HIPOFIZA SAU GLANDA PITUITAR (Hypophysis; Glandula pituitaria)
CONSIDERAIUNI GENERALE Hipofiza este o gland complex i extrem de important. Ea este legat pe de o parte de hipotalamus, mpreun cu care formeaz sistemul hipotalamo-hipofizar, iar pe de alt parte stabilete legturi funcionale cu aproape toate celelalte glande endocrine. Situaie. Hipofiza este legat de diencefal prin intermediul tulpinei hipofizei. Glanda este aezat n fosa hipofizar a eii turceti (de pe faa superioar, endocranian a corpului osului sfenoid) i este acoperit de diafragma eii, formaiune ce aparine durei mater. Diafragma eii prezint un mic orificiu traversat de tulpina hipofizei.
A. 1. Infundibulul creierului; 2. Rdcina cavitii bucale;
B.
4
C.
D. 3. Ductul cranio faringian (punga lui Ratkhe);
E.
F. 4. Cavitate central; 5. Neurohipofiza; 6. Lumen rezidual; 7. Adenohipofiza; 8. Lob intermediar; 9. Ventriculul al III-lea.
Fig. 1. Dezvoltarea embriologic a glandei hipofize.
5
Tulpina hipofizei asigur legtura anatomic dintre hipotalamus i hipofiz. Ea este alctuit din dou componente: infundibulul, o prelungire nervoas a hipotalamusului, strbtut de fasciculele nervoase hipotatamo- neurohipofizare i prelungirea cranial din poriunea infundibular a adenohipofizei. Aceasta din urm strbate orificiul de pe diafragma eii i se aplic pe partea anterioar a infundibulului. Forma. Hipofiza are form elipsoidal, cu axul mare transversal. Diviziune. Hipofiza este format din doi lobi: anterior i posterior, fiecare cu origine, structur i funciune diferit. Lobul anterior sau adenohipofiza (Lobus anterior; Adenohypophysis). Are origine ectoblastic, din plafonul stomodeului i structur glandular. El reprezint cea mai mare parte din gland (circa dou treimi) i cuprinde n concavitatea Iui orientat posterior, lobul nervos al hipofizei. Lobul anterior este alctuit la rndul su din trei poriuni: Poriunea distal (Pars distalis), cea mai voluminoas; este situat anterior. Poriunea intermediar (Pars intermedia), redus ca volum, este aezat napoia precedentei, ntre aceasta i lobul posterior al hipofizei. Poriunea infundibular (Pars infundibularis), o mic prelungire ascendent situat n fosa hipofizar i care trimite - cum s-a menionat anterior - o prelungire ce se ataeaz infundibulului hipotalamic. Lobul posterior sau neurohipofiza (Lobus posterior: Neurohypophysis). Are origine diencefalic i structur nervoas. Culoare. Consisten. Lobul anterior are culoare brun - roiatic i consisten relativ ferm. Lobul posterior are culoare cenuie i o consisten mai moale, friabil. Dimensiuni. Hipofiza are mrimea unui bob de fasole, cu greutatea de 0,50,8 g. Diametrul transversal are 12 - 15 mm, cel sagital 10 - 12 mm, iar cel vertical 5 - 8 mm. 6
Hipofiza faringian sau poriunea faringian a hipofizei (Pars pharyngea). Este o formaiune inconstant situat n grosimea mucoasei ce acoper bolta faringelui, reprezint un rest din esutul adenohipofizar. Are lungimea de 4 - 7 mm i grosimea de circa 1 mm.
Raporturile glandei se realizeaz prin intermediul durei mater i a pereilor osoi ai fosei hipofizare. Dura mater, care formeaz diafragma eii, trimite n fos o prelungire care cptuete pereii acesteia, inclusiv peretele lateral, unde ea separ glanda de sinusul cavernos. In interiorul fosei, hipofiza este nvelit de esut conjunctiv n care se gsete un plex venos. In grosimea diafragmei eii trec sinusurile intercavernoase. In jos glanda rspunde, prin intermediul planeului fosei hipofizare sinusurilor sfenoidale i cavitii nazale. In sus rspunde, prin diafragma eii, unor formaiuni hipotalamice, n principal chiasmei optice; compresiunea acesteia prin tumori ale hipofizei afecteaz fibrele optice ncruciate, si dau hemianopsia frecvent bilateral. Alte raporturi se realizeaz cu cisternele subarahnoidiene (chiasmatic i interpeduncular), cu cercul arterial al creierului (poligonul Willis), cu tuber cinereum i corpii mamilari. Lateral se gsesc sinusurile cavernoase ale durei mater i elementele coninute de acestea: artera carotid intern (nconjurat de fibrele nervoase ale plexului carotic) i nervul abducens, situai n interiorul sinusului; respectiv nervii oculomotor, trohlear i oftalmic, situai n peretele lateral al sinusului, nainte cu cavitatea nazal si napoi cu dosul eii n care neurohipofiza sap o mic excavaie; prin intermediul dosului eii are raporturi cu bulbul i cu puntea. STRUCTURA HIPOFIZEI Adenohipofiza este de natur epitelial: Poriunea distal a lobului anterior este nvelit de o capsul fibroas proprie, de origine dural, care trimite n interior septe incomplete. Parenchimul conine cordoane de celule epiteliale anastomozate ntre ele. Celulele prezint o mare varietate de tipuri care se deosebesc ntre ele pe baza afinitii granulaiilor lor intracelulare pentru diferii colorani (cromofobe i cromofile, acestea din urm submprindu- se la rndul lor n eozinofile i bazofile); majoritatea acestor celule au rolul de a elabora hormonii antehipofizari. Se mai ntlnesc foliculi plini cu material coloidiform, numeroase capilare sinusoidale i o reea fin de reticulin. Nu conine fibre nervoase, reglarea ei fcndu-se pe cale umoral; 8
Poriunea intermediar este dezvoltat la unele animale. Ea este format dintr- o ptur subire de celule i din mici caviti chistice care conin un coloid; Poriunea infundibular are o strom bogat, celulele dispuse n cordoane sunt mai puin difereniate ca n poriunea distal, aici se gsesc numeroase capilare. Neurohipofiza este format din fibrele nervoase amielinice ale tractului hipotalamo - hipofizar i din celule nevroglice difereniate, numite pituicite. Neurohipoliza conine multe vase sanguine i capilare, la acestea din urm terminndu-se numeroase fibre nervoase. Neurohipofiza nu conine neuroni.
VASE I NERVI Arterele vin din cele dou carotide interne i din cercul arterial al encefalului. Ele sunt arterele hipofizare superioare (A. hypophysialis superior) , destinate mai ales infundibulului hipotalamic i poriunii distale a glandei i arterele hipofizare inferioare (A. hypophysialis inferior), cu cte o ramur medial i alta lateral, destinate mai ales lobului posterior. Arteriolele tuberului cinereum i ale infundibulului se termin cu glomeruli capilari organizai n jurul neuronilor tuberali ai hipotalamusului. Sngele din glomeruli este drenat de vasele portale lungi care se termin la rndul lor prin capilarele sinusoidale din jurul celulelor secretorii ale adenohipofizei i vasele portale scurte care realizeaz legturi ntre poriunea distal a adenohipofizei i arterele hipofizare inferioare. Vasele portale sunt vene care nasc deci dintr-un sistem de capilare (glomerulii capilari) situai n hipotalamus i se termin n adenohipofiz printr-un alt sistem de capilare (capilarele sinusoidale). Ele vehiculeaz n acest fel, din neuronii parvocelulari ai hipotalamusului factorii de eliberare" (hormones releasing factors), care reprezint neurosecreia neuronilor menionai. Factorii de eliberare stimuleaz activitatea secretorie a poriunii distale a adenohipofizei, lipsit de terminaii nervoase i implicit de reglare nervoas. Sistemul vaselor portale a fost descris de Popa cu Fielding, dar ei au 9
considerat c circulaia sanguin n acest sistem se face ascendent, de la hipofiz la hipotalamus. Unele cercetri noi reactualizeaz concepia lui Popa i Fielding, admindu- se sensul dublu al circulaiei, adic att reglarea hipotalamo- adenohipofizar, ct i cea adenohipofizo- hipotalamic. Venele hipofizei sunt scurte. Ele formeaz un plex venos n esutul fibros periglandular. De aici sngele se vars n sinusul cavernos (Sinus cavernosus) i n cele dou sinusuri intercavernoase (Sinus intercavernosus).
12
Fig. 3. Sistemul portal hipotalamo hipofizar. 1. Infundibul; 2. Plexul primar al sistemului port hipotalamo hipofizar; 3. Vene hipofizare; 4. Neurohipofiza; 5. Artera hipofizar posterioar; 6. Vena hipofizar anterioar; 7. Plexul secundar al sistemului port hipotalamo hipofizar; 8. Vena hipofizar; 9. Adenohipofiza; 10. Vene portale hipofizare; 11. Artera hipofizar superioar; 12. Hipotalamus.
10
Limfatice hipofizare nu au fost descrise. Nervii sunt de natur simpatic. Ei sunt reprezentai de fibre postaganglionare din ganglionul cervical superior (Ganglion cervicale superius), care se organizeaz de-a lungul carotidei interne, formnd plexul carotidian intern (Plexus caroticus internus). De aici se continu cu plexurile perivasculare ale arterelor hipofizare i ptrund n ambii lobi ai hipofizei. Aceste fibre nervoase sunt vasomotorii. Anatomie aplicat. Adenohipofiz elaboreaz mai muli hormoni, activitatea ei fiind stimulat, dup cum s-a mai menionat, de ctre factorii de eliberare ai hipotalamusului. Hormonii adenohipofizei sunt: hormonul somatotrop (STH), care activeaz creterea organismului; hormonul adrenocorticotrop (ACTH), care activeaz secreia corticosuprarenalei; hormonul tireotrop (TSH), care stimuleaz secreia tiroidian; hormonul foliculinostimulant (FSH), care produce la femeie maturata foliculului ovarian, iar la brbat spermatogeneza; hormonul luteinizant (LH), care declaneaz ovulaia i formarea corpului galben; hormonul stimulant al celulelor interstiiale (ICSH), care activeaz la brbat glanda interstiial a testiculelor; hormonul luteotrop (LTH), care stimuleaz creterea glandei mamare n timpul sarcinii i declaneaz dup natere secreia lactat; hormonul melanostimulator (MSH), care determin funcia melanocitelor i pigmentarea pielii. Neurohipofiza nu secret hormoni. Ea stocheaz i elaboreaz neurohormonii hipotalamici: vasopresina (antidiuretina sau hormonul antidiuretic hipofizar) cu rol n reglarea reabsorbiei apei la nivelul tubilor uriniferi i oxitocina care determin contracia musculaturii netede, dar mai ales a miometrului i a muchilor ductelor galactofore. Insuficiena global a hipofizei (sindromul Sheehan - Simonds) apare n tumorile hipofizei i afecteaz toate funciile stimulatoare ale acesteia. In acest caz se face tratament cu hormoni de substituie, asociai eventual cu hipofizectomia. Gigantismul se produce prin hipersecreia de STH, nainte de pubertate. Scheletul i unele viscere cresc mult, iar bolnavii depesc 2 m; 11
sunt bradipsihici si mor, deobicei, nainte de vrsta adult. Acromegalia este dat tot de hipersecreia STH, dar la aduli; ca urmare, cresc oasele extremitilor i oasele late ale craniului. Nanismul hipofizar este dat de hiposecreia STH n perioada copilriei. Indivizii respectivi rmn pitici, cu hipoevoluie sexual i cu un uor infantilism n comportament. Diabetul insipid se produce n caz de lezare a neurohipofizei sau/i a hipotalamusului; se caracterizaz printr - o diurez de 510, sau chiar de 20l n 24 ore, cu deshidratarea bolnavului. Hipofizectomia reduce diurez. Explorare. Ci de acces. Tumorile adenohipofizei sunt mari i erodeaz fosa hipofizar. In hipopituitarism fosa hipofizar se micoreaz. Modificrile produse ntr-un sens sau altul se pot depista radiologic datorit modificrilor pe care le sufer i fosa hipofizar. Tumorile hipofizei comprim vasele cercului arterial al creierului, astfel c angiografia executat la acest nivel poate evidenia modificrile vasculare. Cile de acces pentru executarea hipofizectomiei sunt: craniotomia transfrontal i mai rar, cea transnazal.
12
PATOLOGIA GLANDEI HIPOFIZARE Clasificarea WHO (OMS) a tumorilor hipofizare 1. Adenomul hipofizar 2. Carcinomul hipofizar 3. Craniofaringiomul
Tipul adenomului Secreia Coloraia Patologie Procentul de hormon Adenom lactotrofic sau prolactinom secret prolactin acidofil galactoree, hipogonadism, amenoree, sterilitate i impoten 30% Adenom somatotropic secret hormonal de cretere (STH) acidofil acromegalie, gigantism 15% Adenom corticotropic secret adenocorticotrop (ACTH) i promelanocortin (POMC) bazofil sindrom Cushing 10% Adenom gonadotropic secret hormonul luteinizant (LH), foliculinostimulant (FSH) i subunitile lor bazofil de obicei nu determin simptome 10% Adenom tireotropic secret hormonal tireotrop (TSH) bazofil ocazional, hipertiroidism; de obicei nu determin simptom mai mic dect 1% 13
Fig. 4. Glanda hipofiza si structurile invecinate. Piesa de disectie.
14
CORPUL PINEAL (Corpus pinealis) CONSIDERAIUNI GENERALE Corpul pineal, glanda pineal sau epifiza se gsete n neurocraniu, repauznd n depresiunea dintre cei doi coliculi superiori ai tectumului mezencefalic. Situaia corpului pineal relev dependena lui la diencefal. El apare embriologic ca o evaginaie a plafonului ventriculului III. Corpul pineal contribuie de altfel la alctuirea epitalamusului, parte component a diencefalului. Form. Corpul pineal este conic sau piriform, cu vrful orientat postero- inferior; baza prezint o excavaie numit recesul pineal (Recessus pinealis) i privete nainte, n ventriculul III. Culoarea este gri-roiatic. Consistena. Este moale i friabil. Dimensiuni. Are lungimea de 810 mm i greutatea de aproximativ 150 mg; atinge maxima evoluie la vrsta de 5 ani. Dup vrsta de 7 ani involueaz, dar persist totui n tot timpul vieii. Mijloace de fixare. Baza corpului pineal este fixat prin prelungiri, numite pedunculi (Habenulae), la talamus, la comisura interhabenular i la comisura posterioar a diencefalului. Un mijloc important de fixare este pia mater, care nvelete corpul pineal. Raporturi. Raporturile corpului pineal sunt determinate de situaia lui, ntre cei doi coliculi superiori ai tectumului mezencefalic. El se afl dedesubtul spleniului corpului calos i napoia talamusului, nconjurat de traveele conjunctive ale spaiului subarahnoidian al cisternei cerebeloase superioare; contribuie prin baz la delimitarea peretelui posterior al ventriculului III. Structura. Are origine i structur nervoas. El prezint la periferie o capsul de proveniena pial, iar in interior o serie de septe conjunctivo - vasculare dependente de acest nveli. Septele delimiteaz lobulii. Stroma este alctuit de o reea de reticulin i din celule gliale. 15
Parenchimul conine pinealocite i celule gliale. Se mai ntlnesc neuroni simpatici, fibre simpatice i fascicule nervoase care strbat pe- dunculii epifizei i o leag cu alte formaiuni diencefalice. Corpul pineal conine numeroase capilare sinusoide. La btrni el conine i concreiuni calcare, numite nisip cerebral" sau acervuli". Vase i nervi. Vascularizaia este asigurat de plexul coroidian al ventriculului III (Rr. choroidei ventriculi tertii). Nervii sunt reprezentai de fibrele simpatice postganglionare din ganglionul cervical superior(Ganglion cervicale superius). Anatomie aplicat. Urmriduse filogenetic, funciile epifizei sau modificat radical, n timp ce la reptile este nc un organ senzorial numit ochi pineal, Ia mamifere i la om de acum ca un organ neuroendocrin. coala romneasc de endocrinologie (Parhon, Milcu) are n aceast direcie contribuii remarcabile. Epifiza este antagonist adenohipofizei, inhibnd dezvoltarea gonadelor prin serotonina secretat de ea, distrugerea epifizei determin precocitate sexual. Epifiza produce (la vertebratele inferioare) melatonina si vasotocina cu rol n depigmentarea (decolorarea) pielii, deci un rol de asemenea antagonist adenohipofizei, au efect de inducere a somnului si efecte antigonadotrope. Epifiza particip n metabolismul mineral i n cel al glucidelor. Milcu a reuit s extrag din epifiz o substan cu efect asemntor insulinei (deci cu rol hipoglicemiant) numita pinealin, iar prin epifizectomie a realizat hiperglicemia (sindromul paradiabetic pineal").
16
Fig. 5. Seciune antero- posterioara prin encefal.(dup Sinelnikov, 2010).
Fig. 6. Seciune transversala prin encefal.(dup Sinelnikov, 2010). 17
Tumorile regiunii pineale reprezint la copil 3-8 % din totalitatea tumorilor intracraniene (Hoffman, 1984), iar la adult 0,4-1% in rile occidentale, pn la 5% n Japonia (Sano, 1987). Situarea lor profund, ngropate sub emisferele cerebrale, n contact cu cile de scurgere ale LCR i cu trunchiul cerebral stau la originea simptomatologiei i a multiplelor ci descrise n vederea exerezei lor. n ceea ce privete fiziologia glandei i, mai ales, clasificarea, diagnosticul si prognosticul diferitelor variante histologice s-au fcut progrese mari datorate in mod special imunocitochimiei i dozajului marcherilor tumorali. Cu toate acestea ns, progresul tehnicilor chirurgicale i biologice strategia terapeutic rmn discutate. Rappel anatomic (Moreau, 1983) Limite: 1.nainte: poriunea posterioara i baza ventriculului 3 situate ntre cei doi nuclei talamici, se prelungesc prin apeductul mezencefalului; 2. n sus: splenium-ul corpului calos ader la fornix ai crui pilieri posteriori se ndeparteaz delimitnd un triunghi pentru valul coroidian superior ntins deasupra ventriculului 3; 3. napoi: splenium-ul corpului calos, vrful incizurii tentoriale, vermisul superior nchiznd regiunea; 4. n jos: lama tectala cu cei 4 coliculi; 5. lateral: extremitatea posterioar a talamusului unde pulvinarul acoper coliculii. B. Coninut: 1. glanda pineal sau epifiza, de form conic, msurnd in jur de 10 mm/5 mm, situat n partea posterioar a celui de al 3-lea ventricul, sub valul coroidian superior, deasupra comisurii albe posterioare i a coliculilor superiori. 2. cisterna cvadrigeminal: prelungete napoi cisternele circum- pedunculare. 3. arterele regiunii pineale sunt ramuri din artera cerebral posterioar. Acestea sunt artere cvadrigeminale, talamo-geniculate, coroidiene postero-laterale i coroidiene postero-mediane. Acestea din urma sunt cele mai apropiate de glanda pineala i care se rsucesc nainte de a penetra pnza coroidiana superioar napoia venelor cerebrale interne. Ele dau artera pineala care vascularizeaz glanda. Toate aceste artere se anastomozeaz ntre ele. Ramurile arterei cerebeloase superioare se gsesc de asemenea n aceast regiune. 4. sistemul venos este reprezentat de ampula lui Galien sau vena mare cerebral care formeaz cu afluenii si o reea vascular dens deasupra glandei pineale i a lamei tectale. Nscut prin unirea celor dou 18
vene cerebrale interne, vena mare cerebral, dup un traiect mai mult sau mai puin lung sub splenium, se vars n sinusul drept la jonciunea falco- tentorial. Primete numeroi aflueni care se dreneaz n vena cerebral mare sau n venele cerebrale interne. Vene principale sunt venele bazale ale lui Rosenthal, pericaloase posterioare, occipitale interne, precentrale i cerebeloase superioare. Rappel fiziologic. Glanda pineala este un organ neuroendocrin care elaboreaz secreii proteice, catecolamine i mai ales melatonina care deriv din serotonin dup o dubl transformare enzimatic. Secreia de melatonin urmeaz un ritm circadian cu dou nivele plasmatice foarte joase n timpul zilei, dar care se nal la nceputul nopii pentru a atinge un nivel maxim ntre orele 1 i 4 dimineaa. Reglarea acestei activitai circadiene ar fi sub dependena unui orologiu intern situat n nucleii hipotalamici suprachiasmatici care primesc fibre retino- hipotalamice i care se ndreapta spre glanda pineala prin ci nervoase care aparin sistemului nervos central, apoi simpatic. Locul principal de aciune al melatoninei este hipotalamusul. Prin intermediul melatoninei, glanda pineala joac un rol esenial n controlul ritmurilor biologice i n adaptarea individului la condiiile de mediu. Dup exereza tumorilor pineale, un anumit numr de simptome nelegate n mod direct de chirurgie sau de topografia leziunilor, cum ar fi de exemplu hemianopsia lateral omonima sau sindromul PARINAUD (paralizia verticala a vederii) au fost descrise n mod inconstant i tardiv. Aceste simptome, dintre care cele mai tipice sunt migrenele, cefaleele orbitare unilaterale cu lcrimare, tulburrile cu lcrimare, tulburrile umorale (depresie sau anxietate) au fost regrupate de noi sub termenul de sindromul de pinealectomie i se regsesc la pacienii al cror nivel de melatonin este prbuit (cum i poate fi de altfel n sindroamele depresive i algiile vasculare ale feei). Anatomopatologie. Diferitele clasificri histologice disting trei mari grupe de tumori ale regiunii pineale: - tumorile germinale; - tumorile specifice ale parenchimului pineal: pinealocitom i pinealoblastom; - tumorile nespecifice ale parenchimului pineal. A.Tumorile germinale primitive ale sistemului nervos central se ntlnesc n mod esenial n regiunile supra- selar si epifizar. n aceasta din ultima locaie, ele constituie 50% dintre tumorile regiunii pineale (2O % 4O % n Occident, 45 % n Japonia) (OI, 1992). Este o tumor mai ales a copilului i a adolescentului de sex masculin. ase tipuri histologice derivate din 19
celulele germinale primitive corespunznd unui stadiu diferit de dezvoltare embrionar, cu malignitate crescut pot fi descrise (HOROWITZ, 1991): 1. teratom matur sau benign, germinom, teratom imatur sau malign, carcinom embrionar, tumora a sinusului endodermic, coriocarcinom. Aceste diferite contingente tisulare pot s se asocieze n mod variabil n aceeai tumor i pot fi responsabile de secreia de markeri tumorali. B. Tumorile specifice ale parenchimului pineal se dezvolt pornind de la pinealocite si reprezint 2O % din tumorile pineale (28 % n Europa , 5 % n Japonia) (SANO, 1987); se ntlnesc cu aceeai frecven la ambele sexe i se divid n pinealocitoame i pinealoblastoame. Au fost propuse mai multe clasificri avnd la baza markeri morfologici ultra-structurali i histochimici de natur ai unei celule tumorale. Identificarea caracterelor histologice este important pentru prognostic. Clasificarea OMS distinge 4 grade histologice, gradul IV corespunznd pinealoblastomului (RUBINSTEIN, 1981). Bazat pe potenialul pinealocitelor de a se diferenia n sens glial, neuronal sau neurosenzorial, mparte pinealocitoamele n pinealocitoame pure (maligne) cu difereniere neuronal i astrocitar (benign sau malign) sau numai cu difereniere neuronal (benign). Pinealoblastoamele, toate maligne, sunt descrise ca pure, cu difereniere pinealocitar, cu difereniere retinoblastomatoas. Mai recent, criteriile de benignitate ale unei tumori pinealocitare au fost regsite bazndu-se pe bogia n caractere neuro-senzoriale i/sau neuro-endocrine n microscopia electronic i n caracterele secretante n histochimie (JOUVET, 1989). C. Tumorile nespecifice ale parenchimului pineal constituie 3O % din tumorile regiunii pineale (1O, 5 % n statisticile japoneze, 35 % n alte statistici) i se gsesc cu aceeai frecven la ambele sexe (SANO, 1987). Este vorba n special de glioamele regiunii pineale, astrocitoame de diferite grade n majoritatea cazurilor, mult mai rar glioblastoamele, ependimoame oligodendroglioame, papiloame ale plexurilor coroidiene. Alte procese expansive tumorale sunt reprezentate de meningeoame i hemangiopericitoame, hemangiom pineal, tumori melanice, metastaze pineale. D. Procesele expansive netumorale sunt: chiste (chiste gliale, chiste dermoide si epidermoide (varianta unitisular a teratoamelor benigne), chistele arahnoidiene ; inflamaiile (tuberculoza, sarcoidoza); malformaii vasculare (angiom, anevrismul ampulei lui Galien) (GHARBI, 1988). Tabloul clinic Se instaleaz adesea progresiv la un interval de 4 luni n medie ntre primele semne i diagnostic. Uneori apar semnele unei hemoragii intra- tumorale (apoplexie pineala) sau n spatiile sub-arahnoidiene, dar este mai 20
rar i mai caracterizeaz coriocarcinoamele. Manifestrile clinice sunt datorate compresiunii i invadrii structurilor nvecinate n cursul dezvoltrii tumorii. A. Hipertensiunea intra-craniana prin hidrocefalie secundar compresiunii apeductului mezencefalic este cea mai frecvent manifestare clinic la copil (85 % din cazuri). B. Manifestrile neurologice sunt legate de atingerea coliculilor superiori i a regiunii pre-tectale. Sindromul Parinaud (paralizia verticalitii) mai mult sau mai puin complet este prezenta n 5O % din cazuri. Paralizia convergentei i/sau nistagmusul asociat sindromului Parinaud sau izolat sunt rare. Paraliziile de oculomotor comun (III) i/sau de abducens (VI) sunt adesea secundare hipertensiunii intra-craniene, mult mai rar secundar invadarii nucleilor mezencefalici. Amputaia cmpului vizual este excepional i relev o atingere a radiailor optice. C. Manifestrile neuro-endocrine se regsesc frecvent i justific efectuarea unui bilan endocrin pre-operator sistematic: diabet insipid prin extinderea tumoral a regiunii hipotalamo-pituitare (15 % din cazuri), pubertate precoce secundar creterii beta HCG mai specific coriocarcinomului (7 % din cazuri), insuficiena hipofizar clinic sau numai biologic, mai rar tulburri de termoreglare, de comportament alimentar, de somn prin suferin diencefalic. Asocierea tulburrilor neuro-endocrine i neuro-oftalmologice este foarte caracteristic unei leziuni pineale. D. Manifestrile neurologice sunt foarte diverse: semne cerebelo- vestibulare prin compresiunea cerebelului (20 %), semne piramidale prin atingerea capsulei interne (10%), tulburri psihice, n mod excepional tulburri senzitive prin atingere talamic, tulburri de memorie prin atingerea fornixului, sindroame extra-piramidale prin atingerea nucleilor bazali, crize comiiale, tulburri auditive prin compresiunea coliculilor inferiori sau numai modificri de potential auditiv prin atingerea precoce a trunchiului cerebral sau medie. E. Manifestri in funcie de metastazele loco-regionale (diseminare pe cale lichidian in spatiile sub-arahnoidiene n mod particular la nivel medular) sunt relativ frecvente (1O - 30 % din cazuri), dar cel mai adesea latente ; manifestri n funcie de metastazele extra-nevraxiale (uneori secundare evidenierii unei derivaii ventriculo-peritoneale) sunt mult mai rare. Toate formele maligne, n particular cele de tumori germinale sunt susceptibile pentru efectuarea unui bilan extins, n mod special rahidian i IMN.
21
Examinarea radiologic A. Radiografiile simple de craniu evideniaz uneori o calcificare a glandei pineale care impune cutarea n principiu la un copil a unei tumori pineale, dar ale crei valori descrete cu vrsta (2 % dintre calcificri apar nainte de 1O ani i 7O % dup 70 ani). B. Scanner-ul practic cu sau fr contrast face diagnosticul lezional (ZIMMERMAN, 1980). n mod obinuit este vorba de o leziune hiperdens spontan, prinznd mai mult sau mai puin contrast. Limitele mai mult sau mai puin regulate, densitatea i creterea mai mult sau mai puin omogena dup injectarea substanei de contrast, important calcificrii, existena semnelor de diseminare n spaiile sub-arahnoidiene pot numai orienta spre un tip histologic precis. Cutarea unei hidrocefalii, localizarea metastatic sau o a doua localizare (mai ales germinom) face parte din analiza tomodensitometrica. C. I.R.M. (ZEE, 1991), prin secvene diferite, injectarea de Gadolinium, seciuni n multiple planuri i angio-IRM aduce precizri anatomice asupra sediului extinderii leziunii pe structurile de vecintate, ceea ce este important pentru tehnica operatorie, n particular n alegerea cii de abord. Diagnosticul poate indica un teratom sau coriocarcinom (n funcie de secvena IRM). D. Arteriografia ncepe sa fie nlocuit de angio-IRML, dar continua s rmn necesar n cursul unei proceduri stereotaxice sau dac suspectam un meningeom, un angiom sau un anevrism al ampulei lui Galien. Existena unei hipervascularizaii, o descrcare arterial (arterele coroidiene) sau venoas (ampula lui Galien venele cerebrale interne) trimite spre o cercetare mai aprofundata, dar nu este specific. Bilanul biologic A. Markerii tumorali (SCHMIDEK, 1987). 1. Markerii tumorilor derivate din celulele germinale. Att pe plan diagnostic ct i evolutiv se impune dozarea acestora n snge sau n LCR prin radio-imunologie i n esutul tumoral prin imunocitochimie. Exist trei tipuri de markeri tumorali: beta HCG (subunitatea beta a hormonului gonadotrofic corionic) este mai specific coriocarcinomului (secretat de contingentul sincitiotrofoblastic), AFP (alfa-feto-proteina) specific tumorilor de sinus endodermic, PAL (fosfataza alcalin placentar) specific germinomului. Totodat, corelaia nu este dect relativ innd cont de frecvena formelor mixte a contingentului tisular, eventual secretant. 2. Markerii tumorilor specifice tumorilor parenchimului pineal. Acetia se cerceteaz nc. Melatonina a fost propus, dar rezultatele dozajului n 22
LCR i n snge sunt nc variabile i nespecifice. La nivel tisular, studierea enzimei de sintez a melatoninei (hidroxiindol-o-metil-transferaza ar putea fi interesant. Dozarea antigenului S (antigen prezent n mod normal n retina i n glanda pineal) n esutul tumoral i n LCR este, de asemenea, n studiu (KORF, 1989). B. Studiul citologic al LCR. Studierea celulelor tumorale este important pentru c exist o corelaie deloc neglijabil ntre pozitivitatea citologiei i diseminarea tumoral n spaiile sub-arahnoidiene.
Tratament A. Metode 1. Tratament chirurgical : principalele ci de abord (PENDL, 1985). De la prima tentativ de exerez a lui HORSLEY n 1905, au fost descrise diferite ci de abord chirurgical: - calea interemisferic trans-caloasa posterioar a lui DANDY; - calea trans-ventriculara posterioar a lui VAN WAGENEN; - calea sub-coroidiana anterioar; - calea occipitala infra-tentoriala a lui KRAUSE si STEIN; - calea trans-tentoriala a lui POPPEN modificat de JAMIESON, apoi de LAPRAS. Toate aceste metode prezint avantaje i dezavantaje legate de afectarea structurilor vasculare i nervoase din vecintate. 2. Tratarea hidrocefaliei este nc discutabil. Unii autori sunt de acord cu procedarea la o derivaie nainte de intervenie pentru a facilita gestul, mai ales dac ea se realizeaz pe cale sub-occipitala trans- tentoriala; alii o prefer numai n cazul unei complicaii hidraulice acute sub-occipitale trans-tentoriale pentru a minimiza riscurile diseminrii maligne. Se utilizeaz o valva cu presiune variabil. 3. Biopsia. Se face in scop diagnostic i nu terapeutic, trebuie acompaniat de un tratament complementar. Este riscant pentru c exist structuri venoase n vecintate. 4. Radioterapia ( FINLAY, 1987) rmne tratamentul indispensabil al tumorilor maligne din regiunea pineal. Radiosensibilitatea este variabil, n funcie de natura histologic. Tipul de iradiere focal are o doz de 35-50 grays sau se asociaz cu o iradiere profilactic cranio-spinala de 3O-35 grays; este discutabil i trebuie s fie modulat n funcie de vrsta pacientului. n general, acest tip de iradiere se face pentru tumorile care comport un risc de diseminare loco-regionala sau la distan. Alteori acest 23
tip de iradiere este rezervat pacienilor care prezint o invadare citologic iniial a LCR-ului sau o metastaza spinal decelabila radiologic. 5. Chimioterapia (CHASTAGNER, 1990). Chimiosensibilitatea depinde de natura histologic. Au fost testai puini ageni. Cela mai bune rezultate s-au nregistrat cu Endoxan i Cis-platinum. Asociaiile de chimioterapice cele mai utilizate sunt reprezentate de protocolul 8 medicamente ntr-o zi (pinealoblastom), asocierea de VP 16 si Cis-platin sau Carboplatin (tumori germinale). Locul chimioterapiei n tumorile chimiosensibile nu este nc clar definit. n anumite cazuri ea se realizeaz dup chirurgia de exerez total sau parial. nainte de exerez se procedeaz la iradiere pentru a se reduce dimensiunile tumorii. B. Indicaii i rezultate. 1. Principii generale (EDWARDS, 1988; GHARBI, 1988;OI, 1982). In trecut, mortalitatea operatorie important n cursul interveniilor de exereza a tumorilor epififizare indica nainte de intervenie radioterapia i derivaia LCR. Astzi se cunosc mai bine tipurile histologice, complicaiile post- radioterapie mai ales la copil, astfel nct tehnicile sunt combinate i adaptate fiecrui caz n parte: chirurgie, radioterapie, chimioterapie n funcie de secreia unui marker, a unui tip histologic, a taliei tumorii i a invadarii structurilor vecine i nu n ultimul rnd, adaptate colii. 2. Argumente n favoarea chirurgiei: - necesitatea de a obine un examen histologic precis. O simpl biopsie nu permite ntotdeauna alegerea tratamentului complementar: aproape 50 % dintre leziuni sunt benigne, iar alte 50% sunt maligne, deci tratamentul complementar nu ar putea fi bine definit. - chiar n cazul unei tumori maligne posibilitatea de a reduce volumul tumoral permite o mai bun eficacitate a tratamentului complementar. 3) ameliorarea tehnicilor chirurgicale face ca exereza s fie posibil cu o mortalitate mai mica 5%. 3. n funcie de tipul histologic: tumorile germinale, carcinoamele embrionare, tumorile de sinus endodermic, coriocarcinoamele. Strategia obinuit const ntr-o intervenie mai mult sau mai puin larg urmat de o chimioterapie precednd sau urmnd o radioterapie. Recidivele locale i diseminrile loco-regionale sau la distana sunt frecvente (3O 40 % din cazuri). Durata de via post intervenie pe glanda pineal este de pn la 5 ani.
Concluzii. Tratamentul tumorilor regiunii pineale este complex. Au fost propuse mai multe strategii, dar toate trebuie s fie interdisciplinare. Prognosticul depinde n mod esenial de tipul histologic al leziunii. 24
Material i metod
Deoarece glandele hipofiza si epifiza sunt foarte greu de abordat i/sau de preparat i de conservat n cursul diseciei anatomice, noi am procedat la observarea lor prin mijloace imagistice. n acest sens, am urmrit mai muli pacieni care s-au investigat imagistic la Centrul de radiologie si imagistica medicala Telescan din Timioara pentru confirmarea diagnosticului ; majoritatea s-au prezentat pentru examinarea glandei hipofize i/sau a craniului, dar i pentru ale altor organe, examen n cursul cruia s-au depistat leziuni la nivelul acestor structuri anatomice. Dintre aceste cazuri, noi le-am ales pe cele mai reprezentative ca imagini i, respectiv, patologie. Aparatul cu care s-au efectuat scanrile este un produs GE Healthcare 1,5 T de ultim generaie care permite obinerea unor imagini de mare rezoluie.
25
Rezultate i discuii
Rezonana magnetic nuclear RMN au imagistic prin rezonana magnetic (IRM) este o tehnic neinvaziv ce permite scanarea corpului uman prin introducerea sa n interiorul unui magnet. Tehnica IRM este o procedur ce nu folosete radiaia X, ci folosete proprietile protonilor de hidrogen (H+) din corpul omenesc, care este format n proporie de peste 90% din apa. Rezonana reprezint schimbul de energie intre dou sisteme ce oscileaz cu aceeai frecven. Undele utilizate sunt unde de radiofrecven (RF cu intensitate cuprins ntre i 100MHz). Trebuie subliniat nc de la nceput faptul c n acest cmp magnetic nu pot fi introduse metale sau alte dispozitive feromagnetice ce ar putea fi atrase in interiorul tubului. Este vorba de o tehnic de secional multiplanar care prezint capacitatea de a achiziiona imagini 2D n oricare din cele trei planuri fundamentale (axial, sagital, coronal), oblice sau imagini tridimensionale 3D, cu un contrast optim intertisular. Magnetul superconductibil, trebuie rcit cu heliu i este de regul de mare intensitate, intensitate care poate varia cel mai frecvent pentru uzul clinic ntre 0,5 si 3 tesla. Exist i magnei destinai cercetrii n care se pot introduce animale mici sau mostre de material biologic care pot ajunge pn la intensiti de 11 - 13 T. Magnetul este ntotdeauna activ, "puterea" sa fiind foarte mare, putnd atrage o cheie din fier masiv de 25 cm de la o distana mai mare de 7 m. Din aceast cauz, orice obiect (chiar si de uz medical, cum ar fi: stetoscopul, butelia de oxigen, brancardul, etc.) aflat n raza de aciune a magnetului poate deveni un adevrat proiectil. Pe msura ce intensitatea magnetului crete, imaginile devin "mai bune", crescnd rezoluia spaial, iar secvenele devin mai scurte. Exist ns i dezavantaje, la cmpuri de intensitate mai mare, tehnicile de achiziie sunt puternic influenate de artefacte; cele mai mici anomalii putnd s duc la compromiterea total a unei serii achiziionate. Echilibrul ntre avantajele unui cmp "mare" i dezavantajele acestuia s-au stabilit la 1,5 T. La aceast intensitate se pot obine imagini foarte bune, cu o rezoluie spaiala ce poate scdea sub 1mm, fr deteriorarea imaginilor i fr artefacte. Practic, pacientul este introdus ntr-un cmp magnetic de intensitate crescut ce aliniaz toi protonii din organism pe aceeai direcie. Alinierea protonilor n cmp magnetic se face paralel cu cmpul magnetic principal sau antiparalel cu el. Alinierea paralela corespunde unui nivel minim 26
energetic, iar cea antiparalel unui nivel maxim. Protonii aliniai nu se vor afla ns n repaus, ci ntr-o micare permanent de precesie asimilat cu micarea titirezului in jurul unui ax imaginar. Pentru fiecare grup de secvene, caracteristicile tisulare ale diferitelor structuri din organism se vor exprima printr-un semnal mai intens sau mai puin intens (mai alb - hipersemnal sau mai negru - hiposemnal). Exist esuturi foarte bogate n protoni - H+ (apa) i esuturi foarte srace in H+ (corticala osoasa).
Tomografie Computerizata (TC)
Tomografia computerizat (TC) este o tehnic de investigaie medical care folosete razele X pentru a crea imagini detaliate ale structurilor din interiorul organismului. Tomografia computerizata (TC) este folosit pentru a investiga diferite pri ale corpului : torace, abdomen, pelvis, membre. Prin tomografie computerizata (TC) se pot realiza imagini ale organelor interne : ficat, pancreas, intestine, rinichi, glande suprarenale, plmni, inima. De asemenea, tomografia computerizata (TC) poate oferi informaii asupra vaselor sanguine, scheletului. n timpul examinrii prin tomografie computerizat (TC) pacientul st ntins pe o suprafa plan (masa). Acest suport, mpreuna cu pacientul, ptrunde printr-un cilindru al sistemului de scanare. Scanerul trimite pulsuri de raze X spre zona corpului care trebuie investigata. O parte a aparatului este mobil, putnd fi obinute imagini din mai multe poziii. n timpul scanrii se poate folosi i fluoroscopia, metoda ce foloseste un fascicul stabil de raze X, pentru a vizualiza motilitatea i aspectul diferitelor pri ale organismului. Imaginile pot fi stocate i salvate n form electronic. Se poate utiliza o substan de contrast (pe baza de iod) pentru a vizualiza mai clar structurile organismului. Substana de contrast poate fi administrat intravenos (IV), oral sau poate fi introdus n diverse alte pari ale organismului (de exemplu, n rect). Imaginile pot fi realizate nainte i/sau dup administrarea substanei de contrast. Tomografia computerizat (TC) este contraindicat n timpul sarcinii. De asemenea este necesar o atenie deosebit n cazul femeilor care alpteaz. Pot aprea senzaii de grea, vom, alergie sau interaciuni cu alte medicamente, datorate folosirii substanei de contrast. Medicul trebuie informat asupra numrului de examinarii anterioare cu raze X, dac exist stri patologice ale inimii, glandei tiroide, plmnilor, sistemului renal.
27
Din punct de vedere imagistic, la IRM si CT am urmrit urmtoarele aspecte ale glandelor hipofiza i epifiza si le-am corelat cu datele anatomice: - mrime; - configuraie; - densitate; - margini; - structuri paraselare. Glanda hipofiza msoar n nlime, n seciune sagital ntre 2 7 mm. Aceste valori prezint variaii fiziologice: n timpul sarcinii ajunge pn la 12 mm. La pubertate ajunge pn la 10 mm la fete i 8 mm la biei, cunoscndu-se faptul c aceasta este perioada de maxim cretere i dezvoltare a organismului i ca atare, hipofiza creste n volum i n dimensiuni, secretnd STH-ul. Limea (msur transversal n plan coronal) : la femeile aflate la vrsta fertil: 12,9 mm 1,6 mm Zona hipofizar n plan coronal (nlime x lime la femeile de vrst fertil): 93 mm2 1,6 mm2 Infundibulum : trebuie s fie mai mic de 4 mm. Marginile, podeaua, perei : netede si bine definite ; Parenchimul hipofizar prezint densitate normal, omogen att nainte ct i dup administrarea de substan de contrast ; nu trebuie s conin arii circumscrise hipo sau /si hiperdense. Infundibulum este centrat i de dimensiune normal.
28
Fig. 7. Acromegalie. RMN, seciune coronal T1 cu contrast la un pacient cu o tumor pituitar secretant de STH.
Fig. 8. Acromegalie. RMN, seciune sagital la acelai pacient. 29
Fig. 9. RMN cranian. Seciune sagital. Pacient, 64 ani. Multiple leziuni subcentimetrice n hipersemnal T2 i FLAIR subcorticale fronto- temporo- parietal bilateral, parasagital frontal bilateral cu aspect de leziuni ischemice vechi. Orbite, sinusuri, mastoide de aspect normal.
Fig. 10. RMN cranian. Seciune sagital. Pacienta, 64 ani. aua turca cu dimensiuni antero- posterioare de 16 mm, cranio- caudal de 1.2 cm. Empty sella partiala. 30
Fig. 11. RMN cranian. Seciune transversal. Pacienta, 64 ani.
Fig. 12. RMN cranian. Seciune sagital. Pacient, 38 ani. Hipofiza cu dimensiuni crescute, lrgind aua turc, cu captare neomogena de contrast, datorit prezenei unui macroadenom cu dimensiuni de 1,7/1,2/ 2 cm, dezvoltat preponderent n stnga, restant dup intervenia chirurgical anterioar, ce ocup aproape ntreaga loj hipofizar i bombeaz diafragmul selar n stnga. Comparativ cu examinarea din 10 iulie 2010, volumul macroadenomului este uor crescut. Tija hipofizar deplasat spre dreapta. 31
Fig. 13. RMN cranian. Seciune coronala. Pacienta, 38 ani. Chiasma optic de aspect normal. Material de plombaj cu semnal grsos la nivelul celulelor etmoidale posterioare. Dou leziuni punctiforme localizate n substan alb frontal dreapt i temporal stnga, cu etiologie cel mai probabil ischemic. Ventriculi simetrici la linia median, de talie normal. Spaii lichidiene extracerebrale de aspect normal.
Fig. 14. RMN cranian. Seciune sagital. Pacient, 64 ani. Hipofiza se reduce la o lama de esut hipofizar ce tapeteaz fundul eii, cu dimensiuni maxime de 5 mm pe linia mediana, subiindu- se pe margine, fr prize de SDC post contrast. Tija la linia mediana. 32
Fig. 15. RMN cranian. Seciune sagital. Pacient, 65 ani.
Fig. 16. RMN cranian. Seciune coronal. Pacient, 38 ani. Ax vascular cerebral cu flux rapid. Jonciune cranio-spinal de aspect normal. Orbite i stnci temporale de aspect RM normal. ngroarea mucoasei sinusului sfenoidal dreapta. 33
Fig. 17. RMN cranian. Seciune sagitala. Pacient sex M, 35 ani. Empty sella partiala (secundara post-terapie).Post contrast n dinamic nu se evideniaz anomalii de captare la nivelul esutului restant. Tija hipofizara situat median.
Fig. 18. RMN cranian. Seciune sagital. Pacient sex M, 35 ani. Empty sella partiala (secundara post-terapie).Post contrast n dinamic nu se evideniaz anomalii de captare la nivelul esutului restant. Tija hipofizara situata median.
34
Fig. 19. IRM cranian. Seciune sagital. Pacient n vrst de 55 de ani investigata pentru surditate de transmisie i neurosenzorial. Se observ un chist de gland pineala cu dimensiuni de 1,7/1,3 cm. Ventriculi cu talie crescut, uor asimetrici la linia mediana. Spaiile lichidiene extracerebrale moderat lrgite.
Fig. 20. IRM cranian. Seciune axial. Aceeai pacient ca in figura 19. 35
Fig. 21. IRM cranian. Seciune axial. Aceeai pacient ca in figura 19.
Fig. 22. IRM cranian. Seciune sagital. Aceeai pacient ca in figura 19.
36
CT
Fig. 23. CT cranian. Seciune sagital. Pacient n vrst de 40 de ani. Se observ calcificarea pariala a glandei pineale.
Fig. 24. CT cranian. Seciune coronala. Acelai pacient ca n figura 19. Se observ calcificarea parial a glandei pineale.
37
Fig. 25. CT cranian. Seciune axiala. Acelai pacient ca in figura 19. Se observa calcificarea partiala a glandei pineale.
38
Concluzii
Dac pn n urm cu civa ani, explorarea glandelor hipofiza si epifiza se fcea n mod indirect, utiliznd teste de laborator i clinice mai puin concludente, n prezent dispunem de mijloace imagistice de RMN si CT de mare finee, n urma crora se obin imagini de o nalta rezoluie ale acestor structuri. De asemenea, aceste examinri se pot face si cu substan de contrast, pentru o mai buna evideniere a unor structuri care impun diagnosticul diferenial. Aceste tehnici sunt utilizate i n interveniile chirurgicale la nivelul glandei pituitare i a corpului pineal, cunoscnd faptul c abordarea lor chirurgical se face transsfenoidal (98%), utiliznd calea endonazal i respectiv, practicnd un volet parietal i apoi transcalos. Capul pacientului trebuie s fie corect situat n faa fasciculului aparatului radiografic permind monitorizarea n cursul interveniei. n studiul nostru am observat o prevalen a acestor tumori la sexul feminin, ca urmare a activitii hormonale mai intense dect la sexul masculin. Nu am observat nici o legtura ntre apariia acestor tumori i vrsta. Cunoaterea morfologiei acestor glande i a structurilor nvecinate permite evitarea complicaiilor n cursul interveniei chirurgicale. Alte complicaii pot interesa hipotalamusul sau/i trunchiul cerebral.
39
Bibliografie
1. Cappabianca P, Aliferi A, Thermes S, Buonamassa S & de Devitiis E., Instruments for endoscopic endonasal transsphenoidal surgery, Neurosurgery 1999 45 392396. 2. Casler J, Doolittle A & Mair E., Endoscopic surgery of the anterior skull base, Laryngoscope 2005 115 16. 3. Chastagner P, Olive-Sommelet D : La chimiothrapie des tumeurs crbrales de l'enfant. Arch Fr Pediat 47 :147-154, 1990. 4. Couldwell W.,Transsphenoidal and transcranial surgery for pituitary adenoma, Journal of Neurooncology 2004 69 237256. 5. Daud S, Hamrahian AH, Weil RJ, Hamaty M, Prayson RA, Olansky L., Acromegaly with negative pituitary MRI and no evidence of ectopic source: the role of transphenoidal pituitary exploration? Pituitary. 2009 Nov 11. 6. Edwards M, Hudgins R, Wilson CB et al., Pineal region tumors in children. J Neurosurg 68 : 689-697, 1988. 7. S Ezzat, Mechanisms of Disease: The Pathogenesis of Pituitary Tumors: Epidemiology and Classification of Pituitary Adenomas, Medecs, 2010. 8. Gharbi S., Les tumeurs de la rgion pinale. Thse de mdecine, Lyon, 1988. 9. J. Guyotat, C. Mottolese, Ph. Bret, V. Mircevski, C. Lapras, Les tumeurs de la region pineale, http://campus.neurochirurgie.fr. 10. Horowitz MB, Hall WA., Central nervous system germinomas : a review. Arch Neurol 48 : 652-657, 1991. 11. Korf HW, Bruce JA, Vistica D et al., Immunoreactive S. Antigen in cerebrospinal fluid : a marker of pineal parenchymal tumors. J Neurosurg 70 : 682-687, 1989. 12. Kovacs K, Horvath E, Vidal S., Classification of pituitary adenomas, Department of Laboratory Medicine, St. Michael's Hospital, University of Toronto, Ontario, Canada, Medecs, 2010. 13. Mampalam T.J., Tyrrell J.B., Wilson C.B., Transsphenoidal microsurgery for Cushing disease. A report of 216 cases, Ann Intern Med 109 (6): 487-93, 1988. 14. Y Niu, L Ma, Q Mao, L Wu, J Chen, Pituitary adenoma and vestibular schwannoma: Case report and review of the literature, Department of Neurosurgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan Province, China, 2010, Vol:56; Issue:4; page:281-283. 40
15. Ogawa T, Matsumoto K, Nakashima T, Okano M, Ono Y, Fukushima K, Yuuen K, Akagi H & Nishizaki K., Hypophysis surgery with or without endoscopy, Auris Nasus Larynx 2001 28 143149. 16. Oi S, Matsumoto S., Contreversy pertaining to therapeutic modalities for tumors of the pineal region : a worlwide survey of different patient populations. Child's Nerv Syst 8 : 332-336, 1992. 17. Petruson K, Jakobsson K-E, Petruson B, Lindstedt G & Bengtsson B- A. Transsphenoidal adenomectomy in Cushings disease via lateral rhinotomy approach. Surgical Neurology 1997 48 3745. 18. Jho H-D & Carrau R.,Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery: experience with 50 patients, Journal of Neurosurgery 1997 87 4451. 19. Regis J, Bouillot P, Figarella-Branger D et al., Les biopsies strotaxiques des tumeurs de la rgion pinale. Reflexions sur leur risque et leur rendement propos de 370 cas. Neurochirurgie 40 : 1-9, 1994. 20. Zee CS , Segall H, Appuzo et al : MR Imaging of pineal region neoplasms. J Comput Assist Tomogr 15 :56-63, 1991. 21. Zimmerman RA, Bilaniuk LT, Wood JH., Computed tomography of pineal, parapineal and histologically related tumors. Radiology 137 : 669-677, 1980. 22. Yeh P.J., Chen J.W., Pituitary tumors: surgical and medical management, Surg Oncol 6 (2): 67-92, 1997.