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MED RESUMOS 2010

NETTO, Arlindo Ugulino.

FISIOLOGIA III

Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2

Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 FISIOLOGIA DO SISTEMA RENAL (Professor Arnaldo

FISIOLOGIA DO SISTEMA RENAL (Professor Arnaldo Medeiros)

Os rins são dois órgãos abdominais, retroperitoneais, que desempenham uma importante função fisiológica, que é a eliminação dos subprodutos metabólicos e reabsorção de nutrientes, sais minerais e água, sendo, portanto, um dos principais órgãos envolvidos na homeostasia humana. Os rins recebem um fluxo sanguíneo de forma contínua e trabalham de modo coordenado com o sistema cardiovascular.

A unidade morfofuncional dos rins é o

néfron, que realiza a função fisiológica essencial

destes órgãos. O fato é que os rins são órgãos extremamente vascularizados, recebendo cerca de 25% do débito cardíaco (ressaltando que uma pessoa normal, com 70Kg de massa corporal,

tem cerca de 4,5 a 5 litros de sangue de líquido intra-vascular).

A água corporal total (ACT) num adulto

típico corresponde a aproximadamente cerca de 60% da massa corporal sem gordura e compreende algo em cerca de 40 litros. Para o estudo dos líquidos corporais, devemos individualizá-los em compartimentos:

Cerca de 62,5% (cerca de 25 litros) da ACT está localizada no interior das células (LIC).

da ACT está localizada no interior das células (LIC).  Cerca de 37,5% (cerca de 15

Cerca de 37,5% (cerca de 15 litros) da ACT estão no compartimento do líquido extracelular (LEC), sendo que deste total cerca de 5 litros está no espaço intravascular (LIV, percorre a luz dos vasos) e o restante compreende o líquido intersticial (LIS, que banha as células externamente).

Obviamente, a água circula constantemente entre estes três compartimentos, no intuito de manter esta proporção constante. Os líquidos se movem livremente entre estes compartimentos, sendo este deslocamento regulado pela pressão osmótica. Esta pressão só depende do número de partículas existente nestes compartimentos, ou seja, a pressão osmótica não depende da carga da partícula nem de seu tamanho, mas só da quantidade delas.

EQUILÅBRIO HÅDRICO

mas só da quantidade delas. E QUILÅBRIO H ÅDRICO A água corporal total é relativamente mantida

A água corporal total é relativamente mantida constante, de modo que a água ingerida sirva pra renovar o estoque já existente no organismo, ao passo que aproximadamente este mesmo volume ingerido seja excretado. Uma pessoa que se alimenta moderadamente, faz uma ingestão de 1500ml de líquidos em geral, somando a uma ingestão de 750ml presente nos alimentos. Somado a este volume, tem-se ainda a produção endógena de água (oriunda da oxidação metabólica, produzida principalmente no ciclo de Krebs), que é cerca de 250 ml. Concomitantemente a este consumo, a água é excretada por meio da urina (1500 ml/dia), fezes (100 ml), suor (200 ml) e excretas gasosas pelas vias respiratórias (700 ml).

OBS 1 : Composição dos compartimentos corporais:

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Plasma (LIV): sódio (Na + , bem mais predominante), proteínas, bicarbonato (HCO 3 - ) e cloreto (Cl - ). Soma-se ainda as concentrações de cálcio (Ca 2+ ) e magnésio (Mg + ) e uma pequena quantidade de potássio (K + ). Ressalva-se, portanto, as concentrações de Na + , Cl - e HCO 3 - .

Líquido intersticial (LIS): é praticamente insento de proteínas, sendo necessário elevar a concentração de potássio (K + ) e fosfato. Os demais componentes sãos: Na + , HCO 3 - , Cl - , Ca 2+ e Mg + . Verifica-se então que o LIS é praticamente igual ao plasma, diferenciando-se apenas pela ausência de proteínas.

Líquido intracelular (LIC): diferentemente do plasma, apresenta predominantemente K + (ao invés de Na + , apresentando este em pequenas quantidades). A quantidade de proteínas do LIC é aproximadamente próxima ao do LIV. Porém a quantidade de fosfato no LIC é bem maior que a do LIV. Ressalva-se, portanto, as concentrações de K + e fosfatos.

NÇFRON

O néfron é uma estrutura microscópica renal capaz de eliminar resíduos do metabolismo do sangue, manter o equilíbrio hidroeletrolítico e ácido-básico do corpo humano, controlar a quantidade de líquidos no organismo, regular a pressão arterial e secretar hormônios, além de produzir a urina. Por este motivo, podemos afirmar que o néfron é a unidade funcional do rim, pois apenas um deles é capaz de realizar todas as funções renais em menor escala. Estima-se que há cerca de 2,5 milhões de néfrons nos dois rins. Cada néfron apresenta dois componentes: o componente tubular e o componente vascular. A função renal depende da relação entre os componentes tubulares e vasculares (que são peritubulares). O néfron é formado pela cápsula de Bowman, pelo glomérulo, túbulo contorcido proximal, alça de Henle, túbulo contorcido distal e túbulo colector. O glomérulo e a cápsula de Bowman formam uma estrutura denominada corpúsculo de Malpighi. As arteríolas que formam o glomérulo, diferentemente da barreira hematoecefálica, são altamente fenestradas e apresentam células (denominadas de podócitos) cujos prolongamentos abraçam estas fenestrações, servindo como uma barreia para que os metabólitos sejam seletivamente jogados ao espaço de Bowman.

TIPOS DE NÉFRONS Existem dois tipos de néfrons que podemos destacar: os néfrons corticais (85%), cujas alças de Henle não alcançam nada mais que o limite externo da medula renal, sendo eles os maiores responsáveis pela função regulatória e excretora; e os néfrons justaglomerulares (15%), cujas alças delgadas alcançam áreas mais internas da medula renal, sendo eles mais associados com a manutenção da concentração e da diluição da urina.

a manutenção da concentração e da diluição da urina. GLOMÉRULO, CÁPSULA DE BOWMAN E APARELHO JUSTAGLOMERULAR

GLOMÉRULO, CÁPSULA DE BOWMAN E APARELHO JUSTAGLOMERULAR

GLOMÉRULO, CÁPSULA DE BOWMAN E APARELHO JUSTAGLOMERULAR O filtrado glomerular drena para o espaço de Bowman

O filtrado glomerular drena para o espaço de Bowman e daí para os túbulos

contorcidos proximais (TCP). O endotélio das arteríolas que formam o glomérulo apresenta poros que permitem a passagem de moléculas pequenas. Os podócitos, células cujos pseudópodes abraçam os vasos, apresentam cargas negativas. Este fato, somado à membrana basal, impede a passagem de proteínas para o fluído tubular.

A cápsula de Bowman é, portanto, um túbulo de fundo cego que acolhe um

tufo de capilares e que forma, a partir de seu pólo urinário, o chamado túbulo contorcido proximal.

A mácula densa é uma região de células diferenciadas (colunares) do

túbulo contorcido distal que entra em contato direto com as arteríolas aferentes, recebendo informações constantes a cerca de pressão sanguínea. Esta mácula regula, portanto, a taxa de filtração glomerular (GFR) a partir de informações sobre a concentração de sódio. O aparelho justaglomerular (conjunto formado pela mácula densa, células mesangiais e células justaglomerulares) secreta renina, e contribui para o fluxo sanguíneo renal, GFR, a natremia e a pressão sanguínea.

FUNÉÑO DOS RINS

Em resumo, as principais funÄÅes dos rins sÇo:

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Regular o balanÄo hÉdrico e iÑnico do organismo;

RemoÄÇo das excretas metabÖlicas e formaÄÇo da urina;

RemoÄÇo de substÜncias tÖxicas (medicamentos por meio da cinática de depuraÄÇo renal) e excreÄÇo pela

urina;

Gliconeogànese;

FunÄÇo endÖcrina: sÉntese de renina (participa da regulaÄÇo da pressÇo arterial), 1,25 diidroxicolecalciferol (produto da segunda hidroxilaÄÇo da vitamina D, sendo ele a forma mais ativa da desta vitamina), eritropoetina (hormÑnio que estimula a diferenciaÄÇo das cálulas tronco medulares em hemâcias).

OBS 2 : Os processos renais básicos sÇo os seguintes: filtraÄÇo glomerular; reabsorÄÇo tubular; e secreÄÇo tubular. Ao produto remanescente de todo este processo, dar-se o nome de urina.

FILTRAÇÃO GLOMERULAR (GFR)

A GFR á controlada basicamente pelo diÜmetro

das arterÉolas. O SN simpâtico exerce influància direta por vasoconstriÄÇo, ao passo em que o sistema renina- angiotensia-aldosterona (RAAS) e hormÑnio antidiurático

(ADH) desempenham papel direto no controle da GFR.

A filtraÄÇo glomerular ela se dâ por meio das

fenestraÄÅes e os prolongamentos dos podÖcitos. Mas o que faz com que ocorra efetivamente a filtraÄÇo á a diferenÄa existente entre a pressÇo hidrostâtica e a pressÇo oncÖtica: a pressÇo hidrostâtica exercida pelos capilares do glomárulo faz com que o lÉquido e pequenos metabÖlitos tendam a passar pelas fenestraÄÅes ao

passo em que as proteÉnas sÇo mantidas nos vasos pela pressÇo oncÖtica de sentido contrârio äs fenestraÄÅes, mantendo o mâximo possÉvel de proteÉnas na luz dos vasos.

mantendo o mâximo possÉvel de proteÉnas na luz dos vasos. A auto-regulaÄÇo mantám o suprimento sanguÉneo

A auto-regulaÄÇo mantám o suprimento sanguÉneo e a GFR, o que previne de um aumento da pressÇo renal. A

alta pressÇo hidrostâtica nos capilares glomerulares á devido äs arterÉolas aferentes serem largas e curtas e as arterÉolas eferentes serem estreitas e longas. Formado entÇo o filtrado, devido ä dificuldade imposta pela pressÇo oncÖtica, muitos metabÖlitos nÇo

conseguem retornar ao vaso sanguÉneo. DaÉ a importÜncia da reabsorÄÇo tubular, que faz com que, em nÉvel dos tãbulos renais, alguns metabÖlitos e uma parte da âgua sejam ativamente “trazidos de volta” para o sangue. Caso esta reabsorÄÇo tubular nÇo aconteÄa, o paciente vai a Öbito facilmente.

A taxa de filtração glomerular representa exatamente a funÄÇo do náfron, que corresponde ao ato de deixar

passar de maneira seletiva metabÖlitos para a excreÄÇo. Isso remete ao fato em que se podem ter pacientes com um

dábito urinârio muito alto, mas com uma taxa de filtraÄÇo relativamente normal ou pequena (como o que ocorre no diabetes insipidus).

A GFR depende do diÜmetro das arterÉolas aferentes e eferentes:

A dilataÄÇo da arterÉola aferente

(promovida por prostaglandinas) e a constriÄÇo da arterÉola eferente (promovida por angiotensina II em baixas doses) fazem com que o fluxo sanguÉneo no glomárulo renal seja intensificado. Isso faz com que haja um aumento na taxa de filtraÄÇo

glomerular. Este fato mostra o porquà

que os inibidores de COX (diminuindo

a produÄÇo de prostaglandinas),

podem causar insuficiància renal.

A

constricÄÇo da arterÉola aferente

(promovida por angiotensina II em altas doses e noradrenalina) e a dilataÄÇo da arterÉola eferente (promovida por inibidor de ECA ou de

anngiotensina II) fazem com que o fluxo no glomárulo seja diminuÉdo,

diminuindo, ao mesmo tempo, a taxa

de filtraÄÇo.

II) fazem com que o fluxo no glomárulo seja diminuÉdo, diminuindo, ao mesmo tempo, a taxa

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OBS 3 : Medicamentos com terminaÄÇo pril (como o Captopril e Inalopril), no geral, sÇo inibidores da enzima conversora de angiotensinogànio (ECA), e fazem, portanto, vasodilataÄÇo eferente. Medicamentos com terminaÄÇo tam (como o Losartam, Carsatam), no geral, sÇo antagonistas de receptores da angiotensina II, agindo tambám como um vasodilatador perifárico. OBS : ComposiÄÇo do plasma, filtrado glomerular e urina:

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: ComposiÄÇo do plasma, filtrado glomerular e urina: 4 OBS 5 : A osmolaridade plasmâtica á

OBS 5 : A osmolaridade plasmâtica á algo em torno de 295 mOsm/L. Jâ a osmolaridade urinâria varia entre 30 (hipo-osmolar) e 1200 mOsm/L (hiperosmolar). OBS 6 : A substÜncia que realmente fornece concentraÄÇo ä urina á a urÄia. Jâ a substancia que fornece uma avaliaÄÇo da funÄÇo de

filtraÄÇo glomerular renal á a creatinina (como veremos logo adiante). Portanto, para se avaliar a funÄÇo renal de um paciente, pede-

se exame de uráia e creatinina.

FLUXO PLASMÖTICO RENAL EFETIVO

O fluxo plasmâtico renal á igual ä quantidade de uma substÜncia excretada por unidade de tempo, dividida pela

diferenÄa arteriovenosa renal. Ou seja, a diferenÄa entre a quantidade de uma determinada substancia no plasma arterial

e a quantidade desta mesma substancia no plasma venoso, sendo essas quantidades medidas em funÄÇo de uma unidade de tempo, tem-se o valor do fluxo sanguÉneo renal (FSR).

O fluxo plasmâtico renal pode ser medido pela infusÇo do âcido p-aminohipãrico e sua determinaÄÇo na urina e

no plasma. Uma vez calculado que o fluxo plasmâtico renal á de 700 ml/min, pode-se calcular o fluxo sanguÉneo renal:

FSR = 700 x 1/1 - HematÖcrito

Hct 45%; FSR = 700 x 1/0,55; FSR = 1273 ml/min x 1440 min = 1833120 ml/dia.

Em condiÄÅes normais, aproximadamente 80% do FSR se distribuem pelo cÖrtex renal externo, 10% pelo cÖrtex interno e 10% pela medula (o fato de apenas 10% do fluxo sanguÉneo estâ mais prÖximo da regiÇo da pelve renal, serve como uma barreira contra septicemias que viriam a ser desencadeadas em casos de infecÄÅes urinârias ascendentes).

O baixo fluxo sanguÉneo medular á devido em parte ä resistància relativamente elevada dos vasos retos, que tem um

papel importante nos mecanismos de contracorrente e concentraÄÇo da urina.

TAXA DE FILTRAÉÑO GLOMERULAR (TFG)

A taxa de filtraÄÇo glomerular á o volume de plasma que fica livre de uma determinada substÜncia por minuto, ou

seja, em outras palavras, a TFG indica o quanto e quÇo eficiente o rim estâ filtrando. TFG costuma ser expresso para a

superfÉcie corpÖrea padrÇo de 1,73m 2 . Os valores normais sÇo em mádia de 109 – 124 ml/min/1,73m como relatam alguns autores). A substÜncia ideal deve apresentar as seguintes caracterÉsticas:

(ou 80 – 125,

2

Ser fisiologicamente inerte;

NÇo ligar a proteÉnas plasmâticas;

Deve ser 100% filtrada; nÇo ser reabsorvida, nem secretada pelo tãbulos;

NÇo ser metabolizada ou armazenada pelos rins;

Ser facilmente determinada no plasma e urina.

No nosso organismo, a ãnica substancia que atende de maneira ideal todas essas caracterÉsticas á, de fato, a creatinina. A depuraÇÉo de creatinina (ou clearance de creatinina) á a remoÄÇo da creatinina do corpo. Na fisiologia renal, a depuraÄÇo de creatinina (C Cr ) á o volume de plasma sanguÉneo que á depurado de creatinina por unidade de tempo. Clinicamente, a depuraÄÇo de creatinina á uma medida ãtil para estimar a taxa de filtraÄÇo glomerular dos rins.

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O mãsculo estoca a creatinafosfato para realizaÄÇo da contraÄÇo. Esta sofre uma desidrataÄÇo espontÜnea e

forma a creatinina, para exercer uma funÄÇo fundamental na avaliaÄÇo de pacientes renais. A depuração (clearence ou

CCr) da creatinina á dada a partir da divisÇo da dosagem da creatinina da urina (Cu, de 24h) pela dosagem da

creatinina no sangue. Do resultado, multiplica-se pela divisÇo do volume urinârio (de 24 horas) por 1440 (que á o nãmero de minutos de um dia). Deste resultado, divide pela superfÉcie corporal padrÇo. O valor normal do clearence de creatinina

á igual ao valor normal da taxa de filtraÄÇo (uma vez que a creatinina á a substancia padrÇo para se avaliar esta taxa):

80 – 125 ml/min/1,73m 2 .

C Cr = Cu/Cs x Vu/1440 x 1,73 de superfície corporal

Estabeleceu-se o padrÇo que clearence de creatinina abaixo de 70 ou 50 ml/min/1,73m 2 jâ á considerado compatÉvel para diâlise, representando que o paciente jâ nÇo filtra mais nada. Por este motivo, utilizar creatinina como anabolizante pode levar a uma insuficiància renal, uma vez que, ao elevar as quantidades de creatinina no sangue, mas

a funÄÇo renal á forÄada.

OBS 7 : Função renal no recém-nascido (RN). Com relaÄÇo ä imaturidade orgÜnica do RN, se faz importante comentar sobre a funÄÇo renal do RN, que apresenta taxa de filtraÄÇo glomerular mais baixa, quando em comparaÄÇo a crianÄas maiores ou adultos. Em nãmeros, a taxa de filtraÄÇo glomerular em adultos, medida pelo clearance de creatinina, á de, aproximadamente, 80 a 125 ml/min/1,73m 2 de superfÉcie corporal. No RN, esta taxa de filtraÄÇo glomerular á de cerca de 25% apenas (alguns autores afirmam que no prematuro, a taxa de filtraÄÇo glomerular á de, em mádia, 34 ml/min). Tais nãmeros demonstram que á necessârio ter uma certa cautela no momento da infusÇo de lÉquidos ou na administraÄÇo de fârmacos no RN. Alám disso, limiar de reabsorÄÇo tubular tambám á muito baixo. Sabe-se que, no adulto, quando os nÉveis de glicose ultrapassam o limiar de 180 mg/ml, ele comeÄa a apresentar glicosãria. Jâ o RN apresentar glicosãria com Éndices bem mais baixos. Partindo deste pressuposto, á necessârio cautela diante caso haja indicaÄÅes de administrar glicose hipertÑnica em RN, sendo necessârio avaliar, constantemente, a eventual presenÄa de glicosãria.

REABSORÉÑO PERITUBULAR

A reabsorÄÇo peritubular á de fundamental importÜncia para a nossa sobrevivància. è mais relevante ainda

quando observamos que a quantidade de lÉquido filtrada pelos rins á de cerca de 180L/dia, mas sÖ excretamos cerca de 2 L/dia, o que significa que, cerca de 178 L sÇo reabsorvidos por dia pelos tãbulos renais. Reabsorvemos 99% de âgua

filtrada, 100% de glicose, 50% da uráia e 99,5% do sÖdio. A maioria deste processo ocorre nos tãbulos contorcidos proximais.

Os capilares peritubulares fornecem nutrientes para o epitálio tubular e captam os fluÉdos reabsorvidos por eles.

A pressÇo oncÖtica á maior do que a pressÇo hidrostâtica, portanto ocorre reabsorÄÇo e nÇo filtraÄÇo.

SISTEMAS DE TRANSPORTE RENAL

Existem vârias proteÉnas de transporte localizadas na membrana luminal e na membrana basolateral para as mais diversas substÜncias e Éons. Estas proteÉnas transportadoras apresentam limiar de saturaÄÇo. ConcentraÄÇo no filtrado acima deste valor, a substÜncia passa a ser encontrada na urina e pode ser sinal de patologia renal ou sistàmica. Os sistemas de transporte de aminoâcidos tàm alto limiar devido a importÜncia destas biomoláculas ao organismo.

TRANSPORTE DE SÓDIO

A reabsorÄÇo de sÖdio á mais intensa no

tãbulo contorcido proximal (65%), ao passo em que no ducto coletor medular, hâ uma mÉnima reabsorÄÇo (1%). O “grosso” da reabsorÄÇo de sÖdio ocorre, portanto, na alÄa de Henle e no tãbulo proximal. Veremos agora, com mais detalhes, como ocorre a reabsorÄÇo do sÖdio em nÉvel de cada segmento do náfron, de modo a ressaltar seus principais transportadores. Vale ressaltar que qualquer medicamento que iniba algum dos fatores responsâveis pela reabsorÄÇo do sÖdio, serve como diurático graÄas ao efeito osmÖtico que esta droga apresenta na luz do tãbulo, aumentando o volume de âgua a

ser excretado.

graÄas ao efeito osmÖtico que esta droga apresenta na luz do tãbulo, aumentando o volume de

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Reabsorção de sódio no túbulo proximal.

É nessa região que acontece o maior processo de reabsorção do Na + . O processo ocorre de modo quase

isotônico. A reabsorção de sódio está associada com a reabsorção de glicose e aminoácidos, e dos íons fosfato e bicarbonato. Na membrana luminal desses túbulos, existem proteínas transportadoras denominadas de transportadores orgânico-sódio, que são proteínas de membrana que fazem o transporte (simporte) de proteínas orgânicas junto com o

sódio. Esse transportador pode fazer a reabsorção de glicose ou de aminoácidos que por ventura caíram na luz tubular e ao mesmo tempo, reabsorver sódio.

O sódio recém reabsorvido é lançado para a luz do vaso periitubular por meio da bomba sódio-potássio-

ATPase, presente na membrana baso-lateral dessas células tubulares.

O que acontece é o seguinte: o filtrado,

localizado na luz do túbulo renal, apresenta bicarbonato de sódio, glicose e aminoácido. Na membrana luminal das células tubulares, existe um co-transportador de sódio e de substancia orgânica (que pode ser glicose ou aminoácidos), que joga uma dessas substâncias orgânicas para o citoplasma celular junto ao Na + . Na membrana baso-lateral desta mesma célula, encontramos a Na + -K + -ATPase, que joga então o Na + presente no citoplasma para a luz dos vasos sanguíneos. Portanto, os 65% de reabsorção de sódio pelos túbulos proximais depende diretamente do funcionamento da bomba de sódio-potássio (daí a importância de uma boa produção de ATP, assim como a expressão de T3 e T4, necessários para o funcionamento

desta proteína).

T3 e T4, necessários para o funcionamento desta proteína). O CO 2 , produto do metabolismo

O CO 2 , produto do metabolismo da célula, reage com uma molécula de água do citoplasma formando, por meio

do auxílio da anidrase carbônica, H 2 CO 3 (ácido carbônico). Este se dissocia em bicarbonato e H + . Este, por sua vez, é

trocado por mais Na + , sendo este papel desempenhado por uma outra proteína co-transportadora da membrana luminal, aumentando ainda mais a reabsorção de sódio. Desta forma, diz-se que o paciente tem acidose tubular renal quando ele tem dificuldade de secretar íons H + (não confunda: a acidose é no sangue, e é causada por uma disfunção da secreção de íons H + pelos túbulos). Vale lembrar ainda que as células tubulares apresentam duas isoenzimas da anidrase carbônica: uma A.C. citosólica e uma A.C. de membrana. Esta converte bicarbonato e H + presente na luz do tubo renal e os transformam em ácido carbônico, e este, se dissocia em CO 2 e H 2 O. Note ainda que a ação da anidrase carbônica dentro da célula tubular, além do H + que será trocado por Na + , rendeu um bicarbonato que será lançado na corrente sanguínea e participará na regulação ácido-base (que veremos no próximo capítulo). Existe ainda, alta permeabilidade à água através das camada tubulares proximais.

OBS 8 : Este mecanismo é tão real que, para cada próton H + que os túbulos secretam, ele reabsorve um bicarbonato, sendo um fato altamente relevante: quando se quer alcalinizar a urina de um paciente (eficaz quando se quer que o paciente excrete drogas ácidas), administra-se a droga Acetazolamida, fármaco que inibe a anidrase carbônica renal, fazendo com que haja produção de bicarbonato apenas na luz tubular, o que alcaliniza a urina e dificulta a reabsorção de sódio. A acetazolamida tem ainda um papel diurético bastante relevante, uma vez que, ao diminuir a reabsorção de sódio, faz com que este íon se acumule na luz tubular e, osmoticamente, atraia muito mais água para ser excretada.

Reabsorção de sódio na alça de Henle. A outra região em que há intensa reabsorção de Na + nos túbulos renais é no ramo ascendente da alça de Henle. O epitélio desta região é absolutamente impermeável à água. Na membrana luminal do espesso ramo ascendente da alça de Henle, existe um transportador triplo que transporta Na + , K + , 2 Cl - , Mg ++ e Ca ++ . Desta forma, o organismo reabsorve sódio, potássio e cloreto simultaneamente.

OBS 9 : Uma das classes de diuréticos mais utilizados na clínica médica atual é classificada como diuréticos de alça, responsáveis por bloquear este transportador triplo. Dentre eles, temos a furosemida (Lasix®). O uso constante de Lasix pode gerar, portanto, quadros de hipocalcemia (baixas nas taxas de cálcio), hipocalemia (baixas nas taxas de potássio) e hiponatremia (baixa nas taxas de sódio). Ao bloquear o transportador de sódio e aumentar a

nas taxas de potássio) e hiponatremia (baixa nas taxas de sódio). Ao bloquear o transportador de

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concentração deste íon na luz do túbulo, entende-se o papel deste medicamento para aumentar a diurese, uma vez que, como já sabido, o sódio, por ser altamente osmótico, traz a água para dentro da luz do túbulo e, daí, será excretada. Por este motivo, ao fazer uso de Lasix, o profissional deve associar a administração de cloreto de potássio por via oral, para repor as perdas destes íons. A furosemida é utilizada ainda como anti-hipertensivo devido à excreção do sódio e a forte diurese. É importante saber ainda que a furosemida sofre muito com o efeito de primeira passagem pelo fígado. Esse fato faz com que a administração oral desta droga seja, por muitas vezes, inapropriado. É necessário, então, o uso endovenoso (via pela qual a biodisponibilidade da droga chega próximo de 100%) para que o efeito seja quase que imediato.

Parte inicial dos túbulos distais. Na membrana luminal desta região, há uma proteína de membrana

que bombeia o sódio juntamente com o cloreto para dentro da célula, porém como pouco movimento efetivo do potássio.

A permeabilidade á água é muito baixa em todas as condições. Um

componente adicional do cálcio filtrado é reabsorvido.

OBS 10 : O transporte de sódio nessa região é inibido pelos Tiazídicos (como

a metalazona e a hidroclorotiazida, ou hidroton). De fato, todos os tiazídicos inibem a bomba de sódio e cloreto. É, portanto, uma boa droga de escolha uma vez que o paciente não perde grandes quantidades de íons (uma vez que eles são mais absorvidos em outras regiões), sendo muitas vezes a droga substituta da furosemida.

Túbulo coletor cortical. Nos túbulos coletores corticais e nos túbulos coletores mais distais,

é observada a ação da aldosterona (hormônio hidrofóbico que aumenta a

transcrição da bomba de Na + -K + -ATPase e dos canais de sódio). Neste local, ocorre reabsorção da carga de sódio filtrado, secreção de potássio e secreção de ácido. A permeabilidade da água neste local é estimulada pelo ADH.

OBS 11 : A reabsorção do sódio é inibida pela Amilorida e pela Espironolactona que são poupadores de potássio e ácido. Estas drogas bloqueiam os receptores da aldosterona. Desta maneira, não haverá reabsorção de sódio e, portanto, não haverá secreção de potássio pela bomba de Na + -K + -ATPase, justificando a sua ação poupadora de potássio. Nesta região existem ainda as células intercaladas, onde há a secreção pura de prótons H + na dependência de ATP (por meio da bomba de prótons que também é estimulada pela aldosterona), que também tem este transporte inibido por estas drogas. E por isso, uma das consequências do uso prolongando destes medicamentos é a acidose metabólica.

prolongando destes medicamentos é a acidose metabólica. REABSORÇÃO DA GLICOSE A maior parte da reabsorção da
prolongando destes medicamentos é a acidose metabólica. REABSORÇÃO DA GLICOSE A maior parte da reabsorção da

REABSORÇÃO DA GLICOSE

A maior parte da reabsorção da glicose ocorre nos túbulos proximais, dependendo diretamente do gradiente de

sódio: na membrana basal, a glicose é transportada de volta para as células juntamente aos íons sódio por um

transportador orgânico-sódio. Na membrana basolateral, temos ainda o GLUT Na + independente.

O problema deste transportador é a sua saturação: quando a glicemia está acima de 180mg/ml, ela deixa ser

reabsorvida e passa a se apresentar, cada vez mais, na urina. Consequentemente, a glicose passa a se acumular na luz tubular, aumentando a osmolaridade na luz deste túbulo e absorvendo mais água, deixando a urina mais saturada de glicose (glicosúria) e mais volumosa (causando poliúria e polaciúria).

É este mecanismo que justifica a necessidade frequente que o paciente diabético tem de urinar. Vale lembrar

que, enquanto que no plasma as concentrações de glicose são de, aproximadamente, 100mg/dl, na urina é praticamente zero em condições normais.

REABSORÇÃO DE AMINOÁCIDOS

A finalidade deste processo é a preservação máxima destes nutrientes essenciais. Para cada classe de

aminoácidos, há um tipo de transportador específico. Há doenças caracterizadas por mutações nestes transportadores,

fazendo com que o paciente desenvolva quadros de aminoácidúria e, concomitantemente, uma aminoacidopatia. Existem transportadores de aminoácido por simporte bem como transportadores independentes, tanto na membrana luminal como na membrana basolateral.

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TRANSPORTE DO POTÁSSIO

O K + é o principal cátion intracelular e seu metabolismo é

fundamental para a manutenção da vida. A calemia é um dado extremamente relevante para aferir a saúde de um paciente devido

às influências que o potássio tem, principalmente sobre todos os tecidos considerados excitáveis. Dentre estes, o principal influenciado pelo K + é o miocárdio (músculo cardíaco). O controle da calemia é, portanto, fundamental para uma regulação perfeita do ritmo cardíaco.

Valores acima de 5,5 mEq/L hipercalemia fibrilação ventricular morte.

Valores abaixo de 3,0 mEq/L hipocalemia arritmia e paralisia morte.

Quando o K + é jogado na luz do túbulo, necessita ser reabsorvido de modo que a calemia mantenha valores regulares entre 3,0 e 5,5 mEq/L. O K + é reabsorvido em nível dos túbulos proximais e no ramo espesso ascendente da alça de Henle (onde

há o transportador triplo: que reabsorve sódio, potássio e cloreto),

e

é secretado nos túbulos distais e coletores corticais.

O

responsável pelo controle da calemia é a aldosterona:

o

excesso de potássio é excretado pelos túbulos renais por ação

da aldosterona, uma vez que ela promove reabsorção do sódio em troca do potássio, de modo que ao longo das regiões mais proximais do néfron, há um processo de reabsorção de K + , ao

passo em que na região mais distal do néfron há um processo de excreção controlado por este hormônio.

há um processo de excreção controlado por este hormônio.  K + é reabsorvido passivamente nos

K + é reabsorvido passivamente nos TCP e segue o movimento do Na +

K + é reabsorvido na alça pelo sistema triplo

K + é secretado nos TCC (nas regiões mais distais do néfron) pelas células principais sob ação da aldosterona

O

O

O

(e o Na + é reabsorvido).

OBS 12 : Devido a esse fato, qualquer patologia que comprometa a produção e liberação de aldosterona (como nas insuficiências adrenais) ou até mesmo durante o uso de inibidores de enzima conversora de angiotensina (ECA), deve- se ter uma atenção especial sobre a calemia do paciente. OBS 13 : Fatores luminais e peritubulares que estimulam a secreção do potássio:

Os fatores luminais que estimulam

a secreção de potássio são: aumento do fluxo sanguíneo, aumento do sódio, diminuição do cloreto, aumento do bicarbonato e o uso de diuréticos. Os fatores luminais que inibem a secreção de

potássio são: aumento do potássio,

aumento do cloreto, aumento do cálcio e o uso de espironolactona (que, como vimos, é uma poupadora de potássio).

Os fatores vasculares peritubulares

que estimulam a secreção de potássio são:

maior ingesta de potássio, aumento de vascular de potássio, aumento do pH,

aldosterona e ADH. Os inibidores para a secreção do potássio são a diminuição do pH e a adrenalina.

do potássio são a diminuição do pH e a adrenalina. OBS 1 4 : A osmolaridade

OBS 14 : A osmolaridade normal sanguínea é em torno de 300 mEq/ml, ao passo em que a natriúria é em torno de 150 mEq/ml. Na prática médica, a concentração de sódio da urina pode ser multiplicada por 2 para obter uma média da osmolaridade.

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FÖRMACOS DIURÇTICOS

Os diuréticos são fármacos que agem em nível do néfron, sendo utilizados, principalmente, para o tratamento da hipertensão arterial. Cada uma das classes de diuréticos, como vimos anteriormente, vai agir em uma parte específica do néfron, promovendo a diurese e estabelecer o controle hidroeletrolítico (aumentando a natriurese), no intuito de diminuir a volemia, o débito cardíaco e, asssim, a pressão arterial.

Todas as drogas diuréticas foram produzidas a partir do desenvolvimento de experimentos com antibióticos da classe das sulfonamidas. Inclusive, a maioria das classes dos diuréticos apresentam um radical sulfonamida em sua molécula. É importante tomar nota desta informação uma vez que pacientes que apresentem alergia à sulfa não devem fazer uso de drogas diuréticas, mesmo em crise hipertensiva. Todos os diuréticos (com excessão poupadores de potássio que agem no túbulo coletor) promovem natriurese (excreção de sódio na urina) e aumento de excreção de potássio (causando hipocalemia).

e aumento de excreção de potássio (causando hipocalemia). INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA (DIURÉTICOS DO TUBO

INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA (DIURÉTICOS DO TUBO CONTORCIDO PROXIMAL) É uma classe de diuréticos que age no túbulo contorcido distal, tendo como principal representante a Acetazolamida. Estes fármacos inibem a anidrase carbônica, enzima que facilita a passagem do íon bicarbonato (HCO 3 -) hidrofílico de um compartimento para outro. A passagem do íon bicarbonato para o compartimento vascular é importante para a manutenção da omeostase. No túbulo proximal, é importante saber que cerca de 40% do NaCl e 85% do bicarbonato de sódio são reabsorvidos de volta ao sangue, uma vez que são metabólitos importantes à vida. Quando o bicarbonato de sódio chega à luz tubular, rapidamente se dissocia em bicarbonato (HCO 3 - ) e sódio (Na + ). O sódio realiza, primeiramente, um mecanismo de anti-porte com o H + (vindo de uma reação catalisada pela anidrase carbônica intracelular) e depois com o potássio (por meio da bomba de Na + /K + ), chegando assim, à corrente sanguínea.

O H + lançado na luz tubular tem a função de se associar ao HCO 3 - nesta região para formar o ácido carbônico

(H 2 CO 3 ), ácido fraco que é rapidamente dissociado em água e CO 2 . Esta reação de desidratação é intermediada pela anidrase carbônica da mebrana luminal. A anidrase carbônica intracelular, por sua vez, é responsável por realizar a reação inversa, ou seja, por meio de uma hidratação, formar ácido carbônico para dissociar-se, então em H + e HCO 3 - . Todos estes eventos foram necessários apenas para que o HCO 3 - conseguisse chegar à corrente sanguínea (ser reabsorvido). Por ser um íon hidrofílico, seria impossível realizar este evento sozinho, sem ser convertido em H 2 O e CO 2 .

Mas quando se encontra dentro da célula tubular, uma proteína da membrana basolateral é capaz de lançá-lo na corrente sanguínea para realizar o efeito tampão no sangue.

É o próprio HCO 3 - o responsável por tamponar prótons no sangue para manter a regulação do pH constante

entre 7,2 e 7,4. Entrentato, a entrada de HCO 3 - na célula tubular e sua subsequente saída para a luz vascular só pode ser intermediada pela anidrase carbônica.

vascular só pode ser intermediada pela anidrase carbônica. OBS 1 5 : Se o bicarbonato não

OBS 15 : Se o bicarbonato não for reabsorvido (como por ação da acetazolamida), o indivíduo pode desenvolver uma acidose metabólica. Contudo, ao administrar Acetazolamida, a urina do paciente passa a se mostrar aumentada em volume e mais alcalina devido ao aumento de NaHCO 3 não-reabsorvido presente na urina. Portanto, intoxicação por acetazolamida caracteriza-se por acidose sanguínea e alcalose urinária.

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Ação diurética dos inibidores da anidrase carbônica é justificada pela incapacidade do sódio de chegar à membrana basolateral para ser jogado ao sangue, ficando assim, retida dentro da luz tubular. Como o sódio é bastante osmótico, atrai água para o compartimento tubular, aumentando a diurese e diminuindo a volemia e o débito cardíaco. Em resumo, a farmacodinâmica e ação anti-hipertensiva da acetazolamida baseia-se nos seguintes pontos:

Perda renal de potássio;

Inibe a reabsorção de NaHCO 3 no túbulo proximal;

Inibe a anidrase carbônica (metaloenzima de zinco): a ACIV (fixada a membrana) e a ACII (no citoplasma). Essas enzimas também são encontradas no olho, mucosa gástrica e SNC.

DIURÉTICOS DE ALÇA

A alça de Henle apresenta praticamente duas porções: uma parte delgada (que reabsorve água e não reabsorve

sais) e outra espessa (que é impermeável à água e reabsorve cerca de 35% de NaCl). Na porção delgada, temos a ação

de diuréticos osmóticos como o manitol, que impede a reabsorção de água, deixando a urina mais diluída. Já no componente espesso, é possível observar ação da furosemida (Lasix®).

A furosemida é um diurético muito potente, capaz de produzir uma diurese intensa. Isto significa dizer que não se

pode tratar um paciente cronicamente com este tipo de medicamento, sob pena de levar o indivíduo a um quadro de desidratação intensa. É indicado apenas para tratar crises hipertensivas. Para entender o mecanismo de ação da furosemida, devemos lembrar que o segmento espesso da alça é responsável por realizar 35% da reabsorção de sódio

filtrado pelos rins. Assim como os demais, estes diuréticos aumentam a excreção de sódio para produzir natriurese que, concomitantemente, aumenta a diurese. Observe que, na figura ao lado, a membrana luminal das células da alça apresenta uma proteína (C 1 , na figura, local de ação da furosemida) que realiza o simporte de Na + , K + e dois íons cloreto (Cl - ), ao mesmo tempo. Um contrabalanço elétrico entre esses íons que entram na célula demonstra que esta proteína realiza um transporte eletricamente neutro. O sódio, uma vez no citosol da célula tubular, será lançado à corrente sanguínea por meio da bomba de Na +/ K + -ATPase.

sanguínea por meio da bomba de Na + / K + -ATPase. O cloreto, por sua

O cloreto, por sua vez, pode passar para o sangue por

meio de canais abertos na membrana basolateral assim como pode ser transportado via simporte, junto ao potássio intracelular. Observe que, ainda na figura ao lado, as concentrações de K + intracelular sobem, uma vez que ele é trazido tanto da luz do túbulo como do sangue (quando realiza o sentido contrário do sódio pela ação da bomba Na + /K + -ATPase). Isto favorece o fenômeno chamado coeficiente retrógrado do potássio, de modo que o potássio tenha a tendência de voltar para a luz do túbulo devido à presença de canais para este íons na membrana luminal. A saída do potássio em direção à luz do túbulo renal gera um potencial positivo na alça de Henle. Quando o potencial positivo do potássio da alça de Henle é gerado, outros íons positivos como o Mg 2+ e Ca 2+

(não mostrados na figura), sofrem uma repulsão e são obrigados a passar pelo espaço paracelular por meio da zonula occludens. É desta forma, portanto, que a reabsorção de cálcio e magnésio é feita pelas células da alça: através da criação do potencial positivo da alça após o fenômeno do coeficiente retrógrado do potássio.

A furosemida age em nível da proteína transportadora de C 1 , a responsável por realizar o simporte de Na + junto

ao K + e a dois íons Cl - . Inibindo esta proteína, a furosemida inibe a passagem do sódio para dentro da célula e este íon passa a se acumular na luz do túbulo juntamente com água, que aumenta a diluição da urina. Contudo, durante a ação da furosemida, o simporte realizado pela C 1 fica totalmente prejudicado, impedindo a entrada de K + no citoplasma

celular. Com isso, seus níveis intracelulares caem consideravelmente, o que impede a geração do coeficiente retrógrado do potássio assim como a geração do potencial positivo da alça. Deste modo, enfim, a reabsorção de Cálcio e Magnésio (que é dependente deste potencial) é prejudicada.

OBS 16 : Portanto, o uso de furosemida, de modo indireto, prejudica a reabsorção de cálcio em nível tubular. Isto significa que, em pacientes que necessitam de uma manutenção da reabsorção fisiológica de cálcio, como em casos de osteoporose, em que uma quantidade mínima excretada já é prejudicial ao paciente, a furosemida é totalmente contra- indicada, sob pena de agravar a deficiência de cálcio nesses pacientes quando administrada.

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TIAZÍDICOS (DIURÉTICOS DO TUBO CONTORCIDO DISTAL)

O túbulo contorcido distal é responsável por

reabsorver NaCl (10%), mas é impermeável à água. As

tiazidas (como a hidroclorotiazida), que agem neste nível, inibem a reabsorção de NaCl para o sangue, aumentando a natriurese e o volume da urina.

A proteína transportadora presente na membrana

luminal das células do túbulo contorcido distal (também representadas por C 1 na figura), diferentemente daquelas encontradas na alça, realizam o simporte de um íon Cl - e um

Na + , um transporte eletricamente neutro. Quando o sódio

chega ao citoplasma, é lançado à corrente sanguínea por meio de uma bomba Na + /K + -ATPase em troca de um potássio. Este, por sua vez, auxilia na reabsorção do cloreto, que se faz por dois meios: por meio de simporte junto ao K + (mediado pela proteína C 2 da figura) ou diretamente, por meio de canais para o cloro.

Os tiazídicos inibem a proteína transportadora da

membrana luminal, fazendo com que o sódio se acumule

cada vez mais na luz tubular, exercendo a sua ação diurética.

vez mais na luz tubular, exercendo a sua ação diurética. DIURÉTICOS QUE POUPAM POTÁSSIO (DIURÉTICOS DO

DIURÉTICOS QUE POUPAM POTÁSSIO (DIURÉTICOS DO TÚBULO COLETOR)

No túbulo coletor, observamos fármacos que vão agir de maneira distinta, como os diuréticos poupadores de

potássio. Diferentemente das demais células renais, as células do túbulo coletor não apresentam bombas transportadoras na membrana luminal, apenas canais: de água (que, estimulados pelo hormônio ADH, estimulam a

reabsorção de água), de sódio (que, estimulados pela aldosterona, aumentam a reabsorção de sódio para as células) e de potássio (que, estimulados pelas concentrações de potássio no citoplasma e pelo potencial negativo tubular gerado com a reabsorção de sódio para as células, secretam este íon para a luz tubular). Intracelularmente, a reabsorção de sódio ainda é feita pela bomba Na + /K + -ATPase.

É importante saber que no túbulo

coletor, ocorre a maior parte da secreção de potássio nos rins. Este mecanismo depende da ação da aldosterona: esta é responsável por aumentar os canais de sódio e estimular a sua reabsorção que, em elevadas concentrações citoplasmáticas, é lançado na corrente sanguínea em troca do potássio, o qual, por sua vez, passará a se acumular no citoplasma e será lançado a luz tubular por intermédio de um canal iônico. O aumento dos canais de sódio pela aldosterona é pertinente a ação desta mineralocorticóide: ao estimular seus receptores nucleares, ela estimula a produção de fatores de transcrição, como proteínas que codificam a produção desses canais de sódio. Tomando conhecimento desses mecanismos, passaremos a estudar agora os principais fármacos que agem em nível dos

canais de sódio dos túbulos coletores:

agem em nível dos canais de sódio dos túbulos coletores:  A espironolactona compete pelos receptores

A espironolactona compete pelos receptores da aldosterona, funcionando como um antagonista desses receptores. Ocorre, portanto, uma diminuição da produção dos canais de sódio, fazendo com que este íon se acumule na luz tubular. O acúmulo de sódio na luz tubular, embora na presença de canais de água, realiza um aumento da diurese. A espirononolactona é considerado um poupador de potássio pois, se o sódio não entra, o

potássio também não sai. Isso porque, se o sódio não entrar na célula, não será gerado o potencial negativo na

luz tubular que atrai o potássio intracelular, poupando e diminuído a secreção de potássio.

A amilorida e o triantereno são drogas bloqueadoras diretas do canal de sódio. Sua ação faz com que o sódio não entre na célula, passando a se acumular na luz tubular para aumentar a diurese. Por mecanismo semelhante ao anterior, estas drogas também são classificadas como poupadoras de potássio.

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DIURÉTICOS OSMÓTICOS Os diuréticos osmóticos (manitol, isossorbida e glicerina) são compostos caracterizados pela grande quantidade de hidroxilas (OH) em suas moléculas. Este caráter as torna substâncias extremamente polares (hidrofílicos) que, quando presentes em segmentos permeáveis à água, não conseguirão atravessar membranas celulares. Elas atuam no tubo proximal e alça de Henle, funcionando como soluto não reabsorvíveis. Quando elas estão presentes na luz do túbulo proximal, por exemplo, que é um segmento permeável à água, ficam acumulados na luz tubular e, por interação química, atraem água para sua estrutura, aumentando, assim, os níveis de água na luz tubular. Por este simples mecanismo de ação, os diuréticos osmóticos promovem o aumento da diurese.

OBS 17 : O manitol pode ser utilizado ainda para tratar edemas cerebrais secundários a traumas, responsáveis por causar hipertensão craniana. Quando a droga passar pelos vasos que irrigam o edema, passa a atrair este volume líquido e diminuir a coleção de sangue.

MECANISMO DE CONTRACORRENTE NA FORMAÉÑO DA URINA

O mecanismo de contracorrente decorre de maneira

simples, basta lembrar que o filtrado desce pela alça descendente e sobe pelo ramo ascendente. O efeito de contracorrente é fundamental à vida, sendo este mecanismo responsável por fazer

com que a urina seja ora mais diluída, ora mais concentrada, a depender da ingestão hídrica do paciente. Dois fatores determinam

a contracorrente:

O ramo descendente é muito mais permeável à água do que

a eletrólitos. Isso faz com que haja tendência da reabsorção

de água na região proximal dos túbulos. Na região proximal

dos túbulos, observa-se a osmolaridade tubular igual a do

sangue (cerca de 300 mEq/ml). À medida que a água vai percorrendo a alça, ela vai sendo reabsorvida e, conseqüentemente, a osmolaridade intratubular vai aumentando (podendo alcançar 1400 mEq/ml).

Já no ramo espesso, acontece o contrário: há uma maior reabsorção de íons do que água. Como nessa região a reabsorção de eletrólitos predomina, esta osmolaridade começa a cair novamente (chegando a valores inferiores ao da osmolaridade do sangue).

A concentração da urina depende, portanto, da dieta hídrica

e da ingestão de eletrólitos. O principal íon que é determinante para este mecanismo é o sódio.

íon que é determinante para este mecanismo é o sódio. P APEL DA URÇIA NA CONCENTRAÉÑO

PAPEL DA URÇIA NA CONCENTRAÉÑO DA URINA

Quanto maior for a dieta protéica, maior é a concentração de uréia, tornando a urina mais

concentrada. A uréia (produzida no fígado a partir da amônia para que esta, na forma de uréia, seja excretada), produto da inativação das proteínas, não tem um papel relevante para o organismo, sendo, portanto, necessária

a sua excreção. Com isso, a uréia servirá, para a prática

médica, como prova da função renal. A uréia é filtrada, parte é reabsorvida e parte e secretada (por este motivo,

a creatinina é muito mais fiel para o cálculo da taxa de

filtração glomerular, uma vez que ela não é reabsorvida, servindo ainda como melhor prova de função renal). A excreção da uréia aumenta com o aumento do fluxo urinário.

A uréia é tóxica em altas concentrações, mais útil

em baixa concentração, pois devido sua reabsorção e secreção, cria-se um aumento de concentração na medula interna que ajuda a criar um gradiente osmótico na alça de Henle o que implica em maior reabsorção de água.

medula interna que ajuda a criar um gradiente osmótico na alça de Henle o que implica

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Dos 100% de remanescente de uráia, 50% á reabsorvido nos tãbulos proximais. Porám, quase tudo que foi reabsorvido volta a ser secretado em porÄÅes mais adiante, ajudando para o efeito de contracorrente. Deste segundo total, novamente com 100% de uráia na luz dos tãbulos, 30% á novamente reabsorvido. Porám, no tãbulo coletor, dos 70% remanescentes, cerca de 55% á reabsorvido, de modo que á excretado apenas 15% de uráia. Ou seja, por outro ponto de vista, dos 100% de uráia que á jogada na luz dos tãbulos, apenas 15% á excretado, enquanto que o restante (85%) retorna ä circulaÄÇo.

O fato de que a uráia á secretada e absorvida vârias vezes em segmentos distintos do náfron justifica a sua

incapacidade de fornecer valores fiáis da taxa de filtraÄÇo glomerular; mas á um bom avaliador da função renal, demonstrando a capacidade do rim em secretar e reabsorver uráia (e de possÉveis outros eletrÖlitos). è por isso que os exames bioquÉmicos ideais para avaliar a funÄÇo renal de um paciente sÇo as taxas de creatinina (para avaliar a TFG) e

a uráia (para avaliar a funÄÇo nefrÖtica propriamente dita).

PAPEL DO ADH NA CONCENTRAÉÑO DA URINA

O hormÑnio antidiurático (ADH ou vasopressina), como jâ foi visto, á um hormÑnio produzido pelos neurÑnios

magnocelulares dos nãcleos supraventriculares e supra-Öpticos do hipotâlamo medial e que, por meio do trato hipotâlamo-hipofisârio, chega a neurohipÖfise para ser, enfim, secretado na corrente sanguÉnea. O principal estÉmulo para a secreÄÇo do ADH á a osmolaridade: quando a osmolaridade aumenta (tendo como

principal fator o aumento do sÖdio), osmorreceptores perifáricos (proteÉnas de membrana sensÉveis a concentraÄÇo de sÖdio) e cálulas especializadas do hipotâlamo captam esta variaÄÇo. Os receptores especÉficos para o ADH estÇo presentes nos tãbulos corticais e, ao interagirem com o ADH, sofrem uma mudanÄa conformacional e produzem AMPc, que ativa uma transcriÄÇo gànica. Esta transcriÄÇo estâ envolvida com a produÄÇo de uma proteÉna denominada aquoporina, que serve como um poro de passagem de âgua livre (insenta de Éons), localizado na membrana luminal das cálulas tubulares.

Baixos Éndices da secreÄÇo do ADH leva a uma poliãria “insossa”, ou seja, muito diluÉda e pouco concentrada (diferentemente da poliãria do diabático, o qual apresenta uma urina altamente concentrada). Para este quadro, diz-se que o paciente tem diabetes insipidus. Esta patologia pode ser classificada de duas formas: (1) diabetes insipidus central (neurogànico), em que hâ uma deficiància na sÉntese de ADH; (2) e o diabetes insipidus nefrogànico, em que hâ uma resposta renal inapropriada ä aÄÇo do ADH, ou seja, alteraÄÅes nos receptores V2 do ADH neste nÉvel. Geralmente,

o diabetes insipidus nefrogànico á causado por excesso de lÉtio (droga utilizada nos distãrbios bipolares da depressÇo

psicolÖgica, sendo extremamente tÖxica por ter um Éndice terapàutico baixÉssimo), em que a explicaÄÇo para a poliãria

insossa á pertinente a distãrbios nos receptores para o ADH nos tãbulos renais. Desta forma, a aldosterona e o ADH sÇo os dois hormÑnios responsâveis por controlar, de maneira direta e em conjunto, a natremia e a volemia.

de maneira direta e em conjunto, a natremia e a volemia. S ISTEMA R ENINA -A

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (SRAA OU RAAS)

Quando hâ uma diminuiÄÇo do volume circulante (hipovolemia), a hipoperfusÇo renal estimula o aparelho justaglomerular a secretar renina, responsâvel por converter angiotensinogànio (produzido pelo fÉgado) em angiotensina I. Esta sofre aÄÇo de uma enzima produzida pelos pulmÅes denominada de enzima conversora de angiotensinogànio (ECA, ou no

inglàs, ACE), convertendo-se em angiotensina II.

A angiotensina II serâ responsâvel por

exercer tràs aÄÅes: (1) estimular o centro da sede no hipotâlamo (ârea lateral do mesmo) para tentar aumentar a volemia; (2) em nÉvel renal, diminuir a excreÄÇo de sÖdio e de âgua, na tentativa de aumentar a pressÇo sanguÉnea e a volemia; (3) estimular a adrenal a sintetizar e

secretar a aldosterona, tambám responsâvel por

diminuir a excreÄÇo de sÖdio e âgua (estimulando

a reabsorÄÇo dos dois).

a aldosterona, tambám responsâvel por diminuir a excreÄÇo de sÖdio e âgua (estimulando a reabsorÄÇo dos

13

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Portanto, o eixo renina-angiotensina-aldosterona á responsâvel por promover uma hipertensÇo fisiolÖgica, e á ativado em condiÄÅes de hipovolemia. Conclui-se entÇo o porquà que fârmacos inibidores da ECA tàm como um de seus efeitos a diminuiÄÇo na volemia, servindo como uma opÄÇo terapàutica para o tratamento da hipertensÇo arterial.

OBS 18 : A aldosterona á um hormÑnio hidrofÖbico que tem papel de fundamental importÜncia no controle da calemia (pois promove a secreÄÇo de potâssio) e secreÄÇo de âcidos na urina (secreÄÇo de prÖtons H + ). A aldosterona, como tÉpico hormÑnio hidrofÖbico, liga-se ao seu receptor e vai ao nãcleo para estimular a transcriÄÇo gànica. Deste mesmo modo, a aldosterona tem um efeito de estimular a mitose dos miÖcitos ventriculares do miocârdio. Sabe-se tambám que uma das grandes complicaÄÅes da insuficiància cardÉaca congestiva (ICC) á a hipertrofia ventricular, sendo, em parte, estimulada pela aldosterona. Quando se usa inibidor de ECA, alám de poder controlar a volemia do paciente, hâ uma diminuiÄÇo do efeito de remodelaÄÇo do miocârdio.

ANGIOTENSINA II

As principais funÄÅes fisiolÖgicas da angiotensina II sÇo:

Estimular a liberaÄÇo da aldosterona;

VasoconstriÄÇo renal e em outros vasos sistàmicos;

Aumenta o controle tãbulo-glomárulo – Torna a mâcula densa mais sensÉvel;

Aumenta a funÄÇo dos canais de sÖdio e do trocador sÖdio- hidrogànio para promover reabsorÄÇo do sÖdio;

Induz hipertrofia renal;

Estimula a sede e liberaÄÇo de ADH por aÄÇo direta nos

nãcleos hipotalÜmicos.

PEPTÅDEO NATRIURÇTICO ATRIAL (ANP)

hipotalÜmicos. P EPTÅDEO NATRIURÇTICO ATRIAL (ANP) O ANP á outro peptÉdeo ativo que influencia diretamente na

O ANP á outro peptÉdeo ativo que influencia diretamente na volemia. O ANP á sintetizado pelos miÖcitos atriais e liberados em resposta ao estÉmulo de distensÇo, sendo responsâvel por promover a natridiurese, ou seja, estimula a excreÄÇo de sÖdio. Sua principal aÄÇo á realizar uma vasodilataÄÇo renal, que aumenta o fluxo sanguÉneo e aumenta a GFR (taxa de fluxo glomerular), portanto mais sÖdio alcanÄa a mâcula densa e mais sÖdio á excretado. Sua aÄÇo á dada pela inibiÄÇo da liberaÄÇo da renina e se opÅe ä aÄÇo da angiotensina.

CONTROLE DA VOLEMIA

e se opÅe ä aÄÇo da angiotensina. C ONTROLE DA V OLEMIA De acordo com o

De acordo com o esquema ao lado, quando hâ diminuiÄÇo do volume circulante efetivo, o organismo lanÄa mÇo de alguns mecanismos com o intuito de reverter este quadro.

Em nÉvel renal, barorreceptores glomerulares ativam o

aparelho justaglomerular, promovendo a produÄÇo da renina, enzima que, como vimos anteriormente, converte o angiotensinogànio (produzido pelo fÉgado) em angiotensina I, dando

inÉcio ä ativaÄÇo do sistema renina-angiotensina, cujo efeito final á a estimulaÄÇo da produÄÇo de aldosterona.

Barorreceptores localizados no arco aÖrtico, no seio

carotÉdeo, no sistema nervoso central e em outras âreas do corpo estimulam centros regulares da pressÇo no encáfalo que ativam o sistema nervoso autonÑmico simpâtico (promovendo, como um de

seus efeitos, a vasoconstricÄÇo) e a hipÖfise posterior a secretar hormÑnio antidiurático (ADH), o qual diminui a eliminaÄÇo de âgua pelos rins.

MiÖcitos atriais especiais reconhecem a condiÄÇo de

hipovolemia e inibem a produÄÇo do peptÉdeo natriurátrico atrial.

Como podemos observar, todos estes mecanismos, em conjunto, alteram o funcionamento renal com o intuito de diminuir a excreÄÇo de sÖdio e anular os efeitos da hipovolemia.

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Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 O esquema ao lado mostra, de

O esquema ao lado mostra, de maneira objetiva, a influência da diminuição do volume circulante, da diminuição da pressão arterial e do aumento da osmolaridade sobre o aparelho justaglomerular, sobre o seio carotídeo e sobre os centros da sede no hipotálamo. Em resumo, como resultado final, observa- se a ativação do SRAA, do centro da sede e da produção do ADH. Como resultado final, há um aumento da ingestão de água e de sódio, associados a uma diminuição da excreção de água em nível renal, aumentando a quantidade de água livre, anulando a hiperosmolaridade e recuperando a hipovolemia.

OBS 19 : Manifestações clínicas das alterações na volemia:

: Manifestações clínicas das alterações na volemia: M ICÉÑO O fluído tubular é drenado pelo sistema

MICÉÑO

O fluído tubular é drenado pelo sistema coletor para a pelve renal onde é lançado nos ureteres; Por movimentos

peristálticos, a urina é conduzida para a bexiga; A musculatura da bexiga mantém a urina e, por contração, expele para a

uretra, que conduz a urina para o meio externo. Na pelve renal, existem as células marca-passo elétricas, que iniciam as ondas peristálticas (3 cm/s) na

musculatura lisa dos ureteres. Estas células marca-passo (que assim como os marca-passos do coração, são excitáveis pelo potássio) são estimuladas pela distensão do preenchimento da pelve pela urina (Reflexo de estiramento). Estas ondas peristálticas impulsionam a urina pelos ureteres até a bexiga. Os movimentos peristálticos são nervos- independentes (ou seja, dependem apenas do reflexo de estiramento da pelve), mas a ação da inervação autônoma pode modificar a força e a freqüência dos movimentos peristálticos.

A interrupção do fluxo urinário pode causar um aumento da pressão, que pode retornar o fluído do ureter para a

pelve que pode levar a um aumento da pressão hidrostática do néfron e subcapsular, podendo causar um fluxo reverso. Esta condição é conhecida como hidronefrose, na qual a medula é danificada, podendo danificar todo o rim.

A presença de terminações sensitivas dolorosa nos ureteres explica a dor aguda dos cálculos renais. A bexiga e

seus esfíncteres possuem inervação simpática, parassimpática e somática. A parede da bexiga é composta por 3 camadas musculares chamada de músculo detrusor (de inervação simpática), responsável por realizar a micção. Já o músculo responsável por conter a micção, o músculo esfíncter da bexiga, tem uma inervação parassimpática. Uma membrana localizada no trígono da bexiga (na porção mais inferior deste órgão) impede o refluxo de urina da bexiga para os ureteres.

OBS 20 : Inervação da bexiga:

Inervação simpática: gânglios pré-

vertebrais, como o mesentérico

inferior, enviam fibras pós- ganglionares para inervar o corpo e a região do trígono da bexiga (M. esfíncter da bexiga), tendo, por tanto, uma função de reter a urina.

Inervação parassimpática: por meio dos segmentos medulares de S2 a S3, formando o plexo pélvico, inervam

o músculo detrusor da bexiga e a

uretra proximal, apresentando um papel importante na micção.

Inervação somática: inerva, por meio

do nervo pudendo, o esfíncter externo

da bexiga (responsável pelo controle voluntário da micção).

Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2

Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2 A tonicidade da bexiga é dada

A tonicidade da bexiga é dada pelo aumento a pressão vesical que desencadeia o reflexo da micção, que é

basicamente medular, que é desencadeado por receptores de estiramento presentes na uretra posterior (proximal). O reflexo é auto-regenerativo, a contração inicial ativa mais receptores ocasionando aumento ainda maior dos impulsos

sensitivos da bexiga. Cerca de minutos depois o reflexo entra em fadiga e ocorre uma redução na contração da bexiga.

O ciclo mictório consiste, portanto, na sucessão dos seguintes eventos: elevação da pressão, pressão mantida e

retorno a pressão basal. Impulsos eferentes suprimem o reflexo até uma decisão voluntária de relaxamento do esfíncter externo por nervo somático até que ocorra o esvaziamento da bexiga. Os centros superiores de controle da micção incluem: núcleos facilitadores e inibidores no tronco cerebral; núcleos inibidores corticais. Porém, diz-se que o reflexo da micção é um evento essencialmente medular. Na micção voluntária, os núcleos corticais podem facilitar os núcleos sacros da micção ou inibir o esfíncter externo para que possa ocorrer a micção. Esta micção voluntária segue: contração dos músculos abdominais; aumento da pressão da urina na bexiga; reflexo de estiramento da uretra posterior; estimulação do reflexo medular; inibição do esfíncter externo.

INSUFICIÜNCIA RENAL

Insuficiência renal é a destruição progressiva do tecido renal com perda permanente de néfrons e da função renal. Entre os fatores de risco, destacamos:

Idade: > 60 anos

Etnia: Afro-americanos, hispânicos, asiáticos

História familiar de doença renal

Tabagismo, metal pesado.

Podemos destacar dois tipos de IR: (1) a insuficiência renal aguda, cujo início é abrupto e potencialmente reversível; (2) e a insuficiência renal crônica, cujo curso é de pelo menos 3 meses e danos irreversíveis.

FISIOPATOLOGIA, MUDANÇAS FUNCIONAIS E ESTRUTURAIS

A destruição progressiva dos néfrons leva:

Uma diminuição da GFR, reabsorção tubular e regulação hormonal renal;

Mudanças funcionais e estruturais podem ocorrer;

É

desencadeada uma resposta inflamatória;

Os néfrons funcionais remanescentes fazem a compensação;

A

sobrecarga dos glomérulos saudáveis os torna edemaciados, escleróticos e necróticos.

Os rins tornam-se incapazes de:

Regular os fluidos e eletrólitos;

Controlar a pressão sanguínea;

O

controle do sistema RAA;

Eliminar as excretas metabólicas;

Produzir eritropoetina

Regular os níveis de cálcio e fosfato

Os danos estruturais são:

Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2

Dano endotelial;

Dano da membrana basal parietal e glomerular;

Espessamento da parede vascular e estreitamento do lúmen vascular levando a estenose das artérias e capilares;

Esclerose das membranas, glomérulos e túbulos;

GFR reduzida

Destruição dos néfrons.

CAUSAS DA INSUFICIÊNCIA RENAL

Nefropatia diabética: lesão inflamatória causada nos rins devido a uma diabetes crônica.

Hipertensão: lesões crônicas causadas nos néfrons devido a uma hipertensão prolongada.

Doenças auto-imunes: ocorre em qualquer faixa etária, e é caracterizada quando complexos antígeno-anticorpos se instalam nas regiões dos néfron, gerando lesões teciduais localizados.

Doenças genéticas

Processos infecciosos

SINAIS E SINTOMAS

Laboratoriais: anemia (devido à carência de eritropoetina), azotemia (aumento da concentração de uréia no sangue), creatininemia, hipocalcemia, hipercalemia, dislipidemia e proteinúria (hipoalbuminemia).

Clínicos:

o

Xerostalmia, fadiga e náusea: hiponatremia, uremia;

o

Hipertensão: retenção hídrica e de eletrólitos;

o

Hipervolemia: retenção hídrica;

o

Pele amarelada ou cinzenta: retenção de pigmentos urinários;

o

Edema: devido a hipoalbuminemia

o

Irritabilidade cardíaca: hipercalemia;

o

Câimbras musculares: hipocalcemia;

o

Dores ósseas e musculares: hipocalcemia, hiperfosfatemia;

o

Síndrome das pernas inquietas: efeito tóxico no SNC.

o Síndrome das pernas inquietas: efeito tóxico no SNC. OBS 2 1 : A diálise consiste

OBS 21 : A diálise consiste no o processo físico-químico pelo qual duas soluções (de concentrações diferentes) são separadas por uma membrana semipermeável, após um certo tempo as espécies passam pela mebrana para igualar as concentrações. Na hemodiálise, a transferência de massa ocorre entre o sangue e o líquido de diálise através de uma membrana semipermeável artificial (o filtro de hemodiálise ou capilar). A diálise tem grande importância na medicina no tratamento da insuficiência renal crônica e aguda.

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Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2

IMPACTO METABÓLICO

O grande impacto metabÖlico desta IR á a produÄÇo excessiva de lipoproteÉnas, o que leva ao paciente uma

estimulaÄao mesangial e compensaÄÇo da albuminãria. Quando hâ uma grande perda de proteÉnas (como o que ocorre na IR), hâ uma grande produÄÇo de lipoproteÉnas. Este excesso de lipoproteÉnas estimula as cálulas mesangiais a aumentar os receptores de LDL, o que aumenta o depÖsito de colesterol nestas cálulas. Sob este estÉmulo, as cálulas mensagiais comeÄam a sintetizar uma proteÉna de matriz que produzem uma rede fibrosa. Neste quadro, as cálulas mensagiais jâ estÇo hipertrofiadas, repletas de lipÉdios e fibrosadas, o que estimula, cada vez mais, a uma resposta inflamatÖria responsâvel por desencadear a destruiÄÇo dos náfrons.

RESPOSTA INFLAMATÓRIA

A resposta inflamatÖria á resultado da injãria tecidual, infecÄÇo, resposta imune e angiotensina II. Ela pode

acometer a pelve e o tecido intersticial (pielonefrite) e acometer os glomerulos (glomerulonefrite). As causas da inflamaÄÇo sÇo: infecÄÇo, anemia, uremia, hipoalbuminemia. A angiotensina II aumenta a infiltraÄÇo leucocitâria, a

proliferaÄÇo e a hipertrofia.

SÅNDROME NEFRáTICA

A sÉndrome nefrÖtica á uma doenÄa glomerular que afeta a membrana capilar glomerular e aumenta a

permeabilidade äs proteÉnas plasmâticas, causando proteinãria, dislipidemia, hipoalbuminemia e lipidãria. è tÉpico da

sÉndrome nefrÖtica a glomerolunefrite membranosa, diabetes mellitus e lãpus.

A sÉndrome nefrÖtica á caracterizada por um dano glomerular que leva a uma permeabilidade aumentada que

causa a proteinãria, causando uma hipoproteinemia, o que diminui a pressÇo oncÖtica do sangue. Este quadro leva a um volume plasmâtico e uma taxa de filtraÄÇo glomerular diminuÉdos, com uma conseqêente diminuiÄÇo de aldosterona secretada, o que desencadeia um aumento na retenÄÇo fluida. A reduÄÇo de proteÉnas plasmâticas faz com que haja a passagem de lÉquidos do LIV para o LIS. Este quadro gera um aumento de lipoproteÉnas pelo fÉgado, causando uma hiperlipidemia responsâvel por gerar lesÅes glomerulares devido ao acometimento mais intenso das cálulas mesangiais.

SÅNDROME NEFRÅTICA (GLOMERULONEFRITE)

DoenÄa glomerular que inicia-se com uma resposta inflamatÖria nos glomárulos e, diferentemente da sÉndrome

nefrÖtica, nÇo hâ um comprometimento inicial da permeabilidade da membrana, ou seja, a proteinãria nÇo á um evento inicial caracterÉstico desta sÉndrome, pois nÇo hâ um aumento da permeabilidade vascular. Por outro lado, a hematãria á um quadro caracterÉstico desta sÉndrome, pois a reaÄÇo inflamatÖria faz com que haja hemâcias no filtrado glomerular.

O processo inflamatÖrio produz dano äs paredes capilares, permitindo a passagem de hemâcias para a urina.

Oligãria, hematãria, azotemia, baixa GFR, hipertensÇo.

OBS 22 : Em resumo, podemos diferenciar a sÉndrome nefrÉtica e a sÉndrome nefrÖtica por alguns parÜmetros clÉnico- laboratoriais que podem, de certa forma, auxiliar o estudante de medicina a compreender melhor as diferenÄas semiolÖgicas de cada uma das afecÄÅes:

Síndrome Nefrítica

Síndrome Nefrótica

↑ Hematãria ↑ HipertensÇo ↓ Proteinãria Edema pouco intenso (+/4) e localizado FunÄÇo renal diminuÉda ↓ Insuficiància renal

↓ Hematãria ↓ HipertensÇo ↑ Proteinãria Edema intenso (+++/4) e generalizado (anasarca) FunÄÇo renal normal ↑ Efeitos tromboembÖlicos e insuficiància renal (rara)