Adultos con Sndrome de Asperger, con y sin perfil cognitivo asociado a
Trastornos de aprendizaje no verbal. Breve informe.
AgnetaNydna, Lena Niklassona, Ola Sthlbergb, HenrikAnckarsterc, d, AnnikaDahlgren-Sandbergb, ElisabetWentze, MariaRstamf. a Instituto de Neurociencia y psicologa, Psiquiatrico de Nios y adolscentes,Sahlgrenska Academia de la UniversidaddeGothenburg, Suecia. bDepartmento de Psicologa, Universidad deGothenburg, Suecia. c Instituto de Neurociencia y Psicologa, Psiquitrico Forense, Sahlgrenska Academia de la Universidad de Gothenburg, Suecia. dPsiquiatra Forense,Skne, Universidad Lund, Malm, Suecia. eInstituto de Vrdal, Instituto Sueco de Ciencias de la Salud, Suecia. fDepartmento de Ciencias Clnicas, Lund, psiquiatra en nios y adolescentes, Universidad de Lund, Suecia Recibido el 27 Noviembre 2009. Aceptado el 17 Diciembre 2009.
Resumen: El sndrome de Asperger (SA) y el trastorno de aprendizaje no verbal o dishabilidad de aprendizaje no verbal (TAN), se caracterizan por alteraciones en la coordinacin motora, habilidades visuo-perceptivas, pragmtica, comprensin del lenguaje y la comprensin social. TAN tambin se define como un trastorno del aprendizaje que afecta a las funciones del hemisferio cerebral derecho. El presente estudio investiga si los individuos con SAque presentan un perfil cognitivo compatible con TAN (por ejemplo, C.I verbal> que el rendimiento CI) tambin tienen otros problemas inherentes a la TAN, la memoria visual y la atencin, habilidades de lectura / escritura y aritmtica con presencia de memoria verbal y atencin conservada. Fueron 44 personas evaluadas con batera de pruebas neuropsicolgicas. Fueron investigadas habilidades de lectura / escritura y aritmtica.Tambin fueron estudiadas la educacin y los niveles globales de adaptacin social. Pocos de los participantes, aun cuando presentaban un perfil cognitivo de TAN mostr problemas con las capacidades neurocognitivas o en los logros acadmicos. Sin embargo, todos se vean menos favorecidos en el funcionamiento adaptativo social y pocos tenan empleos remunerados, independientemente de su perfil cognitivo. El presente estudio sugiere que el SA y TAN son dos condiciones diferentes aunque algunos individuos en ambos grupos tiene un C.I verbal > que el rendimiento de C.I que se ha propuesto que es caracterstico tanto de SA y de TAN. El Sndrome de Asperger (SA) y el trastornode aprendizaje no verbal (TAN) se caracterizan por deficiencias en habilidades motoras y coordinacin, en habilidades visuo-perceptual, pragmtica y comprensin del lenguaje y social y comunicacin no verbal, conjuntamente con fortalezas en las competencias lingsticas y buena memoria de repeticin (Gillberg, 1989; Rourke, 1985;.Rourke et al, 2002; Wing, 1986).
2 El SA conductualmente se define sobre la base de deficiencias y comportamientos inususales, que afectan la vida social, el rendimiento escolar, y la capacidad de trabajar y de llevar una vida adulta independiente. El diagnostico se basa en criterio operacional, tal como lo establece, por ejemplo, el DSM-IV (APA, 1994). Es un trastorno del desarrollo, que se inicia en la infancia y es prospectivo, estudios de seguimiento longitudinal muestran que el 80% - 95% cumple con los criterios para el diagnstico de SA en la vida adulta (Billstedt, Gillberg y Gillberg, 2005; Cederlund y Gillberg, 2004; McGovern y Sigman , 2005). Hay evidencia agobiante que habaln de un componente gentico en el SA (Gillberg, 2006; Gouss y cols, 2002; Szatmari, Jones Zwaigenbaum, &MacLean, 1998). Los estudios de disfuncin cerebral indican que mltiples regiones del cerebro se ven afectados (Tonn&Obrutz, 2005). La TAN se caracteriza por tener un mayor Coeficiente intelectual verbal (CIV) que rendimiento del coeficiente intelectual (CI), que los dficits principales en percepcin tctil y coordinacin, dficits en la resolucin deproblemas nuevos, en la formacin de conceptos, percepcin social y juicio (Rourke y cols., 2002).ElTAN se define como un trastorno de aprendizaje y como el principal dficit que da lugar a dficits secundario de atencin tctil y visual, memoria visual y tctil. Tambin se ve afectado en el lenguaje el significado y la pragmtica. Lo que se valora se encuentra en la percepcin auditiva, la memoria verbal y la atencin verbal. Los dficits neuropsicolgicos afectan tambin el aprendizaje acadmico con pobre comprensin de lectura y aritmtica(Rourke y cols., 2002). Los criterios diagnsticos son especficos para cada grupo etario, y las caractersticas son descritas para los individuos ms jvenes (de hasta seis aos) y para las personas mayores (siete aos o mas) (Colom, Sans, Lpez-Sala, y Boix, 2009; Rourke y cols. , 2002; Rourke Ahmad, & Collins, 2003).ElTAN implica una disfuncin de la sustancia blanca. El hemisferio derecho es funcionalmente ms dependiente de la sustancia blanca, por lo que los impedimentos se ven mayormente en funciones asociadas con el hemisferio derecho (Myklebust, 1975;.Rourke et al, 2002). Los estudios neuropsicolgicos exploran los signos y sntomas de el TAN respecto de las discrepancia entre el CIV y el rendimiento del CI, la memoria y la atencin que muestran resultados variados (Ehlers y cols., 1997; Ghaziuddin& Mountain-Kimchim 2004; Gras-Vincendon, Bursztein, &Danion, 2008; Klin, Volkmar, Sparrow, Cicchetti, &Rourke, 1995; Nydn, Gillberg, Hjelmquist, &Heiman 1999; Rpurke, 1985). En las pruebas neuropsicolgicas, se vieron capacidades intelectuales desiguales, con CIV significativamente mas altos que en el rendimiento del CI fueron sobrerepresentados en nios con SA (Ehlers y cols., 1997; Ghaziuddin& Mountain-Kimchi, 2004; Klin y cols., 1995; Rourke, 1985). En un estudio realizado por Cederlund y Gillberg (2004) dice que mas de la mitad de los 100 hombres de entre 5 y 24 aos con sndrome de Asperger presentaban un CIV > RCI con una diferencia de mas de 15 puntos de CI. Los estudios de la memoria en nios con autismo no muestran los problemas principales de memoria, pero si los problemas de manejo de material de mayor complejidad (Gras- Vincendon et al., 2008). Las diferencias entre la memoria verbal, visual y tctil no fueron comparadas. Se encontraron grandes dficits de atencin en nios con SA (Nydn et al., 1999).
3 Funcionamiento de las habilidades lingsticas (una sola palabra lectura y ortografa) que se encuentra intacta, tanto en la TAN y SA (Ellis & Gunter, 1999; Klin et al, 1995), mientras que la comprensin del texto se ve afectada (Ellis & Gunter, 1999;.Klin et al., 1995). La comparacin de perfiles neuropsicolgicos de nios con SA y TAN en un pequeo estudio, se encontr que el grupo con SA tena mas deterioro en las habilidades lingsticas y habilidades no verbales, y es mas disfuncional en relacin a funciones ejecutivas que el grupo de la TAN (Gaviln, Fournier- Del Castillo, y BernabeuVerd, 2007).Wechlersinvestig sobre los perfiles de CI de los nios y adultos con autismo de alto rendimiento (AAR), estudios recientes encontr el CIV>Perfil de rendimeinto de CI de la TAN que es ms comn en AAR que en controles sin DSA (Williams, Goldstein, Kojkowski, y Minsheq, 2008). Losautores concluyeron que los perfiles coeficientes de CI por s solos no pueden ser usados para discriminar entre SA y AAR. Ryburn, Anderson y Wales (2009) investigaron a los nios con SA con una baterade pruebas neuropsicolgicas sensibles a TAN, para examinar en que medida el perfil neuropsicolgico coincide con el sndrome de TAN. Los nios con SA no obtienen bajas puntuaciones en tareas espaciales o en resolucin de problemas tpicas de TAN, pero sus dificultades psicosociales, tpicas del SA, parecen ajustarse a los sntomas de TAN. Los autores no encontraron el concepto de TAN para que pueda ser til en la descripcin de dificultades y fortalezas asociadas al SA. Una importante razn para diagnstico de trastorno del desarrollo es (I) dar una descripcin de los diferentes criterios cumplidos y (II) aumentar la comprensin de las consecuencias que tienen los trastornos del desarrollo. No esta claro el impacto que produce la combinacin de SA y el fenotipo de TAN (CIV > RCI) tiene sobre las caractersticas sociales y cognitivas, y si el diagnstico adicional de TAN en el subgrupo propuesto con SA puede contribuir a una mejor comprensin de este trastorno del desarrollo. Es por esto, que es de gran importancia clnica la comparacin del diagnstico neuropsiquitrico de SA y el diagnostico neuropsicolgico de TAN, considerando las caractersticas diferenciales y descripciones comnes como capacidades y dficits en el sndrome de TAN. En el presente estudio se quiere investigar el funcionamiento neuropsicolgico en adultos en un grupo con SA-TAN, caracterizado por un CIV significativamente mayor que el cociente de rendimiento.Se realiz una hiptesis que hacia alusin a que un nmero menor de individuos en el grupo con SA-TAN (CIV > RCI) tendran ms problemas con memoria verbal y atencin que individuos sin perfil predominantemente verbal. Adems, se espera encontrar mas problemas con la memoria visuo-espacial y la atencin visual, y encontrar mas individuos en el grupo con SA-TAN (CIV > RCI) que tengan problemas de comprensin de lectura y escritura, y dificultades aritmticas. Finalmente, hemos querido comparar los dos grupos considerando algunas caractersticas psicosociales, como la educacin, soporte econmico, el funcionamiento social global adaptativo.
4 Mtodo 1.1 Participantes Como parte del proyecto de Neuro-Psiquiatra (NPG), 273 adultos fueron referidos para ser evaluados sobre posibles problemas en el desarrollo neurolgicoque hayan tenido al inicio de su infancia (como autismo, trastorno generalizado del desarrollo no especificado (TGD no especificado), dficit de atencin / hiperactividad (TDAH) tics y varios tipos de trastornos del aprendizaje). El estudio se llev a cabo en la Clnica de Neuropsiquiatra Infantil en Gotemburgo, la segunda ciudad ms grande de Suecia (Anckarster et al., 2006), la cual en ese momento era la nica clnica para la evaluacin de los trastornos de espectro autista (TEA) en los adultos. Algunos de estos pacientes son referidos a mdicos generales, pero el 59% eran referencias secundarias o terciarias de los especialistas en psiquiatra de adultos. Con pocas excepciones, no haban sido diagnosticados con TEA en la infancia. En cambio, los problemas deneurodesarrolloal inicio de la infancia fueron diagnosticados retrospectivamente. En el 90% de los casos alguna persona cercana fue entrevistado. Todos los pacientes fueron evaluados de forma ambulatoria. Diagnsticos del DSM-IV (incluyendo el TAH y TEA) fueron asignados en cada caso por dos autores (MC, MR) despus de discusiones de consenso. Los diagnsticos individuales se basaron en toda la informacin disponible, incluyendo el estado clnico del paciente, la entrevista clnica estructurada para el DSM-IV Eje I Trastornos (SCID) (First,Gibbon, Spitzer, Williams y Smith, 1997), el cuestionario de deteccin de Sndrome de Asperger y Autismo de alto rendimiento (ASSQ Ehlers y Gillberg, 1993), la entrevista de diagnstico de sndrome de Asperger (ASDI, Gillberg, GillbergRastam, y Wentz, 2001) y la lista de criterios de la DSM-IV, actual y de por vida, para los trastornos del espectro autista. La fiabilidad y la validez de todas estas escalas son de buena a excelente. En 209 de los 240 casos (87%), se realiz una entrevista semi-estructurada con un familiar que conoce su clasificacin tanto como al nio. Se diagnostico TEA a 113 pacientes. 49 (43%) de los 113 pacientes con TEA fueron diagnosticado con SA (Anckarster y cols., 2006). De estos, 3 personas no fueron evaluados intelectualmente, y dos tienen escala total de CI <70, un criterio de exclusin en este estudio. Por lo tanto, fueron incluidos un total de 44 pacientes con SA. Personas que presentaron una discrepancia de 16 puntos de CI o ms (una desviacin estndar de la media de 100) entre el CiV y el desempeo de CI en la escala de inteligencia de Wechsler para adultos (WAIS-R; Bartfai, Nyman&Stegman, 1992; Wechsler, 1981). Con CIV 15 puntos por sobre el rendimiento de CI constituyendo el grupo de SA- TAN (n=18,41%). Ueron comparados con un grupo de personas con CIV = DCI (desempeo de CI) (+/-15 puntos de CI)(n=23,52%) en una serie de pruebas de funcionalidad neuropsicolgica. Las pruebas fueron seleccionadas para aprovechar las reas que caracterizan el TAN. Un pequeo grupo de personas con CIV mayor o igual a 15 puntos bajo el DCI (n=37%) fueron excluidos del estudio, ya que las discrepancias en el CI probablemente den lugar a diferentes tipos de problemas de aprendizaje.
5 1.2.Evaluacin del funcionamiento de la capacidad global de adaptacin social 1.2.1. Evaluacin global de las escalas de funcionamiento (EGF) La EGF consiste en una escala de 100 puntos, que va de 1 a 100 con muy pobre funcionamiento y sintomatologa psiquitrica severa en el puntaje inferior y excelente funcionamiento sin sntomas psiquitricos en el otro extremo. La escala se divide en 10 intervalos iguales. Un puntaje menor a 70 puntos es sinnimos de pobre funcionamiento.
1.3. Evaluacin neurocognitiva 1.3.1. Medicin del CI 1.3.1.1. WAIS-R (Bartfai y cols., 1992; Wechsler, 1981). Los resultados de la escala total de CI fueron presentados como puntajes estndar (media 100, DE 15). 1.3.2.Aprendizaje y memoria 1.3.2.1. Claesson Dahl prueba de aprendizaje de 10-palabras(C-D, aprendiendo palabras)(Claesson, Esbjrnsson, Tnnrus&Wahlbin, 1998). En esta prueba verbal se seal el numero de palabras (10 sustantivos/adverbios) recordadas inmediatamente despus de 10 intentos de aprendizaje. Los resultados fueron entregados como puntajes-T (media 50, DE 10). 1.3.2.2. Prueba de figura compleja (PFC) (Osterrieth, 1994) Una figura geomtrica compleja es copiada en esta prueba visual. Despus de tres minutos la persona debe copiar la figura. El resultado ser entregado en puntajes-T (media 50, DE 10). 1.3.3. Atencin / Funcin Ejecutiva 1.3.3.1. Memoria de dgitos del WAIS-R (Barfait y cols., 1992; Wechsler, 1981). Esta tarea incluye dgitos hacia adelante y dgitos hacia atrs.La secuencia de dgitos de la tarea anterior debe ser repetida exactamente como se le entregan y en la secuencia posterior de dgitos debe ser repetido al revs. Se hizo una hiptesis sobre el dficit en la atencin verbal si el subtest de vocabulario del WAIS tuviese 3 puntos estndar ms alto que la memoria de dgitos. Los resultados fueron entregados en escala de puntuacin. 1.3.3.2. Pruebas de las variables de atencin (PVA) (Lawrene y cols., 2000) En este test de rendimiento continuo visual, el tiempo medio de reaccin, variabilidad de reaccin y precisin (omisin y comisin) fueron registrados como puntaje en escala (media 100, DE 15).
6 1.4. Evaluacin de las capacidades de rendimiento 1.4.1 Habilidad de Lectura/Escritura Las habilidad de lectura y escritura se basaron (en la mayora de los casos) en la combinacin de pruebas relacionadas con comprensin de lectura, lectura veloz y deletreo y anamnesis del colegio. 1.4.2. Aritmtica Se hizo una hiptesis sobre la vulnerabilidad en matemticas si en la subprueba de Vocabulario del WAIS era de 3 puntos mas arriba que las subpruebas de aritmtica en la misma escala (Williams y cols., 2008).
1.5 Anlisis estadsticos La prueba no paramtrica de Wilcoxonse utiliz para las comparaciones pareadas.
1.6. tica El NPG fue aprobado por el Comit de tica de la Universidad de Gotenburgo. El consentimiento informado fue por los participantes despus de la descripcin verbal y escrita del estudio.
2. Resultados 2.1 Caractersticas psicosociales. En general, las personas que participaron eran muy educadas y la mayora haban terminado la secundaria/ y actualmente asistan al colegio o tenan estudios universitarios. (Tabla 1). Por el contario, muy pocos tenan empleos remunerados. Muchos de los participantes estaban con licencias por enfermedad o con beneficios de seguro social. No fueron encontrados diferencias estadsticas entre grupos.
2.2. Habilidades neurocognitivas No se encontraron diferencias entre hombre y mujeres en el DCI. (Tabla 2). No se encontraron diferencias entre grupos en la prueba de aprendizaje verbal y visuo-espacial o en relacin a la memoria de dgitos en orden y al revs o en relacin a errores de omisin y comisin o a la variabilidad en el tiempo de reaccin en PVA. La mayora de los participantes en el estudio no difieren de la norma con respecto a la atencin verbal (dgitos en orden y al revs), atencin visual (omisin), impulsividad
7 (comisin) o variabilidad ene l tiempo de reaccin, y no tenan problemas con el aprendizaje y memoria verbal y visual. 2.3. Capacidad de logro (o rendimiento) No hubo diferencias observables entre grupos en relacin a las habilidades de lectura/escritura y aritmtica.
3. Discusin 3.1. Resumen de los principales hallazgos El propsito del presente estudio fue examinar el impacto del fenotipo TAN en personas con SA en la capacidad de aprendizaje y atencin, cuando un diagnstico adicional de TAN contribuye a un mejor entendimiento del trastorno del desarrollo. Como se mencion en la hiptesis no hay problemas en el grupo SA-TAN con la prueba de aprendizaje verbal y memoria, y atencin verbal. No obstante, este era el caso de SA-TAN no tenan ningn problema con la atencin visual, impulsividad, automatizacin o problemas con el aprendizaje visual y memoria. Tabla 1 Caractersticas psicosociales CIV >DCI (n=18) CIV 0 DCI (n=23) Hombre y mujer (edad media, DE) 33.0 (11.37) 28.7 (8.29) Hombre (edad media, DE) 32.6 (12.22) 30.1 (8.77) n 14 18 Mujer (edad media, DE) 34.5 (9.04) 23.4 (2.70) N 4 5 Relacin de gnero hombre:mujer 3:5:1 3:6:1
Educaccin No terminado/actualmente en primaria (n(%)) 0 1 (4.3) Primaria terminada/actualmente en secundaria (n(%)) 3 (17.6) 7 (30.4) Secundaria terminada / actualmente college (n(%)) 8 (47.0) 10 (43.4) Educacin universitaria (n(%)) 6 (35.2) 5 (21.7)
Nmeros individuales <70 puntos 18 (100) 21 (100) CIV= Coef. Int. Verbal; DCI= Desempeo en CI; CIV>DCI, discrepancias > o = 16 puntos de CI; CIV=DCI discrepando en intervalos 15 puntos de CI.
8 Tabla 2 Hiptesis y actuales habilidades logradas y neurocognitivas en el grupo en estudio CIV >DCI (n=18) CIV = DCI (n=23) Hiptesis confirmada Habilidades neurocognitivas Escala total de CI DE media 100 (15.23) 95 (15.13) N 18 23 Hombres Media, DE 101 (15.32) 95 (13.62) N 14 18 Mujeres Media, DE 96 (16.40) 94 (21.70) N 4 5
Aprendizaje / memoria Aprendizaje de 10 palabras (verbal) Claesson-Dahl Cantidad sin discapacidad (%) 10 (66.7) 18 (94.7) + N 15 19 Ambos grupos Figura compleja (visual) Cantidad discapacitado (%) 6 (42.8) 6 (33.3) - N 14 18
Atencin Memoria de dgitos (verbal)* Cantidad sin discapacidad (%) 13 (81.2) 16 (69.6) + N 16 23 Ambos grupos PVA / omisin (visual) Cantidad con discapacidad (%) 0 (0) 1 (6.2) - N 9 16 PVA /comisin (visual) Cantidad con discapacidad (%) 0 (0) 2 (12.5) - N 9 16 PVA / tiempo de reaccin / variabilidad (visual) Cantidad con discapacidad (%) 2 (22.2) 4 (25) - N 9 16
Habilidades logradas Escritura/lectura Cantidad con discapacidad (%) 5 (29.4) 10 (45.5) - N 17 22 Aritmtica Cantidad con discapacidad (%) 3 (18.7) 4 (17.3) - N 15 23 + yes, - no. CIV= CI verbal; DCI = Desempeo CI; CIV>DCI, discrepancias > o = 16 puntos de CI; CIV = DCI, discrepancias en el intervalo 15. Discapacidad: los resultados < a la desviacin estndar de las medidas especficas. *subprueba de vocabulario de WAIS con puntuacin estndar de 3 sobre la memoria de dgitos. Por otra parte, tambin contrario a nuestra hiptesis, la mayora de los individuos del grupo SA-TAN no tenan problemas de lectura/escritura, y solo una minora de los individuos en ese grupo mostr discrepancia significante entre las subpruebas de vocabulario y aritmtica del WAIS.
9 Por lo tanto, los resultados en el estudio no muestran diferencias significantes entre grupos con caractersticas cognitivas relacionadas o en pruebas logradas. En nuestro estudio, el fenotipo de SA-TAN en SA no estaba asociado con problemas especficos de aprendizaje vistos en individuos con TAN. No se pudo replicar exactamente los hallazgos anteriores sobre la importancia contribucin del TAN en los dficits cognitivos en el SA. Este es un estudio en adultos con SA, y no fue posible generalizar los resultados en nios y adolescentes. No podemos excluir la posibilidad de que la continua demanda de aprendizaje eficaz durante la vida conduce a adaptaciones en el cerebro, contrarrestando de esta manera la disparidad encontradas en las habilidades cognitivas en nios y adolescentes (Cederlund, Hagberg, Billstedt, Gillpaberg, Gillberg, 2008). Sin embargo, el 41% de los individuos en todo el grupo de SA tenan un perfil de CI asociado con TAN, un porcentaje similar a la encontrada en una muestra normal (30%, Wechsler, 1999). La relacin hombre:mujer es en el CIV > DCI y el grupo CIV =DCI fue similar (3:5:1). La relacin hombre:mujer para el desorden de acuerdo a los estudios epidemiolgicos se han estimado entre 1:1:1 (Mattila y cols., 2007) y 4:1 (Ehlers&Gillberg, 1993).
3.2 Limitaciones del estudio Esta investigacin es un estudio piloto y los resultados deben ser cautelosamente interpretados y emprender nuevos estudios. El grupo de estudio es pequeo, y sin control clnico del grupo estuviera disponible. Sin embargo, los individuos con SA representan a todos los individuos con SA en proyecto neuropsiquitrico que envuelve a 237 adultos. Los resultados de las evaluaciones neurocognitivas fueron comparadas con datos normativos. Hasta donde sabemos, ningn estudio ha sido comparado con SA incluso con perfiles de CI con adultos con SA y fenotipo TAN (p.e. CIV > DCI)
3.3 Implicaciones de la investigacin TAN es un desorden heterogneo y puede ser aplicado a varios dominios de la psicopatologa (Rourke y cols., 2002). Es poco probable que las mismas fortalezas y debilidades estn presentesen todos los individuos con TAN. Es necesario estudiar el TAN desde el aspecto opuesto, por ejemplo, valorar a las personas con TAN con el tpico perfil de CI con otros diagnsticos neuropsiquitricos que elSA, y para individuos con TAN sin ningn trastorno neuropsiquitrico diagnosticado.
3.4. Implicaciones clnicas El presente estudio sugiere que el SA y TAN son dos condiciones diferentesaunque ambos grupos individualmente tienen CIV> que el perfil deDCI que se ha propuesto fuera tpico en ambos. Nuestros estudios no confirman que estas discrepancia intelectual tenga significativamente mejores habilidades verbales con TAN que llevan a dificultades especificas de aprendizaje y concentracin. El diagnstico de TAN requieren un estudio cuidadoso de signos y sntomas descritos en los criterios diagnsticos del sndrome. Individuos que estn dentro de la misma categora muestran un amplio rango de discapacidad en en el comportamiento social y cognitivo. Una detallada descripcin de las diferentes habilidades cognitivas como de
10 los perfiles de CI, aprendizaje/memoria y atencin, pueden ser til para un mejor entendimiento del nivel funcional in individuos con SA.
Reconocimiento Este estudio fue apoyado por las subvenciones de la Fundacin de Investigacin de Wilhelm y Martina Lundgren.