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HORMONAS

ORGANIZACION DEL SISTEMA ENDOCRINO

Secreción hormonal

Eje hipotálamo-hipofisario.

Concentración de metabolitos en sangre


(Ej. regulación de glucemia por glucagón/insulina).

Conexión nerviosa periférica


(Ej. Adrenalina).

HORMONAS DEL EJE HIPOTALAMO-HIPOFISARIO

Corteza Adrenal Tiroides Ovario Testículo Glándula Hígado Neurohipófisis


mamaria Acción general Almacenamiento

Glucocorticoides T3 Estrógenos Testosterona Crecimiento Vasopresina


Mineralocorticoides T4 Progestágenos Somatomedinas Oxitocina
Andrógenos

Interacciones sistema nervioso-sistema endócrino. No se han representado en este cuadro, para no complicarlo, las acciones
de retrorregulación. En general, el nivel de hormonas en sangre regula la liberación de la trofina correspondiente.
Significado de las siglas:
Factores liberadores e inhibidores del hipotálamo:
CRH:hormona liberadora de corticotrofina; TRH:hormona liberadora de tirotrofina, LRH:hormona liberadora de hormonas
gonadotróficas; PR-RH:hormona liberadora de prolactina; PR-IH: hormona inhibidora de prolactina; GRH: hormona
liberadora de somatotrofina.
Hormonas de la adenohipófisis:
ACTH: hormona adreno-cortico-trófica (corticotrofina); TSH: hormona estimulante de tiroides (tirotrofina); LH: hormona
luteinizante; FSH: hormona foliculo estimulante; PR: prolactina; GH: hormona de crecimiento (somatotrofina);
T3 y T4: hormonas tiroideas.
Adaptado de Lehninger A., “Principios de Bioquímica”, Ed Omega, 1982.
RETROREGULACION DE LA SECRECION DE LAS HORMONAS
TIROIDEAS, GLUCOCORTICOIDES Y SEXUALES

-
H1
-
?
H2

H3
H3

Control endocrino por la glándula hipófisis que supone interrelación con el sistema nervioso central. Los
receptores en el sistema nervioso detectan cambios en el medio ambiente interno o externo y transmiten
esta información por impulsos neurales a las neuronas secretoras del hipotálamo. Las hormonas liberado-
ras (H1) producidas en respuesta a la energía neural estimulan la rápida liberación de hormona trófica
correspondiente (H2) de la adenohipófisis. Las hormonas tróficas influyen sobre las tasas de reacciones
existentes en la glándula endocrina correspondiente (tiroides, corteza adrenal, gónada) e incrementan la
secreción de su hormona (H3), que es llevada por la corriente sanguínea hacia células blanco específi-
cas para provocar una respuesta biológica. El control de retroalimentación negativa es afectado por la
concentración sanguínea del producto endocrino (H3) final, en las células del hipotálamo y la adenohipó-
fisis. Los mecanismos autoreguladores locales (X) modifican la actividad funcional de cada componente
del sistema endocrino.
MECANISMOS GENERALES DE ACCION HORMONAL

HORMONAS CON RECEPTOR EN LA MEMBRANA PLASMATICA

Etapas en la transducción de una señal hormonal a través


CASCADA DE AMPc de la membrana celular. En la figura se muestra una
hormona que se une a un receptor estimulador y por lo
tanto, inicia una cadena de acontecimientos que
conducen a la activación, de la adelinato ciclasa y a la
síntesis de AMPc. En el caso contrario, una hormona se
uniría a un receptor inhibidor que bloquearía la síntesis
Capilar de AMPc por la adelinato ciclasa.
Hormona

(A) La hormona abandona el torrente circulatorio


hacia la célula blanco.
Membrana celular

(B) La hormona se une al receptor estimulador


(Rs), que se halla embutido en la membrana
Proteína receptora de la célula blanco. Un cambio conformacional
de membrana Adenilato ciclasa en la proteína receptora dispara la secuencia
Proteína Gs de acontecimientos por la cual la señal se
(activa)
transduce al interior de la célula.

(C) El receptor, con una conformación alterada,


interacciona con la proteína G alfa teniendo
lugar un proceso de intercambio GTP=GDP. De
Proteína Gs esta forma, la proteína Gs se disocia en un
dímero G beta-gamma y un complejo activo
G alfa-GTP.

(D) El complejo G alfa-GTP interacciona con la


adelinato ciclasa (AC) situada en la cara interna
de la membrana plasmática. La adelinato ciclasa
así activada convierte rápidamente ATP en AMPc.
Citoplasma
La biosíntesis de AMPc en el citosol constituye
el resultado de la transmisión de la señal desde la
hormona extracelular hasta el interior de la célula.

El AMPc activa a ciertas


proteínas en el interior
de la célula

3
Adaptado de Rawn J., “Bioquímica”. Ed. Patterson (1989)
Activación de la proteína quinasa dependiente de AMPc:
Las proteínas quinasas dependientes de AMPc son tetrámeros formados por dos
subunidades catalíticas (C ) y dos subunidades reguladoras (R). El AMPc se une a las
subunidades reguladoras y el tetrámero se disocia en dos subunidades catalíticas y un
dímero de subunidades reguladoras unidas al AMPc.

Proteína quinasa A = Proteína quinasa dependiente de AMPc

Adaptado de Rawn J., “Bioquímica”. Ed. Patterson (1989)


ACCION DE LA PROTEINA QUINASA A

SOBRE LA FOSFORILASA Y GLUCOGENO SINTASA

La unión de AMPc a la quinasa A activa esta enzima para


fosforilar y como consecuencia activar a la fosforilasa quinasa,
la cual a su vez fosforila y activa a la fosforilasa, enzima que
degrada el glucógeno. La quinasa A también directa e indirec-
tamente aumenta la fosforilación de la glucógeno sintasa, la
cual inhibe la enzima y por lo tanto se inhibe la síntesis de
glucógeno (esquema no mostrado).

SOBRE LA PROTEINFOSFATASA I

La proteInfosfatasa I (PPI) es la enzima que desfosforila


a la fosforilasa quinasa activa y a la fosforilasa activa,
de las reacciones (*) del esquema anterior.

La unión del inhibidor


proteico fosforilado inhibe
a la proteinfosfatasa I

Adaptado de Matheus, “Biochemistry”, The Benjamin, 1990.


MECANISMO DE AMPLIFICACION EN CASCADA

Receptor
Una molécula proteico
de hormona

Cada receptor proteico activado, puede activar


muchas moléculas de proteínas Gs, cada una
de las cuales libera una subunidad alfa, que
puede activar una molécula de adenilato ciclasa Subunidad alfa
Amplificación de proteína Gs
por un período prolongado.

Adenilato ciclasa
activa

Amplificación

Cada molécula de adenilato ciclasa,


genera muchas moléculas de AMPc. AMPc

Las moléculas de AMPc


activan la Proteína quinasa A Proteína quinasa A

Cada molécula de Proteína quinasa A, Amplificación


puede fosforilar y por lo tanto activar
muchas moléculas de enzimas X

Enzima X

Amplificación
Cada molécula de enzima X
produce muchas moléculas
de producto
Productos de
la enzima X

Adaptado de Matheus, “Biochemistry”, The Benjamin, 1990.


CICLO DEL FOSFATIDIL INOSITOL BISFOSFATO

(*)

PL C
IP3 asa

Ciclo del Fosfaditil Inositol Bifosfato (PIP2 ):


Cuando una hormona (H) se une a un receptor (R) en la membrana plasmática, se inicia una cascada de acontecimientos
por la cual una proteína G activa a la fosfolipasa C (PLC). Esta enzima hidroliza al PIP2 para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3)
y 1,2-diacilglicerol (DG). El IP3 se une entonces a un receptor del retículo endoplasmático, induciendo la apertura de un canal
de calcio. Los iones Ca2+ así liberados al citosol intervienen en el control de numerosos procesos biológicos. El DG y el calcio
activan la proteína quinasa C (PKC). La PKC fosforila proteínas que participan en mecanismos de crecimiento y diferenciación.
La fosfatasa del IP3 (IP3 asa), una proteína situada en la membrana plasmática, convierte el IP3 en inositol 1,4-bisfosfato
(IP2), finalizando la transmisión de la señal. Por último, la hidrólisis del IP2 produce inositol 1-fosfato (IP), que es convertido
en inositol e incorporado en otra molécula de PIP2.

Adaptado de Rawn J., “Bioquímica”. Ed. Patterson (1989)


ESTRUCTURA DEL RECEPTOR DE INSULINA

+
H3N NH3+

-
MEDIO
EXTRACELULAR -S-S-
Dominio
rico en
cisteína

Cadenas a

-
OOC- -COO-
S-
-S-

-S-
S-

+
H3N- -NH3+

Membrana
CITOSOL plasmática

Dominio de
Cadenas b tirosina quinasa
-

-
OOC COO-

El receptor de insulina está formado por dos cadenas a y dos cadenas b.


El sitio de unión a la insulina está ubicado sobre el medio extracelular de la
membrana plasmática, y el dominio de la tirosina quinasa está del lado
citosólico.

Adaptado de Stryer L., “Bioquímica””, 4º edición, Ed Reverté, 1995.


ACTIVACION POR AUTOFOSFORILACION DE TIROSINA
QUINASA CORRESPONDIENTE AL RECEPTOR DE INSULINA

Insulina

Receptor de
MEDIO insulina
EXTRACELULAR
Membrana plasmática

CITOSOL
La actividad catalítica se inicia por
la unión de insulina
Dominio de tirosina
quinasa
ATP

ADP

Actividad catalítica aumentada en


forma independiente de la union de
P - -P Insulina

- -P
P

Adaptado de Stryer L., “Bioquímica””, 4º edición, Ed Reverté, 1995.


MECANISMO DE ACCION DE LA INSULINA

Glucosa

ras
P-tyr tyr-P
raf SOS
Grb 2
P- MEKK -P
PLC

GPI IPG + DAG


P- MEK -P P- IRS-1 -P

GLUT 4

P- MAPK -P Proteína
PI-3K Fosfatasa

Fosforilación de Factores
de Transcripción PIP3 PIP2 Síntesis de Síntesis de
Lípidos Glucógeno

Transporte a
membrana
PKB

Al unirse la hormona, el receptor de insulina se autofosforila en tirosina al activarse una tirosina quinasa
propia del receptor. El receptor activo fosforila sustratos intracelulares, como la proteína IRS-1, que activa
a la fosfoinositol-3 quinasa (PI-3K) para inducir el reclutamiento de transportadores GLUT 4 y también
activar la síntesis de glucógeno. Además la proteína IRS-1 se asocia a la proteína Grb 2 que activa la
cascada de la Ras-MAPK, que regula la transcripción del ADN.
Abreviaturas: IRS-1: sustrato 1 del receptor de insulina; MAPK: MAP quinasa (proteína quinasa activada
por mitógeno); MEK: MAP quinasa quinasa; GPI: glucosil fosfatidil inositol; PLC: fosfolipasa C; IPG: inositol-
glicano fosfato; DAG: Diacilglicerol; PIP2: Fosfatidil Inositol Bisfosfato; PIP3: Fosfatidil Inositol Trifosfato;
PKB: Proteína quinasa B.
Adaptado de Devlin TM, “Biochemistry”, 5th edition, A John Wiley and Sons Eds, 2002.
HORMONAS CON RECEPTORES INTRACELULARES

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS

Hormona

Receptores
inactivos

ADN
Receptores
activados ARNm
(dímero)

Activación de
transcripción

Núcleo Síntesis
de proteína

Citosol
Citoplasma Proteína

Adaptado de Blanco A., “Química Biológica”, Ed. El Ateneo, 1993.


MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Hormona

ADN

ADN

ARNm
Transcripción
inactiva

Activación de
transcripción

Núcleo Síntesis
de proteína

Citosol Proteína
Citoplasma

Adaptado de Blanco A., “Química Biológica”, Ed. El Ateneo, 1993.

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