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Temas da Aula

1) Introduo
2) Um pouco de histria
3) Incidncia
4) Esperana mdia de vida
5) Gentica
6) Fentipo clssico/Fentipo no clssico
7) Fisiopatologia
8) Fentipo Grave/Suave
9) Diagnstico
10) Complicaes
11) Preveno/tratamento das infeces pulmonares
12) Problemas sociais e econmicos
13) Objectivos a considerar perante o doente com fibrose qustica
14) Factores que influenciam a sobrevida
15) Centros Especializados de Referncia

Bibliografia
Slides da aula;
Anotada do ano anterior;
Kliegman, Behrman, Nelson Textbook of Pediatrics, 18 ed., Saunders, 2007;
Kumar, Robbins & Cotran Patologia, 7 ed., Elsevier, Rio de Janeiro, 2005;
Marques G., Sotto-Mayor R., Tratado de Pneumologia Vol.1, 1 ed., Sociedade Portuguesa de
Pneumologia, 2003, 68:927-943;
Ramalho AS, Beck S, Meyer M, Penque D, Cutting GR, Amaral M. Five percent of normal cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator mRNA ameliorates the severity of pulmonary
disease in cystic fibrosis., AM J Respir Cell Mol Biol 2002; 27(5): 619-27;

Anotadas do 5 Ano 2008/09 Data: 07/01/09
Disciplina: Pediatria II Prof.: Dra. Celeste Barreto
Tema da Aula Terico-Prtica: Fibrose Qustica
Autores: Marlene Ferreira
Equipa Revisora: Esta aula foi corrigida pela prpria docente.
Fibrose Qustica

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Fibrose Qustica

1) Introduo

A aula teve incio com a questo Porque podemos considerar a Fibrose Qustica (FQ) um
modelo de Doena Crnica e Interdisciplinar?. Antes de mais, convm realar, para alm do
seu seguimento a nvel interdisciplinar, a importncia da referenciao dos casos de FQ para
acompanhamento em Centros Especializados.
Em termos globais, podemos dizer que a FQ constitui uma doena rara, de base gentica,
de atingimento multissistmico, crnica, que origina grande morbilidade, morte precoce e que
no tem cura. Entre os vrios problemas que causa, contam-se os mdicos, sociais e
econmicos.


2) Um pouco de histria...

Ao longo do sculo XX e at aos dias de hoje, a compreenso da FQ foi sendo
progressivamente aprofundada, com o contributo do desenvolvimento de vrios campos
cientficos, e com implicaes no diagnstico, na abordagem teraputica e no prognstico da
doena.

Anos 30 - foi descrito o Sndroma do Beb Salgado, que originava morte precoce;
Anos 50 - provou-se que este sndrome estava associado a uma elevao dos nveis de
NaCl no suor;
Anos 80 - demonstrou-se um defeito no transporte inico, em clulas epiteliais dos rgos
secretores;
1985 - descreveu-se a localizao do gene no brao longo do cromossoma 7, com
transmisso autossmica recessiva;
1989 - foi identificado e clonado o gene codificante da protena Cystic Fibrosis
Transmembrane Regulator (CFTR), com funes de canal cloreto - grande marco
conhecimento da FQ, tendo sido a descoberta amplamente divulgada e publicada
numa edio da revista Science;
Dcada de 90 - foi iniciada a identificao de mutaes;
2008 - actualmente so conhecidas mais de 1604 mutaes, o que no significa que
todas elas provoquem a doena.


Fibrose Qustica

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Fig. 2 Farrel P., The prevalence of cystic fibrosis in the European Union case report, Journal of
Cystic Fibrosis, 2008, 450-453
3) Incidncia

A incidncia da FQ varia muito de
raa para raa, de pas para pas e at
dentro de um mesmo pas, de acordo com
a regio do mesmo, como se pode
observar no grfico 1 em relao ao
Canad.
1

mais comum na raa caucaside,
onde se estima uma incidncia mdia de
1:2000 ou 1:3000 recm-nascidos,
comparativamente s raas negra (1:14
000) e amarela (1:25 000).

No existem estudos sobre a incidncia
de fibrose qustica em Portugal. O artigo
apresentado recente, e os dados referentes
ao nosso pas foram obtidos com base nas
informaes fornecidas pelos profissionais de
sade.
A incidncia estimada de FQ, em
Portugal, de aproximadamente 1:6000.

O screening (implementado, por
exemplo, em Espanha) alargado a todos os
pases, ajuda no s na determinao das
incidncias e na preveno de novos casos,
mas, tambm na melhoria do prognstico.







1
Notar que no grfico os nmeros correspondem a x, exprimindo a incidncia de acordo com o esquema 1:x. Assim, quanto maior
for o valor de x, maior o tamanho da barra no grfico, mas menor a incidncia. Por exemplo: o valor da incidncia da doena na
Irlanda 1:2000, o que o dobro da a incidncia na Alemanha, onde a incidncia 1:4000.
Fig.1 Incidncia do fentipo da FQ em diversos
pases

Fibrose Qustica

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A alta frequncia do gene da FQ foi, hipoteticamente relacionada, com a resistncia para
a morbilidade e mortalidade associada clera. As clulas intestinais homozigticas para o
gene da FQ, cultivadas para a mutao F508 no responderam aos efeitos secretrios da
clera.


4) Esperana mdia de vida

A esperana mdia de vida nos doentes com FQ alterou-se significativamente nas ltimas
dcadas, tendo vindo a aumentar progressivamente. Foram j relatados casos raros de
doentes que chegaram a atingir os 50 anos de vida. A esperana mdia de vida actual, de
acordo com as bases de dados norte-americanas de 35 anos. No Reino Unido, a mdia
aponta para os 36,8 anos. No entanto, este valor inferior no sexo feminino, comparativamente
a do sexo masculino.



5) Gentica

O grande marco para o conhecimento cientfico da FQ foi, como j referido, em 1989, a
identificao do gene mutado da doena. Desde ento houve uma grande evoluo.
Percebeu-se que a protena que este gene codifica, constitui um canal de cloreto (Cl
-
) na
membrana apical das clulas epiteliais. Esta protena designada CFTR (cystic fibrosis
transmembrane regulator).
A mutao mais comum a F508del, devida deleco da fenilalanina na posio 508 da
protena, de 1480 resduos de aminocidos. Foram at ao momento j identificadas cerca de
1600 mutaes diferentes, no gene CFTR, parte das quais se associam a um deficiente
Fig. 3 Sobrevida em
doentes com FQ no Reino
Unido, 2003

(note-se as diferenas
entre sexo feminino, a
preto e sexo masculino, a
branco)


European Respiratory
Journal
Fibrose Qustica

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transporte de ies, ao nvel da membrana apical das clulas epiteliais, dos rgos com
expresso do gene.

muito importante caracterizar funcionalmente todas as mutaes do gene CFTR:

Classe I: quando no h sntese da protena;
Classe II: quando ocorre sntese mas h um bloqueio no seu processamento ao nvel do
retculo endoplasmtico; deste tipo a mutao mais comum, F508del;
Classe III: quando ocorre um bloqueio na regulao da funo deste canal inico;
Classe IV: quando apesar do canal inico se encontrar no seu local, a sua condutncia aos
ies encontra-se alterada;
Classe V: a protena e funo so normais, mas a sua produo reduzida. A expresso da
doena mais ligeira.

A prevalncia da mutao F508del na Europa varivel, dependendo do pas em causa.
Em Portugal de cerca de 59.3%.
As mutaes cuja prevalncia ultrapassam os 2%, em cada pas, so consideradas
importantes e devem ser estudadas, investigadas e caracterizadas em termos genticos, de
modo a conhecer-se as caractersticas do pas. Em Portugal temos as mutaes R1066C
(4.8%), A561E(3%) e 3272-26G (2.8%), consideradas comuns.

Fig.4 Esquema ilustrativo das 5 classes de mutaes no gene CFTR
Fibrose Qustica

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Fig. 6 Aspecto microsc.
do pncreas de um doente
com FQ
6) Fentipo clssico/ Fentipo no clssico

Na FQ, so afectadas as propriedades de absoro e
secreo de ies, ao nvel das clulas epiteliais. Enquanto
doena sistmica, apresenta diversas manifestaes clnicas,
dependendo do grau expresso do gene CFTR, ao nvel de
cada rgo, e da importncia da sua funo no mesmo. Nos
ductos pancreticos, a sua expresso muito elevada,
bastante maior que a nvel pulmonar.
Contudo, acaba por ser a nvel pulmonar que haver
maior importncia na expresso clnica da doena.






A trade diagnstica no Fentipo Clssico consiste em:
Infeces respiratrias recorrentes (>95%);
Insuficincia pancretrica (~85%)
Valor elevado de cloreto no suor (97-98%);

Pode existir ainda infertilidade masculina por azoospermia
obstrutiva.



O Fentipo No Clssico ocorre em 10-15% dos e pode apresentar-se com achados
atpicos, tais como:

Suficincia pancretica (SP) - o que favorece uma boa absoro intestinal e
consequentemente um bom estado nutricional;
Pancreatite idioptica;
Azoospermia obstrutiva - indicao para que, nas consultas de infertilidade masculina, se
devam realizar exames que permitam excluir a doena (ex. prova do suor).



Figura 5 Principais rgos
afectados na fibrose qustica



As manifestaes clnicas da
FQ reflectem a expresso da
CFTR a nvel das clulas
epiteliais dos vrios orgos com
maior expresso do gene.
Fibrose Qustica

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Este quadro rene as diferentes formas de apresentao clnica (mais e menos frequentes) que
podem surgir no doente com Fibrose Qustica:

Fentipos clnicos de Fibrose Qustica

Perodo neonatal/
1 ano de vida
Idade pr-escolar/escolar Adolescente/Adulto
- leus meconial
- Ictercia prolongada
- M progresso
estaturo-ponderal
- Esteatorreia
- Diarreia crnica
- Bronquiolite
- Bronquite
- Hiponatrmia
- Golpe de calor
- Hipoproteinmia/
edema
- Prolapso rectal
- Tosse persistente com ou sem
expectorao
- Pieira recorrente
- Hipocratismo digital
- M progresso estaturo-ponderal
- Hepatomeglia ou doena
heptica
- Diarreia crnica
- Prolapso rectal
- Doena pulmonar crnica
supurativa
- Asma com infeces e alteraes
radiolgicas
- Sndroma de obstruo intestinal
distal
- Polipose nasal
- Sinusopatia crnica
- Doena pulmonar crnica
supurativa
- Diabetes mellitus com
sintomatologia pulmonar
- Cirrose biliar focal ou
multilobular
- Pancreatite ideoptica
crnica
- Atraso na puberdade
- Infertilidade masculina por
azoospermia
- Fertilidade feminina
diminuda


Perante estes dados o mdico deve sempre considerar, entre os diagnsticos
diferenciais, o diagnstico de Fibrose Qustica, comeando por pedir a realizao da Prova do
Suor.







Fibrose Qustica

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7) Fisiopatologia


Enquanto doena crnica, insidiosamente progressiva, a FQ exibe mltiplas
complicaes relacionadas com a produo de muco viscoso, infeco e m absoro.










Fig. 7 - Estrutura da protena reguladora de
condutncia da membrana (CFTR):
- 2 domnios transmembranares (TM1;TM2)
- 2 domnios de ligao aos nucletidos
(NBD1; NBD2)
- 1 domnio regulador
Fig. 8
A CFTR situada na membrana apical das
clulas epiteliais, uma protena de canal
Cl
-
que actua por um mecanismo de
regulao dependente de AMP cclico
(AMPc) activado e da ligao adenosina
trifosfato (ATP) .
A sua disfuno vai alterar a quantidade de
sdio e gua das secrees dos rgos
com expresso do gene CFTR.

Fibrose Qustica

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A CASCATA DA PATOGNESE NA FIBROSE QUSTICA



































Gene FQ deficiente


Protena CFTR deficiente


Permeabilidade ao Cl
-
anmala
Transporte inico alterado


Teor de gua no Lq. Superf. Alveolar
Composio Anmala de Muco



Obstruo brnquica




Infeces bacterianas

Inflamao

Bronquiectasias
+
Insuficincia pulmonar

CFTR
Chloride
Sodium
ENaC CFTR
Chloride
Sodium
ENaC CFTR
Chloride
Sodium
ENaC
CFTR
Chloride
Sodium
ENaC CFTR
Chloride
Sodium
ENaC CFTR
Chloride
Sodium
ENaC
Fibrose Qustica

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Via area obstruda
Via area normal
Desde h mais de 20 anos que a presena de muco espesso na FQ foi associado ao
defeito gentico da CFTR, que funcionando como canal de cloreto, vai regular o transporte de
ies cloreto na membrana apical das clulas epiteliais respiratrias e epiteliais secretoras e
mucosas das glndulas da submucosa.
A CFTR tambm exerce influncia noutros canais reguladores, quer aninicos quer
catinicos, nomeadamente no transporte de sdio. Esta protena, ao regular a secreo apical
de cloreto, gera uma voltagem transepitelial lmen-negativa, forando a secreo de sdio.
A secreo de sal (CL e Na), por uma questo de equilbrio da presso osmtica dentro e
fora da clula, tem por consequncia a secreo de H
2
O. A CFTR controla, portanto, a
quantidade e composio do fluido respiratrio, com consequncias quer no estado de
hidratao do muco quer na sua composio.
Na FQ ocorre deficiente secreo apical de cloreto com absoro de sdio aumentada o
que torna as secrees muito espessas.
Inmeros grupos de investigadores tm trabalhado no sentido da melhor compreenso da
doena, e tm surgido novas hipteses, que procuram explicar o mecanismo patolgico
subjacente. Uma das hipteses recentemente colocada, sustenta que a patognese na FQ
possa dever-se, no tanto ao defeito no transporte de cloreto mas, principalmente, a um defeito
no transporte de bicarbonato.













Pulmo Normal Pulmo na FQ
Fig. 9 Comparao entre a superfcie respiratria do pulmo normal e do pulmo com FQ;
aspecto microscpico
Fibrose Qustica

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SISTEMA RESPIRATRIO






Lquido de superfcie das vias areas:
- soluo aquosa (90% de H
2
O) com duas camadas;
- papel na: hidratao das vias respiratrias, imunidade inata, defesa anti-microbiana;
- contm: ies, mucinas, defensinas, lactoferrina, IgA, proteases/antiproteases, etc..

Lquido peri-ciliar:
- o transporte mucociliar vai ser realizado com maior/menor eficcia consoante o pH, a
composio inica e as propriedades fsicas do lquido peri-ciliar.


ABORDAGEM POR SISTEMAS



A nvel respiratrio, a deficiente regulao/activao do canal CFTR
estimulada pelo AMPc, a nvel epitelial conduz a uma deficiente secreo apical de Cl
-
e a uma
absoro de Na
+
aumentada, diminuio da secreo de gua e maior reabsoro do fluido
periciliar.
O resultado um volume anormal de fluido na superfcie das vias areas com formao
de muco espesso ineficaz para o transporte mucociliar e criao de condies para o
aparecimento de infeces e inflamao.










FIBROSE QUSTICA NORMAL
VIA AREA

LQUIDO DE
SUPERFCIE
DAS VIAS
AREAS
CAMADA DE MUCO
LQUIDO PERI-CILIAR
Fig. 10 - Esquema
representativo das camadas
que compem o lquido Da
superfcie das vias areas.
Fig. 11 Formao das secrees respiratrias no pulmo normal e no pulmo com FQ
Fibrose Qustica

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A infeco brnquica crnica, que perpetua o ciclo de inflamao crnica e infeco
conduz destruio pulmonar. Esta ltima ocorre mediante a aco de enzimas proteolticas,
libertadas por bactrias e clulas inflamatrias.
Apesar de, ao nascer, a evidncia actual aponte para que o pulmo seja normal, sem
infeco e inflamao, cedo surge o estigma da primeira infeco e, depois da infeco
crnica.
A maioria dos doentes encontra-se colonizada com:








A infeco brnquica crnica conduz a produo de expectorao, hiperinsuflao,
bronquiectasias e, nos estadios terminais, a insuficincia
pulmonar e morte.
O hipocratismo digital (dedos em baqueta de tambor e
unhas em vidro de relgio - consequncia da m oxigenao
dos tecidos, ou seja, da insuficincia respiratria crnica)
frequente em doentes com FQ, mesmo sem doena pulmonar
grave.
A sinusite crnica est quase sempre presente e os plipos nasais so frequentes.
As infeces pulmonares com certas estirpes virulentas como Burkholderia cepacia so
particularmente difceis de tratar e podem associar-se a
deteriorao clnica.
Aspergilose broncopulmonar alrgica (ABPA) pode
tambm complicar a doena pulmonar por FQ e requerer
tratamento com esterides e antifngicos.
Outras potenciais complicaes pulmonares da FQ incluem
atelectasia, bronquiectasias progressivas, hemoptise e
pneumotrax. As hemoptises minor so uma complicao muito
frequente na adolescncia.
Staphylococcus
aureus
Haemophilus
influenzae
Burkholderia
cepacia*
Pseudomonas
aeruginosa
*predomina nos doentes mais velhos com doena avanada; altamente patognica, muito
contagiosa e causa problemas graves

Fig.14 Aspecto
macrosc. do pulmo de
um doente com FQ
Fig. 12 Principais bactrias colonizadoras do pulmo, no doente com FQ
Fig. 13 Hipocratismo digital
Fibrose Qustica

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SISTEMA REPRODUTOR
SISTEMA GASTROINTESTINAL


A nvel digestivo, a maioria dos doentes com FQ (80-95%) apresenta
insuficincia do pncreas excrino nos primeiros meses de vida, como resultado do bloqueio
dos ductos pancreticos, por diminuio da secreo de bicarbonato e fluido ductal.
Para alm da deficincia em enzimas pancreticas, ocorre desregulao do transporte
inico nos entercitos, nas clulas das criptas e nas vilosidades intestinais. A secreo de
electrlitos reduzida, tal como a secreo de gua, e h atraso no trnsito intestinal.
Verifica-se m digesto e consequente malabsoro de protenas e gorduras resultando
em: atraso do desenvolvimento estaturo-ponderal (apesar do apetite aumentado), esteatorreia
(fezes abundantes, gordurosas e ftidas), e dfices vitamnicos secundrios (vitaminas A, D, E,
K) em doentes no tratados.
Cerca de 10% dos doentes, nascem com obstruo intestinal provocada por mecnio
excessivamente espesso (leus meconial). Em doentes mais velhos, a obstruo intestinal pode
ocorrer devido a obstruo intestinal distal (SOID). (Deve-se ao defeito na secreo de cloreto
no entercito com reduzida secreo de electrlitos e gua mas tambm insuficincia
pancretica e ao atraso no trnsito intestinal.)
A doena heptica caracteriza-se pelo aparecimento de cirrose biliar focal/multilobular. De
facto, a disfuno do canal de cloreto conduz ao aumento da viscosidade da blis e alterao
da composio dos cidos biliares. Ocorre distenso dos pequenos ductos biliares, seguida de
proliferao, inflamao crnica e fibrose dos espaos porta.
Em adolescentes e adultos, pode desenvolver-se um dfice relativo de insulina. A
hiperglicmia e a diabetes relacionadas com FQ podem tornar-se sintomticas, mas
cetoacidose rara.



A nvel reprodutor, o espessamento do muco do tracto genito-
reprodutor leva sua disfuno.
No sexo feminino observa-se diminuio da fertilidade. Amenorreia secundria
apresenta-se frequentemente como resultado da doena crnica e marcada reduo da massa
corporal.
No sexo masculino, observa-se esterilidade em 97-98% dos doentes. Por atrofia ou
ausncia de canais deferentes, o transporte de esperma inadequado e surge a chamada
azoospermia obstrutiva..
Fibrose Qustica

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GLNDULAS SUDORPARAS

A nvel das glndulas sudorparas, o transporte dos ies est alterado,
havendo uma incapacidade da clula em secretar fluidos e conservar ies sdio e cloreto.
Como resultado, produz-se suor com concentrao de cloreto e sdio elevada.
Por sudao excessiva, a excreo salina pode ser importante e conduzir a desidratao
hiponatrmica.

Nota:
Nos pases mais quentes a criana pode apresentar a Sndrome da perda de sal que se
revela sob a forma de desidratao hipoclormica e hipoclormica e alcalose.

As funes do CFTR so especficas de tecido, por isso, o impacto de uma mutao no
gene CFTR tambm especfica de tecido:
nas glndulas sudorparas CFTR:
- funo: reabsorver ies cloreto luminais e aumentar a reabsoro de sdio via ENaC
- mutaes: conduzem diminuio da absoro de NaCl e produo de suor hipertnico.

no epitlio respiratrio e intestinal CFTR:
- funo: secreo luminal activa de cloreto
- mutaes: conduzem perda/diminuio da secreo de cloreto para dentro do lmen
e diminuio do contedo em gua do fludo luminal.

O CFTR regula mltiplos canais inicos e processos celulares adicionais, entre os quais o
canal de sdio epitelial (ENaC), localizado na superfcie apical das clulas epiteliais excrinas.
ENaC responsvel pelo transporte intracitoplasmtico de sdio, tornando o fluido
luminal hipotnico. CFTR inibe normalmente ENaC. Na FQ, por defeito da protena CFTR,
aumenta a actividade de ENaC, acelerando o transporte de sdio atravs da membrana apical.
FIBROSE QUSTICA NORMAL
LMEN DA GLNDULA
SUDORPARA
Fig. 15 Secreo do em glndula sudorpara normal e em glndula com o gene da FQ
Fibrose Qustica

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Mas h uma excepo nos canais sudorparos, a actividade de ENaC, decresce em
resultado de mutaes de CFTR ( formado um suor hipertnico rico, no s em cloreto mas,
tambm em sdio (suor salgado).


8) Fentipo grave/suave

Enquanto doena autossmica recessiva, na FQ necessrio que os 2 alelos estejam
afectados para que ocorra a doena. Desconhecem-se os mecanismos moleculares que esto
na base da grande variabilidade clnica entre doentes.
As mutaes IV e V esto associadas a fentipos mais suaves e parecem ser dominantes
sobre as mais graves. Quer isto dizer que, na presena de duas mutaes de diferentes
classes, se a de um alelo for de classe V, o fentipo clnico tem probabilidade de ser mais
benigno.
Temos assim um fentipo grave ou um fentipo suave:

FENTIPO GRAVE FENTIPO SUAVE
Tipo de mutao 2 mutaes graves 1 das mutaes suave
Diagnstico Precoce
(por regra <1 ano)
Tardio
(por regra > 1 ano)
Funo pancretica Insuficincia
pancretica (>95% dos
casos)
Suficincia pancretica
(70-80% dos casos)
Estado nutricional Mau Bom
leus meconial - incidncia Elevada No comum
Prova do suor [ ] cloreto Elevado (>80mmol/L) Geralmente < 80 mmol/L
Funo pulmonar Varivel Varivel
Fertilidade masculina Infrtil Possvel

Quanto mais grave o fentipo, maior probabilidade de presena de mutaes de classe I,
mutaes de classe II e mutaes de classe III. O diagnstico mais precoce e a probabilidade
de haver compromisso da funo pancretica maior, assim como infeco precoce por P.
aeruginosa.
J em relao funo pulmonar observa-se grande variabilidade, no se conseguindo
correlacionar o gentipo com o fentipo. Mesmo em casos de fentipo suave, os doentes
chegam frequentemente idade adulta e a sua funo pulmonar deteriora-se.
Fibrose Qustica

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O aparelho respiratrio grande causa de mortalidade e morbilidade na FQ.
As alteraes radiogrficas reflectem bem a progresso da doena. Inicialmente, a
radiografia do trax pode ser normal mas, com a evoluo, surgem imagens sugestivas de:
1) Obstruo dos bronquolos hiperinsuflao focal/generalizada, procidncia esternal,
aumento do dimetro anteroposterior do trax e depresso diafragmtica;
2) Obstruo brnquica atelectasia segmentar/lobar
3) Infeco crnica imagens lineares em carril, imagens nodulares/qusticas,
bronquioloectasias/bronquiectasias;
4) Impacto mucide imagens em anel
5) Alargamento do mediastino por adenopatias ou dilatao das artrias pulmonares
associada hipertenso pulmonar
6) Cardiomeglia se cor pulmonale.

Para exemplificar foram mostradas radiografias de diferentes fases da vida de uma
doente do HSM:















10-10-2000

Radiografia do trax que revela a
presena de bronquiectasias bilaterais.
01-07-1993

Primeira radiografia do trax, tirada
aquando do diagnstico.
22-11-2006

Radiografia do trax que revela a
existncia de leses mais extensas,
coincidentes com o diagnstico de
aspergilose broncopulmonar alrgica
Fibrose Qustica

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A sobrevida dos doentes com FQ est relacionada com os microorganismos que
colonizam o tracto respiratrio. Assim:









INFECO
DESTRUIO PULMONAR
INFLAMAO
SECREES ESPESSAS



ESTADIO TERMINAL
Fig. 16 Radiografia do trax em
doente com FQ, com doena pulmonar
avanada.
Fig. 17 TAC torcica de um doente com
FQ, com doena pulmonar em estdio
terminal. Verifica-se quase total ausncia
de parnquima, um aspecto rendilhado
que denota bronquiectasias saculares e
cavidades.
15,6 A
27,8 A
39,1 A

A
Fig. 18 - Relao sobrevida
colonizao microbiana no doentes
com FQ
Fibrose Qustica

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9) Diagnstico

Para que seja feito o diagnstico de FQ necessrio reunir pelo menos dois critrios, um de cada
uma dos quadros apresentados a seguir:
















A Prova do Suor deve ser realizada mediante referenciao cuidadosa, uma vez que,
quando incorrectamente realizada, origina resultados falso-positivos ou falso-negativos.
importante que os tcnicos que a executam, sejam experientes e qualificados, de modo a que
se obtenha uma real quantificao do io Cl
-
.
A realizao de qualquer uma das Provas do Suor, requer estimulao prvia da
sudorese, sendo que esta deve ser feita apenas com pilocarpina.







Aps a estimulao com pilocarpina, o mdico pode optar por uma de duas provas:

Prova diagnstica: Quantitative Pilocarpine Iontophoresis
De acordo com esta tcnica, se a concentrao de Cl
-
:
>60 mEq/L prova positiva
40-60 Eq/L resultados borderline

A. Fentipos clnicos
- Manifestaes sino-pulmonares
crnicas
- Manifestaes gastrointestinais
ou nutricionais
- Sndrome de perda de sal
- Azoospermia obstrutiva (CBAVD)

B. Histria familiar irmo c/FQ

C. Screening neonatal

1. Prova do suor
patolgica (duas)

2. Identificao de 2
mutaes CFTR
conhecidas como
causa de FQ

3. Diferena de
potencial
transepitelial nasal
anormal



Cystic Fibrosis Consensus Panel, J Pdiatric 1998

Fig.19 Estimulao pela pilocarpina
(actualmente a pilocarpina administrada
atravs de discos de gel que so
colocados sob a pele)
Fibrose Qustica

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Prova de screening: Wescor Macrodut Sweat Check

Trata-se de um teste semiquantitativo, que permite avaliar a concentrao, no apenas do
io cloreto mas, tambm, de outros ies presentes no suor. Aps o perodo definido para a
sudao (tempo de actuao da pilocarpina), coloca-se o disco com tubo colector em espiral,
que quantifica a amostra (se ou no suficiente) e permite a posterior obteno do resultado.

De acordo com esta tcnica, considera-se:
Resultado positivo se [NaCl] > 80 mmol/L
Resultado borderline [NaCl] 50 - 80mmol/L.

considerada uma prova de screening pelo que, se se obtiver um resultado positivo deve
ser feita confirmao atravs da quantificao do cloreto titulao coulimtrica. (Quantitative
Pilocarpine Iontophoresis).










Existem actualmente outros mtodos de diagnstico disponveis:

medio dos potenciais nasais - realizada mediante a instilao de vrios solutos; exige
uma grande colaborao do doente que deve permanecer mais de 1h sem se mexer; a
tcnica difcil de pr em prtica e no se realiza em Portugal;
quantificao da elastase fecal - funciona pela avaliao indirecta do atingimento do
pncreas;
tcnica de avaliao da secreo de Cl
-
a nvel das clulas epiteliais da mucosa rectal (em
fase de investigao);
espermograma - que se baseia nas repercusses a nvel do tracto reprodutor masculino;
anlise do DNA do sangue perifrico - visa a identificao das mutaes.
sequenciao de todo o gene CFTR - no constitui exame de rotina do diagnstico de FQ
e s deve ser realizado em casos seleccionados, quando solicitado por um elemento de
centro especializado.
Fig.20 Wescor
Macrodut Sweat Check
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10) Complicaes

Pulmonares

Pneumotrax mais frequente na idade adulta (20% dos casos), diminui a sobrevida e
tm um enorme risco de recorrncia (50-70%)
Hemoptises, que podem ser:
- Minor, muito frequentes a partir da adolescncia, correspondentes a destruio das
paredes brnquicas, em geral acompanham episdios de agudizaes e tm que ser
tratadas;
- Major, que podem causar morte imediata, exigem a realizao de embolizao de
artrias brnquicas (de emergncia ou rapidamente programadas), que s podem ser
realizadas por tcnicos especializados, em hospitais centrais para que os riscos
associados sejam os menores possveis.

Nutricionais
A nvel nutricional, a principal complicao o desequilbrio energtico. Este advm
das grandes perdas energticas, nomeadamente mediante absoro ineficaz das gorduras e
protenas por insuficincia pancretica, diminuio do apetite (sobretudo nos episdios
infecciosos) e o aumento das necessidades calricas.
Desde que se preconize uma dieta sem restries em gorduras e hipercalrica,
associada administrao de enzimas pancreticas com proteco gstrica, o desequilbrio
energtico diminui e a sobrevida dos doentes aumenta.

Outras situaes que tambm predispem ao desequilbrio energtico so:
- Alterao da motilidade intestinal
- Doena heptica
- Problemas psicossociais (muito frequentes, sobretudo em idade escolar; estas
crianas preferem comer menos a ter que tomar os comprimidos de enzimas frente
dos colegas).

As necessidades calricas, aumentadas, estimam-se em cerca de 120-150% das
necessidades normais (sendo as necessidades proteicas de 150 a 200% as normais). O
consumo energtico basal (NEB) est aumentado de 7-35% do normal ( 120% nos
homozigticos F508del, 111% nos heterozigticos). Em situaes de maior deteriorao
pulmonar as necessidades energticas aumentam exponencialmente (para VEMS <20% as
NEB so de 160%).


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As prprias teraputicas, nomeadamente com Salbutamol aumentam as necessidades
energticas e tambm a infeco a Pseudomonas aeruginosa ou outro processo inflamatrio.
Compensar estas necessidades aumentadas muito complicado.


Gastrointestinais
Tambm exigem, como as anteriores, uma actuao imediata por especialistas:

















Fig. 22 - UK CF Trust database 2003


Fig. 21- Impacto da doena pulmonar no
desequilbrio energtico.
(Adaptado de Martin F. et al, J Pediatr 1991)

Adaptado de Martin F. et al, J Pediatr 1991

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Podem referir-se ainda:

- Sndrome da Obstruo Intestinal Distal (mais comum nas crianas mais velhas e nos
adultos e o equivalente ao leus Meconial do recm-nascido);
- hematemeses;
- patologia da vescula;
- pancreatite;
- refluxo gastro-esofgico (RGE).

Este ltimo bastante frequente, sobretudo nos adultos, mas tambm em cerca de 20%
dos lactentes com menos de 6 meses e em 25%-100% no total dos doentes.
Os factores precipitantes de RGE so: tosse crnica, hiperinsuflao torcica e aumento
da presso toraco-abdominal. Para o diagnstico de RGE a pHmetria o exame mais indicado.

A imagem relativa a uma criana com FQ e com
uma marcada hepatoesplenomegalia, com cirrose
heptica e grave hipertenso portal e hematemeses. O
quadro pulmonar no era grave. Foi submetida a
transplante heptico com sucesso e aps o mesmo, a
sua qualidade de vida melhorou. De referir a
manifestao de satisfao da doente por poder vestir
calas ps-transplante e a completa adeso
teraputica, ao contrrio do que acontecia antes! Estas
pequenas vitrias para os doentes, ajudam-nos a
perceber que por vezes h que ponderar bem as
restries muito exigentes e limitaes para a realizao destas intervenes, quando afinal se
tornam to gratificantes e compensadoras do ponto de vista da qualidade de vida do doente.


Diabetes mellitus

Outra complicao da FQ a diabetes. Surge em 76% dos doentes com mais de 30 anos
e a prevalncia aumenta com a idade. Associa-se a menor sobrevida, especialmente no sexo
feminino. Manifesta-se por hiperglicmia e intolerncia a glicose; no entanto, no se podem
impor dietas muito rgidas devido necessidade de um aporte energtico adequado. Da que
para o controlo metablico fundamental o ajuste das doses de insulina.


Fig. 23 Fotografia de uma criana
com FQ com marcada
hepatoesplenomegalia
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Osteoporose

A osteoporose uma complicao frequente, sobretudo em adultos, mas de forma
precoce. Manifesta-se frequentemente por fracturas espontneas, como por exemplo de
costelas, que se observam com alguma frequncia nas radiografias do trax, apesar de
ausncia de sintomas. Os doentes devem ser estudados tambm a este nvel, de modo a
actuar ainda na idade peditrica e prevenir doena grave no adulto.


Caso Clnico de FQ

Fig. 24 - Este esquema
representa a evoluo da FQ
numa doente, sendo que a
verde esto representados
os anos com maior nmero
de internamentos.

Legenda:
PA = Pseudomonas aeruginosa.
MRSA = Staphylococcus aureus metycilin-resistant
(Quando detectada obriga a isolamento dos outros doentes).
ABPA = Apergilose Bronco-pulmonar Alrgica.
DM = Diabetes mellitus

O diagnstico de diabetes foi feito mediante exames realizados antes da prescrio de
corticides orais para tratamento de Aspergilose Bronco-pulmonar Alrgica.

Em resumo, na FQ:

a grande morbilidade e a mortalidade est associada doena pulmonar progressiva;
a insuficincia pancretica e a consequente mal-absoro so controladas
parcialmente;
a diabetes, complicaes gastrointestinais, osteoporose e doena heptica, so
problemas particulares.



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11) Preveno/tratamento das infeces:

cinesiterapia diria, exerccio fsico, dornase , soro salino hipertnico optimizao
do transporte mucociliar
antibioterapia profiltica
antibioterapia agudizao
antibioterapia da infeco crnica - antibiticos inalados

Em situaes de insuficincia respiratria parcial ou total h indicao de:
oxigenoterapia de longa durao e, em alguns casos...
ventiloterapia


12) Problemas sociais e econmicos

Pode gerar-se uma difcil relao entre irmos (criana com FQ recebe mais ateno e
mimos dos pais, por exemplo);
H uma mudana de actividades e objectivos no seio da famlia;
Surgem determinadas tarefas e compromissos, dietas especiais, situaes, que tal como
as anteriores, predispem ao conflito;
So constantes as teraputicas dirias prolongadas (por vezes mais de 1h), consultas,
hospitalizaes;
A relao conjugal afectada, pois questiona-se a origem gentica da doena, h uma
sobrecarga trabalho dos cnjuges;
No fcil a adaptao do domiclio para que seja prximo do centro especializado;
Pode haver, por parte do doente, isolamento, nomeadamente por vergonha, ou medo do
contgio;
Surgem preocupao pelos problemas mdicos e apoio nos tratamentos
Os problemas na escola resultam no s da vivncia diria da doena mas, tambm, das
expectativas futuras, atendendo morte precoce; a orientao profissional deve ser
adaptada a profisses que no representem grande exigncia a nvel fsico,
nomeadamente sem poeiras ou poluio;
H um aumento das responsabilidades e dificuldades financeiras, apesar do actual apoio
estatal.



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13) Objectivos a considerar perante o doente com FQ

melhorar a qualidade de vida do doente e famlia (o doente nunca sofre sozinho, h toda
uma famlia envolvida);
aumentar a sobrevida;
controlar a deteriorao pulmonar, cumprindo uma teraputica continua e evitando a
infeco / episdios de agudizao da funo pulmonar (estar alerta para situaes de
aumento da expectorao, alterao das suas caractersticas, aumento da fadiga ou
diminuio do apetite);
2

obter equilbrio nutricional, controlando o peso e evitando que diminua, por exemplo;
identificar precocemente factores com impacto negativo na sobrevida e na qualidade de
vida.


14) Factores que influenciam a sobrevida

Em termos de aumento da sobrevida, para alm da suficincia pancretica, o bom status
nutricional determinante.
Contribuindo para a diminuio da sobrevida temos factores tais como: a infeco a
Burkholderia cepacia, a Diabetes mellitus e episdios de exacerbao aguda.

Os factores de maior sobrevida so, deste modo:
Diagnstico precoce (screening neonatal), conhecendo o perfil das mutaes genticas;
A comparticipao do apoio doena;
O seguimento em Centros Especializados, essenciais para a optimizao do tratamento dos
doentes, para uma melhor relao custo-eficcia
3
(dada a centralizao dos servios),
melhor prestao de cuidados e qualidade de vida dos doentes, atendendo s
competncias tcnico-cientficas de que se dispe.


15) Centros Especializados de Referncia


2
A Dr. referiu que os doentes conhecem bem os episdios de agudizaes e podem prever a necessidade de internamento
quando percebem os seus sintomas; por vezes ocultam as queixas para protelar a hospitalizao.
3
As ampolas de tobramicina, por exemplo, so dispendiosas, pelo que tm de ser administradas se necessrio, quando h
indicaes para tal. no Centro Especializado que se consegue uma optimizao dos custos tambm a este nvel.
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O Consenso Europeu de Centros Especializados de Referncia criou, em 2004 alguns
critrios para que estes assim possam ser designados:

1) mnimo exigido 50 doentes em seguimento permanente
2) capacidade de tratamento de todas as complicaes associadas FQ
3) insero preferencial, num Hospital Universitrio com possibilidade de investigao
(mediante equipa que envolva a colaborao das reas de Gentica, Biologia Molecular e
Celular, Bioqumica, Biotecnologia e Fisiologia)

J os Centros Satlites, devem apresentar:
1) mnimo 20 doentes;
2) ligao ao Centro Especializado;

Adaptando estas orientaes ao nosso hospital, o Centro Especializado do HSM, apoia o
Centro Satlite de Ponta Delgada.


Nestes Centros Especializados de Referncia deve ainda verificar-se uma adaptao
realidade de cada pas e s estruturas j existentes.

Da Equipa Multidisciplinar nestes Centros Especializados devem constar:

pediatra/pneumologista, enfermeira especializada, cinesiterapeuta, dietista, psicloga clnica,
assistente social, farmacutica, secretria.

Para funcionar adequadamente, estes Centros Especializados devem dispor de:

Laboratrio de Funo Pulmonar;
Servio Radiologia (TAC);
Servio de bacteriologia com experincia na identificao de bactrias comuns na FQ;
Realizao de Prova de Suor e Estudo Gentico;
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Especialistas em embolizao de artrias brnquicas;
Especialistas em colocao de portcaths (implantes subcutneos que permitem
administrao e.v. e, assim, diminuem a necessodade de canalizao e.v. repetida em doentes
com ciclos teraputicos frequentes)
Especialistas em realizao de gastrostomias.

Um Centro de FQ deve proporcionar:

acompanhamento em regime de ambulatrio, de internamento e cuidados domicilirios;
infra-estruras e poltica de controlo das infeces cruzadas;
programa de transio da Pediatria para Centro de Adultos;
ligao a Centro de Transplante;
uma primeira consulta, mas tambm observaes e monitorizaes peridicas, para avaliao
do estadio e evoluo da doena;
programas de ensino e treino ao doente e famlia, sobretudo a nvel da teraputica.
articulao com outras especialidades gastroenterologia, hepatologia, radiologia, otorrino,
obstetrcia/gineclogia (por vezes algumas doentes
engravidam a requerem acompanhamento especial), gentica, endocrinologia, cardiologia,
cirurgia geral e cardio-torcica, reumatologia.


A nvel de Internamento, este Centro deve poder garantir:

quartos de isolamento;
monitorizao da SatO
2
;
sesses de cinesioterapia, pelo menos 2x/dia;
semanalmente exame bacteriolgico de secrees brnquicas e espirometria;
reavaliao por fisioterapeuta, dietista, assistente social,...
O doente deve ter acesso permanente (24h/24h) ao centro, nomeadamente mediante
consulta telefnica, observao em emergncia/urgncia ou consulta, bem como a garantia
que dispe de vaga no internamento, sempre que se precisar.

Para a transio dos doentes da Pediatria para a Pneumologia segue-se um Protocolo
de Transio que preconiza:

idade ideal entre os 18-21 anos, mas flexvel, dependendo da maturidade e situao clnica
(por exemplo, um doente instvel ou em fase terminal no se transferem doentes da Pediatria
para a Pneumologia dos adultos, pois a equipa completamente diferente);
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estreita cooperao entre a unidade peditrica e a de adultos, incluindo elaborao de
protocolos de acompanhamento, mesma poltica de controlo de infeces, etc.
consulta de transio (processo gradual, no imediato).

No HSM em 1986 organizou-se a consulta de FQ na Unidade de Pneumologia
Peditrica. Actualmente dispe-se de duas consultas especializadas de FQ, no Servio de
Pediatria, com 61 doentes (individualizada em 1986, pela Dr. Celeste Barreto) e no Servio de
Pneumologia, com 42 doentes (individualizada em 2003, pela Dr Pilar Azevedo). O Programa
de Transio teve incio em 2000 e so realizadas reunies mensais das duas equipas
multidisciplinares.




No s cada Centro Especializado deve fazer o melhor, como os resultados devem ser
integrados a nvel mais lato. O projecto EuroCareCF, com o apoio da Comunidade Europeia,
procura melhorar o conhecimento e abordagem da doena e assim melhor cuidar e
acompanhar os doentes, mediante uma integrao das vrias vertentes de investigao.
Neste sentido, cria guidelines e d apoio a especialistas em vrios pontos geogrficos.
A nvel de Investigao Bsica temos em Portugal a Professora Margarida Amaral da
FCUL, coordenadora da Unidade de Investigao de Fibrose Qustica do Instituto Ricardo
Jorge e responsvel a nvel europeu pelo projecto da investigao bsica e co-cordenadora do
EuroCareCF.
Em colaborao com o Instituto Ricardo Jorge e a Universidade de Freiburg, foi realizado
um estudo para avaliao de um possvel novo mtodo de diagnstico e de prognstico.
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Em 2004 foram publicados os resultados do estudo da Avaliao da Secreo de Cloreto
Intestinal Mediada pela Protena CFTR que concluiu que a anlise (quantificao) do mRNA
CFTR normal e a avaliao da Secreo de Cl- mediada pela CFTR no clon (medies em
micro-cmara de Ussing), constituem parmetros muito teis para o diagnstico e
prognstico da FQ.



O Programa EuroCare CF dispe de um Registo (European CF Registry) que permite a
comparao dos resultados para que cada pas possa melhorar os seus.

Os seus objectivos so:
conhecer quantos doentes com Fibrose Qustica existem em cada pas;
obrigatoriamente saber o seu perfil demogrfico;
opcionalmente conhecer o seu estado clnico, nomeadamente que infeces respiratrias e a
que estirpes j apresentaram;
medir, seguir e comparar aspectos da Fibrose Qustica e do seu tratamento nos pases
participantes, possibilitando uma melhoria na forma de lidar com a doena; facultar dados
para investigao epidemiolgica;
identificar grupos especficos de doentes para estudos multicntricos ( necessrio grupos
com determinada dimenso, quando estamos a falar de doentes com o mesmo gentipo, por
exemplo, para poder avaliar os resultados com validade).

Para terminar, lembrar que a misso de um Centro Especializado em Fibrose Qustica
passa pela tentativa de diminuir a gravidade dos estdios onde se encontra o doente, tornando-
o mais saudvel e com a maior qualidade de vida possvel a ele e famlia.
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De acordo com Yankaskas J. (2006 NACFC), pode prever-se, nos prximos 5 anos, um
aumento em 5 a 10 anos da esperana mdia de vida dos doentes com FQ se ao nvel dos
cuidados prestados forem implementadas medidas que reflictam concluses de estudos de
Medicina Baseada na Evidncia. No esquecer que cada doente no est sozinho, na medida
em que se inscreve num determinado ecossistema: encontra-se rodeado pela famlia (pais,
irmos, por vezes at filhos, familiares mais distantes), frequenta uma escola ou tem um
emprego, relaciona-se com colegas e amigos. Ainda no contexto da comunidade, seguido
pelos tcnicos de sade, com os quais tem um contacto frequente; a nvel mais alargado
integra-se numa sociedade, marcada por determinada cultura, atitudes,
valores e polticas sociais.
A equipa multidisciplinar que segue estes doentes tem atender a toda esta
envolvncia, relacionando-se prxima e regularmente no s com o doente mas tambm com a
famlia (a famlia acaba por integrar a prpria equipa multidisciplinar).
Neste crculo de relaes atender ainda importncia das associaes de
solidariedade social e de apoio doena, com um papel significativo ao nvel do suporte
prestados, nomeadamente mediante presso e exigncias a nveis polticos e governamental,
de segurana social, criao de empregos, etc.





Bom estudo!