Definicin y funciones de las

molculas de histocompatibilidad
Definicin y funciones de las
molculas de histocompatibilidad
Son molculas codificadas en el complejo
mayor de histocompatibilidad que se
expresan de manera codominante en la
superficie de la mayor parte de las clulas
del organismo.
Su funcin es la presentacin de pptidos
provenientes de protenas intra o
extracelulares, a los linfocitos T CD4 y
CD8
Clase I tiene tres dominios
globulares: alfa 1(amarillo) alfa 2
(verde) y alfa 3 (azul) Alfa 3 est
asociado con la molcula Beta 2
micro globulina (rosa). Los dominio
alfa 1 y 2 son los sitios de unin con
el epitope especfico.
Clase II est formado por dos
cadenas peptdicas no idnticas:
alfa y beta unidas de forma no
covalente.
Los dominios son
estructuralmente relacionadas
con las inmunoglobulinas
Molculas de
histocompatibilidad
Molculas de histocompatibilidad de clase I
Molculas de clase I
Las molculas de clase I
se encuentran en la
superficie de casi
todas las clulas,
exceptuando las
neuronas, eritrocitos
espermatozoides y
clulas del
sincitiotrofoblasto.
Clase I presenta
pptidos de 8 a 11 AA a
los T CD8+
Molculas de histocompatibilidad de clase II
Molculas de clase II
Las molculas de
clase II se
encuentran en la
superficie de las
clulas
presentadoras de
antgenos.
Presentan pptidos
de entre 12 y 20 AA
a los T CD4.
Poligenismo
Complejo mayor de histocompatibilidad en distintas especies.
Complejo mayor de histocompatibilidad en distintas especies.
Clase III
Los Linfocitos B y T reconocen antgeno mediante
receptores de membrana especficos
Los Linfocitos B y T reconocen antgeno mediante
receptores de membrana especficos
Bazo
Bazo
Mdula sea
Timo
Ganglios linfticos
Ganglios linfticos
tonsilas
tonsilas
Placas de Peyer
Placas de Peyer
Ciclo de maduracin de los Linfocitos T
Molculas accesorias de
membrana del LT
Molculas accesorias de
membrana del LT
CD3
CD4
CD8
CD25
CD44
CD3
CD4
CD8
CD25
CD44
tiles para distinguir
distintos estadios de
maduracin de
timocitos
tiles para distinguir
distintos estadios de
maduracin de
timocitos
Microambiente tmico y diferenciacin tmica.
Microambiente tmico y diferenciacin tmica.
Interaccin entre clulas epiteliales y timocitos.
Interaccin entre clulas epiteliales y timocitos.
Interaccin entre
clulas epiteliales y SNC
Interaccin entre
clulas epiteliales y SNC
Clulas del epitelio tmico C
C

lulas del epitelio t

lulas del epitelio t

mico
mico
Presentan molculas de adhesin tales como
ICAM l y LFA 3 que se unen con LFA1 y CD2
del timocito.
Presentan receptores para componentes de la
matriz extracelular como la fibronectina y
laminina.
Producen IL1, IL3, IL6, IL7, IL8, SCF, SDF1,
TECK (CCR9) y algunas quimoquinas
Producen hormonas tmicas tales como
timosina alfa, timopoietina y timulina.

Presentan mol
Presentan mol

culas de adhesi
culas de adhesi

n tales como
n tales como
ICAM l y LFA 3 que se unen con LFA1 y CD2
ICAM l y LFA 3 que se unen con LFA1 y CD2
del timocito
del timocito
.
.

Presentan receptores para componentes de la

Presentan receptores para componentes de la
matriz extracelular como la
matriz extracelular como la
fibronectina
fibronectina
y
y
laminina
laminina
.
.

Producen IL1, IL3, IL6, IL7, IL8, SCF, SDF1

Producen IL1, IL3, IL6, IL7, IL8, SCF, SDF1

,
,
TECK (CCR9)
TECK (CCR9)
y algunas
y algunas
quimoquinas
quimoquinas

Producen hormonas t
Producen hormonas t

micas tales como

micas tales como
timosina
timosina
alfa,
alfa,
timopoietina
timopoietina
y
y
timulina
timulina
.
.
Clulas nodrizas:
son estructuras multicelulares formadas por una
clula epitelial tmica donde anclan entre 20 y 200
timocitos.
Se encuentran en la zona cortical.
Crean un ambiente propicio para la diferenciacin y
proliferacin de timocitos.
En este complejo suceden diversas interacciones
como gap junctions, uniones con componentes de la
matriz extracelular, uniones MHC/TCR.
Clulas dendrticas tmicas:
Ubicadas en la unin crtico-medular y en la mdula
tmica.
Intervienen en la seleccin negativa.
Clulas nodrizas:

son estructuras multicelulares formadas por una

son estructuras multicelulares formadas por una
c
c

lula epitelial t
lula epitelial t

mica donde anclan entre 20 y 200

mica donde anclan entre 20 y 200
timocitos.
timocitos.

Se encuentran en la zona cortical.

Se encuentran en la zona cortical.

Crean un ambiente propicio para la diferenciaci

Crean un ambiente propicio para la diferenciaci

n y
n y
proliferaci
proliferaci

n de timocitos.
n de timocitos.

En este complejo suceden diversas interacciones

En este complejo suceden diversas interacciones
como
como
gap
gap
junctions
junctions
, uniones con componentes de la
, uniones con componentes de la
matriz extracelular, uniones MHC/TCR.
matriz extracelular, uniones MHC/TCR.
Clulas dendrticas tmicas:

Ubicadas en la uni
Ubicadas en la uni

n
n
c
c

rtico
rtico
-
-
medular y en la m
medular y en la m

dula
dula
t
t

mica
mica
.
.

Intervienen en la selecci
Intervienen en la selecci

n negativa.
n negativa.
Maduraci
Maduraci

n de linfocitos T
n de linfocitos T
Provienen de una clula pluripotencial comn CD34+
T y B tienen un precursor comn
DN1 IL7R y CD44
+
DN2 CD44
+
CD25
+
DN3 CD44

CD25
+
DN4 CD44

CD25

y Pre TCR (beta y alfa sustituta)

DP CD4
+
CD8
+
TCR
Provienen de una c Provienen de una c lula lula pluripotencial pluripotencial com com n CD34+ n CD34+
T y B tienen un precursor com T y B tienen un precursor com n n
DN1 IL7R DN1 IL7R y CD44 y CD44
+ +
DN2 CD44 DN2 CD44
+ +
CD25 CD25
+ +
DN3 CD44 DN3 CD44

CD25 CD25
+ +
DN4 CD44 DN4 CD44

CD25 CD25

y y Pre Pre TCR (beta y alfa sustituta) TCR (beta y alfa sustituta)
DP CD4 DP CD4
+ +
CD8 CD8
+ +
TCR TCR
Mecanismos de recombinacin o re-arreglos
en los Linfocitos T
Seleccin tmica Selecci
Selecci

n
n
t
t

mica
mica
La seleccin positiva se produce en el estadio
doble positivo. Las clulas involucradas son las
del epitelio tmico.
Las interacciones dbiles con los complejos pptido
molcula de HC, en el epitelio tmico, conducen a la
supervivencia del linaje celular. Rescate de clonos
de afinidad intermedia
la interaccin fuerte lleva a la muerte de la clula
la no interaccin muerte por neglet o por no
reconocimiento

La selecci
La selecci

n positiva se produce en el estadio

n positiva se produce en el estadio
doble positivo. Las c
doble positivo. Las c

lulas involucradas son las

lulas involucradas son las
del epitelio
del epitelio
t
t

mico
mico
.
.

Las interacciones d
Las interacciones d

biles con los complejos p

biles con los complejos p

ptido
ptido
mol
mol

cula de HC, en el epitelio

cula de HC, en el epitelio
t
t

mico
mico
, conducen a la
, conducen a la
supervivencia del linaje celular.
supervivencia del linaje celular.
Rescate de
Rescate de
clonos
clonos
de afinidad intermedia
de afinidad intermedia
la interacci
la interacci

n fuerte lleva a la muerte de la c

n fuerte lleva a la muerte de la c

lula
lula
la no interacci
la no interacci

n muerte por
n muerte por
neglet
neglet
o por no
o por no
reconocimiento
reconocimiento
Seleccin tmica Selecci
Selecci

n
n
t
t

mica
mica
El reconocimiento de la molcula HC ocurre tanto
como un proceso de comunicacin estrecha, que dura
varias horas, como as tambin como un proceso de
menor duracin
Experimentos in vivo e in vitro, sugieren que la
duracin de la sealizacin del TCR determina la
decisin hacia el linaje CD4 o CD8.
Con una sealizacin prolongada del TCR se favorece
el linaje CD4.

El reconocimiento de la mol
El reconocimiento de la mol

cula HC ocurre tanto

cula HC ocurre tanto
como un proceso de comunicaci
como un proceso de comunicaci

n estrecha, que dura

n estrecha, que dura
varias horas, como as
varias horas, como as

tambi
tambi

n como un proceso de
n como un proceso de
menor duraci
menor duraci

n
n

Experimentos
Experimentos
in vivo e in
in vivo e in
vitro
vitro
, sugieren que la
, sugieren que la
duraci
duraci

n de la se
n de la se

alizaci
alizaci

n del TCR determina la

n del TCR determina la
decisi
decisi

n hacia el linaje CD4 o CD8.

n hacia el linaje CD4 o CD8.

Con una se
Con una se

alizaci
alizaci

n prolongada del TCR se favorece

n prolongada del TCR se favorece
el linaje CD4.
el linaje CD4.
selecci
selecci

n negativa
n negativa

Se produce en el estadio doble positivo

Se produce en el estadio doble positivo
y simple positivo.
y simple positivo.

Las c
Las c

lulas principalmente
lulas principalmente
involucradas son las c
involucradas son las c

lulas
lulas
dendr
dendr

ticas del timo.

ticas del timo.

Gen regulador
Gen regulador
AIRE
AIRE
Receptores
Receptores
Notch
Notch

Los R
Los R
Notch
Notch
y sus
y sus
ligandos
ligandos
forman una familia de
forman una familia de
prote
prote

nas de
nas de
transmembrana
transmembrana
muy conservadas
muy conservadas

Regulan una elecci

Regulan una elecci

n binaria del destino celular

n binaria del destino celular

Se conocen 4 (1, 2, 3, 4)
Se conocen 4 (1, 2, 3, 4)
Notch
Notch
en los mam
en los mam

feros . Sus
feros . Sus
ligandos
ligandos
son 3 Delta
son 3 Delta

like
like

y 2
y 2
Serrate
Serrate
(
(
Jagged
Jagged
)
)

En la
En la
hemopoyesis
hemopoyesis
tienen como funci
tienen como funci

n la elecci
n la elecci

n
n
entre el linaje B y T. Ausente o regulada en forma
entre el linaje B y T. Ausente o regulada en forma
negativa en los progenitores de la m
negativa en los progenitores de la m

dula para
dula para
permitir el desarrollo de c
permitir el desarrollo de c

lulas B
lulas B

Mientras que en el timo, la se

Mientras que en el timo, la se

alizaci
alizaci

n v
n v

a
a
Notch
Notch
l
l
permite el desarrollo de linfocitos T
permite el desarrollo de linfocitos T
Interleuquina 7 Interleuquina
Interleuquina
7
7
Es producida por muchos estromas
Fue identificada por su capacidad de inducir
crecimiento de LB
En el timo es producida por una clula epitelial que
presenta molculas de histocompatibilidad de clase II.

Es producida por muchos

Es producida por muchos
estromas
estromas

Fue identificada por su capacidad de inducir

Fue identificada por su capacidad de inducir
crecimiento de LB
crecimiento de LB

En el timo es producida por una c

En el timo es producida por una c

lula epitelial que

lula epitelial que
presenta mol
presenta mol

culas de histocompatibilidad de clase II.

culas de histocompatibilidad de clase II.
Favorece la proliferacin celular de los timocitos.
Es antiapopttica, favoreciendo la aparicin de bcl-2
e inhibiendo las seales bax
Es crtica en el desarrollo de LT , regula la
accesibilidad del locus del TCR
Podra mediar la supresin de la transcripcin de CD4
en los timocitos destinados a ser CD8
La deficiencia de esta citoquina puede contribuir a la
involucin tmica asociada con la edad

Favorece la proliferaci
Favorece la proliferaci

n celular de los
n celular de los
timocitos
timocitos
.
.

Es
Es
antiapopt
antiapopt

tica
tica
, favoreciendo la aparici
, favoreciendo la aparici

n de
n de
bcl
bcl
-
-
2
2
e inhibiendo las se
e inhibiendo las se

ales
ales
bax
bax

Es cr
Es cr

tica en el desarrollo de LT
tica en el desarrollo de LT

, r
, r
egula la
egula la
accesibilidad del locus
accesibilidad del locus

del TCR
del TCR

Podr
Podr

a mediar la supresi
a mediar la supresi

n de la
n de la
transcripci
transcripci

n
n
de CD4
de CD4
en los
en los
timocitos
timocitos
destinados a ser CD8
destinados a ser CD8

La deficiencia de esta
La deficiencia de esta
citoquina
citoquina
puede contribuir a la
puede contribuir a la
involuci
involuci

n
n
t
t

mica
mica
asociada con la edad
asociada con la edad
4-22 17-39 10-30
CD8
8-22 23-43 8-28
CD4
10-36 58-72 41-60
CD2
22-68 31-39 45-50 5-15
TCR
5-30 14-34 5-30 85-95
TCR
Ovino Cerdo Bovino Ratn
Porcentaje de clulas
Marcador
Receptor del linfocito B : BCR
Regiones de Hipervariabilidad
en los Dominios Variables:
Regiones Hipervariables (HV) o
Regiones Determinantes de la
Complementaridad (CDR)
Recombinacin o re-arreglo de los genes del
fragmento variable de la cadena pesada
Recombinacin de los genes del
fragmento variable de la cadena liviana
La recombinacin de los fragmentos gnicos
[VL y JL] y [VH, DH y JH] depende del reconocimiento
de secuencias de seal de recombinacin (RSS)
Clculo de Diversidad por posibilidad de
combinatoria
Corte al azar del DNA y agregado sin templado la Tdt
Diversidad
La accin de la TdT en el sitio de unin de los fragmentos gnicos que
se rearreglan, contribuyen a la diversidad (nucletidos N).
rgano linftico primario
rgano linftico secundario
Conversin gnica
4-19 Conejo
3-61 Bovino
5-18 Ovino
3-25 Cerdo
15-30 Pollo
2-19 Ratn
2-26 Humano
# Codones Especie
Largo del CDRH3 en las distintas sp
Ap Ap Ap Ap ndice Cecal ndice Cecal ndice Cecal ndice Cecal Conversi Conversi Conversi Conversi n G n G n G n G nica / nica / nica / nica / Hipermutaciones Hipermutaciones Hipermutaciones Hipermutaciones Conejo Conejo Conejo Conejo
H HH H gado Fetal / gado Fetal / gado Fetal / gado Fetal /
Placas de Placas de Placas de Placas de Peyer Peyer Peyer Peyer Ileales Ileales Ileales Ileales
Conversi Conversi Conversi Conversi n nn n G GG G nica / nica / nica / nica / Hipermutaciones Hipermutaciones Hipermutaciones Hipermutaciones Bovino Bovino Bovino Bovino
Placas de Placas de Placas de Placas de Peyer Peyer Peyer Peyer Ileales Ileales Ileales Ileales Hipermutaciones Hipermutaciones Hipermutaciones Hipermutaciones Cerdo Cerdo Cerdo Cerdo
Placas de Placas de Placas de Placas de Peyer Peyer Peyer Peyer Ileales Ileales Ileales Ileales Hipermutaciones Hipermutaciones Hipermutaciones Hipermutaciones Ovino Ovino Ovino Ovino
Bolsa de Fabricio Bolsa de Fabricio Bolsa de Fabricio Bolsa de Fabricio Conversi Conversi Conversi Conversi n nn n G GG G nica nica nica nica Pollo Pollo Pollo Pollo
LUGAR LUGAR LUGAR LUGAR MECANISMO MECANISMO MECANISMO MECANISMO ESPECIE ESPECIE ESPECIE ESPECIE
Mecanismos y Lugar de Diversificaci Mecanismos y Lugar de Diversificaci Mecanismos y Lugar de Diversificaci Mecanismos y Lugar de Diversificaci n de los LB en n de los LB en n de los LB en n de los LB en
las Diferentes Especies las Diferentes Especies las Diferentes Especies las Diferentes Especies
Protenas reguladoras se expresan conjuntamente
con los componentes del BCR
Clulas Pro-B tempranas
No se expresan protenas funcionales
Se produce el rearreglo VH-DJH

Clulas Pre-B
Se expresa la cadena pesada () + una cadena
liviana sustituta junto con CD79 y
(Receptor Pre-B)
Cesa el rearreglo de la cadena pesada, comienza el
rearreglo de la cadena liviana

Clulas B Inmaduras
Se expresa una IgM completa junto con CD79
(Ig) y CD79 (Ig)
(BCR)
Cesa el rearreglo de la cadena liviana

Clulas B Maduras
Si el primer rearreglo para cadena liviana no es
productivo, o si es autoreactivo se pueden producir
nuevos reordenamientos. EDICIN
El reordenamiento es no productivo cuando
fallan todos los rearreglos posibles
EXCLUSIN ALLICA
Si el reordenamiento es
positivo en un alelo,
se frena el rearreglo de
los genes en el otro alelo
EXCLUSIN ISOTPICA
entre las cadenas livianas kappa y
lambda.