aparece en el jugo de la gelatina durante la extraccin,
puede emulsificarse parcialmente, produciendo jugos de pobre claridad que son
difciles de filtrar, ms importante an es el hecho de que gelatinas con alto
contenido de grasa pueden mostrar zonas de baja o nula humectabilidad en
cpsulas de gelatina dura.
3









10
Es importante proteger al colgeno en el hueso de la desnaturalizacin
durante el desengrasado, la calidad de la grasa removida, la cual es un valioso
producto secundario, tambin es importante, por estas razones, muchos de los
procesos usados en el pasado fueron insatisfactorios, la prctica actual es agitar
mecnicamente los huesos y agua caliente en un tanque, puesto que una
provisin de huesos frescos triturados y agua limpia caliente entra al tanque en
un extremo y una emulsin de grasa y pequeas partculas deja el tanque en el
otro extremo.
3

Los pedacitos o trozos de hueso y la emulsin de grasa son separados y
entonces el hueso es tratado en una corriente de agua caliente para remover
tejido blando, por centrifugacin o por gravedad, antes del secado con aire
caliente en un secador rotatorio. GME (1999) especifica condiciones mnimas de
operacin para la temperatura del agua de 75C y un tiempo de contacto de 15
minutos.
3

La temperatura del aire de entrada en el secador es de aproximadamente
400C y el tiempo de secado es de 30 minutos, durante el cual los huesos
alcanzan temperaturas de aproximadamente 85C, los trozos de hueso
desengrasados tpicamente contienen menos del 3% de grasa.
3


1.2.3.4 Graduacin (seleccin, clasificacin) de los huesos

Los nervios de los huesos desengrasados tienen una forma fsica muy
diferente de la forma de los componentes duros y blandos del hueso; es
importante separarlos, con el objeto de que puedan ser tratados de forma
diferente en procesos subsiguientes para evitar perdidas en el rendimiento y la
calidad. La separacin completa y el procesamiento de nervios no es realmente
una proposicin practica.
3





11
Es usual separar los huesos desengrasados en fracciones dura, suave y
nervios, en las cuales tienen las siguientes caractersticas:


La fraccin de hueso duro esta virtualmente libre de nervio
(tejido conectivo) pero contiene una proporcin de hueso
suave o blando;
La fraccin de hueso blando contiene una proporcin de
hueso duro y de nervio.
La fraccin de nervio contiene una proporcin de hueso
blando pero una cantidad despreciable de hueso duro.
3


La separacin de estas fracciones puede efectuarse en estado hmedo
pero es ms fcilmente usarse despus del desengrasado de los huesos y el
secado. Diferencias en la gravedad especifica de los tres componentes son
utilizadas en su separacin sobre una malla vibratoria inclinada. Una mejor
separacin puede lograrse con un segundo tamizado.
3


1.2.3.5 Desmineralizacin

La fase inorgnica del hueso est compuesta principalmente de fosfato
de calcio, junto con iones carbonato, aunque todava no est claro si el mayor
componente es hidroxiapatita, fosfato tribasico de calcio hidratado,
constituyentes menores, en total aproximadamente 2% de materia inorgnica,
incluyen cloruros y fluoruros de magnesio, sodio y potasio, junto con elementos
traza a niveles inferiores a 100 ppm.
3







12
La desmineralizacin del hueso desengrasado es necesaria para la liberacin
del colgeno antes de que este pueda ser acondicionado y extrado como
gelatina, esto se logra por tratamiento con cido clorhdrico en flujo a
contracorriente, la principal reaccin que toma lugar puede ser considerada la
disolucin del fosfato tricalcico para formar la sal monocalcica:

Ca
3
( PO
4
)
2
+ 4HCl Ca(H
2
PO
4
)
2
+ 2CaCl
2


La concentracin de cido y el tiempo del tratamiento varan de acuerdo
con el tipo de hueso y su tamao. Concentraciones excesivas de cido o
tiempos de tratamiento prolongado pueden resultar en perdida de rendimiento y
calidad de gelatina por hidrlisis del colgeno y por tanto, en la practica, la
desmineralizacin completa no se intenta.
3

El control de la temperatura tambin es importante, ya que se genera
calor en la reaccin y la temperatura acelera la velocidad de hidrlisis del
colgeno. Es usual emplear plantas de refrigeracin durante los meses de
verano en climas templado, para mantener una temperatura de
desmineralizacin de 10-15 C.
3

En general, 4-5% de cido clorhdrico es usado, con tiempos de
tratamiento de aproximadamente 4-6 das. GME ( 1999 ) especifica un periodo
mnimo de 48 hrs. Y no menos de 4% de cido clorhdrico
(pH < 1.5) para la etapa final de desmineralizacin de huesos. El hueso
desmineralizado, osena, normalmente muestra un contenido residual de
cenizas del 1-2%.
3






13
1.2.3.6 Piel

A las piezas normalmente se les da un lavado superficial para remover
cualquier contaminacin de la superficie y se alimentan entonces a un cortador
con objeto de reducir el material a un tamao conveniente, que permita al
material ser bombeado o impulsado con agua.
3

En el caso de piel seca, la cual es un material extremadamente duro, se
le da un tratamiento custico dbil para ablandarlo antes de cortarlo, si la piel va
a ser extrada con cido sin tratamiento alcalino convencional se le debe dar un
lavado intensivo y algunas veces un pretratamiento corto en solucin custica
diluida conteniendo peroxido de hidrgeno antes de la neutralizacin y el lavado
con agua, estas operaciones normalmente se llevan acabo en lavadoras de
paletas que aseguran el movimiento efectivo entre las piezas de piel y la
solucin.
3


1.2.3.7 Piel de cerdo

Cuando la piel de cerdo se recibe congelada, el nico pretratamiento
necesario es descongelar el material, cortarlo y lavarlo, a pesar de su elevado
contenido de grasa no se intenta remover la grasa en esta etapa por que es ms
conveniente separarla durante la subsiguiente extraccin cida de la gelatina.
Cualquier pretratamiento alcalino debe evitarse para prevenir la posibilidad de
formacin de jabones.
3







14
1.2.3.8 Acondicionamiento del colgeno
1.2.3.8.1 Proceso Alcalino

La funcin del proceso alcalino es acondicionar al colgeno de forma tal
que gelatina con las propiedades fsicas deseadas se obtiene con un buen
rendimiento con la subsiguiente extraccin a temperatura moderada y pH casi
neutro, quiz la funcin ms importante de la alcalinizacin es la destruccin de
enlaces cruzados, enlaces lbiles casi con certeza existen en las regiones no
helicoidales en donde ocurre el entre cruzamiento, pero no todos los enlaces
cruzados son destruidos, como se evidencia por la existencia de cadenas de
gelatina de elevado peso molecular.
3

Remojar el colgeno en cido ( por ejemplo 9% HCl ) antes de la
alcalinizacin reduce significativamente el periodo de alcalinizacin, la cual se
lleva acabo en tanques donde el colgeno es remojado en suspensiones de cal
( concentracin 2-5%) por periodos de 60-120 das, temperaturas de 14-18 C
son usadas y un pH de aproximadamente 12.5
3

Una vez que se completa el tratamiento alcalino, se efecta el retiro del
lcali lavando con agua en una lavadora de paletas por aproximadamente 24
hrs, preferentemente despus de que el lcali slido superficial ha sido removido
mecnicamente con agua, es entonces necesario neutralizar la materia prima la
cual en esta etapa generalmente se encuentra a pH 9-10 con cido, los que
ms comn se usan son el cido clorhdrico, sulfrico o fosfrico, el pH final de
stock de colgeno normalmente se requiere se encuentre en el rango de pH 5.0-
6.5.
3








15
1.2.3.8.2 Proceso cido

Una alternativa al proceso de alcalinizacin es la de acidificar el colgeno
para su subsiguiente extraccin a pH bajo, esto es suficientemente simple para
llevar al colgeno al pH de equilibrio requerido, debido a que esto normalmente
se logra en 24 hrs, el acondicionamiento cido, ofrece la ventaja de tiempo de
proceso mucho ms corto en comparacin con el proceso alcalino.
3

Sin embargo, si se pretende obtener rendimiento y calidad razonables, el
proceso cido est generalmente restringido a osena de hueso blando, tejido
conjuntivo, piel de cerdo, ternera y pescado.
3


1.2.4 Extraccin y purificacin de gelatina

Las condiciones de pH y temperatura son, en mayor grado, dictadas por
la naturaleza de la materia prima y del pretratamiento que han recibido, pero la
extraccin normalmente toma lugar bajo condiciones cidas o neutras y a la
temperatura mnima necesaria para dar una velocidad de extraccin razonable y
una elevado rendimiento de gelatina.
Para una materia prima determinada, la velocidad de extraccin es mayor bajo
condiciones cidas, pero al mismo tiempo, la degradacin trmica de la gelatina
es considerablemente ms rpida que a pH neutro.
3


1.2.4.1 Extraccin cida

Para materiales que no han recibido pretratamiento alcalino sino
simplemente acondicionamiento cido, es necesario extraer a pH cido para
obtener velocidades de extraccin razonables y buenos rendimientos sin recurrir
a temperaturas muy elevadas.
3




16
El material es cargado en el equipo de extraccin construido de acero
inoxidable resistente al cido, el cual posee fondo falso cubierto con malla de
acero inoxidable a travs de la cual el jugo puede drenar, el equipo esta
acondicionado con tapas, y recubierto para reducir la perdida de calor y cuenta
con equipo de calentamiento adecuado.
3

El procedimiento general es cargar el material, permitir que drene, cubrirlo
con agua caliente y calentar entonces mediante un calentador interno o a travs
de un intercambiador de calor externo hasta que la temperatura requerida se
alcanza, cuando la concentracin de gelatina alcanza 4-10% el jugo es
drenado y corridas adicionales se hacen de manera similar, usando
progresivamente altas temperaturas.
3



1.2.4.2 Extraccin Neutra

El stock de colgeno alcalinizado normalmente se extrae a pH neutro o
ligeramente cido, el pH de extraccin puede variar de 5.0-8.0 pero
comnmente entre 5.0-6.5, la gelatina es obtenida con una serie de extractos
con una temperatura inicial de 50-60 C, incrementando hasta el punto de
ebullicin para el extracto final. Concentraciones de 4-10% se logran, la
velocidad de extraccin es en funcin no solo de la temperatura sino de la
naturaleza de la materia prima y del acondicionamiento alcalino.
La primera fraccin de la gelatina total se obtiene simplemente de la
ruptura trmica de los enlaces de hidrgeno, los cuales estabilizan la estructura
helicoidal de las regiones bien acondicionadas del colgeno. Esta gelatina es
simplemente ( extrada por fusin ), sin ruptura adicional de enlaces covalentes,
extractos posteriores son obtenidos como consecuencia del rompimiento del
colgeno resultante de la accin acondicionadora del pH y la temperatura.
3




17
La extraccin neutra tiende a producir gelatinas con menores ndices de
resistencia del gel que la extraccin cida, altas viscosidades son favorecidas
por la extraccin neutra del colgeno que ha sido alcalinizado por un periodo de
tiempo prolongado, conforme la extraccin progresa la resistencia del gel de
gelatina disminuye .
3


1.2.4.3 Filtracin y Clarificacin

El jugo diluido de gelatina proveniente de las extracciones puede
contener partculas de colgeno suspendidas, glbulos de grasa y protenas
extraas, si estas no han sido removidas durante la etapa de
acondicionamiento, una separacin preliminar gruesa puede efectuarse por
centrifugacin, filtracin a travs de tela, malla de acero o pasando a travs de
separadores de sedimento, la forma tradicional de filtrar los jugos de gelatina,
que es probablemente las ms efectiva, es utilizando filtros prensa con
membranas de celulosa que han sido previamente esterilizadas con vapor.
3

Ciertos procesos producen jugos que, despus de la filtracin, aun
poseen pobre claridad debido a protenas distintas del colgeno que han sido
extradas de la materia prima, particularmente en las ultimas corridas de
extraccin, en tales casos es usualmente posible mejorar la claridad mediante
clarificacin qumica en la cual un precipitado se forma in situ, para adsorber
slidos suspendidos finamente divididos y coloide formadores de turbidez,
precipitantes adecuados no solamente son buenos adsorbentes, sino que
tambin separan rpidamente bajo gravedad o con centrifugacin. Varios
sistemas para la formacin de precipitados de sales inorgnicas han sido
usados, estos incluyen fosfato di clcico, carbonato de calcio e hidrxido de
aluminio, la adicin de pequeas cantidades de sulfato de aluminio durante la
precipitacin tambin puede ayudar a producir un precipitado de separacin ms
rpida.
3




18
En general, la clarificacin qumica es aplicada de forma ms fcil y
reproducible a jugos de gelatina procesada con cido, debido a que los jugos de
gelatina procesada con lcali contiene jabones que pueden interferir.
3


1.2.4.4 De ionizacin

Niveles de ceniza menores al 1% son frecuentemente especificados por
usuarios farmacuticos de gelatina y en tales casos puede ser necesario
deionizar la gelatina, el jugo de gelatina es normalmente deionizado despus de
la filtracin y antes de la evaporacin, debido a los problemas de manejo de
soluciones viscosas concentradas. Columnas con resinas de intercambio inico
de lecho mixto son tericamente ms efectivas que las columnas de resina
catinica y aninica separadas y ofrecen la ventaja de que el pH no se altera
significativamente, reduciendo as el riesgo de hidrlisis.
3


1.2.5 Concentracin

Debido a que la gelatina es susceptible a hidrlisis trmica es necesario
mantener el tiempo y la temperatura de evaporacin al mnimo y por tanto, se
aplica vaco, es posible concentrar la solucin de gelatina a un nivel final de 20-
25% con una temperatura de jugo por debajo de 55C en el efecto final. En
particular concentraciones elevadas, para gelatinas de alta viscosidad, pueden
llevar al riesgo de sobrecalentamiento localizado causado por la reducida
velocidad de circulacin, debido a que la evaporacin es una operacin ms
barata que el secado, hay un incentivo por reducir el contenido de agua tanto
como sea posible por evaporacin.
3






19
1.2.6 Esterilizacin

Ya que la adicin de conservadores a la gelatina no est permitida (con la
posible excepcin de cantidades limitadas de dixido de azufre) y a que la
gelatina soporta el crecimiento bacteriano, es necesario operar y regular un
programa rgido de esterilizacin de planta.
El monitoreo de microorganismos se realiza en varias etapas de la
manufactura de la gelatina, desde la extraccin hasta el secado, es una prctica
comn., el evaporador flash es til en la esterilizacin de gelatina ya que la
secuencia de tiempo corto y elevada temperatura es efectiva contra bacterias,
en tanto que la degradacin de la gelatina es mnima, cuando la esterilizacin
por calor es requerida sin la necesidad de concentrar la gelatina, el jugo puede
ser flasheado a alta temperatura 140C, por unos cuantos segundos usando
vapor seguido de expansin en vaco y enfriamiento. El esterilizador se coloca
adecuadamente antes de las operaciones de enfriamiento y secado. GME
especifica un mnimo para las condiciones de esterilizacin de 138C por 4
segundos para todas las gelatinas de hueso.
3


1.2.7 Enfriamiento y Secado

Comercialmente, la gelatina seca se obtiene mediante el enfriamiento del
jugo concentrado para formar un gel, el cual es entonces secado con aire, la
etapa que determina la velocidad en la remocin de humedad del gel es la
difusin del agua desde el interior del gel a la superficie en donde es evaporada,
si la evaporacin es muy rpida, entonces pueden ocurrir la formacin de nata
o endurecimiento.





20
Para reducir este riesgo, la temperatura del aire se mantiene baja al inicio
y se incrementa lentamente durante el ciclo de secado, el contenido final de
humedad de la gelatina debe estar en el rango de 8-13%, contenidos ms bajos
de humedad que este, pueden causar pobre disolucin o an insolubilidad
parcial de la gelatina.
3


1.2.8 Molido, tamizado y mezclado

La gelatina proveniente del secador puede estar en forma de laminas
rotas, cubos, trozos o cilindros, dependiendo del mtodo particular de secado,
se podra dar al cliente en esta forma, pero usualmente es molida y clasificada
en rangos especficos de tamao de partcula mediante tamizado o clasificacin
con sistemas de aire.
3

El tamao de partcula alcanzado por molienda depender de la dureza
de la gelatina, la cual es funcin del grado y contenido de humedad, y
parcialmente del diseo del molino. Un polvo grueso resulta de un molino de
cuchillas, mientras que un polvo fino resulta del uso de un molino de martillos.
3

Comercialmente grados estndar de gelatina se logran por el mezclado
de lotes individuales de gelatina, que han sido evaluados previamente para
cumplir con estndares fsicos, qumicos y microbiolgicos.
3












21
1.2.9 El tratamiento preliminar de la gelatina.
1.2.9.1 Proceso cido.

Para la gelatina tipo A (cida) se utiliza piel de cerdo el cual a diferencia
de la res, es sacrificado todava relativamente joven como el tejido de la piel en
esta edad no est muy fuertemente arraigado, no es necesario el tratamiento
preliminar alcalino, basta un da de tratamiento con cido, para hacer que el
colgeno contenido pueda disolverse en agua tibia, lo que es una condicin para
el proceso de extraccin. Despus del tratamiento con cido, el excedente de
ste es neutralizado en parte y las sales restantes son extradas a travs de
varios cambios de agua, usando este mtodo se puede procesar tambin la
osena y convertirla en gelatina, naturalmente con la adecuada concentracin de
cido y el tiempo correcto de duracin de tratamiento.
3


1.2.9.2 Proceso alcalino.

La gelatina tipo B (bsica) se produce con osena tratada preliminarmente
con procesos alcalinos o con recortes de piel de res lavada y cortada, en este
proceso la materia prima es tratada hasta durante 3 meses con hidrxido de
calcio saturado que es renovado varias veces durante este periodo. De esta
forma se disuelven en parte los enlaces en el colgeno, y adems son retiradas
las protenas no colgenas y las sustancias secundarias.
3

En la preparacin de gelatina con recortes de piel de res, se puede tratar
la materia prima de forma alternativa en lugar de hidrxido de calcio, con
Hidrxido de Sodio diluido, durante 1 o 2 semanas con el mismo resultado.
Subsiguiente a este proceso, la materia prima tratada es lavada otra vez,
neutralizada con cidos una y otra vez lavada para remover los residuos de
sales.
3





22
1.2.10 Propiedades cidas y bsicas

Diversos de los residuos de aminocidos de la gelatina poseen grupos
ionizables (carboxilo, fenlico, amino, guanidino e imidazol), los cuales estn
distribuidos a lo largo de la molcula, los grupos laterales cidos y bsicos junto
con los grupos terminales amino y carboxilo, permiten que la gelatina adopte
una diferente carga neta, la cual puede ser positiva o negativa, dependiendo del
pH de la solucin.
3


1.2.11 Resistencia del gel

Como una protena, la gelatina posee la habilidad nica para formar un
gel trmicamente reversible, las transformaciones sol/gel y gel/sol ocurren
fcilmente cuando la temperatura se cambia en un rango comparativamente
pequeo. Para cualquier gelatina dada, la resistencia del gel depende de la
concentracin de gelatina, pH, temperatura, y tiempo de maduracin.
3

Comercialmente, la resistencia del gel de gelatina se determina mediante
una prueba estndar, pero arbitraria, la prueba de Bloom, la cual mide la
fuerza requerida para deprimir la superficie de un gel al 6.67% (w/w), madurado
a 10C por 16-18 horas en un recipiente estndar, por una distancia de 4 mm
usando un mbolo de fondo plano de 12.7 mm de dimetro.
3

Mientras que la prueba de Bloom es ampliamente aceptada como una
medida de la calidad, las gelatinas son raramente usadas bajo las condiciones
empleadas en la prueba, en la manufactura de cpsulas de gelatina dura, por
ejemplo, el gel de gelatina que cubre los pernos de acero inoxidable, se forma
en cuestin de segundos a partir de una solucin aproximadamente al 30%
(w/w) con enfriamiento de aproximadamente 50 a 25 C.
3





23
1.3 NATURALEZA DEL GEL DE GELATINA

Cuando una solucin acuosa de gelatina por arriba de cierta
concentracin mnima crtica es enfriada por debajo de 40C, se forma una
estructura de gel tridimensional, la gelificacin es acompaada por cambios en
la rotacin ptica, estos cambios han sido interpretados como ndices del
reordenamiento parcial de las molculas de gelatina en la estructura helicoidal
del colgeno. La transformacin puede considerarse como un proceso de tres
etapas;
La primer etapa el re arreglo intramolecular de los segmentos de
cadena ricos en amino cidos de las cadenas sencillas de las
molculas de gelatina, de forma tal que sus configuraciones son
similares a aquellas de los mismos segmentos en la estructura del
colgeno. Esto es conocido como el pliegue del colgeno y es
responsable del incremento observado en la rotacin ptica.
22

La segunda etapa requiere de la asociacin de cadenas separadas
en forma del pliegue de colgeno en estas regiones para formar
una red tridimensional.
Estos puntos de unin de la red formados por la asociacin de
dos o tres segmentos ordenados (de dos o ms cadenas individuales,
respectivamente) crean los cristalitos indicado por los estudios de difraccin de
rayos-X en geles de gelatina y estn enlazados por las regiones no helicoidales
de las cadenas de gelatina.
3

La tercera etapa involucra la estabilizacin de esta estructura por
enlaces de hidrgeno entre cadenas laterales dentro de las
regiones helicoidales, la formacin del gel de gelatina puede por
tanto ser considerado como la produccin de una red
tridimensional de molculas de gelatina con agua atrapada en las
mallas.
3




24
El desarrollo de la rigidez del gel al equilibrio ocurre a travs de la
propagacin del pliegue de colgeno en las regiones de unin y por la formacin
de nuevos, pero menos enlaces estables, resultando en una red fina dentro de
una red gruesa.
3




Figura 1.4 Esquema de la formacin de gelatina.
3









25
1.3.1 Efecto de temperatura y tiempo

La resistencia de un gel de gelatina se incrementa rpidamente durante
las primeras horas y posteriormente de forma lenta, a cualquier temperatura
dada, no alcanza un valor constante, aunque se ha demostrado que una rigidez
aproximadamente constante puede alanzarse en 5 horas a la temperatura de
maduracin del gel si ste se somete previamente a un pre-enfriamiento y es
almacenado a una temperatura mucho ms baja.
3

La maduracin previa del gel a mayor temperatura que la temperatura
final de maduracin resulta en un gel de mayor resistencia que si el gel hubiera
sido enfriado directamente a la temperatura de maduracin, estas
observaciones pueden explicarse sobre la base de que un enfriamiento rpido
de la solucin de gelatina resulta en un arreglo menos ordenado de las
molculas de gelatina ya que han sido congeladas en la configuracin que
exista en el estado de solucin.
3

Esto lleva no solo al desarrollo limitado de uniones de la red y es
denominada red fina de gel, en contraste el enfriamiento lento lleva a la
formacin de una red gruesa en la cual enlaces mucho ms organizados han
tenido oportunidad de formarse.
3


1.3.2 Efecto del pH

El grado con el cual la resistencia del gel de gelatina es afectada por el
pH vara con el tipo de gelatina (procesada con cido o alcalina) y tambin con
las condiciones de gelificacin, existe una zona de pH (4.4-9.0), en donde la
rigidez resulta independiente del valor de pH. Se ha observado un aumento en
la rigidez a valores de pH mayores a 9.0.
3




26
As mismo se ha observado cambio en la rigidez por debajo de pH 4.0,
las gelatinas procesadas con cido muestran una reduccin ms pronunciada
en la rigidez debajo de pH 4.5 que las gelatinas procesadas con lcali.
3


1.3.3 Efecto de aditivos

El efecto de la adicin de glicerol sobre la rigidez de la gelatina ha sido
ampliamente estudiado debido a la importancia de los sistemas gelatina-glicerol
en la manufactura de cpsulas blandas y supositorios, la adicin de glicerol
incrementa significativamente la rigidez de la gelatina: para geles conteniendo 4-
15% de gelatina y hasta 40% w/w de glicerol una relacin general para el
modulo de rigidez ha sido derivada:

G = a + bZ
2
+ (c + dZ)g

Donde Z es el porcentaje de gelatina, g es el porcentaje de glicerol y a, b,
c y d son constantes cuyos valores dependen del grado de gelatina.
22

Otros alcoholes polihidricos como el sorbitol, azcares, como la sacarosa
y las maltodexrinas pueden incrementar la resistencia del gel, sin embargo, a
elevados niveles de aditivos y slidos totales la rigidez puede comenzar a caer
nuevamente.
3

El etanol produce un incremento en la rigidez, cuidando que la
concentracin sea lo suficientemente baja para evitar la precipitacin de la
gelatina de la solucin, la formacin de enlaces cruzados con formaldehdo
tambin incrementa la rigidez, la reduccin de esta puede ser afectada por la
adicin de electrolitos (por ejemplo, cloruro de sodio).


Compuestos que destruyen enlaces de hidrgeno, como la urea, fenol,
nitrato de amonio, bromuro de litio e isotiocianato de potasio a elevada
concentracin, pueden suprimir completamente la gelificacin.
3




27
El aditivo ms importante para cpsulas suaves es el glicerol, el cual
exhibe interacciones moleculares fuertes con la gelatina, cuando se adiciona
como plastificante a niveles bajos (de hasta 10% w/w sobre la gelatina), reduce
la afinidad de la gelatina por la humedad, la cantidad de agua absorbida por una
mezcla de gelatina y glicerol es menor a la absorbida a la misma HR por los dos
materiales separadamente, este efecto ha sido atribuido al bloqueo parcial o
total de los grupos hidroflicos de la gelatina por las molculas de glicerol.
3

La inclusin de glicerol en pelculas secadas en caliente transformar a
la gelatina de un material comparativamente frgil, rgido a una goma altamente
extensible.
3

Las propiedades elsticas de pelculas delgadas formadas con mezclas
de gelatina-glicerol-agua usadas en la manufactura de cpsulas blandas,
determinaciones muestran una disminucin en la elasticidad con el incremento
en el tiempo de envejecimiento hasta las 48 horas.
3


1.3.4 Viscosidad

Comercialmente la viscosidad de la gelatina se mide de rutina con una
concentracin del 6.67% (w/w) y a una temperatura de 60C, para gelatina
usada en la manufactura de cpsulas de gelatina dura, las determinaciones
frecuentemente se realizan a 12.5% (w/w).
3


1.3.5 Degradacin de la gelatina

La gelatina en solucin es susceptible de hidrlisis trmica o enzimtica,
resultando en la reduccin en el peso molecular promedio y cambio en varias de
sus propiedades tiles, el grado de hidrlisis trmica es funcin de la
temperatura, tiempo y pH, es mnima a pH cercano al neutro.



28
La resistencia del gel, viscosidad y peso molecular promedio han sido
utilizados para monitorear la hidrlisis; las gelatinas procesadas con cido son
ms resistentes al cido y ms susceptibles a hidrlisis alcalina que las
gelatinas procesadas con lcali. Una implicacin prctica de la susceptibilidad
de la gelatina a degradacin trmica es que las soluciones de gelatina no
pueden esterilizarse en autoclave sin sufrir deterioro en sus propiedades fsicas.
3

Temperaturas de disolucin de 55-70C pueden usarse de forma segura
para gelatinas que tienen valores de pH en el rango comercial normal de 5.0-
6.5, y las soluciones pueden mantenerse a 45-60C por varias horas sin cambio
significativo en sus caractersticas fsicas, asegurndose de que el pH se
mantiene en este rango. A temperaturas de aproximadamente 40 C la
velocidad de hidrlisis trmica es despreciable, pero la velocidad de
degradacin bacteriana o enzimtica se incrementa cuando existe
contaminacin por bacterias viables o enzimas.
3


La gelatina en solucin tiene una configuracin al azar;
consecuentemente segmentos de la gelatina (pptidos) pueden tomar la
configuracin de centros activos de enzimas con el resultado de que la gelatina
es susceptible a un rango de enzimas proteolticas. Hidrlisis de gelatina usando
papana, pepsina, quimo tripsina, tripsina y enzimas bacterianas comerciales
han sido estudiadas.
3

Es usual para especificaciones de gelatinas para cpsulas duras incluir
una prueba para velocidad de degradacin, ya que la estabilidad de la
viscosidad de solucin en un rango de 45-60C durante un nmero de horas es
una caracterstica importante.
3

Es posible distinguir entre la accin de enzimas y bacterias
midiendo las velocidades de degradacin a 40C en ausencia y presencia
de conservadores (antimicrobianos).
3




29
1.3.6 Punto de fusin de geles de gelatina

La capacidad de los geles de gelatina para fundir a la temperatura
corporal obviamente es significativa para cpsulas duras y blandas, el punto de
fusin depende de diversos factores, incluyendo la concentracin, peso
molecular, historia trmica y aditivos.
3

En la prctica, interesa saber el punto de fusin las pelculas de gelatina
en agua o solucin acuosa y en esta situacin, el llamado punto de fusin es la
temperatura de disolucin del gel en agua.
3


1.4 PROPIEDADES DE PELCULAS SECADAS EN FRO

Las propiedades de estas pelculas son de importancia en la produccin
de cpsulas duras, estn relacionadas al contenido de humedad y pueden verse
afectadas por pH, aditivos y Humedad Relativa.
3


1.4.1 Efecto del contenido de humedad

La gelatina con muy bajo contenido de humedad (menor al 5%) es muy
frgil para la mayora de los propsitos prcticos.
Datos de literatura para el contenido de humedad de equilibrio de gelatina
a 44% HR y 25C.
3


1.4.2 Efecto de la exposicin a HR elevadas

La solubilidad acuosa de las cpsulas de gelatina y de tabletas
recubiertas con gelatina, puede cambiar progresivamente con el tiempo en
climas tropicales, donde condiciones de temperatura elevada y ms
particularmente elevada HR prevalecen.



30
Se ha reportado que la gelatina se puede volver insoluble bajo
condiciones moderadas, la gelatina calentada a 45 C y elevada HR por cinco
das pierde parte de su capacidad para hinchar en agua y tiene un incremento
en el punto de fusin.
3

El cambio en las propiedades de la pelcula de gelatina a HR elevadas ha
sido explicado, asumiendo que suficiente agua es absorbida por la pelcula para
permitir a los enlaces ms dbiles involucrados en la gelificacin reformarse
para producir cristalitos de mayor resistencia y estabilidad. El hecho de que el
mximo incremento ocurre a 85% de HR ms que a 100% se debe a que una
absorcin excesiva de humedad al nivel superior incrementa la separacin entre
las molculas y hace ms difcil la reformacin de enlaces.
3


1.4.3 Interacciones Qumicas en Soluciones de Gelatina

La molcula de gelatina posee un cierto nmero de grupos laterales
capaces de reaccionar qumicamente con una variedad de sustancias
modificadoras (aditivos), produciendo derivados con sus propiedades fsicas y
qumicas particulares, sin embargo aparte de estos verdaderos derivados que
involucran la formacin de enlaces covalentes, la gelatina es anfoltica y es
capaz de interaccionar inicamente con molculas de carga opuesta.
3

Adems de estas reacciones de la molcula de gelatina, impurezas
qumicas presentes naturalmente en la gelatina pueden ser responsables de los
cambios qumicos en sistemas farmacuticos que contienen gelatina. Como
ejemplo, las paredes de cpsulas gelatina blanda con un elevado contenido de
hierro se pueden tornar negras en cpsulas conteniendo cido ascrbico.
3








31
1.4.4. Reactividad de la molcula de gelatina

Los grupos reactivos de las cadenas laterales de la gelatina consisten de
grupos amino, carboxilo e hidroxilo, de los cuales los grupos amino son los ms
sensibles a modificacin qumica y los grupos hidroxilo los menos, sustancias
que son capaces de reaccionar con dos grupos amino pueden formar enlaces
cruzados provocando un incremento en la viscosidad de la solucin y
aumentando la temperatura de fusin del gel hasta un punto donde la gelatina
eventualmente se vuelve insoluble.
3


1.4.5 Interacciones con colorantes

Las interacciones con colorantes FD&C (se refiere a colorantes
aprobados para su uso en alimentos, medicamentos y cosmticos), con
gelatinas procesadas con cido y lcali han sido examinadas midiendo cambios
en el espectro visible. En solucin todos los colorantes interaccionaron con
gelatina procesada con cido principalmente a travs de enlaces electrostticos,
aunque la eritrosina que muestra la mayor interaccin tambin mostr la
formacin de enlaces de hidrgeno, enlaces hidrofbicos y evidencia de
interaccin irreversible.
3

La gelatina procesada con lcali no tuvo efecto sobre el espectro de
colorantes hasta las condiciones muy cidas ( pH 1) cuando la gelatina posee
carga positiva neta suficientemente alta.
3

En el estado de pelcula seca la interaccin fue examinada en la regin
visible e infrarroja, la eritrosina y un color violeta wool Violet 5BN mostraron los
mayores efectos, los colorantes con mayores cambios en la actividad espectral
tuvieron las menores velocidades de liberacin a partir de pelculas de gelatina
durante la disolucin en fluido gstrico o intestinal simulados.
3




32
Ha sido reportado que gelatinas procesadas con lcali incrementa la
velocidad de decoloracin del ndigo carmn a 60C, aunque podra existir una
contribucin de impurezas inorgnicas presentes en la gelatina.
3

A una concentracin de 0.02% w/w, el ndigo carmn, la tartrazina y el
amaranto reducen la formacin de estructura del gel en geles de gelatina al 3%
y 6%.
3

La compatibilidad del amaranto, amarillo FCF y el ndigo carmn con la
gelatina est influenciada por el contenido de dixido de azufre de la gelatina, la
cual debe contener menos de 60 ppm cuando se utilizan estos colorantes.
3


1.5 MTODOS OFICIALES

Los mtodos oficiales, especifican los parmetros fsicos-qumicos que
deben cumplir para la aprobacin de la gelatina, son rendidos en estndar
Britnico 757 (1975) y los mtodos para la aprobacin microbiolgica de la
gelatina se encuentran en el estndar Britnico 5349
( 1976).
3

Los mtodos actualizados de las pruebas fsicas, qumicas y
microbiolgicas de la gelatina comestible han sido producidos por GME (200),
estos artculos describen las especificaciones detalladas de la farmacopea. Por
ejemplo los limites para las pruebas de metales pesados, arsnico, cadmio,
mercurio, cromo, zinc.
3

Las especificaciones de la farmacopea representan generalmente los
requisitos mnimos, y los fabricantes detallan las especificaciones que requieren
para el anlisis de cpsulas, las cpsulas blandas pueden ser evaluadas por la
claridad de solucin, concentracin del glicerol- agua y las cpsulas blandas
pueden aprobarse con la viscosidad en 30% de concentracin a 50 C.
3




33
Los estndares microbiolgicos son con frecuencia requisitos necesarios
para el cliente, por que sus propiedades fsicas varan segn el contenido de
humedad, viscosidad, nivel de uniformidad de la humedad es 11.50%.
3


1.6. LAS PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DE LA GELATINA

Las gelatinas estn evaluadas por sus propiedades fsicas: resistencia
Bloom, viscosidad y perdida de viscosidad, propiedades qumicas asociados con
la pureza, limites de metales pesados, arsnico, ceniza y propiedades
microbiolgicos como el conteo total de los organismos presentes y la ausencia
de coliforme y ciertos organismos patognicos de prueba. Los colorantes estn
evaluados por su pureza qumica y limites por metales pesados, arsnico,
propiedades de los colores.
2




















34
Segn la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos Octava Edicin
la gelatina para cpsulas blandas es una protena obtenida ya sea por hidrlisis
parcial cida (Tipo A) o por hidrlisis parcial alcalina (Tipo B) de colgeno
animal, puede ser una mezcla de los dos tipos.
2

PRUEBA ESPECIFICACIN
DESCRIPCIN
Lminas traslcidas, escamas, grnulos o polvo de
color amarillo o ligeramente amarillo mbar claro. La
gelatina tipo A presenta un punto isoelctrico a pH
entre 6.3 a 9.2 y de la gelatina tipo B a ph de 4.7 y 5.2
SOLUBILIDAD
Muy soluble en agua caliente e insoluble en etanol y
ter di etlico, se hincha en agua fra y al calentarla se
forma una solucin coloidal que al enfriarse forma un
gel de mayor o menor consistencia.
ENSAYOS DE IDENTIDAD
A ) Se forma un precipitado amarillo
B) Se produce turbiedad
PH Entre 3.8 y 7.6
RESIDUOS DE INIGNICION No mas del 2.0%
METALES PESADOS No mas del 50 ppm
PERDIDA DE SECADO No mas del 15.0%
DIXIDO DE AZUFRE No mas del 0.15%
ARSNICO No mas del 0.8 ppm
LIMITES MICROBIANOS
La cuenta total de organismos mesofilos aerobios no
excede a 1000 UFC/g. Libre de patgenos
Tabla 1.2 Pruebas fsico-qumicas de gelatina farmacutica.
2








35
1.6.1 Formulacin y Propiedades Fsicas de las Cpsulas Blandas

Las cpsulas blandas son formas de dosificacin slidas de dosis unitaria
consistentes de un relleno lquido o semi-lquido rodeado por una cubierta
externa elstica sellada hermticamente son formadas llenada y sellada, en una
operacin continua dependiendo del polmero que forma la cubierta pueden
dividirse en dos categoras cpsulas de gelatina blanda o softgels y cpsulas
blandas sin gelatina. La mayora de las cpsulas blandas estn hechas de
gelatina debido a sus propiedades fsicas nicas que la hacen un excipiente
ideal para el proceso de matriz rotatoria, las cpsulas blandas basadas en
derivados de plantas y/o alternativas sintticas sin gelatina han sido patentadas
y unos cuantos productos prototipo han entrado al mercado recientemente.
8


1.6.2 Cpsulas de Gelatina Blanda

Originalmente desarrolladas en el siglo XIX para enmascarar el olor o
sabor desagradable de las sustancias activas, las cpsulas de gelatina blanda
son usadas en muchas aplicaciones para productos farmacuticos y
nutricionales, aplicaciones cosmticas y an para productos recreativos como
las bolas de pintura.
8

En el campo farmacutico las cpsulas de gelatina blanda son elegidas
cada vez ms por razones estratgicas (extensin de lnea), aspectos
tecnolgicos (elevada uniformidad de contenido de frmacos de dosis baja),
aspectos de seguridad (se reduce la exposicin del operador y ambiente a la
contaminacin con compuestos de potencia elevada o citotxicos) y preferencia
del consumidor (fciles de tragar).





36
Las ventajas ms interesantes han sido recientemente hechas en el rea
de desarrollo de formulaciones lquidas y semislidas en cpsulas de gelatina
blanda dirigindose a cuestiones de desempeo biofarmacutico, a saber
aumento en la biodisponibilidad y disminucin en la variabilidad plasmtica
mejorando las tcnicas de solubilidad y aumento de la absorcin.
8

El diseo apropiado para una formulacin especfica de cpsulas de
gelatina blanda requiere de la seleccin apropiada de la composicin de la
cubierta, el relleno y de la optimizacin de las dos para permitir la eficiente
produccin de un producto fsicamente estable con las propiedades
biofarmacuticas deseadas.
8


1.6.3 Composicin de la cubierta de la cpsula

La cubierta de una cpsula de gelatina blanda est compuesta de
gelatina, un plastificante o una combinacin de plastificantes y agua. En adicin
puede contener conservadores, colorantes, opacantes, saborizantes y
edulcorantes, posiblemente azcares para impartir caractersticas masticables a
la cubierta.
8


1.6.4 Plastificantes

Prcticamente solo unos cuantos plastificantes estn en uso,
denominados poli alcoholes (polioles) los cuales estn aprobados por las
farmacopeas oficiales o por autoridades regulatorias locales. El Glicerol (85% y
98% w/w), grados especiales de sorbitol acuoso no cristalizante, soluciones
sorbitol/sorbitan y combinaciones de estos son los ms usados, en adicin
propilen glicol y polietilen glicol de bajo peso molecular (PEG 200) han sido
empleados.
8




37
El tipo - concentracin de plastificante(s) en la cubierta estn
relacionados con la composicin del relleno, con las posibles interacciones con
el relleno, el tamao y forma de la cpsula, el uso final del producto y las
condiciones de almacenamiento anticipadas. La relacin por peso de
plastificante seco con respecto a la gelatina seca (P/G) determina la resistencia
de la cubierta y usualmente vara entre 0.3 y 1.0, un plastificante ideal debe
interactuar con las molculas de gelatina en forma tal que reduzca de manera
efectiva la temperatura de transicin vtrea (Tg) de la gelatina, sin inhibir la
formacin de cristalitos que estabilizan la estructura tridimensional del gel.
8


El glicerol el plastificante ms utilizado combina estas ventajas de alta
efectividad plastificante, suficiente compatibilidad y baja volatilidad con la
habilidad de interactuar especficamente con la gelatina permitiendo la
formacin de la estructura del gel termo-reversible. Su capacidad plastificante es
el resultado principalmente de interacciones directas con la gelatina y solo
ligeramente de su higroscopicidad permitiendo un efecto humectante indirecto
adicional.
8

Sorbitol por otra parte, es un plastificante indirecto actuando
principalmente como agente humectante con agua siendo el plastificante
efectivo, comparado con el glicerol, su capacidad plastificante directa es mucho
ms reducida, como lo indica la menor reduccin en la temperatura de transicin
vtrea de la gelatina.
8











38

1.6.5 Otros aditivos

En adicin a la gelatina, los plastificantes y agua componentes opcionales
en la cubierta de la cpsula estn limitados en su uso, por razones econmicas
la adicin de ingredientes activos en la cubierta no est recomendada y est
limitada a compuestos baratos en cpsulas masticables. El uso de polmeros
insolubles en agua para impartir caractersticas de liberacin sostenida a las
cpsulas ha fallado debido a su limitada compatibilidad con la gelatina, las
formulaciones con polmeros solubles entricos gastro-resistentes se
encuentran en desarrollo.
8


1.6.6 Colorantes y agentes opacantes

Son usados frecuentemente para dar a las cubiertas el color deseado y
un acabado apropiado es decir, para permitir a la cubierta proteger al relleno de
la luz y enmascarar el aspecto desagradable del contenido.
8

Como regla general el color de la cubierta de la cpsula debe ser ms
oscuro que el color del relleno, antes de elegir un color debe verificarse que no
se produzca decoloracin u obscurecimiento de la cubierta durante el
almacenamiento, como resultado de la reaccin entre el colorante y otros
componentes de la cubierta o del relleno.
8

Los colorantes o aditivos de color son compuestos orgnicos o
inorgnicos, pigmentos u otras sustancias coloridas o combinacin de dos o
ms de ellas, que se mezclan con los alimentos, medicamentos, cosmticos o
se aplican al cuerpo humano. Se obtienen por un proceso de sntesis,
extraccin, separacin, con o sin cambios intermedios o finales de identidad, su
origen puede ser vegetal, animal o mineral.
2





39
Algunos colorantes o sus impurezas resultado de su proceso de sntesis u
obtencin, causan reacciones adversas leves o moderadas inclusive se han
reportado casos de efectos cancerigenos, por esto se ha considerado actualizar
la lista de colorantes autorizados para su uso en medicamentos, a fin de eliminar
aquellos que pudieran ocasionar riesgos a la salud, con base a la informacin
cientfica internacional.
2

La lista de colorantes permitidos que se muestra en el anexo 2 se publica
considera las restricciones para su uso.
2


1.6.7 Composiciones del relleno

Las cpsulas de gelatina blanda han sido usadas para dispensar
compuestos activos que son formulados como lquidos o semi-lquidos,
suspensiones o microemulsiones la formulacin del relleno debe cumplir con los
siguientes requerimientos:
8


Optimizar la estabilidad qumica del compuesto activo
Mejorar la biodisponibilidad del agente activo
Permitir un proceso de llenado seguro y eficiente
Obtener un producto en cpsula fsicamente estable

Para la operacin de llenado de cpsulas blandas, los factores
tecnolgicamente importantes son la temperatura, viscosidad y actividad
superficial del material de relleno y, en el caso de suspensiones, el tamao de
partcula del frmaco suspendido.
8








40
Lquidos o combinaciones de lquidos para encapsulacin deben poseer
una viscosidad suficiente para dosificarse con precisin mediante bombas de
desplazamiento a una temperatura de 35 C o menor y no deben de formar
hilos para permitir el limpio corte de la boquilla dosificadora.
8

La especificacin de temperatura es necesaria debido a las condiciones
de sellado las cuales se encuentran usualmente en el rango de 37 a 40C.
8


Debido a ciertas tolerancias del equipo de encapsulacin, los slidos
suspendidos deben tener un tamao de partcula menor a 200 m para asegurar
la homogeneidad mxima de la suspensin, adems las propiedades
relacionadas con la actividad superficial del relleno sea una solucin o una
suspensin no deben interferir con la formacin de los sellos.
8

Las formulaciones de relleno para cpsulas de gelatina blanda han
cambiado con el tiempo desde soluciones lipoflicas a soluciones hidroflicas o
suspensiones y recientemente a sistemas auto-emulsificables ms complejos.
8

La razn para este desarrollo es que las nuevas entidades qumicas
presentan demandas de formulacin biofarmacuticas cada vez mayores.
8


Soluciones lipoflicas bsicas o suspensiones han sido las formulaciones
de relleno tradicionales y ms frecuentemente usadas en el pasado, aplicadas
exitosamente para formular frmacos oleosos y lipoflicos de bajo punto de
fusin como las vitaminas A, D y E, frmacos con sabor y/u olor desagradable
como las vitaminas del grupo B o extractos herbales, frmacos con estabilidad
crtica, por ejemplo frmacos sensibles a oxgeno y a la luz y frmacos de dosis
baja o de gran potencia. Los vehculos usados con este propsito son lquidos
lipoflicos y semislidos, as como el uso opcional de surfactantes, los lquidos
lipoflicos son aceites especialmente purificados como el aceite de soya, aceite
de castor etc, y/o triglicridos de cadena mediana (MCT).



41
Surfactantes como la lecitina pueden estar presentes para mejorar la
dispersin de las partculas del slido suspendido, mejorando as la uniformidad
de contenido, los antioxidantes son adicionados usualmente para estabilizar
frmacos sensibles al oxgeno.
8

Adems impregnar las partculas de polmero slido con el frmaco o el
recubrimiento con frmaco antes de suspenderlo en la formulacin oleosa, ha
sido reportado como un medio para mejorar la uniformidad de contenido de
frmacos de dosis baja en suspensin o el aumento de estabilidad qumica de
frmacos sensibles, ejemplos son la vitamina B12 y el retinol.
8

Los rellenos hidroflicos de cpsulas blandas estn basados en los
polietilen glicoles (PEGs), los cuales de bajo peso molecular son usados para
soluciones lquidas siendo el PEG 400 y el PEG 600 los que se usan con mayor
frecuencia. Para la formulacin de soluciones semislidas y suspensiones, los
polietilen glicoles de bajo peso molecular (PEG 300-600) son mezclados con
polietilen glicoles de elevado peso molecular como PEG 4000 y hasta 10 000,
para incrementar la viscosidad.
8

Formulaciones basadas en PEGs son elegidas con frecuencia para lograr
una biodisponibilidad, por ejemplo para mejorar la solubilidad de frmacos con
pobre solubilidad o para dispersar frmacos de dosis baja y/o alta potencia. La
Digoxina, nifedipina, e ibuprofeno son compuestos activos que han sido
formulados exitosamente como soluciones de PEG en cpsulas de gelatina
blanda.
8

Los sistemas lipoflicos auto-emulsificables y microemulsiones
concentradas son propuestos adicionales que han ganado inters como
formulaciones de relleno para cpsulas blandas para incrementar la
biodisponibilidad y/o reducir la variabilidad plasmtica de frmacos con pobre
solubilidad o frmacos pobremente absorbidos, estos sistemas estn
compuestos de un solvente lipoflico y surfactante(s) y el uso opcional de
cosolvente(s) y/o co-surfactante(s) y pueden ejercer efecto solubilizante y



42
aumentar la absorcin. En contacto con los fluidos gastrointestinales acuosos,
estas formulaciones producen espontneamente una emulsin con tamao de
glbulo menor a 100 nm, mejorando as la liberacin del frmaco.
8



1.7. MANUFACTURA DE CPSULAS DE GELATINA BLANDA

1.7.1 Tecnologa para la manufactura de Cpsulas Blandas

Las cpsulas blandas son formas de dosificacin unitarias consistentes
de una cubierta flexible, y normalmente un contenido lquido o semi-lquido
pueden administrarse por varias rutas aunque la ruta oral es la ms comn. Las
cpsulas suaves pueden contener hasta 20 ml en volumen (ver Tabla 1.3) y su
forma vara entre redondas y ovaladas para la administracin oral, de torpedo a
tubo, cuando se usan como supositorio o contenedor para formulaciones
tpicas.
6


Sin embargo, para la administracin por succin, la sustancia activa
tambin puede estar contenida en la cubierta externa la cual en estos casos es
extremadamente gruesa.
6












43
Forma Volumen de llenado
tpico (ml)
Aplicacin
Redonda
(esfrica)
0.05-6 principalmente
volmenes pequeos
Oral 0.15-0.3 ml
Ovaladas 0.05-7 principalmente
volmenes grandes
Oral 0.1-0.5 ml
Oblongas 0.1-20 Oral 0.3-0.8 ml
Con forma de
torpedo
0.1-20 Rectal
Vaginal
Con forma de
tubo
0.1-30 (principalmente
grandes volmenes)
Tpicamente (solo
el contenido)
Tabla 1.3 Formas tpicas, volmenes de llenado y aplicaciones de cpsulas blandas
6


Una de las principales diferencias entre cpsulas duras y blandas se
encuentra en la secuencia de manufactura, las cpsulas blandas son producidas
en una etapa, es decir el contenedor, el relleno se hacen y combinan a la vez en
la misma lnea de proceso, mientras que para las cpsulas duras las cubiertas
(cpsulas) son producidas por separado por diferentes fabricantes.
6















44

1.7.2 Mtodos de manufactura
1.7.2.1 Mtodo Globex

Este mtodo difiere de todos los dems mtodos en que son o han sido
usados para la manufactura de cpsulas blandas. El proceso se ilustra en la
figura 1.5
6


Figura 1.5 Mtodo Globex
6

El relleno lipoflico y la formulacin de la cubierta son almacenados en
contenedores separados, manteniendo ambos tibios, es decir en el estado
lquido/solucin, el relleno y el material de la cubierta son bombeados a travs
de un capilar doble concntrico con el relleno en el interior.
6




45
El relleno se bombea en pulsos para dar volmenes de entre 200 y 600
mg. debido a la accin de pulsacin, el material de la cubierta el cual corre
continuamente a travs del capilar externo se estrecha despus de cada pulso
resultando en la separacin de unidades de dosificacin individuales. La
formacin de las cpsulas depende de la tensin interfacial entre el relleno y el
material de la cubierta, el cual es usualmente hidroflico y posee una tensin
superficial elevada, en un intento por reducir su tensin superficial se forman
gotas, las cuales encierran al relleno normalmente lipoflico, como resultado se
forman cpsulas casi redondas. La punta del doble capilar est inmersa en un
bao de enfriamiento conteniendo un lquido, el cual no es miscible con el
material de la cubierta y se mantiene aproximadamente a 4 C, el bao de
enfriamiento asegura una transformacin inmediata sol-gel del material de la
cubierta y por tanto la formacin de una pelcula externa firme y robusta.
6

Las cpsulas blandas son colectadas finalmente, lavadas con solventes
orgnicos para remover los residuos de lquido del bao de enfriamiento y
secadas suavemente a una humedad relativa de 20% en tneles de infrarrojo.
6

Una ventaja del mtodo Globex es la produccin de cpsulas sin
costura, las cuales se encuentran integras y libres de contaminacin o aire
atrapado y el riesgo de vaciamiento es mnimo. Para el encapsulado Globex
Mark III una variabilidad mxima en peso de 1.5% es citado por el fabricante
(ITS Machinery Development Ltd, UK), el proceso es menos costoso no hay
desperdicio del material de la cubierta, los costos de mantenimiento son bajos
porque hay muy pocas partes mviles, el proceso puede correr por horas sin
atencin del personal y los tiempos necesarios para cambiar de producto son
cortos. No hay requerimientos para las instalaciones de produccin diferentes a
los que prescriben las GMP (buenas prcticas de fabricacin) por ejemplo an
en climas templados no se requiere de acondicionamiento del aire.
6






46
Sin embargo las restricciones impuestas por el principio fsico de
formacin de la gota, es decir la forma de la cpsula por fuerza es redonda y
los requerimientos de optimizacin de la tensin superficial entre la cubierta y el
contenido son considerados frecuentemente las principales desventajas del
proceso.
6

Las velocidades de produccin varan con el tamao de cpsula y el
material de relleno y se encuentran entre 10 000 y 40 000 cpsulas por hora.
6


1.7.2.2 Mtodo de matriz rotatoria

El mtodo de matriz rotatoria fue desarrollado en 1930 por Robert Pauli
Scherer quien fund la corporacin R. P. Scherer en 1933 y transform la
produccin de cpsulas blandas en un proceso comercial que es ampliamente
usado hoy da por las industrias productoras de medicamentos, alimentos y
suplementos nutricionales.
6

Desde que las patentes expiraron otros fabricantes comenzaron a
desarrollar y producir cpsulas blandas (por ejemplo, Banner Pharmacaps Inc.,
Eurocaps, Ltd, Swiss Caps AG. Adicionalmente, Swiss Caps AG) produce
maquinaria para la encapsulacin que permiten a las compaas farmacuticas
producir cpsulas blandas en sus propias instalaciones.
A la fecha ofrecen tres modelos (SGM 1000, 1010 y 2000) los cuales
varan en el tamao de los rodillos y el nmero de canastas en las unidades de
secado, el rendimiento se incrementa desde la SGM 1000 hasta la 2000.
6

La compaa tambin ha modificado el sistema de vaciado para permitir
la produccin de cpsulas blandas a partir de materias primas libres de
gelatina, las llamadas VegaGels estn hechas principalmente de almidn de
papa, plastificantes (sorbitol, manitol y glicerol), un agente anti-caking
(monoestearato de glicerilo) y agua.
6




47
Para producir cpsulas blandas mediante el mtodo de matriz rotatoria, el
material de la cubierta se convierte al estado lquido en tanques enchaquetados,
para la gelatina las temperaturas usuales se encuentran entre 60 y 80C la
disolucin de gelatina, el mezclado con plastificantes y otros aditivos se realiza
bajo condiciones de vaco para prevenir la formacin de burbujas de aire, el
tanque est conectado a la mquina encapsuladora a travs de tubos de
transferencia.
6

Figura 1.6 Maquinaria de encapsulacin
6




48
Dos cajas para difundir situadas a ambos lados de la unidad de
encapsulacin por encima de los rodillos o tambores de enfriamiento , son
alimentadas con el material formador de la cubierta desde los tanques, con la
ayuda de un tambor de vaciado que gira en forma paralela a una distancia
controlada con precisin entre las cajas y el tambor de enfriamiento, se forman
cintas del material de cubierta (por ejemplo, de gelatina) estas cintas miden
aproximadamente 150 mm de ancho y normalmente 800 m de espesor, el cual
puede variarse para aplicaciones especiales, por ejemplo si se necesitan
cpsulas especialmente delgadas (cpsulas que pueden abrirse mordindolas),
o cpsulas gruesas (Gelsolets), debido al vaciado sobre los tambores de
enfriamiento, el material de la cubierta pasa del estado de sol (solucin) al
estado de gel que est caracterizado por una consistencia elstica parecido a la
goma.
En el sistema VegaGels las cajas son reemplazadas por un
sistema de extrusin con el objeto de adaptarse a las propiedades de las
mezclas de almidn de papa termoplsticas.
6

Despus que las cintas se han formado son levantadas (separadas) de
los tambores de enfriamiento y son lubricadas a cada lado con parafina lquida o
aceite vegetal con la ayuda de rodillos de fieltro, las cintas son entonces guiadas
sobre los rodillos contra-rotatorios conteniendo matrices con bordes filosos .
6

Cada cavidad de matriz tiene el tamao y forma de la mitad de la cpsula
por ser formada, la temperatura de los rodillos con matrices se mantiene entre
36 y 39C de forma tal que las cintas se comporten muy elsticas sin fundir.
6








49
Los rodillos con matrices son presionados de manera conjunta con una
presin definida, como resultado las dos cintas que van pasando pueden
sellarse y cortarse a lo largo de los bordes ligeramente elevados de las matrices.
Inicialmente slo la parte inferior y los costados de las cpsulas son sellados y
las dos cintas forman estructuras parecidas a sacos, estos se llenan a travs
de una cua con el material de relleno la cual por s misma se puede calentar
para asegurar un equilibrio en la temperatura entre las cintas y el relleno
mejorando el sellado. La cantidad de relleno inyectado en cada saco es
controlada por una bomba dosificadora con la precisin tpica de sistemas
dosificadores de lquidos, es decir 1-3%, la cantidad de relleno inyectado resulta
en un ensanchamiento de las estructuras con forma de saco para acomodar el
volumen de forma tal que no hay espacio para que aire quede atrapado,
conforme las cintas proceden a pasar entre los rodillos con matrices las
cpsulas son ahora completamente selladas y una junta o costura continua
ser formada.
6


















50

La cua est construida de tal forma que el material de relleno es
liberado (depositado) por los costados en la cpsula en formacin (Figura 1.7 )
para evitar la contaminacin de la cua superior que podra resultar en el
vaciamiento, las perforaciones en la cua son bastante estrechas y por tal
motivo las suspensiones por dosificar deben contener solo partculas finas para
evitar el bloqueo.
6

Figura 1.7.Describe la Cua
6







51
Despus que las cintas formadoras de la cubierta han pasado a travs de
los rodillos con matrices las cpsulas son separadas de la matriz remanente, la
cual debido a la pelcula de lubricante no puede reciclarse para volver a formar
cintas.
6

En su lugar la matriz debe ser tratada como desperdicio, las cpsulas
tienen que lavarse con lquidos orgnicos para remover el lubricante de la
superficie exterior, estas son colocadas en canastillas rotatorias y pre-secadas a
temperatura entre 20-30C hasta que son ms o menos estables en forma.
6

Durante esta etapa aproximadamente 50% del contenido de agua de la
cubierta es removida, el secado final toma lugar en tneles de secado a una
humedad relativa del 20% esto puede llevar varios das o an semanas
dependiendo de la formulacin de la cubierta y del relleno.


Una de las mayores ventajas del mtodo de matriz rotatoria es que las
cpsulas producidas pueden tener todo tipo de formas y tamaos, pueden
fabricarse con diferente color para cada mitad. La formacin de la cpsula no
est gobernada por el fenmeno de tensin superficial y por tanto no hay
restricciones sobre el relleno excepto la compatibilidad con la cubierta.
6

Adems de la prevencin de atrapamiento de aire existe la posibilidad de
desgasificar con nitrgeno durante el llenado lo que puede aumentar la vida de
anaquel de medicamentos sensibles al oxgeno, hasta 100 000 cpsulas por
hora pueden producirse.
6

Sin embargo la ventaja en costo ganada con una mayor tasa de
produccin puede reducirse debido a la gran cantidad de material de cubierta
desechado y a los tiempos de secado considerablemente largos.
6

Existe tambin el riesgo de vaciamiento a travs de juntas o uniones
imperfectas y la maquinaria requiere de mayor mantenimiento, los tiempos
requeridos para mantenimiento y cambio de producto son claramente mayores.
6






52
1.8 CUBIERTA

El proceso que forma la cpsula incluye la gelatina grado farmacutico,
plastificantes diversos, colorantes certificados, agua purificada y conservadores,
en algunos casos, dichos ingredientes son mezclados en reactores de acero
inoxidable, sometidos al alto vaco y provistos de un sistema de calefaccin con
una graduacin de 1 C de variacin llevando a cabo el proceso de fundicin,
incorporando los ingredientes que forman la corteza de la cpsula. (Fig 1.8)
6




















Figura 1.8 Preparacin de la Gelatina
6





53
1.9 CONTENIDO

El contenido es la mezcla ( fig. 1.9) de activos y excipientes obtenida a
travs de un estudio de desarrollo, en donde se realizan pruebas de estabilidad
a diferentes condiciones, posteriormente se lleva a cabo el proceso de
validacin para garantizar la integridad y calidad de los frmacos o activos
dando como resultado productos farmacuticos con eficacia.
6
















Figura 1.9 Preparacin de Contenido


Figura 1.9 Preparacin de Contenido
6


Figura 1.8 Preparacin de la Contenido
6




54
1.10 PROCEDIMIENTO DE ENCAPSULADO

Una vez preparadas la corteza y el contenido se unen para ser
procesadas de la siguiente manera:

El tanque de acero inoxidable (Fig. 1.9) que contiene la masa de
gelatina previamente procesada se alimenta a la mquina
encapsuladora para formar las laminas de espesor controlado
Fig.1.10 y 1.11
6




Figura 1.10 Muestran los moldes que se usan dependiendo el producto a encapsular
6







55



Fig. 1.11 Muestran los moldes que se usan dependiendo el producto a encapsular
6



Una vez formadas las lminas de gelatina se transportan al
sistema de dosificacin por medio de una bomba de
desplazamiento positivo que inyecta la cantidad programada de
contenido ( activo y excipientes) y forman la cpsula.



56
Como se muestra en la (Fig 1.12 y 1.13) el sistema de
dosificacin.
6











Figura 1.12 Partes del sistema de dosificacin
6






57




Figura 1.13 Sistema de dosificacin
4






58
La cpsula se transfiere a un equipo de secado rotatorio que
elimina la humedad de la corteza para pasar finalmente a los
tneles de secado dentro de los cuales se elimina el resto de la
humedad, quedando listas para pasar a los procesos posteriores
de revisin e inspeccin de calidad. Fig. 1.14,1.15,1.16
4




















Fig. 1.14 Sistema de encapsulacion
4




Figura 1.14



59
Durante el proceso se cuentan con controles y se llevan a cabo
diversas evaluaciones analticas, para contar con las aprobaciones
de calidad establecidas (especificaciones del producto).
Posteriormente las cpsulas pasan al proceso de
acondicionamiento de acuerdo a los requerimientos de cada
cliente. Como lo indica el Fig. 1.17
4







Figura 1.15 Etapa de secado
4






Figura 1.16 Etapa de Inspeccin
4




60

Figura 1.17 Proceso de fabricacin de las cpsulas blandas
4












La unidad de volumen para las cpsulas de gelatina blanda se expresa en MNIMAS,
que son equivalentes a 0.0616 ml de H
2
O en condiciones normales. Los diversos



61
tamaos que se elaboran van desde 2 hasta 120 MNIMAS, logrando presentarlas en
una gran diversidad de formas.



Figura 1.18 Muestras las diferentes formas de cpsulas blandas
4


















62
Tamaos y formas de las cpsulas de gelatina blanda


Figura 1.19Cpsulas de forma redonda
4



Figura 1.20 Cpsulas de forma oblonga
4








63

REDONDAS CAPACIDAD
DE LA CPSULA
OBLONGAS CAPACIDAD
DE LA CPSULA
Medida de la cpsula ml Mnimas Medida de la cpsula ml Mnimas
1 0.062 1.0 3 0.185 3.00
2 1.24 2.00 4 0.246 4.00
3 0.185 3.00 5 0.308 5.00
4 0.246 4.00 6 0.370 6.00
5 0.308 5.00 6A 0.370 6.00
6 0.370 6.00 8 0.493 8.00
7 0.431 7.00 9.5 0.585 9.50
9 0.554 9.00 11 0.678 11.00
15 0.925 15.00 11A 0.752 12.20
20 1.230 20.00 11B 0.672 11.00
28 1.848 30.00 12 0.862 14.00
40 2.526 41.00 16 0.986 16.00
50 3.080 50.00 20 1.232 20.00
90 4.928 80.00 22 1.355 22.00
110 6.16 100.00 24 1.478 24.00
Tabla 1.4 Tamao y forma de cpsulas redondas
4
Tabla 1.5 Tamao y forma de cpsulas oblonga
4












64


Figura 1.21 Cpsulas de forma ovaldas
4


Figura 1.22 Tamao y forma de cpsulas de forma tubos
4





65
Tabla 1.7 Tamao y forma de cpsulas de forma tubos
4











Tabla 1.6 Tamao y forma de cpsulas ovaladas
4






OVALADAS CAPACIDAD
DE LA CPSULA
Medida de la cpsula ml Mnimas
2 0.142 2.30
3 0.185 3.00
4 0.246 4.00
4A 0.246 4.00
5 0.308 5.00
6 0.370 6.00
7.5 0.462 7.50
8.5 0.524 8.50
10 0.616 10.00
12 0.739 12.00
16 0.986 16.00
20 1.232 20.00
30 1.848 30.00
40 2.464 40.00
60 3.696 60.00
65 4.030 65.00
80 4.928 80.00
85 5.236 85.00
110 6.776 110.00
TUBOS CAPACIDAD
DE LA CPSULA
Medida de la cpsula ml Mnimas
5 0.308 5.00
6 0.370 6.00
8 0.493 8.00
17.5 1.047 17.00
30 1.971 32.00
30A 1.971 32.00
30B 1.971 32.00
35 2.156 35.00
45 2.772 45.00
55 3.388 55.00
60 3.696 60.00
65 4.004 65.00
90 5.540 90.00



66







Figura 1.23 Cpsulas de forma especial y supositorios
4









67



Tabla 1.8 Tamao y forma de supositorios
4




FORMAS
ESPECIALES
CAPACIDAD
DE LA CPSULA
Medida de la cpsula ml Mnimas
4 0.246 4.00
6 0.370 6.00
30 1.848 30.00
30A 1.848 30.00
40 1.848 30.00
58 2.156 58.00
80 4.620 75.00
Tabla 1.9 Tamao y forma de cpsulas especiales
4





SUPOSITORIOS CAPACIDAD
DE LA CPSULA
Medida de la cpsula ml Mnimas
6
0.370 6.00
10
0.620 10.00
17
1.232 20.00
17A
1.050 20.00
40
2.428 40.00
80
4.928 80.00



68



Figura 1.24 Cpsulas de forma Twist-off y especiales
4













69













Tabla 1.10 Tamao y forma de cpsulas Twist-off
4











Tabla 1.11 Tamao y forma de cpsulas especiales
4








TWIST-OFF CAPACIDAD
DE LA CPSULA
Medida de la cpsula ml Mnimas
5
0.308 5.00
6
0.380 6.00
8
0.493 8.00
8A
0.493 8.00
20
1.23 20.00
120
7.00 120.00
FORMAS
ESPECIALES
CAPACIDAD
DE LA CPSULA
Medida de la cpsula ml Mnimas
40
2.40 40.00
40
2.40 40.00
75
4.60 75.00
23

CAPITULO II ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

2.1 Estabilidad Farmacutica
Estabilidad: Es la capacidad de un frmaco o medicamento de permanecer
dentro de las especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo contiene
durante su perodo de vida til.
5

2.2 Pruebas de Estabilidad
Las pruebas que se efectan en un frmaco en un medicamento por un tiempo
determinado, bajo la influencia de la temperatura, humedad luz, en el envase que lo
contiene.
5

El objetivo de los estudios de estabilidad es proporcionar evidencia
documentada de cmo la calidad de un frmaco o un medicamento vara con el
tiempo bajo la influencia de factores ambientales como temperatura, humedad o
luz. Los estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento,
periodos de reanlisis y vida til.
5

Hoy en da el estudio y la determinacin de la estabilidad de los
medicamentos se ha convertido en una necesidad de la industria farmacutica
moderna, a fin de poder garantizar la venta de los productos en el mercado con
una vida til adecuada que les permita permanecer en la red de distribucin con
la potencia requerida.
5

El hecho de que un frmaco sea inocuo no significa que sus productos de
degradacin tambin lo sean. Por ello es necesario conocer si durante el proceso de
envejecimiento del medicamento aparecen o no productos txicos de descomposicin
que pudieran afectar la salud del paciente que lo reciba.
5

Igualmente se exige de forma regulatoria que los medicamentos cumplan con las
condiciones de identidad, efectividad, potencia, pureza e inocuidad durante el perodo en
que se encuentran en el mercado y hasta el momento de ser usados.


Esto es debido a que el medicamento puede sufrir modificaciones o
descomposicin con el tiempo y tener como resultado una prdida en la actividad
biolgica o teraputica, en su aceptacin o aumentar la posibilidad de producir efectos
adversos.
5

Ante ello se justifica una evaluacin de la estabilidad de cada forma farmacutica
que est a la venta a fin de asegurar la identidad, efectividad, potencia, inocuidad y
pureza del medicamento hasta el momento de uso.
El periodo de caducidad es el tiempo durante el cual un medicamento contenido
en su envase de comercializacin y conservado en las condiciones indicadas en su
etiqueta, permanece dentro de especificaciones establecidas.
5

Por otro lado la fecha de expiracin, fecha de vencimiento o fecha de caducidad
es la fecha que se indica en el material de envase primario y/o secundario y que
determina el fin del perodo de vida til del medicamento, se calcula a partir de la fecha
de fabricacin y se toma en cuenta el perodo de caducidad.
9


2.3 Condicionantes de la estabilidad

Las causas que condicionan la estabilidad de los medicamentos son de dos tipos:


Labilidad propia de las sustancias activas y de los excipientes o
coadyuvantes, que viene condicionada en ltimo trmino por su estructura
y propiedades qumicas y fisicoqumicas.
Factores externos; como temperatura, humedad, aire y luz, que inducen o
aceleran reacciones que devalan la calidad o la actividad del
medicamento.
9



Factores ambientales como el calor, humedad, luz, oxgeno y otras
condiciones fsicas (por ejemplo, vibraciones o congelacin), dichos
factores pueden desencadenar reacciones de degradacin, que segn el
agente atacante, se pueden clasificar como: solvlisis (agua u otros
solventes), oxidacin (oxgeno), fotlisis (luz), pirolisis (calor), etc.
Factores relacionados con el producto tales como las propiedades
qumicas y fsicas del frmaco, de los elementos auxiliares (como
excipientes) utilizados (por ejemplo la presencia de ciertas impurezas, la
forma particular polimrfica o cristalina, el tamao de las partculas y la
posible presencia de agua o de otro solvente); la forma farmacutica y su
composicin, el proceso de fabricacin utilizado (inclusive condiciones
ambientales y procesos tecnolgicos), la naturaleza del contenedor o de
los envases con los que el producto puede entrar en contacto directo o que
de cualquier otra forma puede influir sobre la estabilidad.
Tabla 2.1 Los factores que influyen en la intensidad y velocidad de deterioro de un producto
farmacuticos.
9


En cuanto a las caractersticas del frmaco, se considera que la higroscopicidad
de los materiales es una caracterstica que en algunos productos da psimos resultados,
pues al atraer la humedad afecta la estabilidad de los productos.
9

Respecto al pH la velocidad de degradacin de muchos frmacos est
estrechamente ligada al pH y quiz sea el factor ms importante a tener en cuenta para
asegurar su mxima estabilidad, determinados frmacos pueden ser estables a un pH
dado, pero en contacto con otros valores de pH pueden descomponerse.
9


En cuanto a la naturaleza del contenedor o envase la finalidad del envase es
proteger eficazmente el contenido farmacutico de los factores degradantes externos e
indirectamente tambin de los internos.

En los casos en que se liberan componentes voltiles, que aceleran o catalizan la
degradacin, un envase que permita su eliminacin ser ms eficaz para prolongar la
estabilidad del producto que un recipiente hermtico.
9


El envase as como tambin el proceso de envasado condicionan la estabilidad y,
en consecuencia los estudios al respecto deben hacerse con el producto envasado en el
mismo recipiente y con el mismo procedimiento de envase que ser usado en escala
industrial.
9


Tomando en cuenta los factores que afectan la estabilidad de un producto, sta
puede clasificarse de la manera siguiente:

Estabilidad fsica: el conocimiento de la estabilidad fsica de una frmula es muy
importante por tres razones primordiales:
Un producto farmacutico tiene que tener un aspecto agradable, elegante y
profesional todo el tiempo que permanezca en los estantes, toda alteracin del
aspecto fsico, como prdida del color o turbidez, puede hacer que el paciente o el
consumidor pierdan su confianza en el producto.
9

Como algunos productos se expenden en recipientes de dosis mltiples, hay que
asegurar la uniformidad del contenido de componente activo en funcin del
tiempo.
9

Estabilidad qumica: la estabilidad qumica es generalmente la ms estudiada y
consiste en la determinacin a travs del tiempo, del mantenimiento de la
integridad qumica de un medicamento, as como su potencia establecida en la
etiqueta durante el tiempo de vencimiento sealado empleando para ello mtodos
de anlisis qumico-fsicos especficos.
9



Estabilidad microbiolgica: debido a la presencia constante de microorganismos
(bacterias, hongos) los preparados farmacuticos pueden ser contaminados a
travs del aire, por los frmacos y excipientes as como por los equipos que en su
preparacin se utilicen.
9

La estabilidad microbiolgica estudia si la esterilidad o resistencia al crecimiento
microbiano establecida en la formulacin es efectiva durante el perodo de vigencia
sealado, puede incluir la determinacin de la potencia de los antibiticos a fin de
comprobar su caducidad.
9


Estabilidad biolgica: estn relacionada principalmente con aquellos productos de
fuerte actividad biolgica, tales como enzimas, hormonas, etc. Puede tambin
relacionarse con la estabilidad qumica en el estudio de la toxicidad de
determinados productos de descomposicin a fin de establecer lmites adecuados
para los mismos.
9























2.4 Tipos de Estudios de Estabilidad


2.4.1 Estudios de Estabilidad Acelerada
Estudios diseados bajo
condiciones exageradas de
almacenamiento controladas para
evaluar las caractersticas fsicas,
qumicas, biolgicas microbiolgicas
del frmaco del medicamento durante
el perodo de reanlisis de caducidad
respectivamente.
5


Figura 2.1 Cmara Climtica para estudios de
estabilidad


2.4.2 Estudios de Estabilidad a largo plazo

Estudios diseados bajo condiciones de almacenamiento controladas para evaluar las
caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas microbiolgicas del frmaco del
medicamento durante el perodo de reanlisis de caducidad respectivamente.
5



2.5 Programa anual de estabilidades
Estudios diseados para verificar la estabilidad del frmaco del medicamento a partir
de lotes de produccin, bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo.
5


2.6 Zona climtica
rea geogrfica clasificada por sus condiciones climticas que prevalecen
anualmente.
5

Mxico: Zona climtica II
30C/70%HR Caliente y
hmedo
IV
30C/35%HR Caliente y
Seco
III
25C/60%HR Mediterrnea,
subtropical
II
21C/45%HR Temperatura
moderada
I
Condicin de
almacenamiento
Zona
Climtica
30C/70%HR Caliente y
hmedo
IV
30C/35%HR Caliente y
Seco
III
25C/60%HR Mediterrnea,
subtropical
II
21C/45%HR Temperatura
moderada
I
Condicin de
almacenamiento
Zona
Climtica

Tabla 2.2 Zonas climticas.
5







2.7 Pruebas para slidos

Apariencia
Color
Olor*
Ensayo
pH (cuando el contenido es lquido)
Desintegracin
Disolucin*
Humedad*
Anlisis microbiolgico (al inicio y trmino del estudio)
Productos de degradacin (mtodos validados)

*Cuando apliqueTabla 2.3 Pruebas para cpsulas
5
Temperatura: + 2C Humedad: + 5% HR
Tipo de estudio Condiciones de
almacenamiento
Periodo
mnimo
Frecuencia de
anlisis
Estabilidad
acelerada
40 C/ // /75% HR 3 meses 0,1 y 3 meses
Estabilidad
Intermedia
30 C/ // /75% HR 6 meses 0, 3 y 6 meses
Estabilidad a
largo plazo
25 C / // /75%HR
O
30 C 65%HR

12 meses 0,3, 6, 9 y 12
meses
Tabla 2.4 Condiciones de estabilidad para someter un registro
5



2.8 Estudios de estabilidad para someter un registro
Someter los datos obtenidos en el estudio de estabilidad acelerado(*) y los datos de la
estabilidad a largo plazo disponible al tiempo de hacer el trmite de solicitud de registro.

(*) Si ocurren cambios significativos en el estudio de estabilidad acelerada se lleva a
cabo el estudio de la condicin intermedia.
5


2.8.1 Obtencin de un Registro
Si los estudios de estabilidad presentados para la obtencin del registro son
satisfactorios, se otorgar una vida til tentativa de 2 aos.
5
2.9 Estabilidad a largo
plazo
Si los lotes sometidos al registro fueron lotes piloto; despus de otorgado este registro,
los 3 primeros lotes de produccin debern someterse a estabilidad a largo plazo.
5


Anlisis:
Cada 3 meses al primer ao
Cada 6 meses al segundo ao
Despus anualmente hasta un mximo de 5 aos.
Tabla 2.5 Estabilidad a largo plazo
5


2.9.1 Programa anual de estabilidades
Someter un lote de cada concentracin en cada sistema contenedor-cierre
aprobado bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo en todos los aos que se
fabrique.
5

Los datos obtenidos de los estudios a largo plazo o del programa anual de
estabilidades pueden utilizarse para solicitar modificacin de la vida til.
5

El protocolo de estabilidad lleva los siguientes datos detallados del producto


Descripcin del sistema contenedor-cierre
Tipo de estudios a realizar
Condiciones de estudio
Frecuencia de ensayo
Tipo, tamao y nmero de lotes.
Especificaciones de estabilidad
Referencia de los mtodos analticos.
(Nombre forma farmacutica, presentacin y concentracin)
Tabla 2.6 Protocolo de Estabilidad
5






1.10 Reporte de Estabilidad
El reporte de estabilidad lleva los siguientes datos del producto

Descripcin del sistema contenedor-cierre
Tipo, tamao y nmero de lotes.
Datos analticos tabulados por condicin de almacenamiento.
Cromatogramas o espectrogramas
Conclusiones
Propuesta del perodo de caducidad
(Nombre forma farmacutica, presentacin y concentracin)
Tabla 2.7 Reporte de estabilidad
5



El 1 de 1998 entra en vigor, en la Unin Europea, Japn, Estados Unidos, la
directriz principal (1) ICH Q1A , elaborada por el Comit Internacional de Armonizacin,
relativa a los procedimientos de los estudios de estabilidad de nuevos principios activo y
medicamentos. Este documento unifica los requerimientos mnimos de datos sobre
estabilidad exigidos para el registro para la comercializacin de nuevos principios activos
y medicamentos, por las autoridades de la Unin Europea, Estados Unidos y Japn.
A esta primera directriz han seguido otras quince, tambin relacionadas con los
requisitos de los estudios de estabilidad de medicamentos de uso humano.
11-12

Todos estos documentos elaborados por ICH fueron concebidos para su
aplicacin en estas tres reas de comercializacin (la Unin Europea, Estados Unidos y
Japn), pero en la practica han sido adoptados por la autoridades reguladoras en
terceros pases, en muchos casos en vas de desarrollo, para las que estos documentos
suponen una reglamentacin contrastada y revisada por expertos de numerosos pases
que garantizan la calidad del producto, cuya comercializacin autoricen.

Evidentemente, al exigir el mismo protocolo para los estudios de estabilidad, el
pas que adopta la normativa ICH a de pertenecer a una de las zonas climticas (la zona
I y II) para las que fueron desarrollados estos documentos, ya que la estabilidad de los
medicamentos claramente depende de las condiciones de conservacin de los mismos,
que varan en funcin de la zona climtica.
11-12

Este inters de terceros pases por la normativa elaborada ha llevado
recientemente al ICH a publicar un nuevo documento ICH Q1F (2), donde se definen las
condiciones de almacenamiento de las muestras en los estudios de estabilidad cuando
se pretende comercializar en cualquiera de las otras dos zonas climtica ( II y IV) y
donde, adems, se proponen una nicas condiciones de almacenamiento de las
muestras para los estudios de estabilidad que permitieran la comercializacin, con
garantas, de un medicamento en cualquier regin de mundo.
11-12

El ICH propone como condiciones de almacenamiento generales de las muestras,
cuando se necesita la comercializacin en las zonas climticas III y IV, 30 C y 65% HR.
De esta forma, si se desea comercializar un principio activo o un medicamento en el
mbito mundial, el estudio a largo plazo a 30 C y 65% HR resultara una alternativa al
estudio a 25 C y 60% HR definido nicamente para las zonas I y II, ya que no seria
necesario.
11-12


En el documento del ICH se indica que en aquellos casos en los que no se pueda
demostrar que un producto que es estable cuando se almacena 30 C y 65% HR, puede
ser apropiado proponer un perodo de valides menor, sustituir el envase primario por uno
que garantice la proteccin del contenido frente a los agentes medioambientales, o
incluir una leyenda en el etiquetado que advierta sobre las precauciones a tomar para su
conservacin.
11-12


Para garantizar la estabilidad del medicamento durante estancias cortas en
condiciones mas extremas, por ejemplo, durante la distribucin, el ICH recomienda
realizar un estudio, por ejemplo, sobre un lote del medicamento y con una duracin de
hasta tres meses, a una temperatura de 50 C y humedad ambiental, para abarcar
ambientes especialmente calurosos y secos; y a una temperatura 25 C y una humedad
relativa del 80%, para abarcar condiciones de humedad ambiental especialmente altas.




La normatividad elaborada por Comit Internacional de Armonizacin relativa a
los estudios de estabilidad de medicamentos establece, en su directriz principal, ICH
Q1AR , Relativa a los procedimientos los Estudios de Estabilidad de Nuevos Principios
Activos y Medicamentos Derivados, la necesidad de aportar datos sobre estudios de
estabilidad a largo plazo y estudios acelerados para solicitar la autorizacin para la
comercializacin de un nuevo medicamento.
11-12


El objetivo de los estudios de estabilidad a largo plazo es establecer el periodo de
validez y las condiciones de conservacin del medicamento y, por lo tanto, las
condiciones de almacenamiento de las muestras para el estudio de estabilidad se
correspondern a las condiciones propuestas de conservacin del medicamento.
11-12


La normatividad contempla dos situaciones:

-Medicamentos que se van a conservar abajas temperaturas (en refrigerador o
congelador): las condiciones de conservacin estarn perfectamente definidas y sern
independientes del lugar de comercializacin del medicamento.
-Medicamentos que se van a conservar en condiciones medioambientales: las
condiciones de conservacin del medicamento dependern del lugar de
comercializacin. Las condiciones de almacenamiento se calculan a partir de datos de
humedad y de temperatura de diferentes ciudades de la zona climtica en las que se
requiera la comercializacin de los medicamentos.
11-12

La normatividad contempla una situacin especial: en el caso de medicamentos
lquidos acuosos con envases semipermeables que se van a conservar en condiciones
medioambientales, las condiciones de almacenamiento han de garantizar la estabilidad
del medicamento en ambientes de baja humedad relativa.
Sin embargo no especifica condiciones de almacenamiento especiales para
medicamentos slidos en envases semipermeables que se van a conservar en
condiciones medioambientales. No obstante, en estos medicamentos la humedad
ambiental puede condicionar su contenido en agua y a su vez su estabilidad fsica,
qumica, biolgica o microbiolgica.
11-12

CAPTULO III

3.1 Perfil de puesto

El puesto que desempeo se denomina qumico analista en documentacin y
pertenece al rea de Control de Calidad, el jefe directo de dicho puesto lo es la
Supervisora de Producto terminado, la cual es dependiente del Gerente de Control de
Calidad, el qumico analista en documentacin tiene relaciones cotidianas con nueve
qumicos analistas de producto terminado, de ellos recibo los resultados de los anlisis
mismos que son reportados al supervisor.
El tiempo en que he desempeado el puesto de qumico analista en
documentacin es de ms de 12 meses con un horario asignado de 6:00 a.m. a 4:30
p.m. de lunes a viernes, originalmente ingrese a la empresa a travs de prcticas
profesionales al trmino de est la empresa me contrat de tiempo completo.
Segn la descripcin del puesto, los objetivos que deben cumplirse se refieren al
desempeo, certificacin de producto terminado, manejo de las muestras, control de
reactivos y reporte de estabilidad de largo plazo. Enseguida se detallan dichos
objetivos:













Principales
Responsabilidades

Misin Llevar a cabo la certificacin de producto terminado
que se fabrican en Gelcaps, utilizando normas de la ms alta
calidad para satisfacer las necesidades de nuestros clientes.
RESPONSABILIDADES
1.- Monitorear y dar seguimiento al programa de
estabilidades solicitados por los clientes.
-Entregar las muestras para anlisis, documentar y conservar
el respaldo para garantizar las rastreabilidad de los anlisis
de los productos solicitados.

2.- Elaborar reportes analticos en conformidad con Buenas
Prcticas de Documentacin (BPD), con la finalidad de contar
con evidencias para el sistema de calidad
3.- Cumplir con buenas prcticas de Documentacin y de
Laboratorio en todo el trabajo desarrollado
4.- Optimizar y mantener vigente el control de reactivos
lquidos de acuerdo con los procedimientos normalizados de
operacin; ello incluye etiquetar, registrar reactivos cada vez
que lleguen, as como realizar un stock mensual para la
requisicin de reactivos
5.- Recibir muestras de cpsulas, distribuir de acuerdo al rea
involucrada; control qumico, microbiologa y desarrollo
analtico.
6.- Monitorear la existencia de las muestras para la
realizacin y conclusin del anlisis de los productos a
granel.
6.- Apoyar a la supervisora, como es informando al rea de
aseguramiento de calidad el estatus del anlisis de los
productos a granel, as como la entrega de certificados.
- Enviar certificados de producto terminado a los clientes.
Tabla 2.8 Principales responsabilidades de desempeo



Para cumplir los objetivos anteriores, el puesto tiene asignadas las siguientes
actividades con relacin a otros puestos y labores determinadas:

Monitorear los anlisis fisico-quimicos y microbiolgico de los productos en
proceso de anlisis.
Verificar que los resultados estn dentro de especificacin y encontrar
alternativas logrando que se cumpla el programa.
Elaborar los certificados, reuniendo todos los resultados analticos
necesarios y el respaldo de estos (los cromatogramas o espectrogramas
correspondientes).

Enviar certificados de producto terminado a los clientes internos y de
exportacin que lo solicitan va e-mail.
Realizar un reporte semanal sobre el estatus en que se encuentra el
programa de los productos de anlisis.
Recibir muestras de cpsulas secas, registrar y distribuir de acuerdo al
rea involucrada; control qumico y microbiologa.
Monitorear la existencia de muestras para la realizacin y conclusin de los
anlisis.
Recibir de la supervisora las rdenes de produccin para ordenar, foliar y
registrar.
Implementar la carpeta de reactivos y solventes; codificando la hoja de
descargo de entradas y salidas.
Realizar el programa de estabilidad solicitado por los clientes en un
memorando, en el cual se indican las condiciones ambientales en que se
les requiere.

Etiquetar cada uno de los envases con la etiqueta de identificacin para
estudios de estabilidad a largo plazo, la etiqueta debe contener los
siguientes datos:
1. Nombre del medicamento: este debe de estar centrado en la parte
superior de la etiqueta.
2. Lote: es el nmero de lote del medicamento.
3. Condicin de estudio: se refiere a los niveles de humedad y
temperatura a las que se va almacenar la muestra.

4. Muestra para anlisis: indicar el tipo de anlisis al que va dirigida la
muestra, es decir, si es para anlisis qumico o microbiolgico.
5. Fecha de Inicio: Escribir la fecha de inicio de estudio.
6. Fecha de Trmino: Se refiere a la fecha de trmino de estudio.
7. # Mes: El periodo en el que se debe de sacar a las muestras del
almacenaje para realizar su anlisis, se escribir con nmeros
indicando si es el segundo, tercer, etc., seguido de la palabra Mes,
todo en negritas.

En cuanto a la actividad relativa a la etiqueta de identificacin para
estudios de estabilidad a largo plazo se debe:
1. -Colocar las muestras a las condiciones de estudio que el cliente lo
indique.
2. Colocar las muestras en el anaquel y registrar en el formato de
entradas y salidas para estabilidad a largo plazo, anotando la fecha,
tamao de muestra y firma corta.
3. Retirar las muestras de su condicin de estabilidad.
4. Anotar en el formato de uso de entradas y salidas para el programa
de estabilidad a largo plazo.
5. Elaborar el reporte del estudio de estabilidad y entregarlo al
supervisor para su revisin.





6. La informacin mnima que el reporte debe incluir es la siguiente:
a) Nombre del fabricante.
b) Nombre del medicamento, forma farmacutica,
presentacin y concentracin.
c) Nmero y tamaos de lote; y fecha de
fabricacin.
d) Descripcin del sistema contenedor-cierre.

e) Cedulas de estabilidad con los datos analticos
tabulados por condicin de almacenamiento y
fecha de inicio y trmino del estudio de cada
lote, para presentar de manera clara y en forma
resumida los resultados analticos obtenidos.
f) Cromatogramas y/o espectrogramas
representativos de los lotes al inicio y trmino
del estudio, los cromatogramas y
espectrogramas debern estar reportados por
los Qumicos Analistas y debern anexar los
datos analticos como peso, pureza, lote y
diluciones de los estndares usados as como
pesos - diluciones de las muestras usadas; los
reportes generados por los Qumicos Analistas
debern estar revisados y firmados por el
supervisor.
g) Conclusiones.
h) Nombre y firma de la persona que elabor el
reporte.
i) Nombre y firma del Revisor.
j) Nombre y firma del Responsable Sanitario.




3.2 Anlisis y Discusin

Por otra parte de la evaluacin del desempeo que realiza recursos humanos
anualmente, a continuacin se reproducen algunos parmetros establecidos por la
empresa en relacin al enfoque, responsabilidad, compromiso, ejecucin, iniciativa,
trabajo en equipo, mejora continua y enfoque al cliente.
As mismo, para cada parmetro se indican los comentarios que personalmente
realice en el momento de la evaluacin.


ENFOQUE:

Valora el tiempo; energa destinada a objetivos/actividades de mayor prioridad,
utiliza el tiempo de otros de forma eficiente y efectiva, logra hacer ms en menor tiempo
que los dems, se enfoca rpidamente en los elementos crticos dejando a un lado lo
trivial, detecta rpidamente lo que puede ayudar o dificultar el logro de objetivos elimina
obstculos.

COMENTARIO
El objetivo principal es cumplir el programa y para lograrlo enfoco todo mi
esfuerzo, primero para darle prioridad a los productos ms urgentes, posteriormente lo
que no urge al momento pero que en conjunto permite llegar a la meta trazada de cada
programa.

RESPONSABILIDAD:

Premia y reconoce resultados positivos funge como facilitado en los casos en que
los resultados no cumplen con las expectativas, proporciona retroalimentacin oportuna
y honesta; lidiar adecuadamente con desempeo positivo y negativo, acepta las
consecuencias sin tratar de evadir responsabilidad, asume responsabilidad personal
para entregar resultados con calidad y a tiempo.


COMENTARIO
La responsabilidad de que el trabajo se cumpla con calidad y a tiempo es de
todos, en lo personal hago todo lo que este en mis manos para sacar el trabajo de
manera oportuna y honesta. El buen desempeo de cada uno lo demostramos de forma
eficaz y eficiente en los resultados.

COMPROMISO


Destina tiempo/energa para el logro de objetivos/metas; dispuesto a realizar lo
que otros no pueden o no quieren hacer; persigue las metas con pasin; realiza lo que
se comprometi a hacer.

COMENTARIO
Estoy comprometida en mejorar la calidad de vida de las personas, asegurando
que cada proyecto se realice de una manera profesional y eficaz, superando las
expectativas.

EJECUCIN

Orientado a resultados; empuja a otros y a s mismo a obtener resultados,
monitorea el progreso de los planes e implementa los ajustes necesarios para minimizar
desviaciones.

COMENTARIOS
Para cumplir con el programa mejoramos la comunicacin previniendo errores
que perjudiquen el progreso de los planes, logrando as tener lo necesario para lograr el
objetivo.





INICIATIVA

Toma accin para resolver asuntos y problemas o mejora los procesos de trabajo
proactivamente; proactivamente manifiesta con su jefe inquietudes/oportunidades que
podran tener un impacto positivo o negativo en la compaa.

COMENTARIOS
Consulto con la supervisora la manera de solucionar asuntos y problemas que se
presentan en el transcurso del proceso de trabajo, buscando alternativas de solucin.


TRABAJO EN EQUIPO

Asegura una retroalimentacin continua a los miembros del equipo
internos/externos; asegura un intercambio de ideas de mejora entre los miembros
internos del equipo; trabaja de forma efectiva con miembros del equipo con diferentes
antecedentes, comparte xitos, promueve apertura de dilogo, crea un sentido de
pertenencia, lleva a cabo y fomenta objetivos.

COMENTARIOS
Considero que una de las ventajas que tengo es que me gusta trabajar en equipo,
me acoplo fcilmente y se que el trabajar en equipo es una retroalimentacin mutua, ya
que aprendemos de cada persona cosas diferentes, me gusta mantener el rea de
trabajo en armona.

MEJORA CONTINUA

Lucha por mejorar la efectividad/eficiencia de los procesos de trabajo,
enfoque/habilidades; monitorea las mejoras de los competidores y proactivamente
aprovecha oportunidades internas para mantener una ventaja competitiva, elimina las
actividades de tiempo/recursos desperdiciadas, anticipa/comunica los efectos probables
de cambio.

COMENTARIO
Unos de los objetivos principales son que los objetivos se cumplan de manera
eficiente, eficaz y optimizando el tiempo.
Tambin beneficia la capacitacin continua que la empresa proporciona para
mantener al personal en mejora continua.

ENFOQUE AL CLIENTE

Dedicado a satisfacer las expectativas/requerimientos de los clientes
internos/externos; recibe informacin sobre los clientes de primera mano y la utiliza para

realizar mejoras en los productos, acta siempre teniendo en mente al cliente,
establece/mantiene relaciones efectivas con los clientes y obtiene su respeto y
confianza.
COMENTARIO
Reconozco que como objetivo importante es brindarles a los clientes
internos/externos productos de alta calidad, mejorando as la calidad de vida de todas
las personas que consuman los productos de la Industria Farmacutica que son para el
cuidado de la salud.

RECOMENDACIONES

Capacitaciones de sistemas de calidad, as como formacin de auditor
para qumicos en todas las reas para realizar auditorias internas
continuas, mejorando y garantizando la calidad, comprometidos a
encontrar soluciones creativas brindando un servicio inigualable y a ofrecer
productos de la ms alta calidad dentro de la industria.
Verificar que el anlisis de cada producto esta finalizado completamente.
Optimizar mtodos analticos creando mtodos de microanlisis para
disminuir costos.
Mejorar la planeacin de produccin en base a la demanda del cliente para
que sean primeras entradas primeras salidas.
CONCLUSIONES

En la actualidad, las cpsulas constituyen la segunda forma farmacutica slida
de administracin oral ms frecuentemente utilizada, despus de los comprimidos.
Las cpsulas blandas elaboradas a partir de gelatina, tambin denominadas
Softgel

representan un envase ideal para contener medicamentos alopticos,

fitoteraputicos y suplementos alimenticios. Se emplean tambin para aplicaciones
cosmticas y puede ser viables para productos veterinarios.
La cpsula de gelatina blanda ofrece ventajas importantes como:
ESTABILIDAD
Los activos encapsulados en ese proceso que forman el contenido de las
cpsulas son sometidos a alto vaco lo cual proporciona una estabilidad de los mismos

al no tener la presencia de oxigeno, evitando las reacciones internas entre los diversos
activos y/o excipientes, protegindose de la luz, gracias a la flexibilidad de cpsulas
opacas, incrementando la vida til del producto, extendiendo su fecha de caducidad.

HERMETICIDAD
Su sellado hermtico evita que las cpsulas puedan ser aduleradas.

DISPONIBILIDAD
El contenido de la cpsula es una suspensin lquida que tiene la propiedad de
ser asimilable en corto tiempo, lo cual incrementa la biodisponibilidad de los activos
alcanzando el efecto teraputico con rapidez y con menor dosis disminuyendo efectos
secundarios.

APLICACIN
Las caractersticas antiadherentes de la gelatina que forma la cpsula le
proporciona una facilidad de administracin ya sea en tamao pequeo o grande.


Dado que la calidad de un medicamento es de suma importancia en la industria
farmacutica, en este sector la gelatina sirve para la elaboracin de cpsulas. Segn la
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos Octava edicin la gelatina para cpsulas
blandas es una proteina obtenida ya sea por hidrlisis parcial cida ( Tipo A ) o por
hidrlisis parcial alcalina ( Tipo B) de colgeno animal, puede ser una mezcla de los dos
tipos.
La gelatina se fabrica en instalaciones industriales de alta tecnologa mediante un
proceso muy sofisticado que incluyen varias fases, la materia de partida es el ganado
bovino o de cerdo se separa la protena colgena de la corteza de cerdo; as como de la
piel y de los huesos de terneras, vacas, etc., y se transforma en gelatina.
Las gelatinas estn evaluadas por sus propiedades fsicas: resistencia
Bloom, viscosidad y perdida de viscosidad, propiedades qumicas asociados con
la pureza, limites de metales pesados, arsnico ceniza y propiedades
microbiolgicas.

Dentro de los objetivos de control de calidad y lo que corresponde a las
actividades del puesto de Qumico Analista en Documentacin se reconoce que
es de vital importancia tener el respaldo de estudios de estabilidad a largo plazo
para garantizar la rastreabiliadad de un producto y comprobar la confiabilidad del
trabajo, ante las normas que rigen a la industria farmacutica mexicana que son
la NOM-073 y la NOM-059.
Los estudios de estabilidad son esenciales en la vida de un medicamento, no
importando cual sea la naturaleza del mismo, ya que de acuerdo a dichos estudios se
podr determinar la caducidad de los medicamentos de acuerdo a la zona geogrfica en
que se vaya a comercializar, motivo muy importante para satisfacer las necesidades del
cliente, sobre todo por las variaciones de temperatura que hay hoy en da en los
diferentes pases.




Los estudios de estabilidad van a demostrar que a condiciones de temperatura y
humedad podemos almacenar los medicamentos, cuestin muy imprtate ya que de eso
depender que las sustancias activas puedan transformarse en otras sustancias
relacionadas o impurezas que definitivamente perjudicaran la salud de quien los
consuma e incluso podran llegar a morir.
La importancia del estudio de estabilidad para medicamentos es bsica para ello
hay que adentrarse en las normatividades que son especificas y tomar en cuenta las
actualizaciones que han sufrido actualmente la Norma 073, la Norma 059 y la directriz
principal ICH Q1A, elaborada por el Comit Internacional de Armonizacin, relativa a
Los procedimientos de los Estudios de Estabilidad de Nuevos Principios Activos y
Medicamentos; este documento unifica los requerimientos mnimos de datos sobre
estabilidad exigidos para el registro para la comercializacin de nuevos principios activos
y medicamentos, por las autoridades de la Unin Europea, Estados Unidos y Japn. A
esta primera directriz han seguido otras quince, tambin relacionada con los requisitos
de los estudios de estabilidad de medicamentos de uso humano. Los documentos de la
ICH han sido adoptados por las autoridades reguladoras de terceros pases, inters de

estos pases por la normatividad elaborada ha llevado recientemente al ICH a publicar
un nuevo documento: ICH Q1F, donde se definen las condiciones de almacenamiento
de las muestras de los estudios de estabilidad cuando se pretende comercializar el
medicamento en cualquiera de las otras dos zonas climticas (III y IV) y donde, adems,
se proponen unas nicas condiciones de almacenamiento de las muestras para los
estudios de estabilidad que permitiran la comercializacin, con garantas, de un
medicamento en cualquier regin del mundo., como es el caso de Gelcaps Exportadora
de Mxico S.A. de C. V. Que se tienen clientes en los mercados del rea de
Centroamrica, Sudamrica y El Caribe.
La directriz principal establece la necesidad de aportar datos sobre estudios de
estabilidad a largo plazo y estudios acelerados (e intermedios). El principal objetivo del
estudio de estabilidad a largo plazo es determinar el perodo de validez, por ello en el
estudio se almacenan las muestras en condiciones que representen las condiciones
previstas de conservacin del medicamento una vez comercializado.
Las condiciones de almacenamiento de las muestras en el estudio acelerado e
intermedio son ms severas que en el estudio a largo plazo, con el fin de contemplar
aquellas condiciones en las que se pudiera encontrar el medicamento
fundamentalmente durante su distribucin.
Actualmente cada pas posee una legislacin referente a la estabilidad de los
medicamentos, la cual generalmente se encuentra regulada por agencias
gubernamentales asociadas con la industria farmacutica, y se encarga de establecer
los requerimientos mnimos que deben considerarse en los estudios de estabilidad.
La FDA a travs del Acta Federal para Alimentos, Frmacos y Cosmticos,
establece que los fabricantes deben establecer controles para la elaboracin,
procesamiento, acondicionamiento y almacenamiento de medicamentos, para garantizar
su seguridad, identidad, potencia, calidad y pureza. Los requerimientos para estos
controles, tambin conocidos como BPM son establecidos y moni toreados por la FDA.
Las BPF garantizan que se emprende un programa documentado de pruebas
encaminadas a establecer las caractersticas de estabilidad de los productos
farmacuticos.
ANEXO 1

Tomando en cuenta la NOM-073-SSA1-2005 sobre estabilidad los conceptos
elementales son:

Especificaciones de estabilidad: Son los requerimientos fsicos, qumicos y biolgicos
microbiolgicos que un frmaco o medicamento deben cumplir a lo largo de su vida til.
Estabilidad: Es la capacidad de un frmaco o medicamento de permanecer dentro de
las especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante su
perodo de vida til.
Estudio de Estabilidad: Pruebas que se efectan a un frmaco o a un medicamento
por un tiempo determinado, bajo la influencia de temperatura, humedad o luz en el
envase que lo contiene.
Estudios de estabilidad a Largo Plazo: Estudios diseados bajo condiciones de
almacenamiento controladas para evaluar las caractersticas fsicas, qumicas,
biolgicas o microbiolgicas del frmaco o del medicamento durante el periodo de
reanlisis o de caducidad, respectivamente.
Estudios de estabilidad acelerada. Estudios diseados bajo condiciones exageradas
de almacenamiento para incrementar la velocidad de degradacin qumica, biolgica o
los cambios fsicos de un frmaco o de un medicamento.
Programa Anual de Estabilidades. Estudios diseados para verificar la estabilidad del
frmaco o del medicamento a partir de lotes de produccin, en las condiciones de
almacenamiento indicadas en la etiqueta.
Frmaco: Toda sustancia natural o sinttica biotecnolgica que tenga alguna actividad
farmacolgica y que se identifique por sus propiedades fsicas, qumicas o acciones
biolgicas, que no se presente en forma farmacutica y que rena condiciones para ser
empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento.

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos (modifica
a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).





Fecha de caducidad: Fecha que indica el fin del perodo de vida til del medicamento.
Fecha de reanlisis. Fecha en la que un frmaco s reanaliza para asegurar que sigue
siendo adecuado para su uso.
Forma Farmacutica: Es la mezcla de uno o ms frmacos con o sin aditivos, que
permitan su administracin.
Lote: Cantidad de un frmaco o medicamento que se produce en un ciclo de fabricacin
y cuya caracterstica esencial es su homogeneidad.
Lote de Produccin: Lote destinado para comercializacin.
Lote Piloto. Cantidad de un frmaco o medicamento elaborado por un procedimiento
representativo que simule al de produccin y no sea menor al 10% del tamao de ste.
Medicamento: Toda sustancia mezcla de substancias de origen natural o sinttico
que tenga efecto teraputico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma
farmacutica y se identifique como tal por su actividad farmacolgica, caractersticas
fsicas, qumicas y biolgicas.
Medicamento conocido: Es un medicamento que cuenta con un registro en el pas.
Mtodo analtico indicativo de estabilidad: Mtodo analtico cuantitativo para un
frmaco un medicamento, capaz de distinguir cada ingrediente activo de otras
sustancias y de sus productos de degradacin.
Periodo de caducidad: Es el tiempo durante el cual un medicamento contenido en su
envase de comercializacin y conservado en las condiciones indicadas en su etiqueta,
permanece dentro de especificaciones establecidas.
Periodo de caducidad tentativo: Es el periodo de caducidad provisional que la
Secretara de Salud autoriza en base a los resultados de los estudios de estabilidad
acelerada al anlisis estadstico de los datos de estabilidad a largo plazo disponible.
Protocolo de estabilidad: Diseo del estudio relativo a pruebas y criterios de
aceptacin, caractersticas de lote, manejo de las muestras, condiciones de estudio,
mtodos analticos y materiales de envase.

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos (modifica
a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).


Periodo de reanlisis. Es el tiempo durante el cual un frmaco permanece dentro de
las especificaciones establecidas, bajo condiciones de almacenamiento definidas y que

despus del cual s reanaliza para comprobar que cumple con stas y pueda ser
utilizado inmediatamente.
Validacin. Evidencia documentada que demuestra que a travs de un proceso
especfico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las
especificaciones y los atributos de calidad establecidos.
Vida til. Es el intervalo de tiempo en el que un producto permanece dentro de las
especificaciones establecidas, bajo las condiciones de almacenamiento establecido en
la etiqueta, en el envase de comercializacin.
Zona climtica. rea geogrfica clasificada por sus condiciones climticas que
prevalecen anualmente.
FRMACO NUEVO (INGREDIENTE ACTIVO NUEVO)
Seleccin de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres
lotes piloto del frmaco fabricados por la misma ruta de sntesis y aplicando el mtodo
de manufactura que simule el proceso que ser usado en la manufactura de los lotes de
produccin.
Sistema contenedor-cierre: El conjunto de materiales de empaque que contienen y
protegen a la forma farmacutica. Incluye tanto el envase primario como el secundario,
si ste cumple la funcin de proporcionar proteccin adicional al producto.
Parmetros a evaluar y metodologa analtica. El protocolo del estudio debe incluir los
parmetros o atributos de calidad (especificacin) que son susceptibles de cambiar
durante el estudio y que pueden influir en su calidad, seguridad y/o eficacia.
Las pruebas deben cubrir en su caso, parmetros fsicos, qumicos, biolgicos o
microbiolgicos. Se deben aplicar mtodos analticos indicativos de estabilidad
validados.


NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos (modifica
a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).







Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duracin deben ser
suficientes para cubrir el almacenamiento, distribucin y uso del frmaco; aplicar los
cuadros siguientes:
Caso general:
Tipo de estudio Condiciones de
almacenamiento
Periodo
mnimo
Frecuencia de
anlisis
Estabilidad
acelerada
40 C 2 C/ // /75% 5%HR 6 meses 0,3 y 6 meses
Estabilidad a
largo plazo
25 C 2 C / // /60% 5%HR

12 meses 0,3, 6, 9 y 12
meses

Cuando ocurran cambios significativos a cualquier tiempo durante los 6 meses del
estudio de estabilidad acelerada, se debe llevar a cabo una condicin adicional
intermedia a 30C 2C / 60% 5% HR durante 12 meses; presentar al menos datos de
0, 3 y 6 meses al momento del registro del medicamento que lo contenga y continuar el
estudio hasta 12 meses.
En este caso, se considera cambio significativo a cualquier no-cumplimiento de la
especificacin establecida.
La estabilidad a largo plazo para un frmaco con un periodo de reanlisis
propuesto de al menos 12 meses, debe continuar con una frecuencia de anlisis de
cada 3 meses el primer ao, cada 6 meses el segundo ao y anualmente despus del
periodo de re-anlisis propuesto.




NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos (modifica
a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).





Frmacos para almacenarse bajo condiciones de refrigeracin
(2C- 8C):

Tipo de estudio Condiciones de
almacenamiento
Periodo
mnimo
Frecuencia de
anlisis
Estabilidad
acelerada
40 C 2 C/ // /75% 5%HR 6 meses 0,3 y 6 meses
Estabilidad a
largo plazo
25 C 2 C / // /60% 5%HR

12 meses 0,3, 6, 9 y 12
meses

Cuando ocurran cambios significativos entre los 3 y 6 meses del estudio de estabilidad
acelerada, el periodo de reanlisis propuesto debe estar basado en los datos de
estabilidad a largo plazo.
Frmacos para almacenarse bajo condiciones de congelacin:

Tipo de estudio Condiciones de
almacenamiento
Periodo
mnimo
Frecuencia de
anlisis
Estabilidad
acelerada
20 C 5 C 12 meses 0,3,6,9 y 12 meses

Para este tipo de frmacos, el periodo de reanlisis propuesto debe estar basado
en los datos de estabilidad a largo plazo.
Para evaluar el impacto de las excursiones cortas, fuera de las condiciones
establecidas en la etiqueta, debe someterse un lote piloto a 5C 3C o a 25C 2C,
durante un periodo apropiado, segn sea el caso.


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a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).



Frmaco conocido (ingrediente activo conocido)
Seleccin de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo de acuerdo
a alguna de las dos opciones siguientes:
Opcin 1: En dos lotes de produccin fabricados por la misma ruta de sntesis y
aplicando el mtodo de manufactura que simule el proceso que ser usado en la

manufactura de los lotes de produccin, bajo las condiciones de estudio indicadas en
6.4, y someter un lote de produccin despus de aprobado el registro aplicando el
mismo protocolo.
Opcin 2: Tres lotes piloto fabricados por la misma ruta de sntesis, bajo las condiciones
de estudio indicadas.
En esta opcin los tres primeros lotes de produccin deben ser sometidos a
estudios de estabilidad a largo plazo utilizando el mismo protocolo.
Sistema contenedor-cierre (sistema de envase).
Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre
(sistema de envase) o representativo al propuesto para su almacenamiento y
distribucin.
Parmetros a evaluar y metodologa analtica.
El protocolo del estudio debe incluir los parmetros o atributos de calidad
(especificacin) que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que pueden influir
en su calidad, seguridad y/o eficacia.
Las pruebas deben cubrir en su caso parmetros fsicos, qumicos, biolgicos o
microbiolgicos. Se deben aplicar mtodos analticos indicativos de estabilidad
validados.





NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos (modifica
a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).



Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duracin deben ser
suficientes para cubrir el almacenamiento, distribucin y uso del frmaco; aplicar los
cuadros siguientes:

Tipo de Condiciones de Periodo mnimo Frecuencia de

estudio almacenamiento anlisis
Estabilidad
acelerada
40 C 2 C/ // /75% 5%HR 6 meses 0,3 y 6 meses
Estabilidad a
largo plazo
25 C 2 C/ // /60% 5%HR

6 meses(opcin 1)
12 meses(opcin 2)
0,3 y 6 meses
0,3, 6, 9 y 12
meses


Cuando ocurran cambios significativos a cualquier tiempo durante los 6 meses del
estudio de estabilidad acelerada, se debe llevar a cabo una condicin adicional
intermedia a 30C 2C / 60% 5% HR durante 12 meses; presentar al menos datos de
0, 3 y 6 meses al momento del registro del medicamento que lo contenga y continuar el
estudio hasta 12 meses.
En este caso se considera cambio significativo a cualquier no-cumplimiento de la
especificacin establecida.
La estabilidad a largo plazo para un frmaco con un periodo de reanlisis
propuesto de al menos 12 meses, debe continuar con una frecuencia de anlisis de
cada 3 meses el primer ao, cada 6 meses el segundo ao y anualmente despus del
periodo de reanlisis propuesto.
Vida til: Es el intervalo de tiempo en el que un medicamento o frmaco permanece
dentro de las especificaciones establecidas, bajo las condiciones de almacenamiento
indicadas en la etiqueta, en el envase de comercializacin.

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos (modifica
a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).


Etiquetado de las muestras. El responsable de la estabilidad deber etiquetar cada
uno de los envases con la etiqueta de identificacin para estudios de estabilidad a largo
plazo.
La etiqueta debe contener los siguientes datos:
Nombre del medicamento: Este debe de estar centrado en la parte superior de la
etiqueta.

Lote: Es el nmero de lote del medicamento.
Condicin de estudio: Se refiere a los niveles de humedad y temperatura a las que se
va almacenar la muestra.
Muestra para anlisis: Indicar el tipo de anlisis al que va dirigida la muestra, es decir,
si es para anlisis qumico o microbiolgico.
Fecha de Inicio: Escribir la fecha de inicio de estudio.
Fecha de Trmino: Se refiere a la fecha de trmino de estudio.
# Mes: El periodo en el que se debe de sacar a las muestras del almacenaje para
realizar su anlisis. Se escribir con nmeros indicando si es el segundo, tercer, etc.,
seguido de la palabra Mes, todo en negritas.
Colocacin de las muestras a las condiciones de estudio, que el cliente lo indique:
La persona responsable de colocar las muestras en el anaquel, deber registrarse en el
formato de entradas y salidas para estabilidad a largo plazo, anotando la fecha, tamao
de muestra y firma corta.
Retiro de las muestras de su condicin de estabilidad: Las muestras debern ser
retiradas de su condicin de estabilidad por la persona responsable al periodo de
anlisis correspondiente.
La persona responsable de retirar las muestras deber anotarse en el formato de uso y
en el formato de entradas y salidas para el programa de estabilidad a largo plazo.


NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos (modifica
a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).


Igualmente, tomando en cuenta la NOM-073-SSA1-2005, se debe llevar a cabo el
anlisis completo, de acuerdo a los siguientes requisitos mnimos establecidos:







Prueba Cpsula Supositorios y
vulos
Apariencia X X
Color X X
Olor (1)X X
Ensayo X X
Productos de
degradacin
(1)X X
PH (2)X N/A
Desintegracin (3)X X
Disolucin (1)X X
Humedad (1)X X
Lmite microbiano
(al inicio y final de
estudio)
X X
Prdida de peso N/A (4)X
Contenido de
conservadores
N/A (1)X
Se deben seguir las polticas de cada coorporativo
cuando la empresa es global





NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos (modifica
a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).


Notas:
(1) Cuando aplique
(2) Cuando el contenido de la cpsula de gelatina blanda sea lquido
(3) Cuando la disolucin no es requerida
(4) Cuando el envase primario sea permeable o semipermeable

Si existe otro parmetro fsico, qumico o biolgico del producto no mencionado en este
documento que se vea afectado durante el estudio de estabilidad, se debe de determinar
de acuerdo a lo que establece la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos vigente
y sus suplementos, as como de acuerdo a lo que marca la bibliografa internacional
reconocida.
Todos los anlisis deben hacerse por duplicado y con mtodos indicativos de
estabilidad.



























NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos (modifica
a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).

Anexo 2

Farmacopea Nacional de los Estados Unidos Mexicanos ( FEUM) 8 Edicin pp 631-640


Farmacopea Nacional de los Estados Unidos Mexicanos ( FEUM) 8 Edicin pp 631-640




Farmacopea Nacional de los Estados Unidos Mexicanos ( FEUM) 8 Edicin pp 631-640






Farmacopea Nacional de los Estados Unidos Mexicanos ( FEUM) 8 Edicin pp 631-640





Farmacopea Nacional de los Estados Unidos Mexicanos ( FEUM) 8 Edicin pp 631-640




Farmacopea Nacional de los Estados Unidos Mexicanos ( FEUM) 8 Edicin pp 631-640







APENDICE

Bloom: resistencia-.dureza
Gelificacin: Fenmeno de la transformacin de una sustancia en gel.
FD&C ( food drug and cosmetics): se refiere a colorantes aprobados para su uso en
alimentos, medicamentos y cosmticos.
GME; Gelatine Manufacturers of Europe.
Para determinar unos estandares homogneos para la gelatina a nivel
internacional, Para determinar unos estndares homogneos para la gelatina a
nivel internacional, la GME colabora tambin con instituciones internacionales,
tales como la Organizacin de las Naciones Unidas para la Alimentacin y
Agricultura (FAO) y la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Mediante el
Codex Alimentarius de la FAO se pretende proteger la salud de los consumidores
en el comercio de alimentos a nivel mundial. La GME ha propuesto extender el
reducido catlogo de los criterios de calidad definidos hasta el momento para la
gelatina, de este modo la GME contribuye decisivamente en el aseguramiento de
la calidad de la gelatina a nivel mundial.
HR: humedad relativa
Imida: Nombre con que se designan los productos obtenidos por deshidratacin de
amidas cidas.
In situ: en el mismo lugar a la vez.
Lbil: En qumica se aplica al compuesto que tiende a transformarse en otro ms
estable.
Latn bruido: Aleacin de cobre y zinc, de color amarillo, susceptible de brillo y
pulimento; esta compuesto por, aproximadamente, 70% de cobre y 30% de zinc. Es
dctil, maleable y de buena resistencia mecnica y tiene mltiples aplicaciones en la
industria.
MCT: Trigliceridos de cadena mediana
P/G: Plastificante seco con respecto a la gelatina seca
PEGs: polietilen glicoles
Remocin: Accin y efecto de remover.
TD: Temperatura de deshidratacin.

Tg: Temperatura de transicin vtrea
Torpedo: Pez salacio de cuerpo redondeado y aplanado, con la cabeza, el tronco y el
par anterior de aletas unidos.





























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