¿Proteína quinasa C en la insuficiencia cardíaca: un objetivo terapéutico?

Suresh Selvaraj Palaniyandi 1, Lihan Sun 1, Julio Cesar Batista Ferreira 1 2y Daria Mochly-Rosen1*

Departamento de química y biología de sistemas, Stanford University School of Medicine, CCSR, RM 3145A, 269 Campus
1

Drive, Stanford, CA 94305-5174, USA 2Escuela de educación física y deportes, Universidad de São Paulo, SP 05508-900, Brasil

* Autor correspondiente. Tel.: + 1 650 725 7720; fax: + 1 650 723 2253. Dirección de correo electrónico: mochly{at}stanford.edu
Recibió el 26 de septiembre de 2008; revisado 13 de diciembre de 2008; aceptó el 23 de diciembre de 2008

KEYWORDS
Proteína Quinasa C;
Insuficiencia Cardíaca;
Remodelación Cardíaca;
Hipertrofia; Fibrosis E
Inflamación
Resumen
La Insuficiencia cardíaca (IC) se ven sometidas a unos 5 millones de personas y causa
300 000 muertes anuales en los Estados Unidos. Parte integral de la patogénesis de IC es
remodelación cardíaco y los eventos que regulan son un tema intenso de señalización e
investigación. La remodelación cardíaca es la suma de las respuestas del corazón a las
causas de IC, tales como la isquemia, infarto de miocardio, volumen y sobrecarga de
presión, infección, inflamación y lesión mecánica. Estas respuestas, incluida la
hipertrofia de miocardio, fibrosis miocárdica y la inflamación, implican numerosos
cambios celulares y estructurales, en última instancia, resulta en una progresiva
disminución en el rendimiento cardíaco. Las manipulaciones farmacológicas y genéticos
de las células cardiacas, cultivadas y modelos animales de IC y el análisis de muestras
cardíacas de pacientes con IC todas son utilizadas para identificar los mecanismos
moleculares y celulares líderes a la enfermedad. Isoenzimas de Proteína quinasa C
(PKC), una familia de serine – threonine Proteína quinasa enzimas, se encontraron a
regular un número de respuestas cardíacos, incluidos los que estén asociados con la IC.
En esta revisión, se describen las isoenzimas PKC que desempeñan funciones críticas en
aspectos específicos de remodelación cardíaco y disfunción en IC.

1. Proteína quinasa C: Introducción Isoenzimas PKC se expresan en todos los

Proteína quinasa C (PKC) es un grupo de
serina – treonina estrechamente relacionados
de proteínas kinasas, clasifican como (1) los
PKCs clásicas ( , ΒI, βII, y ), el diacilglicerol
(DAG), y enzimas, dependientes del calcio
(2) el (PKCs novela , , , y ), que requieren
DAG, pero no de calcio, para la actividad y
(3) la atípicos (PKCs , ), que no son
estimulados por DAG o calcio, pero son
estimulados por otros segundos mensajeros
derivados de lípidos.
1.1 Proteína quinasa C en el miocardio
normal y enfermo
tejidos. expresión de ARNm de , , , , y
PKCs se encuentra musculo cardiaco en ratas
cultivadas. 1, 2 Expresión abundante de βI y
βIIPKC en humanos y ratas también se ha
informado de musculo cardiaco, 3 –6 mientras
que el miocardio de ratón expresa bajos
niveles de estos βPKCs.7Aún más específicos
diferencias en la expresión de , , y
También se informó de PKC. 8 Por lo tanto, la
interpretación de los estudios en animales
debe realizarse con precaución pues que de
especies a especies la variación en PKC
isoenzima expresión es considerable.
Occidental blot análisis de tejido cardíaco
humano mediante anticuerpos policlonales

"Prohibido prohibir. La libertad comienza por una prohibición."

Sorbona
(PKC- , - ΒI, - ΒII - , - ,- y - ) o anticuerpos
monoclonales (PKC- ,-µ y - ) demostrado la
presencia de estos isoenzimas en tejido
corazones humanos. 4 Este estudio también
demostró diferencias en la distribución de
isoenzimas PKC entre las aurículas y
ventrículos. Los isoenzimas dependientes de
calcio, , ΒI y βIIPKC, residen
predominantemente en el ventrículo,
Considerando que y Son PKC
principalmente expresada en las aurículas y
y PKC Se distribuye de manera en
aurículas y ventrículos.
Isoenzimas PKC participan en una variedad
de enfermedades cardíacas crónicas 9 , así
como en las lesiones cardíaca aguda y
preacondicionamiento. 10 Nosotros y otros
han demostrado que seleccione isoenzimas
PKC contribuyan a la insuficiencia cardíaca
(IC). 9, 11 –16 Isoenzima - selectiva herramientas
que se generaron en los últimos años,
incluyendo reguladores péptido
farmacológicos (figura 1) y el uso de la
manipulación genética y RNAi, demostrada
que la misma isoenzima puede mediar
diferentes en funciona aguda frente a las
enfermedades crónicas del corazón. Por
ejemplo, Activación de PKC antes para IM
es protectora, 17 mientras que en hipertensión
inducida por IC PKC la activación es
perjudicial. 15 Aquí vamos a revisar el papel
de isoenzimas PKC en remodelación
cardíaca e IC.

Figura 1 Proteína quinasa C péptido moduladores. (A) inactiva Proteína quinasa C (gris) somete
a un cambio conformational exponer tanto en el sitio de enlace de RACK y en el sitio activo
cuando diacilglicerol (DG) o PMA son elevadas. Activa Proteína quinasa C (azul) se enlaza a su
isoenzima RACK (rojo), la anclar activado cerca de su sustrato (verde). Fosforilación (P) de ese
sustrato conduce a las respuestas fisiológicas de ese isoenzima. (B) como alternativa, un péptido
que imita el sitio de enlace de RACK, pseudo-RACK ( RACK, amarillo) también puede causar
estos cambios conformational. RACK enlaza a la proteína quinasa C con una afinidad menor
que el RACK intacto y, por lo tanto, no siempre ocupan el sitio de enlace de RACK en la enzima.
Durante el tiempo que el péptido no está obligada, la enzima activada puede enlazar a su RACK
(rojo), lo que da como resultado la delimitación de la isoenzima activado cerca de su sustrato
(verde) seguido de sustrato fosforilación (P) y las respuestas fisiológicas. Este proceso es

"Prohibido prohibir. La libertad comienza por una prohibición."

Sorbona
 isoenzima específico. (C) una péptido correspondiente al encuadernación RACK sitio en proteína
quinasa C (naranja) inhibe la translocación y la función de su isoenzima correspondiente. El
péptido inhibidor de translocación enlaza al RACK y la vinculación de bloques de la isoenzima
activado para RACK. Por lo tanto, se bloquean las respuestas fisiológicas mediadas por ese
isoenzima.
2. Insuficiencia cardíaca: Introducción
IC es un síndrome clínico caracterizado por el
deterioro de la capacidad del ventrículo
izquierdo para rellenar o expulsar la sangre.
18
Actualmente, el tiempo de vida riesgo para
desarrollar IC después de la edad de 40 años
20 % para 19 hombre o mujer. La etiología
de IC es diversa e incluye isquemia,
hipertensión, miocardiopatía idiopática,
3. Hipertrofia cardíaca: respuestas
inadecuada de adaptación y
bacteriana endocarditis, defectos congénitos
cardiovasculares y enfermedades valvulares.
Sin embargo, las etiologias más comunes de
IC son coronarias arteriopatía y infarto de
miocardio (IM); 20
cada año,
aproximadamente un millón de personas
sufre de IM aguda y en el plazo de 6 años, IC
terminara alrededor de 300 000 de estos 19
pacientes.
2.1 Remodelación Cardíaca
La Remodelación cardíaca es una respuesta
temprana y progresiva del corazón a los
agravios, tales como la sobrecarga volumen y
presión, la isquemia , infección, inflamación,
lesión mecánica y estimulación por
citoquinas y enzimas. Dependiendo del
grado de pérdida células cardiacas por estos
agravios, la proliferación de fibroblastos y
secreción de colágeno, a saber la fibrosis, se
activa para mantener la forma y la estructura
del miocardio. La lesiones en la vasculatura
coronaria, estimulada por factores de estrés y
una fibrosis también como resultado cambios
en la estructura y función de los vasos
sanguíneos. Infiltración de células
inflamatorias daño continuo en el miocardio
conduce a liberación continua de citoquinas,
quimioquinas, enzimas y crecimiento de
factores que contribuyen a el proceso de
remodelación. Por lo tanto, una mejor
comprensión de los eventos celulares y base
moleculares de remodelación cardíaca,
incluida la adaptación e inadecuada
hipertrofia, perivascular y la fibrosis
intersticial, e inflamación, explica la
patogénesis de IC.
La hipertrofia cardíaca se caracteriza por un
aumento en masa y engrosamiento de la
pared debido a un aumento en la síntesis de
musculo cardiaco de tamaño y proteínas, se
asocia con mejoras de la función cardiaca. 21
Si continúa la sobrecarga cardíaca, tiene
lugar una mutación de adaptación e
hipertrofia inadecuada. Se trata de asociados
con la dilatación del ventrículo izquierdo,
una disminución de elementos en la
contracción y reducción del flujo cardiaco21
El uso de estudios de IC en trabajos
preliminares en animales y humanas
proporcionó información sobre el papel de
PKC en esta patología.
3.1 Proteína quinasa C isoenzimas en
hipertrofia del musculo cardiaco modelos
preliminares celulares
Musculo cardiaco neonatales suelen
utilizarse para estudiar la señalización de
hipertrófica. Si este modelo representa
hipertrofia del desarrollo sólos o si también
proporciona un modelo adecuado
patológicos de hipertrofia se discute. Sin
embargo, porque la remodelación cardíaca
"Prohibido prohibir. La libertad comienza por una prohibición."
Sorbona
activa muchos de los programas de
desarrollo embrionarios cardíacos, este
modelo de estudios puede proporcionar una
visión IC. Una variedad de estimulantes,
como acetato de myristate phorbol (PMA),
angiotensina II (AngII), se utilizan fenilefrina
(PE) y endothelin-1 (ET1), para inducir la
hipertrofia en el estudio (cuadro 1). PMA, que
activa tanto convencionales como novela la
isoenzimas PKC o transfección de tipo
salvaje (WT) o negativo dominante (DN)
PKC mutante demostrado que PKC es
necesaria y suficiente para inducir
determinadas características de hipertrofia
de musculo cardiaco, incluido el aumento en
síntesis de proteína, la proporción de
proteínas en ADN y superficie celular. 22
Además, Tratamiento actua PKC sometido
e inducidos por el PE aumenta en -actina
ARNm y secreción de péptido natriurético
auricular (ANP), pero no inducidos por el PE
β-miosina de cadena pesada, ANP, o tipo B
péptido natriurético (BNP) expresión de
genes, 23, por lo tanto, causando una pérdida
de sólo algunos marcadores patológicos de
hipertrófica. En otros estudios, la
sobreexpresión de Celda de un aumento de
superficie de PKC área, [3 H]-incorporación
de leucina y los niveles de ARNm de ANP, 24
juntos que indica la Activación PKC
inducido por hipertrofia de musculo
cardiaco cultivados. Descubrimos que βI y
βIIPKC son necesarios para la hipertrofia del
musculo cardiaco inducidos por el PMA.25
Más tarde, hemos probado que RBCK-1
(proteína RBCC que interactúa con βIPKC)
es esencial para la hipertrofia del musculo
cardiaco inducidos por el PE.26 La
Sobreexpresión de RBCK1 aumentó la
superficie de la célula muscular cardíaca en
un 50 % en la ausencia de tratamiento de PE
y el βI y βIIPKC específicos péptido
inhibidores impidieron el 26 efecto. Un papel
también para PKC sugirió; tratamiento con
PKC reducido inducida por myotrophin
estimulación de la síntesis de proteínas
musculares neonatales. 27 Esto estudio
también descubrió que y PKC no están
involucrados en este proceso. Por lo tanto,
por lo menos cuatro isoenzimas PKC, , ΒI,
ΒII, y inducen hipertrofia en musculo
cardiaco neonatal.
3,2 Proteína quinasa C en hipertrofia
cardíaca de modelos animales
Expresión PKC y la actividad fueron sin
modificaciones en IC temprana pero fueron
arriba-regulada en dos modelos distintos de
la rata de estado IC.28 Agotamiento de
miocardio PKC por gen llamad-out
aumentó la contractilidad miocárdica,
considerando que la sobreexpresión
transgénica de PKC conducido a marcado
ventricular disfunción y alteraciones en CA2 +
homeostasis. 29 Estudios de Fosforilación
sugieren que PKC deprime la contractilidad
de miofilamentos a través de la fosforilación
de cTnI y/o cTnT. 30 La musculatura
ventricular izquierda aisladas de ratas
sometidas a sobrecarga crónica de presión
(8–9 meses) o IM - IC inducida en ratas
apoya estas conclusiones; la función
miofilamentos es severamente deprimida en
estos estudios IC experimentales.. 28
En un estudio anterior, los niveles de βPKC
fueron elevados inducidas por hipertensión
14 IC en ratas. Tratamiento con bloqueador
de los receptores de angiotensina an
mejorado función cardíaca y activación de la
disminución niveles de βPKC.14 En un
estudio reciente, descubrimos una inhibición
selectiva de βIIPKC mejora la función
cardíaca y calcio la manipulación en ratas
con post-IM IC la IC mejorar la función
prolongado la duración de vida de ratas con
IC inducida por hipertensión.31 Además de
reducir la mortalidad, la inhibición selectiva
y sostenida de βIIPKC por βIIV5-3 (un
"Prohibido prohibir. La libertad comienza por una prohibición."
Sorbona
inhibidor selectivo de βIIPKC25) en ratas con
post- IM IC mejora la función cardíaca en
comparación con que antes del 31 tratamiento
iniciado. El efecto beneficioso se asoció con la
manipulación mejorada de calcio y
normalización de los niveles y fosforilación
de SERCA2, NCX y troponina i. 31 Además,
la reducción de ancho musculo cardiaco,
HW/BW, y aumentó fraccionario y reducción
después del βIIV5-3 tratamiento en ratas con
fase final se observaron hipertrofia
patológicas, lo que indica que βIIPKC la
activación es un componente crítico
mediador de hipertrofia cardíaca en ratas
(figura 2).

Figura 2 Proteína quinasa C isoenzimas están estrechamente relacionada con los

diferentes eventos de remodelación de infarto de miocardio inducido por el fracaso.
Progresión de insuficiencia cardíaca notablemente se caracteriza por remodelación
cardíaca, Considerando que la proteína específica quinasa C isoenzima desempeña un
papel crucial en este evento relacionadas con el tiempo. Muerte de musculo cardiaco,
inflamación, hipertrofia cardíaca y fibrosis son directamente regulados por isoenzimas
Proteína quinasa C específicas tales como , ΒII, , y Proteína quinasa C como se
muestra en la figura. La imagen de tinción de TUNEL es de Murriel et al. (2004)33 y la
imagen de hipertrofia de www.ipmc.cnrs.fr.
miocárdica similar a la de IC. 11 Sobre la
Aunque el nivel basal de βPKC en los expresión de βIIPKC activado en ratones
corazones de ratones adultos es baja, 13 una neonatos es fatal y, en el caso de ratones
serie de informes sugieren que βPKC es un adultos, induce hipertrofia y disfunción
isoenzima importante en las enfermedades miocárdica. 32 Inhibición farmacológica de y
cardíacas en ratones. 11, 32 Específica sobre βPKC por Ro-32-0432 mejora la
expresión de βIIPKC en ratones dio lugar a contractilidad miocárdica y ventricular
hipertrofia cardíaca con disfunción izquierda presión desarrollado en corazones
"Prohibido prohibir. La libertad comienza por una prohibición."
Sorbona
ratón34. En contraste a estas observaciones,
otro estudio utilizando βPKC knockout
ratones no demostraron ningún papel para
βPKC en el desarrollo de IC.35 Por lo tanto, el
papel de βPKC en hipertrofia cardíaca en
ratones mediante manipulación genética es
controvertido.
Ratones transgénicos que expresan o PKC
activador o inhibidor péptidos sólo postnatal
y sólo en musculo cardiaco (usando la 36
MHC promotor) reveló posibles funciones
redundantes para estas enzimas en
hipertrofia cardíaca. Ratones expresando el
inhibidor PKC-selectiva, V1, desarrollado
miocardiopatía dilatada excéntrica e IC, un
efecto asociado con un aumento del 10 % en
el tamaño de musculo en comparación con
los ratones no-transgénicos. Los ratones
transgénicos expresando el Activador PKC-
selectiva, RACK, mostrado normal
función cardíaca, un aumento de músculo
cardiaco masivo (concéntricos hipertrofia)
(figura 2), y ningún aumento en la fibrosis.
Sin embargo, en el examen de tamaño de
células de musculo cardiaco eran 10 % más
pequeño (P < 0,01). Desde el número y
tamaño de otras células cardíacas
modificaran, esto indicó que ha aumentado
el número de musculo cardiaco. Como un
resultado de PKC activación, hiperplasia,
un fenómeno restringido principalmente al
desarrollo cardíaco perinatal, puede haberse
producido.36 Estos datos indican Señalización
PKC puede formar parte de una vía de
señalización de compensación que es pro
proliferativa al menos durante desarrollo
posterior al parto prematuro. Esta conclusión
fue respaldada por el trabajo para examinar
un cruce entre G q over-expressing ratones,
que desarrollar un fenotipo de
miocardiopatía dilatada y ratones
transgénicos con leve activación de PKC.
Expuso la progenie doble-transgénica una
reducción de la hipertrofia cardíaca y una
mejora en función cardíaca en comparación
con el G q over-expressing ratones. 37 Por lo
tanto, PKC parece ser un modulador
positivo cardíaco compensatorio hipertrofia
en este modelo de ratón. Porque en esta
activación de modelo de PKC y G q fueron
inducidos desde el primer día después del
nacimiento, el fenotipo puede reflejar el
restablecimiento de la Actividad PKC en el
G q-fenotipo. 37
En ratas hipertensiva, los niveles PKC
aumentan durante la etapa compensatorioa
de la hipertrofia cardíaca14, pero PKC era
perjudicial en este respuesta. Activación de
más de PKC (por un tratamiento sostenido
con el activador PKC-selectiva, RACK)
aumentó fibrosis cardíaca e IC,
Considerando que Inhibición de PKC (por
tratamiento sostenido con la Inhibidor
selectivo PKC, V1-2) prolonga la
supervivencia, reduciendo la hipertrofia,
fibrosis excesivo, remodelación vascular y
inflamación y corregida disfunción
cardiaca.15, 16
Así estudios en ratones y ratas no son de
acuerdo, sugiriendo bien las diferencias de
especies y/o diferencias debido a las
herramientas de que se utilizaron
(farmacológicas frente a la manipulación
genética de los animales), así como el tiempo
de regulación de PKC (es decir, antes o
durante el curso de la enfermedad.). Un
resumen de un número de estudios
utilizando enfoques farmacológicos y
genéticos para determinar se proporciona el
papel de isoenzimas PKC en hipertrofia y en
IC en tabla 1.
3,3 Proteína quinasa C en hipertrofia y en la
insuficiencia cardíaca humana
Aunque los estudios en animales no fueron
mediante manipulaciones genéticas
concluyentes y pharmacologcial PKC
"Prohibido prohibir. La libertad comienza por una prohibición."
Sorbona
moduladores (tabla 1), la caracterización de
los estudios proporcionan el nivel y la
actividad de isoenzimas PKC en IC en
humanos 3, 4 una visión en el que isoenzimas
deben centrarse en como objetivos
terapéuticos. Por ejemplo, PKC resultó para
ser crítico en hipertrofia musculo cardiaco
por estudios sobre expresión y llamad-out en
ratones. 22, 28, 29 Aunque la activación de PKC
es crítica en el modelo de ratón de ICs, 29, 34
activado Se encontraron niveles PKC a ser
bajas en muestras de pacientes con estado IC
en comparación con temas normal. 4 Más este
estudio demostró que PKC se activa en el
miocardio de pacientes con estenosis aórtica,
una condición en que las funciones del
corazón no se vean comprometidas. En
cambio, ambos Bowling et al. 3 y Simonis et
al. también 4 encontró un significativo 70 y
150 % aumento en la activación de βPKC,
respectivamente y imunohistochemical
manchas y etiquetado de ARNm indicaron
que βPKC es elevado en muestras de IC de
musculo cardiaco de humanos. 3, 4 LY333531,
un inhibidor informó inicialmente para ser
específico para βPKC,38 reducido total PKC
actividad en fracciones de membrana de no
corazones por 209 pmol min – 1 mg – 1 lo que
sugiere que βPKC constituye para la
actividad PKC mayoría en el corazón de
fracaso. Juntos, estos estudios indican que los
cambios en βPKC correlacionan mejor con IC
en el humano, sugiriendo centrarse en este
isoenzima PKC es aconsejable al considerar
la intervención terapéutica.
4. Fibrosis cardíaca
La fibrosis se refiere a la acumulación de
fibroblastos debido al aumento de
proliferación, migración y la adherencia de
fibroblastos a la sitio de lesión o guías a la
acumulación extracelular las proteínas de la
matriz, tales como el colágeno, por la versión
aumentada de fibroblastos o degradación
reducida de colágeno. Substitución fibrosis,
fibrosis intersticial y fibrosis perivascular son
diferentes tipos de procesos fibróticos
miocárdicos, que pueden producirce de
forma secuencial o simultáneamente. Sin
embargo, un exceso de cualquiera de estos
procesos interfiere con el metabolismo del
miocardio, especialmente el suministro de
oxígeno y la eliminación de los residuos
metabólicos celulares, llevando a miocárdica
a un mal funcionamiento y, por lo tanto,
efectos perjudiciales para su defecto
corazones. La Fibrosis excesiva también
puede disminuir la elasticidad cardíaca y,
por lo tanto, afectar contracción cardíaca.
Una variedad de factores estresantes
patológicos, tales como la isquemia e
hipertensión, pueden desencadenar fibrosis
cardíaca. La aparición de fibrosis cardíaca
requiere una serie de eventos moleculares y
celulares coordinados que modificar las
propiedades de la matriz extracelular (ECM)
y fibroblastos cardíacos. PKC ha demostrado
que regulan eventos específicos que conduce
a la deposición de colágeno.
4.1 Proteína quinasa C isoenzimas en
cultivadas fibroblastos cardíacos
, ΒI, ΒII, , , y PKC se han encontrado en
neonatal y adultos fibroblastos cardíacos y el
activador PKC no selectivo, PMA, inhibe la
incorporación de timidina basal y inducida
por TGFβ en estos fibroblastos de rata. 39 Con
el uso de inhibidores selectivos isoenzima,
descubrimos que PKC y PKC han
oponerse a funciones inducida por TGFβ
proliferación de fibroblastos, mientras que
otros isoenzimas PKC no tienen ningún
papel en este proceso. 39 Mostramos que
inhibición selectiva de PKC bloquea la
proliferación de fibroblastos cardíaco TGF
β1-inducida.En cambio, la Inhibidor
selectivo PKC péptido, Había V1-1, un
efecto contrario al de la PKC inhibidor; que
aumentó TGF β1-inducida por la
"Prohibido prohibir. La libertad comienza por una prohibición."
Sorbona
proliferación. Por lo tanto, y PKC actuar
aguas abajo de TGF-β1, produciendo
funciones opuestos en la proliferación de
fibroblastos.
PKC regula los niveles y la actividad de la
matriz metalloproteinases (MMP), una
familia de zinc que contienen proteases, que
degradan ECM y facilitar la motilidad de
fibroblastos cardiacas.40–44 Por ejemplo, y en el control remoto región del miocardio de
βIPKC aumentar la actividad de MMP-9,
pero no MMP-2, principalmente a través de
la vía JNK-dependientes 44 Otros PKCs, tales
como y PKC, aumentar MMP-2 y MMP-9
a través de ERK y NF Itinerarios de B en
adultos rata cardíaco fibroblastos.44 ANG II
enlaza a receptores de angiotensina-tipo 1 y
activa45 PKC , en última instancia, que
conduce a la proliferación de fibroblastos.46 –
48Los
efectos pro proliferativa de otros
estímulos profibrotic, como ET-1, también
fueron atenuados por inhibición de PKC con
chelerythrine o staurosporine en fibroblastos
cardíaco neonatal. 49
Un papel fundamental para PKC en la
regulación de fibroblastos adherencia y
también se ha informado de migración; el
efecto del tratamiento de Ang II, que induce
la adhesión y la migración en fibroblastos
cardíacos, fue bloqueada por inhibición de
PKC y fue abolida en miofibroblastos
cardíaco obtienen 48 De PKC knockout
ratones. Adicional mecanicista estudios
demostraron que PKC constituye un
complejo estrecha con β1-integrina
alfa4beta1 para regular la interacción entre la
celda y ECM. 50 –52 Estos hallazgos corroboran
un papel para PKC en la mediación de la
adhesión de fibroblastos cardíaco y la
migración.
4.2 Proteína quinasa C en fibrosis cardíaco,
in vivo
También se ha sugerido un papel para PKC
en fibrosis cardíaco por estudios in vivo
utilizando modelos animales de inhibición
de IC. de clásica PKCs, a saber, y βPKC,
por ruboxistaurin atenuadas patológico
fibrosis y mejor función cardíaca tras IM en
ratas, sugiriendo un papel para PKCs
clásicas en fibrogenesis en la corazón.12 En un
estudio reciente, inhibición βIIPKC selectiva
con βIIV5-3 atenuadas colágeno deposición
post-IM IC en ratas53 (figura 2).Corazones de
ratones PKC llamad-out demostraron
elevado intersticial fibrosis cuando
sometidos a presión sobrecarga por
constricción transversal aórtica. 54 Sostenido
por el contrario, la inhibición de la PKC por
su inhibidor selectivo isoenzima péptido,
V1-2, suprimido cardíaco fibrosis y la
función cardíaca ameliorated, en parte
mediante la inhibición de actividad MMP-2,
en un modelo de rata inducida por
hipertensión IC. Por otra parte,
15
RACK,
un activador de PKC, enriquece la fibrótica
mortal proceso y acelerada en estos animales
hipertensos. Además, en un modelo de
trasplante cardíaco rata o el ratón, nos
encontró que la inhibición de la PKC por
V1-2 también bloqueado parenquimatosa
fibrosis y el aumento de TGF-β1 en el
corazón injertado, corroboren desempeñar
un papel PKC en fibrosis cardíaco in vivo55, 56
(Figure 2). Los resultados contradictorios
mediante PKC llamad-out ratones y
regulación farmacológica de PKC en ratas
sugieren que Reglamento por PKC
isoenzimas puede variar según la etiología
fibrosis, las especies y el alcance de la
activación de mecanismos compensatorios
(es decir, PKC nulos ratones han aumento
del 60 % en Actividad PKC, que puede
haber una compensación por PKC,45
Considerando que no hay ningún cambio en
la actividad de cualquier isoenzima PKC, o
los niveles de distinto PKC, cuando se
utiliza la PKC-selective inhibidor 15). (Estas
y otros estudios también se enumeran en la
"Prohibido prohibir. La libertad comienza por una prohibición."
Sorbona
tabla de 1.). Comprensión el control
exquisito de fibrosis cardíaco por PKC
podría potencialmente traducir a nuevos
tratamientos efectivos para la disfunción
cardiaca e IC.
5. Inflamación cardíaca
Independientemente de la etiología, la
inflamación miocárdica es parte integrante
de IC (es decir, la inflamación se encuentra
en lo siguiente isquemia de miocardio,
infección cardíaca, respuesta autoinmune,
presión y sobrecarga de volumen, etc..).
Aunque a menudo es secundario inflamación
para el detonante de la enfermedad cardíaca
específica, células inflamatorias son una
fuente constante para citoquinas, enzimas y
factores de crecimiento, que regulan la
remodelación eventos como hipertrofia,
fibrosis, y vascularización.
5.1 Proteína quinasa C en la inflamación
cardíaca
Numerosos estudios in vitro señalar el papel
de isoenzimas PKC en la producción de
mediador pro-inflamatorio (transcripción y
traducción).57–62 Uno de los aspectos de la
inflamación cardíaca que describe mejor es la
inducción de daño celular por citoquinas
pro-inflamatoria en enfermedades cardíacas
o células cardíacas. Por ejemplo, TNF-
induce apoptosis en células coronarias
endoteliales vasculares parece ser un evento
mediado por PKC.63 Sostenido la inhibición
de la PKC por V1-2 disminuido la
infiltración de células inflamatorias en el
miocardio en los corazones de ratas
hipertensiva con IC.16 En un modelo de rata
inducida por IM IC, βIIV5-3, la específica
ΒIIPKC inhibidor, también atenuadas la
infiltración de células inflamatorias 53
(figura 2). Ambos de estos inhibidores PKC
atenuadas degranulation de mastocitos
(estados miembros), la importante
inflamación de las células que intervienen en
la progresión de IC (figura 2). Asimismo,
TNF- producción en los macrófagos está
bloqueada por inhibición de PKC con
bisindolylmaleimide, un inhibidor PKC pan,
o por ir-6976, un PKC clásica inhibidor.64
Proseguir estudios sobre el papel de PKC
isoenzimas en la función de células
inflamatorias importantes, como los
macrófagos, células T, y neutrófilos en
progresión IC son necesarios, porque estas
células son parte integral de remodelación
cardíaco e IC.65, 66
6. Objetivos bajados de Proteína quinasa
C en remodelación cardíaco
Como se señaló anteriormente, la isoenzimas
PKC regulan fibrosis, inflamación, y
disfunción del músculo cardíaco y un
número de mediadores descendentes PKC
efectos han sido identificados. Estimulación
de estudios en adultos de musculo cardiaco
felinos con ET-1, el PE, el PMA, o insulina
dio lugar a fosforilación y activación de
varios kinasas pro-survival, incluyendo
mTOR (AKA destino mamífero de
Rapamycin; al S2248) y S6K1 (en y T389
S421/T424) a través de PKC activación.
Expresión de DN- PKC abolido ET-1-
estimulado mTOR y S6K1 fosforilación, pero
no estimulada insulina S6K1 fosforilación.
MTOR ET-1 y insulina-estimulado y S6K1
fosforilación en cardiomyocytes fue
restringida por la expresión de DN- PKC o
pretratamiento con rottlerin, un Inhibidor
PKC. Sin embargo, el tratamiento con
Gö6976, un inhibidor PKC (cPKC) clásico
específico no afectó mTOR/S6K1 activación.
Este estudio demuestra y PKC activar
mTOR y S6 quinasa y posteriormente
conducir a hipertrofia musculo cardiaco en
celulas cardiacas felinas cultivadas. 67 Otra
importante quinasa que se ha implicado en
señalización hipertrófica es glucógeno
"Prohibido prohibir. La libertad comienza por una prohibición."
Sorbona
sintetasa quinasa (GSK). Up-regulation de
GSK-3 Suprime crecimiento cardíaco y la
presión sobrecarga-inducida por hipertrofia
cardíaca en ratones. Llamada desplegable de
GSK-3 aumentó la fosforilación de ERK
(extracellular signal-regulated kinase), un
efecto que fue contenido por inhibidores
farmacológicos de y PKC y MEK
(mitogen-activated protein kinase kinase),
sugiriendo que GSK-3 inhibe ERK a través
de mecanismos de PKC MEK-dependientes
y, además, regula cardíaco hipertrofia. 68 En
otro estudio, participación de PKC en las
respuestas de hipertróficas cardíacas TGF β1-
inducida mediante la activación de TAK1
(otro miembro de la mitogen activados
quinasa quinasa quinasa familia) y, en última
instancia, activación de transcripción factor
(ATF). Los inhibidores PKC, GO6976 y
GF109203X, bloqueado TGF β1-inducida por
TAK1 quinasa actividad y los posteriores
descendente incluyendo fosforilación ATF-2,
principal de vías de señalización a la
supresión 69 ATF-2 transcripcional actividad.
La transcripción factor GATA-4 desempeña
un papel clave en la activación de promotor
de ANF en respuesta a pro-hipertrófica II
Ang a través de activación de PKC y , en
última instancia, dando como resultado
mejorado 70 de ADN enlace de actividad.
Inhibición de PKC impide exportación
nuclear de histonas deacetylase 5 (HDAC5,
una proteína regular myogenesis) en
respuesta a hipertrófica agonistas. Además,
una mutación en HDAC5 es refractaria a
PKC activación. Proteína quinasa D
(afectados), otro efectoras posterior de PKC,
phosphorylates directamente HDAC5 y
estimula su nuclear de exportación. 71 El
aumento de la hipertrofia cardiaca inducida
por estiramiento está bloqueado por
inhibición de la proteína G pequeña, Rho, o
por sobreexpresión de negativo dominante
y PKC, sugiriendo y PKC son ambos
necesario para la hipertrofia inducida por
tramo, a través de Rho GTPasa mediada por
vías de señalización. Asimismo, fosforilación
de MEK1/ERK1/2 MEK quinasa, MKK4 y
modernos quinasa, JNK, fue restringida por
sobre expresión de negativo dominante y
PKC. 72
Disfunción Myocyte en Ratones
transgénicos PKC fue causada por
alteraciones en CA 2 + homeostasis. 29 Como
se explica, en ratones, PKC Deprime
miofilamentos la contractilidad a través de
fosforilación específica del sitio de cTnT en el
residuo Treonina-206 en musculo cardiaco. 30
En otra parte, una disminución
miofilamentos capacidad de respuesta a Ca2
+ fue visto en el miocardio de βIIPKC
overexpressing ratones transgénicos, así
como un aumento significativo en el grado
de fosforilación de troponina I. La función
musculo cardiaco deprimido mejorado
después de la superfusion secuencial de
LY333531, un inhibidor βPKC.Este estudio
demuestra fosforilación mediada por βIIPKC
de troponina I in vivo puede disminuir la
capacidad de respuesta miofilamentos cA2 +,
y, por lo tanto, hace 73 disfunción
musculatura cardiaca.
Otros objetivos de proteína de PKC son los
implicados en ECM Código. PKC regula la
formación complejos de β1-integrina
alfa4beta1 con ECM y Además participa en
los eventos fibróticos. 50 –52 , ΒI, , , y PKC
isoenzimas activar diferentes MMPs a
degradarse ECM, facilitando así la motilidad
de fibroblastos cardíaco 44 y células
inflamatorias. En células inflamatorias,
mejora la activación de PKC la transcripción
de la producción de sí a través de
fosforilación del inhibidor de la transcripción
factor NFkB, IkB. 74 Un resumen de estas y
otras metas downstream de la activación de
PKC leading IC es dado en figura 3.
"Prohibido prohibir. La libertad comienza por una prohibición."
Sorbona
 7. ¿Resumen y conclusión: debería
Proteína quinasa C ser un ocupado para
el tratamiento de insuficiencia cardíaca?
Prevención de la remodelación cardíaca
inadecuada es un objetivo de la terapia para
IC. 75 En esta revisión, proporcionamos
pruebas de que la seleccione isoenzimas PKC
desempeñan un papel diferente en muchos
aspectos de la remodelación cardíaca en IC
(consulte la tabla de 1 y cifras 2 and 3).
Porque moduladores PKC isoenzimas están
ya en ensayos clínicos para una variedad de
indicaciones, 76 –84 ahora es posible considerar
con tales reguladores de isoenzima PKC para
tratar IC humana. Aunque PKC isoenzimas
están presentes en muchos tejidos, ensayos
clínicos recientes sugieren que la entrega de
inhibidores y activadores sistémica de PKC
es bien tolerado isoenzimas (véase estudios
con el βPKC inhibidor de la molécula
pequeña, 77, 78 con el péptido inhibidor de
PKC. 76
Además, nuevos desarrollos en el suministro
de medicamentos sugieren que la entrega
selectivo –órgano también es posible en el
futuro, por ejemplo proporcionando drogas
lenta liberación de partículas a la órgano de
interés. 85 Por lo tanto, ensayos clínicos con
inhibidores de PKC a dirección IC debe
considerarse mediante la sistémica o en el
suministro de medicamentos cardíacos
específicos. In vivo estudios adicionales
mediante modelos animales, incluidos los
más grandes animales como perros, ovejas, y
cerdos, ayudará a guiar la identificación de
los derechos isoenzimas PKC que debería
servir de objetivos terapéuticos para el
tratamiento de remodelación cardíaco
patológicos y HF en seres humanos.

Figura 3 vías de señalización de esquemática Proteína quinasa C isoenzima y objetivos

aguas abajo en el corazón. La activación de diferentes Proteína quinasa C isoenzimas
contribuye a la creación de insuficiencia cardíaca a través de la fosforilación de sustratos
isoenzima-selectivos en el corazón de fracaso.

"Prohibido prohibir. La libertad comienza por una prohibición."

Sorbona
Conflictos de intereses: D. m.-r. es un fundador, el titular de la opción de compra de acciones, pagado
consultor, Presidente de la Junta de asesoramiento científica, y miembro de la Junta de directores de KAI Pharmaceuticals,
una empresa cuyo objetivo es acercar péptido reguladores de PKC a la clínica. Sin embargo, ninguno de la investigación
propuesta aquí y ninguno de los se revelará el detalle de la labor realizada en mi laboratorio en Stanford a la compañía antes
de es divulgada públicamente en otros lugares. D. m.-r. ha proporcionado informes sobre su relación con KAI a Stanford
University (último informe fue proporcionado en abril de 2008). S.S.P., L.S. y J.C.B.F. no tienen conflictos de intereses a revelar

"Prohibido prohibir. La libertad comienza por una prohibición."

Sorbona
Tabla 1 el papel de individuales Proteína quinasa C isoenzimas en remodelación cardíaco y la insuficiencia cardíaca

Modelo Fenotipo cardíaco Isoenzima Estímulo y tratamiento Respuesta principal Referencia

PKC

Ratas diabéticas inducida por Hipertrofia cPKCs Aumentó la actividad cardiaca 86

streptozotocin ßIIPKC
Ratones transgénicos Hipertrofia PKC Expresión cardíaco Miocardiopatía dilatada letal 36

específicos de Inhibidor de
PKC, V1
Ratones transgénicos Hipertrofia PKC Expresión cardíaco Concéntrico hipertrofia cardíaca 36

específicos de Activador
PKC, RACK
Ratones transgénicos Hipertrofia PKC Sobre expresión Concéntrico hipertrofia cardíaca 87

constitutively activo PKC

Ratones transgénicos Hipertrofia cPKCs y Sobre expresión calcineurina Mayor cardíaco y βPKC 88

nPKCs activo translocación

Presión-sobrecarga ratas Hipertrofia cPKCs y Mayor cardíaco βIPKC, βIIPKC, 89

bandas aórticos nPKCs PKC, y Translocación PKC

Ratones transgénicos Hipertrofia ΒIIPKC y Sobre expresión Hipertrofia cardíaca patológico 90

PKC constitutively activo PKC

Rata adultos ventrículo Hipertrofia PKC Farmacológica: V1-2 Apoptosis atenuada inducida por 91

myocyte (específico Inhibidor de isoproterenol

isoenzima PKC)

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Dahl sensible a la sal Hipertrofia cPKCs y Mayor cardíaco PKC niveles en 14

hipertensiva ratas nPKCs los niveles de etapa y βIIPKC

compensatorios durante
disfunción cardiaca
Presión-sobrecarga ratas Hipertrofia PKC y El aumento en los niveles cardíaco 92

bandas aórticos PKC de PKC y PKC

Corazón de adultos conejillo Hipertrofia cPKCs y Perfusión con angiotensina Mayor cardíaco PKC, βIIPKC, y 93

de indias (ex vivo) nPKCs II PKC

Dahl hipertensiva sal ratas Hipertrofia/corazón cPKCs, El aumento en los niveles cardíaco 94

fracaso nPKCs y de cPKC, nPKC y aPKC

aPKCs
Presión-sobrecarga ratas de Hipertrofia/corazón PKC y Tratamiento sostenido con Inhibidor ACE atenúa mayor 95

insuficiencia cardíaca fracaso PKC inhibidor ACE PKC y Translocación PKC

ΒIIPKC ratones transgénicos Hipertrofia/corazón ΒIIPKC Sobre expresión βIIPKC Hipertrofia cardíaca patológico 32

error cardíaco específicos

PKC ratones transgénicos Hipertrofia/corazón PKC -Tipo salvaje y dominante La mayor contractilidad y 29,96

fracaso negativo Expresión PKC cardioprotection

Humano etapa dilatada o Insuficiencia cPKCs Aumentó la actividad cardiaca 3

miocardiopatía isquémica cardíaca βPKC

Etapa humana Dilated Insuficiencia cPKCs y Incremento de los niveles βIIPKC 4

miocardiopatía cardíaca nPKCs cardíaca

Dahl hipertensiva sal ratas Insuficiencia cPKCs y Mayor βIPKC cardíaca, los niveles 14

cardíaca nPKCs de βIIPKC y translocación

MLP ratones transgénicos Insuficiencia RO-31-8220 (cPKC y PKC inhibición revertir hipertrofia 34

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 cardíaca Inhibidores PKC) cardíaca
Dahl hipertensiva sal ratas Insuficiencia PKC Tratamiento sostenido con Disminución de la fibrosis cardíaca 15

cardíaca/fibrosis V1-2 (específico Inhibidor

PKC)
ΒIIPKC ratones transgénicos Hipertrofia/fibrosis ΒIIPKC Cardíacos específicos sobre Hipertrofia cardíaca patológico y 11

expresión de βIIPKC fibrosis

Presión-sobrecarga ratones Fibrosis PKC y PKC llamad-out ratón Fibrosis mayor 54

bandas aórticos PKC

Rata neonatal fibroblastos Proliferación de PKC y TGFβ1 e inhibidores de Estimula la proliferación de 39

cardíaco fibroblastos PKC isoenzima específicos fibroblastos cardíaco

Rata neonatal fibroblastos Proliferación de cPKC, Endothelin-1 Aumentó la proliferación de 49

cardíaco fibroblastos nPKC y fibroblastos cardíaco

aPKC
Rata adultos fibroblastos Proliferación de PKC Angiotensina II Aumentado Proliferación PKC y 97

cardíaco fibroblastos fibroblastos

Rata adultos fibroblastos Síntesis de cPKCs y Carga mecánica y no No específico PKC inhibición y 98

cardíaco colágeno nPKC específicos PKC inhibidor síntesis de colágeno disminución

(RO-31-8220)
Ratas de insuficiencia cardíaca Proliferación de PKC, Inhibidor PKC no específico Disminución de la fibrosis y 12

inducida por infarto de fibroblastos βIPKC y (LY333531) expresión TGFβ1

miocardio βIIPKC

"Prohibido prohibir. La libertad comienza por una prohibición."

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